Review Copy: Universite de Caen Basse-Normandie U.F.R. Des Sciences Pharmaceutiques

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1
UNIVERSITE de CAEN BASSE-NORMANDIE
U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques
Enseignement Coordonn sur les Mdicaments du
Systme Nerveux Central
Professeur Patrick Dallemagne
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Friday , November 05, 2004
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les mdicaments du SNC
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
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anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
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gnralits
les anxiolytiques
mdicaments qui apaisent lanxit pathologique quand ses symptmes psychiques,
physiques et comportementaux deviennent invalidants :
crise dangoisse aige
troubles anxieux ractionnels
anxit gnralise
troubles paniques phobiques, obsessionnels compulsifs
dpression
alcoolisme chronique
associs un soutien psychologique :
thrapies cognitive et/ou comportementale
analyse psychothrapeutique
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les hypnotiques
mdicaments qui restaurent le sommeil
troubles du sommeil (insomnies):
difficults dendormissement
sommeil entrecoup de rveils
sommeil non rparateur avec rveil pnible
prescription dhypnotique dans :
insomnie transitoire si retentissement sur fonctionnement diurne dure limite
insomnie chronique si cause (dpression, anxit gnralise, alcoolisme,
toxicomanie, HTA, insuffisance cardiaque, rhumatismes, Parkinson) recherche et
traite en vain
anxiolytiques et hypnotiques appartiennent souvent mmes classes chimiques ou
pharmacologiques, avec souvent des caractristiques pharmacocintiques diffrentes
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efficaces dans
certains troubles
anxieux : paniques,
TOC
manifestations CV
du trac
benzodiazpines
et apparents
les anxiolytiques
carbamates
barbituriques
anti-H1
agonistes 5HT1A
les autres anxiolytiques
antidpresseurs
propranolol
neuroleptiques
captodiame
tifoxine
les hypnotiques
prsentes aussi
dans anti-
pileptiques
dans
troubles
anxieux
chroniques
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benzodiazpines
et apparents
les anxiolytiques
carbamates
barbituriques
anti-H1
agonistes 5HT1A
antidpresseurs
propranolol
neuroleptiques
captodiame
tifoxine
les hypnotiques
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structures des benzodiazpines utilises comme anxiolytiques
7-chloro-1,3-dihydro-1-
mthyl-5-phnyl-2H-
benzo[e][1,4]diazpin-2-one
N
N
C H
3
O
Cl
diazpam (VALIUM)
N
N
N
H
O
Br
bromazpam
(LEXOMIL, ANXYREX)
N
N
R
O
Cl
R = H : nordazpam (NORDAZ)
R = : prazpam (LYSANXIA)
galement utilis
comme
antipileptique
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H
O
Cl
OH
R
R = H : oxazpam (SERESTA)
R = Cl : lorazpam
(TEMESTA, EQUITAM)
N
N
H
O
Cl
CO
2
Et
Cl
loflazpate d'thyle
(VICTAN)
N
N
H
OH
Cl
CO
2
K
OK
chlorazpate dipotassique
(TRANXENE)
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N
Cl
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C H
3
alprazolam (XANAX)
N
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C H
3
O
Cl
O
clobazam (URBANYL)
N
N
C H
3
O
Cl
S
C H
3
clotiazpam (VERATRAN)
triazolam
benzo[e]
[1,5]diazpinedione
thino[2,3-e]
[1,4]diazpinone
galement utilis
comme
antipileptique
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structures des benzodiazpines utilises comme hypnotiques
N
N
R
O
O
2
N
R'
R = R' = H : nitrazpam (MOGADON)
R = CH
3
, R' = F : flunitrazpam (ROHYPNOL)
N
N
C H
3
O
Cl
OH
R
R = H : tmazpam (NORMISON)
R = Cl : lormtazpam (NOCTAMIDE)
= mthyloxazpam
= mthyllorazpam
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N
Cl
N
N
N
R
R'
R = R' = H : estazolam (NUCTALON)
R = CH
3
, R' = Cl : triazolam (HALCION)
N
N
N
N
N
O
Cl
O
2
N
CH
3
loprazolam (HAVLANE)
= dmthylalprazolam
= chloroalprazolam
mthylpiprazinylmthylne
imidazolinone
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origine conceptuelle
1955 : Lo Sternbach (Hoffman La Roche, Nutley, USA) recherche tranquillisant
concurrent du mprobamate
investigation porte sur benzoxadiazpines (synthtises 25 ans + tt Cracovie en
tant que colorants) considres comme analogues structuraux de la chlorpromazine
raction avec amines presque toutes secondaires drivs confis au pharmacologue
Randall pas dactivit
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rexamen de la structure erreur : oxydes de quinazoline
N
N
O
Cl
Cl Cl
N
N
Cl
O
N
N
O
N
Cl
R
R
Cl
N
N
N
R
R
O
benzoxadiazpine
oxydes de quinazoline
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projet abandonn jusquen 1957 : rangement du laboratoire et dcouverte dun driv
mthylamino non test : RO5-0690
valuation biologique grandes proprits anxiolytiques et faible toxicit
nouveau rexamen de la structure nouvelle erreur : amine primaire autorise
rarrangement de loxyde de quinazoline en oxyde de benzodiazpine
Cl
N
N
N
H
CH
3
O
Cl
N
N
N
CH
3
H
O
chlordiazpoxyde
RO 5-0690
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essais sur Homme dcevants mais repris + tard doses 10 fois moindres prodigieuse
activit du driv nomm chlordiazpoxyde commercialis en 1960 sous le nom de
LIBRIUM
, chef de file dune nouvelle classe thrapeutique

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accs : rtrosynthse du diazpam
N
Cl
O
H
CH
3
N
Cl
O
COCH
2
Cl
CH
3
N
Cl
O
COCH
2
NH
2
CH
3
Cl
N
N
O
C H
3
ClCOCH
2
Cl
NH
3
(-H
2
O)
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accs : rtrosynthse de lalprazolam
N
Cl
N
N
N
C H
3
N
Cl
N
H
N
N
H
C H
3
O
N
Cl
N
H
S
N
Cl
N
H
O
NH
2
N
H
C H
3
O
hydrazide actique
H
+
P
4
S
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nordazpam
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proprits pharmacologiques
agonisme vis vis rcepteur aux benzodiazpines
expulsion des gabamodulines masquant rcepteurs gaba-A situs dans mme complexe
(BDZ = modulateurs allostriques positifs des rcepteurs gaba-A)
augmentation du nombre de rcepteurs sensibles au gaba (ou au muscimol : agoniste
slectif R gaba-A)
ouverture du canal ionophore voisin et pntration des ions Cl
-
dans neurone
effecteur
hyperpolarisation membrane et + turn over D et 5HT
au total : potentialisation de la transmission gabaergique inhibitrice du SNC (comme
barbituriques mais sur rcepteurs =) or on estime que : anxit, insomnie et
convulsions en rapport avec + affinit du rcepteur gaba pour son neuromdiateur
BZD = anxiolytiques et/ou hypnotiques et/ou anticonvulsivants et/ou myorelaxantes
ainsi que amnsiantes
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relations structure / comportement biologique
(daprs Qi Huang et al, J Med Chem 2000)
H
1
et H
2
: sites
donneurs de
liaison H
L
1
, L
2
et L
3
:
poches lipophiles
S
1
, S
2
et S
3
: rgions
de rpulsion strique
A
2
: site accepteur
de liaison H
S
1
S
2
L
1
L
2
L
3
H
1
H
2
rcepteur aux Benzodiazpines (BZR)
S
3
A
2
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N
N
O
OEt
H
BCCE
N
N
O
Me
O
Me
O
OEt
H
6-PBC
S
1
S
2
L
1
L
2
L
3
H
1
H
2
interactions diazpam / BZR
N
N
O
CH
3
Cl
S
3
A
2
occupation totale L
3
activit agoniste
totale
occupation partielle
L
3
activit
agoniste partielle
(6-PBC)
A
2
ncessaire
activit agoniste
inverse (BCCE)
Interactions
phnyl accol / L1
phnyl pendant / L3
R en C7 / L2
CO en C2 / H1
N en C4 / H2
activit agoniste
agonisme ncessite R en C7 = grt lectro-
attracteur (NO
2
> Br > Cl > Me > F > H)
sdation | avec effet lectroattracteur
R en C6, C8 ou C9 annule activit
3
me
cycle azot
renforce
s&dation
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seul antagoniste utilis en thrapeutique : flumaznil
soppose aux effets des agonistes et agonistes inverses
utilisation
comme antidote an cas de surdosage ou tentative dautolyse
pour acclrer rveil lors danesthsies gnrales potentialises par BDZ
O
N
F
N
N
CH
3
O
CH
3
flumaznil
pas de noyau phnyl pendant
pas doccupation de L3
aucune action agoniste
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diazpam
pKa = 3,4 :
pH 7,4 (plasma) faible
ionisation facilite
passage BHE
dfavorise excrtion
rnale pH 4,2 (rein)
rabsorption
DL
50
orale (rat) = 710 mg/kg
PF = 125C
log P = 2,82 forte
lipophilie :
acclre absorption
digestive
favorise fixation
protique (99%) et
prolonge dure daction
permet passage BHE
mais ncessite
transformation en
drivs hydrosolubles
pour limination rnale
(hydrosolubilit
diazpam = 50 mg/l)
N
N
C H
3
O
Cl
dsalkylation mtabolique
N1 nordazpam demeure 2-
5 jours dans organisme (log
P = 2,93) risque tox par
accumulation
puis hydroxylation C3
oxazpam rapidement limin
par reins aprs glucuro-
conjugaison (1/2 vie 8 h)
modifications inhibes par
cimtidine et contraceptifs
oraux
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prazpam
N
N
O
Cl
mtabolisation
rapide en
nordazepam
longue dure
daction
log P = 3,73
trs lipophile
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25
bromazepam
DL
50
N
N
N
H
O
Br
pas de grpt alkyle
pas de mtabolite
actif vie
longue que diazpam
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nitrazpam et flunitrazpam
N
N
R
O
O
2
N
R'
grt NO
2
lectroattracteur :
augmente sdation
mtaboliquement rduit
en amine : drivs
inactifs actyls
avant excrtion
nitrazpam : DL
50
orale
(rat) = 825 mg/kg
permet utilisation doses
hypnotiques infratoxiques
atome de fluor dans
flunitrazpam multiplie par
5 puissance par rapport au
nitrazpam
grt mthyl dans
flunitrazpam prolonge
action par activit du
driv dmthyl
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lorazepam
comme oxazepam : pas
de mtabolite actif
et limination
moyennement rapide
par reins aprs
glucuroconjugaison
N
N
H
O
Cl
OH
Cl
absorption et
pntration SNC
lentes
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tmazpam et lormtazpam
lentement dmthyls
respectivement en
oxazpam et
lorazpam
N
N
C H
3
O
Cl
OH
R
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loflazpate dthyle
N
N
H
O
Cl
CO
2
Et
Cl
longue dure
daction aprs
limination
rapide du
groupement
carboxylate
chloronordazpam
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chlorazpate dipotassique
DL
50
orale (rat) > 1000 mg/kg
N
N
H
OH
Cl
CO
2
K
OK
non rsorb lui mme
car
rapidement
dcarboxyl par suc
gastrique en
nordazpam
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31
alprazolam et triazolam
DL
50
orale (rat) > 2000 mg/kg
mtabolisation en CH
2
OH actif
mais rapidement glucuroconjugu
et limin :
ralentie par absence de Cl sur
phnyl pendant (alprazolam
R = H)
acclre par Cl sur phnyl
pendant triazolam possde
dure daction ultra-courte
hypnotique utilis dans
difficult dendormissement
hydroxylation en C3 +
rapide quen labsence
de triazole
N
Cl
N
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N
C H
3
R
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estazolam
N
Cl
N
N
N
pas de CH
3
voie mtabolique
principale : hydroxylation
en C6
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33
clobazam
log P = 2,12
N
N
C H
3
O
Cl
O
dmthylation
en driv actif
longue dure
daction
hydroxylation
en driv
inactif
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C
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34
clotiazpam
DL
50
orale (souris) 636 mg/kg
log P 3,49
pKa 3,6
N
N
C H
3
O
Cl
S
C H
3
dure daction
courte
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hypnotiques apparents aux benzodiazpines
structures
N
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O
O
N
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N
Cl
CH
3
zopiclone (IMOVANE)
N
N
N
O
C H
3
CH
3
CH
3
C H
3
zolpidem (STILNOX, IVADAL)
6-(5-chloropyrid-2-yl)-
5-(4-mthylpiperazin-1-yl)
carbonyloxy-
7-oxo-6,7-dihydro-
5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
N,N,6-trimthyl-2-(4-mthylphnyl)
imidazo[1,2-a]pyridine-3-actamide
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36
zopiclone issue en 1978 dun long programme de recherche des laboratoires Rhne-
Poulenc qui recherchaient composs concurrents des BDZ
analogie avec buspirone ?
N
N
N
N
N
O
O
buspirone
N
C H
3
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N O
O
N N
O
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Cl
zopiclone
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accs : rtrosynthse de la zopiclone
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Cl
CH
3
N
N
N
O
OH
N
Cl
Cl
N
O
N
CH
3
N
N
N
O
O
N
Cl
N
N
N
H
O
N
Cl
CO
2
H
N
N CO
2
H
CO
2
H
N
N
quinoxaline
KMnO
4
(-H
2
O)
N
N
O
O
O
N H
2
N
Cl
SOCl
2
, A
[H]
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38
zopiclone et zolpidem = agonistes R-BDZ (fixation sur sous-unit = de celle des BDZ)
augmentation transmission gabaergique
proprits identiques BDZ mais indiqus uniquement comme hypnotiques
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39
liaison H
entre CO et
H2
liaison H
entre N1 et
H2
motif tolyl
occupe zone
L1
interaction
entre CH
3
et
rgion
lipophile LDI
(= avec BDZ)
slectivit
sous types
o-1 des R-BZD
dans lesquels
rgion LDI
est + grande
log P = 3,13
franchissement
BHE
L
2
L
3
H
1
H
2
interactions zolpidem / BZR
A
2
N
N
C H
3
CH
3
N
O
CH
3
C H
3
L
1
LDI
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40
les barbituriques
benzodiazpines
et apparents
les anxiolytiques
carbamates
barbituriques
anti-H1
agonistes 5HT1A
antidpresseurs
propranolol
neuroleptiques
captodiame
tifoxine
les hypnotiques
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41
structures
phnobarbital prsent dans beaucoup de spcialits sdatives en association avec
divers extraits vgtaux (NEUROPAX
, SEDATONYL
)
butobarbital retir depuis quelques annes
N
N O O
O
H
H
C H
3
C H
3
butobarbital
drivs de la
pyrimidinetrione ou
malonylure ou acide
barbiturique
N
N O O
O
H
H
C H
3
phnobarbital
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42
1903 : dcouverte par von Mering des proprits hypnotiques de la dithylactylure
synthse du driv dithylique de lacide barbiturique (synthtis en 1864 par von
Bayer le jour de la Ste Barbara !) et dcouverte de ses proprits hypnotiques trs
importantes acide dithylbarbiturique = barbital brevet en 1903 (VERONAL
) par
labo Bayer
N
N O O
O
H
H
acide barbiturique
N
N H
2
O
O
H
C H
3
C H
3
dithylactylure
N
N O O
O
H
H
C H
3
C H
3
barbital
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43
1904 : Fisher et Dilthey synthtisent phnobarbital et dmontrent proprits
hypnotiques suprieures celle du barbital
dcouverte fortuite des proprits anti-pileptiques du phnobarbital aprs
administration un pileptique insomniaque
seule alternative aux bromures dans cette indication
N
N O O
O
H
H
C H
3
phnobarbital
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44
durant 1
re
guerre mondiale, Weizmann dcouvre proprits de Clostridium
acetobutyculum : conversion de lamidon en actone et n-butanol matires premires
bon march
synthse de lacide 5-butyl-5-thyl barbiturique = butobarbital 3 fois + hypnotique
que barbital et de dure daction moindre (grt butyl | lipophilie franchissement +
important de la BHE et dsactivation mtabolique hpatique suprieure)
commercialisation en 1922 par Parke davis
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N O O
O
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H
C H
3
C H
3
butobarbital
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45
agonisme vis vis rcepteur aux barbituriques appartenant au complexe des R-gaba
ouverture canal ionophore Cl
-
(mme en labsence de gaba : = avec BDZ)
potentialisation systme gabaergique
mais action non slective blocage R glutamatergiques et cholinergiques, canaux
voltage-dpendants + induction enzymatique importante tolrance, dpendance
45 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
46
benzodiazpines
et apparents
les anxiolytiques
carbamates
barbituriques
anti-H1
agonistes 5HT1A
antidpresseurs
propranolol
neuroleptiques
captodiame
tifoxine
les hypnotiques
46 of 278
Elsevier
R
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v
i
e
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C
o
p
y
47
structures des anti-H1 utiliss comme anxiolytiques
N N O
OH
Cl
hydroxyzine (ATARAX)
N-(4-chlorobenzhydryl)-
N-(hydroxythyloxythyl)-
piprazine
, 2 HCl
47 of 278
Elsevier
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C
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y
48
structures des anti-H1 utiliss comme hypnotiques
S
N
CH
3
N
CH
3
CH
3
alimmazine (THERALENE)
promthazine (PHENERGAN)
S
N
N
C H
3
CH
3
CH
3
10-(2-dimthylaminopropyl)
phnothiazine
S
N
N
CH
3
O
CH
3
C H
3
CH
3
acpromtazine
(+ mprobamate MEPRONIZINE)
(+ chlorazpate diK et acpromazine = TRANXENE)
48 of 278
Elsevier
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i
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C
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p
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49
N
CH
3
O
N
CH
3
CH
3
doxylamine (MEREPRINE, LIDENE, DONORMYL)
N
O
N
H
CH
3
N
N
F
niaprazine (NOPRON)
NN-dimthyl-2-[1-phnyl-1-
pyridin-2-ylthoxy]thanamine
N-[3-(4-parafluorophnylpiprazin-1-yl)-1-
mthylpropyl]nicotinamide
49 of 278
Elsevier
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C
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y
50
1907, Dale (labo Wellcome, Londres) sintresse un extrait dergot de seigle
capable de stimuler un uterus isol de chatte
recherche du compos responsable isol en mme temps par Dale partir de lextrait
ergot et par Ackermann (Universit Wurzburg) partir du produit de putrfaction
microbienne de lhistidine
compos baptis histamine et identification par comparaison avec compos synthtis
3 ans + tt par chimistes (Windaus et Vogt)
N
N
NH
2
H
histamine
N
N
NH
2
H
CO
2
H
histidine
50 of 278
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C
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y
51
tude des proprits physiologiques de lhistamine
contraction muscles lisses (bronches, uterus, intestins, vaisseaux),

abaissement pression artrielle (vasodilatation)
symptmes vocateurs choc anaphylactique
hyperscrtion acide gastrique
acclration cardiaque
1926 : dcouverte dhistamine dans foie
1927 : dmonstration de la libration dhistamine dans lorganisme au cours ractions
allergiques
dcouverte rcepteurs H1 et recherche dantiH1 pour traiter phnomnes allergiques
51 of 278
Elsevier
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C
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p
y
52
1942 : dcouverte du 1
er
antihistaminique H1 (laboratoires Rhne-Poulenc) :
phenbenzamine (ANTERGAN
) anti-allergique
1943 : labo Parke-Davis recherche analogues galement anti-H1 diphenhydramine
(ONCTOSE
)
N
N
CH
3
CH
3
phenbenzamine
O
N
CH
3
CH
3
diphenhydramine
52 of 278
Elsevier
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C
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y
53
1949 : labo Burroughs Wellcome remplace motif dimthylaminohydroxythyl de la
diphenhydramine par mthylpiprazine cyclizine anti-H1 utilis contre migraine
(MIGWELL
) et comme spatiopathique
1959 : analogue hydroxyzine anti-H1 principalement utilis pour ses effets
secondaires sdatifs dus son passage de la BHE et limins dans ctirizine (VIRLIX
)
son analogue oxyd en acide + polaire utilis comme antiallergique
N
N
CH
3
cyclizine
N
N
Cl
O
OH
hydroxyzine
N
N
Cl
O
OH
O
ctirizine
53 of 278
Elsevier
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C
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54
phnothiazines issues travaux amricains et franais durant 2
me
guerre mondiale
visant dcouvrir nouveaux antipaludens (guerre du Pacifique)
proprits antimalariques du bleu de mthylne valuation de phnothiazines
inactivit
Halpern (Rhne-Poulenc) note analogie structurale entre phnothiazines et
phenbenzamine dcouverte proprits antihistaminiques de la fnthazine
synthse en 1946 de la promthazine commercialise comme antihistaminique anti-
allergique mais utilise aussi comme sdative
N
N
CH
3
CH
3
phenbenzamine
S
N
N
CH
3
CH
3
fnthazine
S
N
N
C H
3
CH
3
CH
3
promthazine
54 of 278
Elsevier
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C
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55
accs : rtrosynthse de lhydroxyzine
H
N
N
Cl
N
N
Cl
CO
2
Et
Cl
Cl
N
N
CO
2
Et
H
N
N
H
H
+
HCl
N
N
Cl
O
OH
hydroxyzine
Cl
O
OH
ClCO
2
Et
55 of 278
Elsevier
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C
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56
utilisation effet secondaire sdatif action anti-histaminique inhibition activit
rgions sub-corticales :
action sdative sur tension motionnelle et anxit
56 of 278
Elsevier
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C
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57
hydroxyzine
log P = 4,0 (base)
forte lipophilie
passage BHE
DL
50
N
N
Cl
O
OH
mtabolisation en acide
(ctirizine)
log P = 1,7
pKa = 1,5 (CO
2
H)et 8,3 (N)
zwitterion
ne passe pas BHE
risque tratogne
imput piprazine
CI 3 1
ers
mois
grossesse
57 of 278
Elsevier
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C
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58
promthazine
S
N
N
C H
3
CH
3
CH
3
promthazine
CH
3
en o de N-1
proprits anti-H1
chane aminoalkyle avec 2 ou
4 carbones entre les 2 N
et absence de substituant en
2
minorent proprits
neuroleptiques
= avec phnothiazines
antipsychotiques
(vide infra chlorpromazine)
58 of 278
Elsevier
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C
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59
benzodiazpines
et apparents
les anxiolytiques
carbamates
barbituriques
anti-H1
agonistes 5HT1A
antidpresseurs
propranolol
neuroleptiques
captodiame
tifoxine
les hypnotiques
59 of 278
Elsevier
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C
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60
structures
dicarbamate de 2-mthyl-
2-propyl-1,3-propanediol
mprobamate (EQUANIL)
O
CH
3
O NH
2
O
N H
2
O
CH
3
60 of 278
Elsevier
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C
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61
1946 : Berger sintresse aux analogues du phnoxythanol (antiseptique) dcouverte
de la mphnsine et de ses proprits myorelaxantes et anxiolytiques
cependant rapide oxydation ncessitant renouvellement prises Berger bloque
groupement hydroxyle de divers propanediols en groupements carbamates mprobamate
commercialis en 1955 comme anxiolytique
seul sur le march jusqu introduction des benzodiazpines
O
OH
phnoxythanol
O
CH
3
OH
OH
mphnsine
(DECONTRACTYL
)
O
CH
3
O NH
2
O
N H
2
O
CH
3
mprobamate
61 of 278
Elsevier
R
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C
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62
inhibition circuits hypothalamiques et corticaux effet sdatif, inductif du sommeil
et anxiolytique
(seulement indiqu comme anxiolytique mais trs utilis comme sdatif hypnotique)
inhibition rflexes mdullaires effet myorelaxant
62 of 278
Elsevier
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C
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63
mcanisme daction molculaire inconnu
O
CH
3
O NH
2
O
N H
2
O
CH
3
log P = 0,7
DL
50
ip (souris)
= 800 mg/kg
hydrosolubilit
= 0,034 g/l
hydroxylation puis
glucuroconjugaison
63 of 278
Elsevier
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C
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64
benzodiazpines
et apparents
les anxiolytiques
carbamates
barbituriques
anti-H1
agonistes 5HT1A
antidpresseurs
propranolol
neuroleptiques
captodiame
tifoxine
les hypnotiques
64 of 278
Elsevier
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i
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C
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65
structures
8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-
8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
buspirone (BUSPAR)
N
N
N
N
N
O
O
65 of 278
Elsevier
R
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C
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66
activit antihistaminique H1 de la phenbenzamine recherche dun ventuel intrt
psychotrope pour les phnylpiprazines dcouverte des proprits antipsychotiques
et anxiolytiques de loxypertine (Sterling Winthrop) possdant motif indole de la
srotonine
recherche par Bristol Meyer dun antipsychotique non sdatif buspirone analogue de
loxypertine inefficace dans traitement des psychoses mais anxiolytique
particulirement intressant dans nvroses anxieuses
N
N
CH
3
CH
3
phenbenzamine
N N
N
H
CH
3
oxypertine
N
N
N
N
N
O
O
buspirone
66 of 278
Elsevier
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C
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67
accs : rtrosynthse de la buspirone
anhydride
spiroglutarique
chlorocyanopropane
N
N
N
N
N
O
O
N
N
N
N CN
O
O
O
N
N
N
N
H
Cl CN
N
N
N
N
NH
2
AlLiH
4
67 of 278
Elsevier
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C
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68
agoniste des rcepteurs 5HT1A pr-synaptiques
agoniste partiel des rcepteurs 5HT1A post-synaptiques
diminution activit neurones srotoninergiques et de lexcitabilit des neurones

hippocampiques
anxiolytique long terme
antagoniste des rcepteurs D2 pr-synaptiques faible antipsychotique
68 of 278
Elsevier
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C
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69
N
N
N
N
N
O
O
DL
50
ip (rat) = 136 mg/kg
log P = 1,22
dsalkylation mtabolique en
gpirone (pyrimidylpiprazine)
galement active (mais moins)
puis hydroxylation de la
piprazine avant limination
urinaire
distance noyau aromatique N basique doit
tre comprise entre 5,2 et 5,7 pour
liaison R 5-HT1A
N basique 1,6 au
dessus ou au dessous du
plan du noyau aromatique
69 of 278
Elsevier
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C
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70
benzodiazpines
et apparents
les anxiolytiques
carbamates
barbituriques
anti-H1
agonistes 5HT1A
antidpresseurs
propranolol
neuroleptiques
captodiame
tifoxine
les hypnotiques
70 of 278
Elsevier
R
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C
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71
structures
S
N
CH
3
S
CH
3
C H
3
captodiame (COVATINE
)
6-chloro-2-thylamino-
4-mthyl-4-phnyl-
4H-3,1-benzoxazine
O
N N
CH
3
Cl
CH
3
H
tifoxine (STRESAM
)
analogue soufr de la
diphenhydramine
O
N
CH
3
CH
3
diphenhydramine
71 of 278
Elsevier
R
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C
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72
tifoxine
agoniste vis vis dun site des R-gaba-A diffrent du site diazpinique
agoniste vis vis des R-PBR sur membranes mitochondriales des cellules gliales du
SNC dont lactivation permet la synthse des neurostrodes eux mmes
potentialisateurs (comme les BDZ) de la transmission gabaergique
proprits anxiolytiques
captodiame
action au niveau du systme limbique (assure rgulation comportement et motion)
proprits antihistaminiques ?
72 of 278
Elsevier
R
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C
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73
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
73 of 278
Elsevier
R
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C
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74
gnralits
dfinition : mdicaments rducteurs des symptmes psychotiques aigs ou chroniques
psychoses : affections psychiatriques se manifestant par :
des symptmes positifs ou productifs (hallucinations, dlire, angoisse)
et des symptmes ngatifs ou dficitaires (repli affectif, autisme)
prototype psychose chronique : la schizophrnie (dmence prcoce = 0,5-1% pop
franaise)
associe symptmes productifs et dficitaires
dsorganisation vies intellectuelle, affective et comportementale
neuroleptiques : effets seulement suspensifs (traitement vie) + actifs sur formes
productives que sur formes dficitaires
camisole chimique
utilisation aussi dans :
74 of 278
Elsevier
R
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C
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75
vomissements
hoquet incoercible
neuroleptanalgsie
maladie Gilles de la Tourette
maladie Huntington
75 of 278
Elsevier
R
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C
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76
les neuroleptiques
les phnothiazines
les butyrophnones
et apparents
les thioxanthnes
les benzamides
les diazpines
et oxazpines
les autres
neuroleptiques
76 of 278
Elsevier
R
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C
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77
les neuroleptiques
les phnothiazines
les butyrophnones
et apparents
les thioxanthnes
les benzamides
les diazpines
et oxazpines
les autres
neuroleptiques
77 of 278
Elsevier
R
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i
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C
o
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78
structures
S
N R1
R
N
CH
3
CH
3
R = H, R1 = Cl : chlorpromazine (LARGACTIL)
R = CH
3
, R1 = CN : cyammazine (TERCIAN)
R = CH
3
, R1 = OCH
3
: lvompromazine (NOZINAN)
2-chloro-10-(3-dimthylaminopropyl)
phnothiazine
78 of 278
Elsevier
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C
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79
S
N R1
N
N
R
R = CH
2
CH
2
OH, R1 = CF
3
: fluphnazine (dcanoate: MODECATE)
R = CH
2
CH
2
OH, R1 = Cl: perphnazine (oenanthate: TRILIFAN)
R = CH
2
CH
2
OH, R1 = SO
2
N(CH
3
)
2
: pipotiazine (base: PIPORTIL)
R = CH
3
, R1 = CF
3
: trifluoprazine (TERFLUZINE)
R = CH
3
, R1 = SO
2
N(CH
3
)
2
: thioproprazine (MAJEPTIL)
R = OH, R1 = H : propriciazine (NEULEPTIL)
(dichlorhydrate: MODITEN)
(oenanthate: MODITEN LP)
(palmitate: PIPORTIL L4)
S
N S
N
CH
3
CH
3
thioridazine (MELLERIL)
79 of 278
Elsevier
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C
o
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80
1949, Henri Laborit, chirurgien naval, sintresse prvention choc chirurgical par
mdicaments valuation de la promthazine, antiH1 dcouvert en 46 (vide supra) au
sein de cocktails lytiques destins inhiber SNA pour viter rponse CV et chute
PA
dcouverte proprits dpressives centrales de la promthazine et valuation des
autres phnothiazines synthtises prcdemment par Charpentier mais rejetes en tant
quantiH1 en raison effets centraux identification chlorpromazine efficace contre
choc et peu toxique
S
N
CH
3
N
CH
3
C H
3
promthazine
S
N Cl
N
CH
3
CH
3
chlorpromazine
80 of 278
Elsevier
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C
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y
81
Laborit administre Quarti, une psychiatre tat dindiffrence psychomotrice
Chlorpromazine confie aux psychiatres Delay et Deniker de lhpital Ste Anne Paris
mise en vidence de son efficacit dans rduction agitation et agressivit des
patients psychotiques nouvelle classe thrapeutique : neuroleptiques
commercialisation en 1952 par Rhne-Poulenc en tant quantipsychotique
en 53 dcouverte effets secondaires extrapyramidaux (Parkinson neuroleptique)
en 63 identification de son mcanisme daction antagoniste dopaminergique D1 et D2
lequel intressant trigger zone confre aussi chlorpromazine proprits
antimtiques
malgr controverses (guerre dIndochine : indiffrence provoque par chlorpromazine
nuisait lvacuation des blesss du champ de bataille) rvolution de la
psychiatrie
camisole chimique et rduction spectaculaire nombre interns en psychiatrie
81 of 278
Elsevier
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C
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82
accs : rtrosynthse de la chlorpromazine
S
N Cl
N
CH
3
CH
3
S
N Cl
H
N
CH
3
CH
3
Cl
NaNH
2
N Cl
H
S, I
2
(180-230C)
N
CH
3
CH
3
OH
H
N
CH
3
CH
3
CH
2
OH
alcool allylique
S
N
H
Cl
produit II
aire
minoritaire
sparer
82 of 278
Elsevier
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C
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83
psychoses en relation avec hyperactivit des voies dopaminergiques
neuroleptiques = antagonistes de la dopamine au niveau de ses rcepteurs du cortex
crbral, de lhypothalamus, du systme limbique, de la trigger-zone :
post-synaptiques D1 inhibition transmission D
pr-synaptiques D2 suppression rtrocontrle inhibiteur de la libration de
dopamine stimulation transmisssion D
au total : diminution transmission malgr augmentation taux de D dans la fente
synaptique
83 of 278
Elsevier
R
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C
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84
affinit + grande pour D1 neuroleptiques sdatifs vis vis agitation et angoisse
psychotiques (effets secondaires vgtatifs) + nombreuses interactions
mdicamenteuses (potentialisation dpresseurs SNC, + effet des antiHT et
hypoglycmiants)
affinit + grande pour D2 neuroleptiques incisifs + activit dlirante et
hallucinatoire (effets secondaires neurologiques)
niveaux dimpact sur rcepteurs dopaminergiques :
cortex crbral action antipsychotique
hypothalamus | prolactinmie
systme limbique action sur vigilance et motivit
systme nigro-stri Parkinson
trigger-zone action antimtique
action vis vis dautres rcepteurs :
84 of 278
Elsevier
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C
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85
noradrnergiques hypotension orthostatique, sdation
srotoninergiques action antimigraineuse
histaminergiques action sdative et antimtique
cholinergiques effets secondaires vgtatifs
85 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
86
relations structures / comportement biologique
= dnominateur commun
(presque) toutes les familles
de neuroleptiques
adoptant conformation
spatiale active superposable
une des conformations
prfrentielles de la
dopamine (distance |-N
similaire)
X, Y = C,
N,
O,
S
X
Y
N
OH
OH
NH
2
lvodopa et maladie de
Parkinson CI
86 of 278
Elsevier
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C
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87
chlorpromazine, cyammazine, lvompromazine
chane aminoalkyle = partie
hydrophile
activit neuroleptique ncessite 3 C
entre les 2 N et non 2 ou 4 (cf
promthazine anti H1) ainsi que amine
tertiaire (NHCH
3
+ activit)
N(CH
3
)
2
neurol. sdatifs et
anticholinergiques avec effets II
aires
neuro-vgtatifs (hypotension, |
activit des antiHT) et peu deffets
extrapyramidaux
pipridine neurol. moyens
piprazine neurol. incisifs
absence grpt CH
3
en o de N-1 pas
dactivit antiH1
dsalkyaltion mtabolique en
NORchlorpromazine et en
chlorophnothiazine inactives
noyau coplanaire
phnothiazine =
partie lipophile
log P ~ 5 : forte
lipophilie liaison
importante prot
plasmatiques (accumulation
dans cerveau et poumons),
passage BHE, BFP et lait
X
Y
N
grpt R1 (Cl ou CN) en
2 responsable
incurvation chane en
10 id dopamine et
donc favorise
activit
neuroleptique qui |
avec
lectrongativit :
CF
3
et SO
2
N(CH
3
)
2
> Cl
ou CN
oxydation mtabolique en 7
mtabolite hydroxyl
inactif limin dans urine
aprs glucuroconjugaison
S
N R1
N
CH
3
CH
3
R
DL
50
(rat) chlorpromazine :
225 mg/kg p.o.
sels utiliss :
HCl (chlorpromazine),
tartrate (cyammazine),
HCl et malate
(lvompromazine)
87 of 278
Elsevier
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C
o
p
y
88
trifluoprazine, thioproprazine
motif piprazine
action puissante,
proprits neuroleptiques incisives,
faiblement anticholinergiques
(peu de risque dhypotension),
et faiblement sdatifs
mais
avec effets II
aires
extrapyramidaux
frquents
R1 = CF
3
ou SO
2
N(CH
3
)
2
contribue
forte activit
profil peut sexpliquer par
puissance activit neuroleptique se
manifestant faible dose laquelle
ne sexprime pas laction
anticholinergique
S
N R1
N
N
CH
3
sels utiliss :
diHCl (trifluoprazine),
dimsylate (thioproprazine)
DL
50
(rat) trifluoprazine :
540 mg/kg p.o.
log P = 5,0 (trifluoprazine)
= 3.5 (thioproprazine)
lipophilie, distribution id
chlorpromazine
X
Y
N
88 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
89
fluphnazine, perphnazine, pipotiazine
S
N R1
N
N
OH
R1 = CF
3
, Cl ou SO
2
N(CH
3
)
2
OH permet estrification par
acides gras en oenanthate,
dcanoate ou palmitate
absorption et limination
(hydroxylation) + lentes
(formes LP)
motif piprazine profil
incisif, faiblement
anticholinergique, peu sdatif
et effets secondaires
extrapyramidaux
log P = 4,3-4,7
lipophilie, distribution id
chlorpromazine
DL
50
(souris) pipotiazine :
440 mg/kg p.o.
X
Y
N
89 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
90
thioridazine
S
N S
N
CH
3
CH
3
DL
50
(rat): 1000 mg/kg p.o.
pipridine neuroleptique moyen
faible puissance neuroleptique
mais forte activit
anticholinergique (antagoniste
muscarinique)
avec troubles neurovgtatifs
(hypotension), sdation,
tachycardie et potentialisation
action autres anticholinergiques
(antidpresseurs imipraminiques,
antiparkinsoniens) dlire,
confusion
et risques faibles de syndromes
extrapyramidaux
oxydation mtabolique
en sulfoxyde S=O
(msoridazine) qui
participe activit
neuroleptique
sel utilis : HCl
forte action
anticholinergique sur
intestin modifie sa
propre absorption
X
Y
N
90 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
91
les neuroleptiques
les phnothiazines
les butyrophnones
et apparents
les thioxanthnes
les benzamides
les diazpines
et oxazpines
les autres
neuroleptiques
91 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
92
structures
S
N
N
OH
R
R = CF
3
: flupentixol (base: FLUANXOL)
(dcanoate: FLUANXOL LP)
R = Cl : zuclopentixol (dichlorhydrate: CLOPIXOL)
(dcanoate: CLOPIXOL LP)
(actate: CLOPIXOL SEMI LP)
(cis) 2-trifluoromthyl ou 2-chloro-
9-[3-(4-hydroxythyl-1-piprazinyl)
propylidne]thioxanthne
92 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
93
1958 : Peterson (labo Lundbeck) dcrit chlorprothixne, isostre carbon de la
chlorpromazine
introduction comme antipsychotique (aujourdhui retir du march franais) suivie en
1961 de celle du zuclopentixol (isostre de la perphnazine) et du flupentixol
(isostre de la fluphnazine)
S
N Cl
N
CH
3
CH
3
chlorpromazine
Cl
N
CH
3
CH
3
S
chlorprothixne
93 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
94
accs : rtrosynthse du zuclopentixol
S
N
N
OH
Cl
S
Br
Cl
N H
N
OH
S
Cl
O H
S
O
Cl
S
Cl
CO
2
H
SH
CO
2
H
Cl
Br
HBr
BrMg
1) PCl
5
2) AlCl
3
K
2
CO
3
NaH
- H
2
O
ouverture
bromation
acide
thiosalicylique
94 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
95
id phnothiazines
neuroleptiques puissants et efficaces incisifs (flupentixol) ou sdatifs
(zuclopentixol)
95 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
96
S
N
N
OH
R1
prsence dnominateur
commun aux neuroleptiques
gomtrie cis seule porte
lactivit neuroleptique
autorise esters dacide
gras (forme LP =
dcanoate) et actate
(forme semi LP)
piprazine et R1 (CF
3
ou
Cl) confrent puissante
activit neuroleptique
faibles doses
log P = 4,4
pharmacocintique id
phnothiazines mais
mtabolisme en
sulfoxyde plus frquent
quhydroxylation
zuclopentixol Dl
50
(souris) :
105 mg/kg i.v.
X
Y
N
96 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
97
les neuroleptiques
les phnothiazines
les butyrophnones
et apparents
les thioxanthnes
les benzamides
les diazpines
et oxazpines
les autres
neuroleptiques
97 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
98
structures
N
O
F
R1
R
R1 = OH, R = : halopridol (base: HALDOL)
(dcanoate: HALDOL DECANOAS)
Cl
R1 = CONH
2
, R = : pipamprone (DIPIPERON)
N
4-[4-(4-chlorophnyl)-
4-hydroxypipridin-1-yl]-
4-fluorobutyrophnone
98 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
99
N
O
F
N
N
H
O
dropridol (DROLEPTAN)
benzimidazolidinone
ttrahydropyridine
99 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
100
N
F
R1
R
F
R1 = OH, R = : perfluridol (SEMAP)
Cl
CF
3
R1 = H, R = : pimozide (ORAP)
N
N
H
O
bisfluorophnylbutylpipridines
100 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
101
1957, Janssen remplace CH
3
pthidine (analgsique central, analogue synthtique de la
morphine) par motif butyrophnone driv R1187 conserve proprits analgsiques de
son prcurseur
les souris traites par ce driv, aprs une phase dexcitation semblable celle de
la pthidine, subissent sdation semblable celle chlorpromazine tentatives de
dissociation des 2 activits pour ne retenir quaction sdative
N
CH
3
O
O
C H
3
pthidine
R1187
O
N
O
O
C H
3
101 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
102
succs obtenu en remplaant fonction ester par groupement OH et installation F sur
phnyl halopridol (1958)
dcouverte ultrieure des proprits antagonistes dopaminergiques et activit
neuroleptique de lhalopridol
+ de 5000 drivs furent ensuite synthtiss dont une douzaine furent slectionns
comme neuroleptiques et certains autres (ex dompridone) comme antimtiques car
malgr non franchissement BHE, antagonisme vis vis rcepteurs D2 de la trigger zone
pas deffets extrapyramidaux
N
O
F
Cl
O H
halopridol
102 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
103
accs : rtrosynthse de lhalopridol
N
O
F
OH
Cl
Cl
O
F
N
OH
Cl
H
F
Cl
O
Cl
N
H
Cl
H
2
O
OH O H
Cl
C H
3
CH
2
Cl
2 HCHO NH
3
(-H
2
O)
+
chloroisoprnylbenzne
103 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
104
id phnothiazines
neuroleptiques relativement incisifs avec risque effets extrapyramidaux
mais dropridol trs sdatif, daction trs rapide et de courte dure utilis en
psychiatrie durgence et en anesthsiologie
pimozide surtout indiqu dans maladie Gilles de la Tourette
104 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
105
relations structure / activit
halopridol
dnominateur commun aux
neuroleptiques
conditionne accs dans SNC en
raison de sa lipophilie
(anisopridone avec OCH
3
la
place de F perd beaucoup en
activit)
OH autorise ester acide gras :
dcanoate = forme LP
N-dsalkylation mtabolique en
fragments glucuroconjugus
inactifs et limins dans
urines
rduction mtabolique
en alcool pouvant
tre roxyd
mtabolite actif
O
N
F
OH
Cl
DL
50
(rat) : 165 mg/kg p.o.
X
Y
N
105 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
106
les neuroleptiques
les phnothiazines
les butyrophnones
et apparents
les thioxanthnes
les benzamides
les diazpines
et oxazpines
les autres
neuroleptiques
106 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
107
structures
N O
N
CH
3
O
R
H
CH
3
R1
R1 = H, R = NH
2
SO
2
: sulpiride (DOGMATIL)
R1 = H, R = EtSO
2
: sultopride (BARNETIL)
R1 = NH
2
, R = EtSO
2
: amisulpride (SOLIAN)
N O
N
CH
3
O
CH
3
SO
2
H
CH
3
CH
3
tiapride (TIAPRIDAL)
5-(aminosulfonyl)-N-[(1-
thyl-2-pyrrolidinyl)mthyl]-
2-anisamide
107 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
108
1930 : dcouverte par Mautz (Cleveland) de lintrt des anesthsiques locaux, tels
que procane, dans traitement des troubles du rythme cardiaque
cependant procane rapidement inactive par estrases sanguines remplacement
fonction ester par groupement carboxamide procanamide introduit comme
antiarythmique
NH
2
O
O
N Me
Me
procane
NH
2
N
O
N Me
Me
H
procanamide
108 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
109
1957, Besanon (labo Delagrange) dcouvre proprits antimtiques des drivs du
procanamide mtoclopramide (chloromthoxyprocanamide) introduit en 1964 comme
antimtique dnu de proprits anesthsiques locales et antiarythmiques
mise en vidence des proprits antimtiques de la chlorpromazine par ailleurs
neuroleptique antagoniste dopaminergique
valuation antipsychotique de drivs du mtoclopramide
sulpiride (DOGMATIL) introduit en 1965 comme neuroleptique non sdatif, galement
utilis dans la composante anxieuse de lulcre gastro-duodnal
N
O
H
O
Me
N
C H
3
SO
2
NH
2
sulpiride
mtoclopramide
NH
2
N
O
N Me
Me
H
Cl
O
Me
109 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
110
neuroleptiques non sdatifs davantage slectifs vis vis rcepteurs dopaminergiques
D2
certains sont en outre relativement + slectifs vis vis R D4 (amisulpride)
110 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
111
dnominateur commun aux
neuroleptiques
N OMe
R1
R
O
N
CH
3
H
sulpiride : DL
50
(souris) : 2250 mg/kg p.o.
log P ~ 2
X
Y
N
111 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
112
les neuroleptiques
les phnothiazines
les butyrophnones
et apparents
les thioxanthnes
les benzamides
les diazpines
et oxazpines
les autres
neuroleptiques
112 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
113
structures
N
O
Cl
N
N
CH
3
loxapine (LOXAPAC)
N
N
N
N
CH
3
Cl
H
clozapine (LEPONEX)
N
N
N
N
CH
3
H
S
CH
3
olanzapine (ZYPREXA)
2-chloro-11-(4-mthyl-1-
piprazinyl)dibenz[b,f][1,4]
oxazpine
8-chloro-11-(4-mthyl-1-
piprazinyl)-5H-
dibenzo[b,e][1,4]diazpine
2-mthyl-4-(4-mthyl-1-
piprazinyl)-10H-thino[2,3-b]
[1,5]benzodiazpine
= mthyl amoxapine
(antidpresseur)
113 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
114
loxapine, clozamine et olanzapine issues conceptuellement de lamoxapine
dnues dactivit antidpressive
N
O
Cl
N
N
H
amoxapine
114 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
115
accs : rtrosynthse de la loxapine
N
O
Cl
N
N
CH
3
N
O
Cl
Cl
N
N
CH
3
H
N
H
O
Cl
O
POCl
3
O
Cl
NCO
AlCl
3
O
Cl
NH
2
COCl
2
O
Cl
NO
2
H
2
Cl
NO
2
O H
Cl
115 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
116
loxapine = neuroleptique typique
clozapine et olanzapine = neuroleptiques atypiques :
affinit + leve pour R 5HT2A et D4 que pour D2 faible pouvoir inducteur syndrmes
extrapyramidaux
mais risque important dagranulocytose surtout pour clozapine rserve CHS avec
contrle impratif formule sanguine
116 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
117
relations stucture / comportement biologique
clozapine
N
N
N
N
CH
3
Cl
H
dnominateur commun tous les
neuroleptiques
Cl en 8 participe au profil
atypique car loxapine et
isoclozapine (2-Cl) = neurol
typiques
N
X
N
N
CH
3
Cl
X = O : loxapine
X = NH: isoclozapine
N amidinique
seul proton
au pH physio
DL
50
(rat) : 260 mg/kg p.o.
X
Y
N
117 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
118
pharmacophore D4
(daprs Lanig et al (J Med Chem 2001)
o
-
N
+
o
-
7,5-8,5
2,5-3,5
2,9-4,3
aire lectrongative :
systme H ou doublet
lectronique
azote cationique
systme conjugu H substitu
par un groupement encombrant
lectrongatif
N
Cl
N
N
N
CH
3
H
H
+
conformation clozapine
matchant avec pharmacophore
118 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
119
les neuroleptiques
les phnothiazines
les butyrophnones
et apparents
les thioxanthnes
les benzamides
les diazpines
et oxazpines
les autres
neuroleptiques
119 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
120
structures
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-
1-pipridinyl]thyl-6,7,8,9-ttrahydro-2-
mthyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
N
N
N
N
O
O
CH
3
F
rispridone (RISPERDAL)
1
6
3
1
4
2
1
2
3
4
6
7
8
9
5
1
2
120 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
121
rispridone = analogue de la ktansrine, antihypertenseur (non utilis en France en
tant que tel mais comme outil biologique) dvelopp par Janssen et de la ritansrine,
antagoniste 5HT2/1C introduit comme hypnotique (pas en France)
N
N
H
O
O
N
O
F
ktansrine
N CH
3
O
N
F N
S
F
ritansrine
N
N
N
N
O
O
CH
3
F
rispridone
121 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
122
profil atypique comparable celui de la clozapine en particulier antagoniste 5HT2A
effets secondaires neurologiques limits
122 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
123
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
123 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
124
gnralits
les antidpresseurs (ou thymoanaleptiques) :
exercent une action favorable sur la dpression
ie sur un drangement profond de lhumeur (ou thymie) associ :
une inhibition psychomotrice
et des perturbations somatiques
et dont les consquences sont :
lautodprciation,
lautoaccusation
et une tendance suicidaire
autres indications :
prvention attaque de panique
Troubles Obsessionnels Compulsifs (TOC)
nursie infantile grave
douleurs organiques par dsaffrentation nerveuse (post-zostriennes)
124 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
125
les antidpresseurs
les imipraminiques
les inhibiteurs de
la monoamine oxydase
les inhibiteurs
slectifs
de la recapture
de la
srotonine
les inhibiteurs
de la recapture
de la srotonine et
de la noradrnaline
les antidpresseurs
noradrnergiques et
srotoninergiques
slectifs
les autres
antidpresseurs
NASSA
nouvelle classe
(1999)
anciennement tricycliques
classe chimiquement et
pharmacologiquement
homogne
IMAO
2 gnrations
ISRS
IRSNa
125 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
126
les antidpresseurs
les imipraminiques
les inhibiteurs de
les inhibiteurs
slectifs
de la recapture
de la
srotonine
les inhibiteurs
de la recapture
de la srotonine et
de la noradrnaline
les antidpresseurs
noradrnergiques et
srotoninergiques
slectifs
les autres
antidpresseurs
126 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
127
structures
N
R
R1
R = , R1 = H : imipramine (TOFRANIL
)
N
CH
3
CH
3
N
CH
3
CH
3
R = , R1 = Cl : clomipramine (ANAFRANIL
)
N
CH
3
H
N
CH
3
CH
3
CH
3
R = , R1 = H : dsipramine (PERTOFRAN
)
R = , R1 = H: trimipramine (SURMONTIL
)
5-(3-dimthylaminopropyl)-
10,11-dihydro-5H-
dibenz[b,f]azpine
127 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
128
CH
3
N
CH
3
X
X = CH
2
: amitriptyline (LAROXYL
, ELAVIL
)
X = O : doxpine (QUITAXON
)
X = S : dosulpine (PROTHIADEN
)
O
N
N
N
H
Cl
amoxapine (DEFANYL
)
N
CH
3
H
maprotiline (LUDIOMIL
)
5-(3-dimthylaminopropylidne)-
5H-dibenzo[a,d]-
10,11-dihydrocycloheptne
dihydrodibenz[b,e]oxpine
dihydrodibenzo[b,e]thipine
2-chloro-11-(1-piperazinyl)
dibenz[b,f][1,4]oxazpine
= dmthyl-loxapine (neuroleptique)
9-(3-mthylaminopropyl)-9,10-
dihydro-9,10-thanoanthracne
128 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
129
annes 50 : succs chlorpromazine (phnothiazine drive de la promthazine vide
supra) valuation par Roland Kuhn (Munsterlingen) dans troubles psychiatriques
observation deffets similaires ceux dun driv iminodibenzyle (G 22150)
antihistaminique test quelques annes + tt, cependant puissant que chlorpromazine
et avec + deffets secondaires
slection dun autre driv iminodibenzyle (imipramine) porteur mme chane que
chlorpromazine et valuation chez psychotiques inefficacit
essai chez dprims : aprs seulement 3 patients traits mise en vidence
proprits antidpressives suprieures celles de liproniazide seul antidpresseur
connu
malgr scepticisme essais cliniques vaste chelle en 57 et introduction de
limipramine en 58
129 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
130
accs : rtrosynthse de lamitriptyline
CH
3
N
CH
3
CH
3
N
CH
3
O H
O
O
O
O
OH
O
O
HO
2
C
O
O
O
HO
2
C
anhydride phtalique
A (-CO
2
)
HI, P
[H]
P
2
O
5
CH
3
N
CH
3
MgCl
H
+
(-H
2
O)
(-H
2
O)
130 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
131
rtrosynthse de la doxpine
CH
3
N
CH
3
O
O
O
O
CO
2
H
CO
2
H
Cl
O H
CH
3
N
CH
3
MgCl
1)
2) H
+
P
2
O
5
acide o-chloromthyl benzoque
131 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
132
rtrosynthse de lamoxapine
O
N
N
N
H
Cl
O
N
N
N
Cl
O
O
CH
3
O
N
Cl
Cl
N
N
O
O
CH
3
H
O
N
O
Cl
H
O
NH
2
Cl
CO
2
CH
3
O
Cl
NO
2
CO
2
CH
3
Cl
NO
2
Cl
O H
H
3
CO
2
C
OH
-
POCl
3
A (-CH
3
OH)
SnCl
2
salicylate de mthyle
132 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
133
dpression lie dficit des centres nerveux en 1 ou plusieurs neuromdiateurs
aminergiques :
dopamine
noradrnaline
srotonine
action des antidpresseurs vise stimuler activit fonctionnelle de ces
neuromdiateurs en intervenant sur lune ou lautre des tapes de leur mtabolisme
imipraminiques :
inhibent recapture Nadr et/ou 5HT libres par influx nerveux action thrapeutique
stimulent rcepteurs post-synaptiques Nadr et/ou 5HT action thrapeutique + effets
secondaires dltres
133 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
134
relations structures / comportement biologique
imipramine, dsipramine, clomipramine et trimipramine
N
S
N
C H
3
CH
3
Cl
grpt thyle empche
conjugaison et rduit
coplanarit des 3 cycles
diffrence avec
phnothiazines
N
N
C H
3
CH
3
N dmthylation mtabolique
en dsipramine (amine II
aire
) :
action limite Nadr mais
avec deffets
anticholinergiques que les
amines III
aires
puis 2-hydroxylation en
mtabolites encore actifs et
cardiodpressifs
(distance C2-N = 7,86)
et enfin glucuroconjugaison
en drivs inactifs
vie dlimination de la
dsipramine double de celle
de limipramine
imipramine : log P = 4,5
forte lipophilie bonne
absorption, franchissement BHE et
forte liaison prot plasmat malgr
basicit importante (pKa = 9,5)
dsipramine : log P = 4,0
pKa = 10,4
clomipramine : log P = 5,2
pKa = 9,4
trimipramine : log P = 7,7
pKa = 6,8
grt amine III
aire
action
sur Nadr et 5HT
DL
50
(rat) :
90 mg/kg ip
sel utilis : HCl
chlorpromazine
anti-H1 neuroleptique
(rduit agitation
psychotique)
134 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
135
amitriptyline
CH
3
N
CH
3
N-dmthylation mtabolique en
nortriptyline (amine II
aire
plus
commercialise): action
limite Nadr mais avec
deffets anticholinergiques
que les amines III
aires
puis 10-hydroxylation en
mtabolite encore actif et
cardiodpressif que ceux de
limipramine
(distance C10-N = 6,87)
et enfin glucuroconjugaison en
drivs inactifs
vie dlimination de la
nortriptyline double de celle
de lamitriptyline
log P = 4,6 pKa = 9,4
S
N
N
OH
CF
3
analogue thioxanthnes
neuroleptiques
grt amine III
aire
action
sur Nadr et 5HT
DL
50
(rat) :
65 mg/kg ip
sel utilis : HCl
flupentixol
135 of 278
Elsevier
R
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i
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C
o
p
y
136
doxpine
CH
3
N
CH
3
O
nordoxpine idem
dsipramine et
nortriptyline
log P = 3,9 pKa = 9,0
- cardiotoxique quimipramine
grt amine III
aire
action
sur Nadr et 5HT
DL
50
(rat) :
80 mg/kg ip
sel utilis : HCl
136 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
137
amoxapine
O
N
N
N
H
Cl
8-hydroxylation en driv
antagoniste dopaminergique D2
proprits neuroleptiques
(utilisation chez psychotiques
dprims)
risques deffets II
aires
extrapyramidaux
O
N
N
N
CH
3
Cl
analogue dmthyl de la
loxapine (seulement doue de
proprits neuroleptiques)
loxapine
log P = 3,9 pKa = 7,6
grt amine II
aire
: impact
aminergique sur Nadr
DL
50
(souris) :
120 mg/kg ip
base utilise
137 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
138
les antidpresseurs
les imipraminiques
les inhibiteurs de
les inhibiteurs
slectifs
de la recapture
de la
srotonine
les inhibiteurs
de la recapture
de la srotonine et
de la noradrnaline
les antidpresseurs
noradrnergiques et
srotoninergiques
slectifs
les autres
antidpresseurs
138 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
139
structures
IMAO
IMAO non spcifiques
IMAO-A spcifiques
N
N O
N
H
H
CH
3
CH
3
iproniazide
(MARSILID
)
N
O
N O
H
Cl
moclobmide
(MOCLAMINE
)
C H
3
N
O
O
OH
toloxatone
(HUMORYL
)
1-isonicotinoyl-2-
isopropylhydrazine
5-(hydroxymthyl)-
3-(3-tolyl)-2-
oxazolidinone
4-chloro-N-(2-morpholinothyl)
benzamide
139 of 278
Elsevier
R
e
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i
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w

C
o
p
y
140
iproniazide synthtis par Fox et Gibas (Hoffman la Roche) en tant quanalogue de
lisoniazide (antituberculeux)
aussi efficace quisoniazide mais stimulant SNC
1957 : Crane rapporte amlioration tat psychiques de patients tuberculeux dpressifs
tant dj commercialis comme antituberculeux, en 1 an 400.000 patients dpressifs
bnficirent de ce 1
er
antidpresseur
quelques cas de jaunisse lont fait retirer du march amricain en 1961
N
N O
NH
2
H
isoniazide
N
N O
N
H
H
CH
3
CH
3
iproniazide
140 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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C
o
p
y
141
la dcouverte de liproniazide analogues galement IMAO aujourdhui inutiliss en
France :
dcouverte des 2 types de MAO (A et B) recherche dinhibiteurs slectifs :
moclobmide IMAO-A conu en 1977 par Hoffman la Roche en tant quanalogue du
procanamide (antiarythmique)
N
NH
2
H
phnelzine
NH
2
tranylcypromine
N
O
N O
H
Cl
moclobmide
N
CH
3
CH
3
N O
H
NH
2
procanamide
141 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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w

C
o
p
y
142
pargyline : 1
er
IMAO-B spcifique
mais faible antidpresseur ft utilis comme antihypertenseur
isomre lvogyre de slgiline = autre IMAO-B spcifique : utilis seulement dans
Parkinson
N
CH
3
CH
pargyline
N
CH
3
CH
3
slgiline
142 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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w

C
o
p
y
143
accs : rtrosynthse de liproniazide
N
N O
N
H
H
CH
3
CH
3
N
N O
NH
2
H
Br CH
3
CH
3
N
O O CH
3
N H
2
NH
2
isonicotinate d'thyle
143 of 278
Elsevier
R
e
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i
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w

C
o
p
y
144
MAO = enzyme contenant une flavine prsente dans les membranes mitochondriales des
terminaisons nerveuses du foie et dautres organes
participe (notamment avec COMT) rgulation catabolisme neurotransmetteurs
aminergiques : catcholamines (Nadr, Adr, D) et srotonine
O H
O H NH
2
OH
noradrnaline
O H
O H O
OH
H
MAO
O H
O H NH
2
dopamine
O H
O H O
H
MAO
N
O H
H
NH
2
N
O H
H
O
H
MAO
srotonine
144 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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w

C
o
p
y
145
2 types de MAO :
MAO-A : dgrade prfrentiellement srotonine et Nadr
MAO-B : dgrade prfrentiellement dopamine
iproniazide inhibe non spcifiquement 2 types de MAO et de faon irrversible
(inhibiteur suicide) : ncessite nouvelle synthse de lenzyme longue dure
daction et rmanence de leffet aprs arrt
moclobmide et toloxatone inhibent spcifiquement MAO-A et de faon rversible
slgiline inhibe spcifiquement MAO-B : utilise pour prserver taux de dopamine
dans traitement maladie de Parkinson (vide infra)
IMAO aprs oxydation par MAO en intermdiaires actifs attaquent groupe prosthtique
flavinique de la MAO inhibition enzymatique augmentation taux neurotransmetteurs
aminergiques disponibles activit thrapeutique antidpressive ?
145 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
146
certaines MAO assurent galement dgradation hpatique autres monoamines exognes
telles que tyramine prsente dans fromages ferments, charcuterie et additifs
alimentaires base de levure
Or, tyramine libre Nadr stocke action vasopressive
IMAO non spcifiques de la MAO-A en inhibant lenzyme prserve tyramine et Nadr
risque crise hypertensive
CI alimentaire stricte (effet fromage)
O H
NH
2
tyramine
O H
O
H
MAO
146 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
147
iproniazide
N
N O
N
H
H
CH
3
CH
3
mtabolis en
hydrazine active
inactiv par
actylation or
population
europenne =
actyleurs lents
longue dure
daction et risque
tox par
accumulation
sel utilis : H
3
PO
4
147 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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w

C
o
p
y
148
les antidpresseurs
les imipraminiques
les inhibiteurs de
les inhibiteurs
slectifs
de la recapture
de la
srotonine
les inhibiteurs
de la recapture
de la srotonine et
de la noradrnaline
les antidpresseurs
noradrnergiques et
srotoninergiques
slectifs
les autres
antidpresseurs
148 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
149
structures
(E)-O-(2-aminothyloxime) de
5-mthoxy-4-trifluoromthyl
valrophnone
N-mthyl-3-phnyl-
3-[(4-trifluoromthyl
phnyl)oxy]propylamine
1-[3-(dimthylamino)propyl]-
1-(4-fluorophnyl)-
1,3-dihydro-5-isobenzofuran
carbonitrile
trans 4-(p-fluorophnyl)-
3-[[3,4-mthylnedioxy)
phnoxy]mthyl]pipridine
ISRS
O
N
CH
3
CH
3
F
NC
citalopram(SEROPRAM
)
CF
3
N
O
NH
2
O
C H
3
fluvoxamine
(FLOXYFRAL)
CF
3
O N
CH
3
H
fluoxtine
(PROZAC )
F
N
O
O
O
H
paroxtine
(DEROXAT
)
N
H CH
3
Cl
Cl
sertraline
(ZOLOFT
)
escitalopram(SEROPLEX
)
cis 4
(3,4-dichlorophnyl)-
1-N-mthylamino
ttraline
149 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
150
ISRS drivent conceptuellement de la viloxazine, classe dans autres anti+eurs :
cauchemars observs avec bta-bloquants lipophiles recherche de drivs encore plus
lipophiles et potentiellement psychotropes par cyclisation chane hydroxythylamine :
viloxazine inhibiteur recapture 5HT et Nadr avec deffets cardiotox et
anticholinergiques : utilisation comme anti+eur non imipraminique, non IMAO (vide
infra)
par pharmacomodulation paroxtine puis autres ISRS
O
O
OH
N
H
CH
3
CH
3
oxprnolol
O
O
O
N
H
viloxazine
O
N
H
O
O
F
paroxtine
150 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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C
o
p
y
151
accs : rtrosynthse de la sertraline
N
H CH
3
Cl
Cl
N
H CH
3
Cl
Cl
rsolution optique
N
CH
3
Cl
Cl
NaBH
4
O
Cl
Cl
NH
2
CH
3
/ TiCl
4
Cl
Cl
CO
2
H
1) Pd/C
2) F-C
Cl
Cl
CO
2
H
CO
2
Et
1) NaOH
2) -CO
2
O
Cl
Cl
CO
2
H
CO
2
Et
3,4-dichloro-
benzophnone
succinate
d'thyle
(Strobe)
151 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
152
ISRS ninhibent que recapture HT et ne stimulent pas rcepteurs aminergiques post-
synaptiques - efficaces quimipraminiques dans dpressions svres (pas daction
sur Nadr) mais deffets indsirables trs utiliss
152 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
153
pharmacophore commun tous les ISRS (daprs DAVEU)
N
6.6
5.1
4.1
4.1
groupe
hydrophobe
cycle
aromatique
N1
cycle
aromatique
N2
centre basique
153 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
154
fluoxtine
CF
3
O N
CH
3
H
mtabolise en NOR-
fluoxtine :
galement ISRS avec longue
dure daction
(prolonge action
fluoxtine)
substrat et inhibiteur
doxydases microsomiales
hpatiques | taux
sriques en anti+eurs
imipraminiques et IMAO
longtemps aprs arrt
traitement syndrome
srotoninergique
(idem pour paroxtine)
cycle
aromatique N1
cycle
aromatique N2
groupe
hydrophobe
centre basique
sel utilis : HCl
DL
50
(rat) : 250
mg/kg oral
log P 4 3
log P = 4,3
154 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
155
sertraline
N
H CH
3
Cl
Cl
mtabolise en NOR-
sertraline :
limine lentement mais
presque dnue dactivit
ou de risques
dinteractions
(idem pour citalopram)
cycle
aromatique N1
cycle
aromatique N2
groupe
hydrophobe
centre basique
sel utilis : HCl
log P = 5,3
155 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
156
les antidpresseurs
les imipraminiques
les inhibiteurs de
les inhibiteurs
slectifs
de la recapture
de la
srotonine
les inhibiteurs
de la recapture
de la srotonine et
de la noradrnaline
les antidpresseurs
noradrnergiques et
srotoninergiques
slectifs
les autres
antidpresseurs
156 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
157
structures
cis 2-(aminomthyl)
-N,N-dithyl-1-phnyl
cyclopropanecarboxamide
1-[2-(dimthylamino)-1-(4-
mthoxyphnyl)thyl]cyclohexanol
IRSNA
O
C H
3
N
CH
3
CH
3
OH
milnacipran
(IXEL
)
venlafaxine
(EFFEXOR
)
N H
2
N
O
CH
3
CH
3
157 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
158
milnacipran analogue de la tranylcypromine (IMAO, vide supra)
N H
2
N
O
CH
3
CH
3
milnacipran
N H
2
tranylcypromine
158 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
159
accs : rtrosynthse de la venlafaxine
O
C H
3
N
CH
3
CH
3
OH
O
C H
3
NH
2
OH
SO
4
(CH
3
)
2
O
C H
3
OH
CN
H
2
/Rhodium
O
C H
3
CN
O
p-mthoxyphnyl
actonitrile
159 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
160
inhibent recapture la fois 5HT et Nadr (venlafaxine : slectivit 5 fois + grande
pour 5HT que pour Nadr)
en thorie IRSNA associent efficacit des imipraminiques et innocuit des ISRS
160 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
161
O
C H
3
N
CH
3
CH
3
OH
mtabolise en
dmthylvenlafaxine
mtabolise en O-
dmthylvenlafaxine
galement active (1/2 vie
= 12 h)
1/2 vie = 6 h
sel utilis = HCl
161 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
162
les antidpresseurs
les imipraminiques
les inhibiteurs de
les inhibiteurs
slectifs
de la recapture
de la
srotonine
les inhibiteurs
de la recapture
de la srotonine et
de la noradrnaline
les antidpresseurs
noradrnergiques et
srotoninergiques
slectifs
les autres
antidpresseurs
162 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
163
structures
N
N
N
CH
3
mirtazapine
(NORSET)
1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-mthylpyrazino
[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazpine
= 6-azamiansrine
(autres anti+eurs)
163 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
164
accs : rtrosynthse de la mirtazapine
N
N
N
CH
3
N
N
N
CH
3
OH
H
2
SO
4
N
N
N
CH
3
OH
O
B
2
H
6
N
N
N
CH
3
CN
1) OH
-
2) H
+
N
Cl
CN
N
N
CH
3
H
2-phnyl-4-mthylpiprazine
2-chloronicotinonitrile
164 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
165
active production de Nadr et de 5HT
mais limite action 5HT sur seuls rcepteurs 5HT1 et non sur rcepteurs 5HT2 et 5HT3
- deffets secondaires :
5HT2 : insomnie
agitation
nervosit
troubles sexualit
5HT3 : nauses
vomissements
diarrhes
cphales
165 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
166
mirtazapine
N
N
N
CH
3
C* 2 stroisomres :
S(+) :
antagoniste R prsynaptiques o-2
production accrue de Nadr
(neurone adrnergique) et de 5HT
(neurone srotoninergique) par
inhibition rtrocontrole <0
antagoniste R postsynaptiques 5HT2
R(-) :
antagoniste R postsynaptiques 5HT3
R postsynaptiques 5HT1 restent
sensibles 5HT action
thrapeutique
7-hydroxylation mtabolique
par cyt P450 (distance C7-N2
= 7,15)
166 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
167
les antidpresseurs
les imipraminiques
les inhibiteurs de
les inhibiteurs
slectifs
de la recapture
de la
srotonine
les inhibiteurs
de la recapture
de la srotonine et
de la noradrnaline
les antidpresseurs
noradrnergiques et
srotoninergiques
slectifs
les autres
antidpresseurs
167 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
168
structures
dibenzothiazpine
N
N
CH
3
miansrine
(ATHYMIL
)
autres antidpresseurs
S
N
C H
3
O
O
N
H
CO
2
H
Cl
tianeptine
(STABLON
)
O C H
3
O
N
O
H
,HCl
viloxazine
(VIVALAN
)
O
N
CH
3
H
CH
3
CH
3
CH
3
Cl
bupropion
(ZYBAN
)
1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-
mthyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]
azpine
2-[(2-thoxyphnoxy)
mthyl]morpholine
2-tertbutylamino-m-
chloropropiophnone
168 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
169
viloxazine (vide supra ISRS)
miansrine :
augmentation de la puissance antihistaminique de la phenbenzamine par ridigification
en phnothiazine (vide supra) mme concept utilis en 1966 par laboratoire Organon
partir de limipramine miansrine surnomme aprs essais cliniques en Irlande
good humour pill introduction en 1970 comme anti+eur
N
N
CH
3
C H
3
imipramine
N
N
CH
3
miansrine
169 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
170
bupropion : driv de type amphtaminique
analogue du dithylpropion autrefois utilis en France comme anorexigne (TENUATE
DOSPAN
)
O
N
CH
3
H
CH
3
CH
3
CH
3
Cl
bupropion
CH
3
NH
2
amphtamine
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
dithylpropion
170 of 278
Elsevier
R
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v
i
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C
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p
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171
accs : rtrosynthse de la miansrine
N
N
CH
3
N
N
CH
3 O
O
N
N
CH
3
H
H
O
O
OEt
OEt
N
N
CH
3
H
N
Cl
N
H
Cl
O
NH
2
Cl
O
Cl
B
2
H
6
NaBH
4
CH
3
NH
2
POCl
3
PPA
171 of 278
Elsevier
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C
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172
viloxazine et miansrine stimulent rcepteurs postsynaptiques noradrnergiques
tianeptine inhibe recapture 5HT et | activit cellules pyramidales de lhippocampe
bupropion inhibe recapture dopamine utilis seulement et rcemment dans aide au
sevrage tabagique : nicotine accrot stimulation dopaminergique (euphorie) lors du
sevrage : hypodopaminergie dysphorie et manque
172 of 278
Elsevier
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C
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173
miansrine
N
N
CH
3
pKa = 7,1 log P = 4,26
sel utilis : HCl
8-hydroxylation
mtabolique par cyt P450
(distance C8-N2 = 7,16)
DL
50
(souris) = 365 mg/kg orale
173 of 278
Elsevier
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C
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174
bupropion
O
N
CH
3
H
CH
3
CH
3
CH
3
Cl
bupropion faible
inhibiteur recapture
dopamine
mais mtabolis en
driv amphtaminique
inhibiteur recapture
dopamine (et Nadr)
DL
50
(souris) = 600 mg/kg orale
sel utilis : HCl
log P = 3,4
174 of 278
Elsevier
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C
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175
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
psychostimulants ou
psychotoniques utiliss dans
troubles vigilance et
attention
175 of 278
Elsevier
R
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C
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176
structures
Threo-2-phnyl-2-(2-pipridine)actate de mthyle
N
H
O O
CH
3
mthylphnidate
RITALINE
2-(benzhydrylsulfinyl)actamide
S
O
CONHOH
adrafinil
OLMIFON
acide 2-(benzhydrylsulfinyl)actohydroxamique
S
O
CONH
2
modafinil
MODIODAL
176 of 278
Elsevier
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C
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177
mthylphnidate conu en tant quanalogue structural de lamphtamine, elle mme
autrefois utilise contre narcolepsie, hyperactivit chez lenfant et comme
anorexique avant dtre proscrite en raison phnomnes dpendance
N H
2
CH
3
amphtamine
N
H
O O
CH
3
mthylphnidate
177 of 278
Elsevier
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C
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178
accs : rtrosynthse du mthylphnidate
N
H
O
O
CH
3
N
O
O
CH
3
N
O
NH
2
N
N
N
N Cl
phnylactonitrile
NaNH
2
H
2
/ Pt
CH
3
OH / HCl
H
2
SO
4
178 of 278
Elsevier
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C
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179
modafinil et adrafinil = sympathomimtiques agonistes o-1 adrnergiques post-
synaptiques au niveau systmes centraux dveil
modafinil indiqu dans narcolepsie (et test par militaires au cours Guerre du Golf
comme anti-fatigue)
adrafinil dans troubles vigilance et attention chez personnes ges
mthylphnidate augmente concentrations en neurotransmetteurs aminergiques (dopamine,
noradrnaline et 5HT) dans fente synaptique en inhibant leur recapture, en favorisant
leur libration et en inhibant leur catabolisme par MAO
principalement, il inhibe recapture de la dopamine et le transporteur de ce
neurotransmetteur comme la cocane (un autre psychostimulant) mthylphnidate =
lead pour recherche de traitement de substitution cocane
mthylphnidate indiqu dans narcolepsie et THADA (troubles de lhyperactivit avec
dficit de lattention)
179 of 278
Elsevier
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C
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180
N
O
CH
3
H H
O
anticonformre du
(2R,2'R) (+)
thro-mthylphnidate
+
saponification
mtabolique en acide
ritalinique principal
mtabolite limin dans
urines
sel utilis : HCl
analogie structurale avec
amphtamine prop pharmaco
et tox similaires : class
stupfiant
administr sous forme du mlange
racmique des 2 formes cis (isomre
thro) car isomre rythro peu
actif et forte tox hypertensive
mais conformre anti du
stroisomre R,R (+) stabilis par
liaison H entre NH
2
+
(pKa = 8,5) et
CO, seul actif vis vis liaison
transporteur et site de recapture
DA dans mlange thro
DL
50
orale (souris) : 190 mg/kg
log P = 2,6
substitution en para
par Br, I ou Cl, en
mta par Br, Cl ou Me,
en mta et en para par
2 Cl | activit
idem pour remplacement
phnyl par naphtyl
mais + activit avec
benzyl
remplacement pipridine
par cycle + petit ou +
grand
ou
mthylation N
+ activit
180 of 278
Elsevier
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C
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181
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
181 of 278
Elsevier
R
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C
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182
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
182 of 278
Elsevier
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C
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183
gnralits
maladie de Parkinson = maladie dgnrative
Paralysie agitante (1817)
due altration centres nerveux situ base du cerveau et contrlant motricit
volontaire ou automatique
4 signes cardinaux :
bradykinsie : pauvret et ralentissement des mouvements avec + souplesse et
abolition mouvements dassociation (ex balancement bras pendant marche)
hypertonie : rigidit musculaire | tonus musculaire au repos ( roue dente )
tremblements au repos : miettement de pain
altration quilibre postural troubles de la marche et chutes
en relation avec hyperactivit cholinergique
et dficience en dopamine
antiparkinsoniens = mdicaments symptmatiques qui ninfluencent pas lvolution de
la maladie
183 of 278
Elsevier
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C
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184
les anti-parkinsoniens
les anti-cholinergiques
les dopaminergiques
lvodopa + inhibiteur
de dopadcarboxylase
inhibiteurs de COMT
agonistes dopaminergiques
IMAO-B
amantadine
184 of 278
Elsevier
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185
les dopaminergiques
de dopadcarboxylase
inhibiteurs de COMT
IMAO-B
amantadine
185 of 278
Elsevier
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186
structures
3-(1-pipridyl)-
1-cyclohexyl-
1-phnyl-
1-propanol ou
benzhexol
trihexyphnidyle
(ARTANE, PARKINANE)
OH
N
bipridne (AKINETON)
OH
N
dibenzothipine
tropane
N
C H
3
S
tropatpine (LEPTICUR
)
norbornne
186 of 278
Elsevier
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C
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187
atropine : Charcot (1870) administre empiriquement de latropine (xrostomiant)
parkinsoniens soufrant dhypersialorrhe amlioration symptmes parkinsoniens
pharmacomodulation de latropine nombreux analogues galement anticholinergiques
antispasmodiques dont adiphnine introduite en 1937 par labo Ciba
1949, Denton (American Cyanamid Company) souhaite saffranchir sensibilit de
fonction ester vis vis estrases valuation danalogues ctoniques de
ladiphnine conservation activit anticholinergique
idem avec drivs hydroxyls trihexyphnidyle et bipridne dont passage BHE
confre intrt en tant quantiparkinsonien
OH
O
O
N
C H
3
atropine
O
O
N C H
3
C H
3
adiphnine
trihexyphnidyle
N
O H
187 of 278
Elsevier
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C
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188
idem avec tropatpine analogue synthtique de latropine
OH
O
O
N
C H
3
atropine
N
C H
3
S
tropatpine
188 of 278
Elsevier
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C
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189
antagonistes rcepteurs muscariniques de lACH (M1/M4) en relation avec analogie
structurale avec atropine
rcepteurs striataux M4 action sur rigidit et tremblements
autres rcepteurs
effets indsirables priphriques : troubles parasympatholytiques (xrostomie,
constipation, dysurie, troubles accomodation)
effets indsirables centraux (troubles mnsiques, confusion)
antagonistes muscariniques rservs au traitement :
de la maladie de Parkinson dbutante,
ou bien dans formes trmulantes chez patients de de 65 ans,
ou bien avec sialorrhe,
ou bien dans Parkinson neuroleptique
189 of 278
Elsevier
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C
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190
les dopaminergiques
de dopadcarboxylase
inhibiteurs de COMT
IMAO-B
amantadine
190 of 278
Elsevier
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C
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191
structures
inhibiteurs dopadcarboxylase
inhibiteurs COMT
O H
O H
N
O
CH
3
CH
3
CN
NO
2
entacapone (COMTAN)
3,4-dihydroxyphnyl-L-alanine
ou 3-hydroxy-L-tyrosine
O H
O H
NH
2
CO
2
H
lvodopa
O H
O H
N
N
H
H OH
O
NH
2
OH
bensrazide (+ lvodopa = MODOPAR)
srine
hydrazide
O H
O H
C H
3
N
NH
2
CO
2
H
H
carbidopa (+ lvodopa = SINEMET)
hydrazine
isomre E
191 of 278
Elsevier
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C
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y
192
lvodopa = catcholamine dcouverte en 1913 par Torqati dans pois (Vicia faber)
prcurseur physiologique de la dopamine
ne ft pas utilise en mdecine avant dcouverte rle de la dopamine dans maladie de
Parkinson
1940 : Parkinson en relation avec lsions du striatum commercialisation en
Allemagne dun extrait de striatum bovin (STRIAPHORIN
) contenant dopamine
or dopamine ne passant pas BHE utilisation de son prcurseur
1
re
utilisation de dopa racmique dans Parkinson par Hornykiewicz (Universit de
Vienne) en 1960 puis utilisation de lisomre lvogyre partir de 1967 traitement
universel
cependant dgradation enzymatique priphrique de la lvodopa utilisation de fortes
doses p.o. (> 16g/j) ou administration iv recherche dinhibiteurs des enzymes de
dgradation moindres doses orales et moindres effets secondaires
192 of 278
Elsevier
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C
o
p
y
193
lvodopa permet restauration stock en dopamine ncessaire au bon fonctionnement des
rcepteurs dopaminergiques du systme pallidal
les inhibiteurs des enzymes de dgradation priphrique de la lvodopa permettent
celle-ci de franchir en + grande quantit la BHE
inhibiteurs de dopadcarboxylase et de COMT associs lvodopa
nombreux effets secondaires (nauses, vomissements, hypotension orthostatique,
cauchemars, hallucinations, confusion) et ensuite aprs quelques annes effet
on/off :
phase off : plus deffet bnfique du mdicament
phase on : action thrapeutique mais accompagne de dyskinsies handicapantes
question du moment de lintroduction de la lvodopa dans traitement
193 of 278
Elsevier
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C
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y
194
O H
O H NH
2
OH O
O H
O H NH
2
OH O
O H
O NH
2
OH O
C H
3
3-O-mthyllvodopa
lvodopa
lvodopa
COMT
O H
O H NH
2
dopamine
dopadcarboxylase
O H
O H NH
2
dopamine
dopadcarboxylase
BHE
1%
rcepteurs
dopamine ne peut tre directement
utilise car ne franchit pas BHE
utilisation de son prcurseur :
la lvodopa qui physiologiquement
est dcarboxyle au niveau central
par la dopadcarboxylase en
dopamine
cependant si lvodopa administre
seule, 1% seulement franchit BHE
en raison (entre autres raisons)
transformation mtabolique au
niveau priphrique par COMT en 3-
O-mthyllvodopa et par
dopadcarboxylase en dopamine
inutilisable au niveau central et
responsable deffets secondaires
(nauses) par action sur R D area
postrema
utilisation dinhibiteurs de
dopadcarboxylase et de COMT ne
franchissant pas BHE et permettant
transformation centrale en
dopamine
194 of 278
Elsevier
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C
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195
lvodopa
O H
O H
NH
2
CO
2
H
DL
50
orale = 3,6 g/kg
(souris)
C* forme lvogyre
physiologiquement
ncessaire laction
de la dopadcarboxylase
structure aminoacide
(amphotre : pKa = 2,3 et 8,7)
importante polarit et
hydrophilie (log P = -2,7) gne
passage BHE
comptition avec aa
alimentaires vis vis
absorption au niveau intestin
grle et passage BHE par
systmes transport actif
O H
O H
NH
2
CO
2
H
CH
3
mthyldopa
analogie avec mthyldopa
(antiHT central)
interaction entre les 2
p.a. : majoration effet
antiHT et tox
195 of 278
Elsevier
R
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C
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196
inhibiteurs enzymatiques
O H
O H
N
N
H
H OH
O
NH
2
OH
bensrazide
O H
O H
NH
2
CO
2
H
lvodopa
O H
O H
C H
3
N
NH
2
CO
2
H
H
carbidopa
O H
O H
N
O
CH
3
CH
3
CN
NO
2
entacapone
analogie avec lvodopa
leurres vis vis enzymes
+ hydrophilie et ionisation
empchant franchissement
BHE
log P = 0,075
mtabolisme isomrie
partielle E Z
sel utilis = HCl
196 of 278
Elsevier
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C
o
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y
197
les dopaminergiques
de dopadcarboxylase
inhibiteurs de COMT
IMAO-B
amantadine
197 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
198
structures
slgiline (DEPRENYL)
N
CH
3
CH
3
(-)dimthylpropynylphnthylamine
198 of 278
Elsevier
R
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C
o
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199
slgiline = isomre lvogyre du dprnyl (racmique)
driv amphtaminique (mthylpropynylamphtamine)
slgiline
N
CH
3
CH
3
amphtamine
NH
2
CH
3
199 of 278
Elsevier
R
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C
o
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y
200
IMAO slectif B
MAO-B forme prdominante de MAO dans striatum la diffrence du niveau priphrique
o co-existent MAO-A et B
slgiline ninhibe pas mtabolisme priphrique des catcholamines
association possible avec lvodopa et pas dinteractions alimentaires ( la
diffrence des IMAO non selectifs antidpresseurs qui potentialisent action des
catcholamines hypertensives comme tyramine)
O H
O H
NH
2
dopamine
O H
O H
OH
O
acide 3,4-dihydroxy
phnylactique
MAO-B
aldhyde
deshydrognase
200 of 278
Elsevier
R
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v
i
e
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C
o
p
y
201
permet de retarder instauration traitement par lvodopa en ralentissant processus
dgnratif : proprits neuroprotectrices mises en vidence exprimentalement par
inhibition de la transformation par MAO-B du 1-mthyl-4-phnyl-1,2,3,6-
ttrahydropyridine (MPTP)en ion 1-mthyl-4-phnylpyridinium (MPP
+
) responsable
neurotoxicit et dont exposition prolonge provoque Parkinson
N
CH
3
MAO-B
N
CH
3
+
MPTP MPP
+
201 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
202
slgiline
N
CH
3
CH
3
O H
O H
NH
2
dopamine
analogie avec dopamine leurre vis
vis de la MAO-B dont celle-ci est le
substrat naturel
mtabolisation en amphtamine et
mthamphtamine anxit, insomnie
amphtamine
NH
2
CH
3
mtamphtamine
NH
CH
3
CH
3
DL
50
orale (rat) =
385 mg/kg
sel utilis = HCl
log P = 2,9
pKa = 7,5
202 of 278
Elsevier
R
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i
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C
o
p
y
203
les dopaminergiques
de dopadcarboxylase
inhibiteurs de COMT
IMAO-B
amantadine
203 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
204
structures
drivs ergots
N
N
H
O
N
H Br
O
N N
OH
O
O CH
3
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
H
bromocriptine (PARLODEL, BROMOKIN)
N
N
H
N
N
H
CH
3
CH
3
O
CH
3
H
lisuride (DOPERGINE)
= 2-bromoergocryptine
ergocryptine appartenant
au groupe ergotoxine des
alcalodes de lergot de
seigle
Mthylisoergolnyl
dithylure
6-propyl-8-mthylmercapto
mthylergoline
pergolide (CELANCE)
N
N
H
CH
3
S
CH
3
H
H
H
cabergoline (DOSTINEX)
N
N
H
H
H
H
N
O
N
CH
3
CH
3
N
O
H
CH
3
Val
Leu
Pro
204 of 278
Elsevier
R
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C
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y
205
autres agonistes dopaminergiques
N
N
N
N
O
O
piribdil (TRIVASTAL)
N
H
O
N
C H
3
CH
3
ropinirole (REQUIP)
N
O H
OH
CH
3
H
apomorphine (APOKINON)
2-(4-pipronyl-1-piprazinyl)pyrimidine
(R)-5,6,6a,7-ttrahydro-6-mthyl-4H-
dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol
4-[2-(dipropylamino)thyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
205 of 278
Elsevier
R
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C
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y
206
1954 : dcouverte par Shelesnyak (Weizmann Institute, Isral) que ergotoxine (mlange
dalcalodes extraits de lergot de seigle contenant notamment ergocryptine) inhibe
scrtion de prolactine au niveau axe hypothalamo-hypophysaire
recherche par Sandoz de drivs hmisynthtiques possdant mmes proprits
introduction de la bromocriptine indique dans ablactation
lors de lutilisation de bromocriptine au cours de ltude du rle des neurones
dopaminergiques au niveau axe hypothalamo-hypophysaire dcouverte action dopamine-
like utilisation dans traitement Parkinson
206 of 278
Elsevier
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C
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y
207
pergolide synthtis en 1979 par labo Lilly partir lysergol lui-mme issu rduction
acide lysergique, driv ergot naturel (dont dithylamide a inspir Lucy in the Sky
with Diamonds)
lisuride issu rarrangement de Curtius partir acide lysergique
N
N
H
CH
3
S
CH
3
H
H
H
pergolide
N
N
H
CH
3
OH
H
H
lysergol
N
N
H
CH
3
OH
H
O
H
acide lysergique
N
N
H
N
N
H
CH
3
CH
3
O
CH
3
H
lisuride
207 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
208
apomorphine = produit de dgradation de la morphine traite par HCl concentr
(Matthiessen et Wright, St Marys Hospital, Londres, 1869)
dabord utilise comme puissant mtique (contre-poison) dpourvu de proprits
morphiniques
action mtique lie agonisme dopaminergique (dopamine = mtique, antagonistes
dopaminergiques = antimtiques) utilisation dans Parkinson
N
O H
OH
CH
3
apomorphine
N
O H
O
CH
3
OH
morphine
HCl
208 of 278
Elsevier
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C
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y
209
accs : rtrosynthse du ropinirole
N
O
N
C H
3
CH
3
H
NH
2
N
C H
3
CH
3
CO
2
H
N
C H
3
CH
3
CO
2
H
NO
2
N
C H
3
CH
3
NO
2
O
CO
2
Et
CH
3
N
C H
3
CH
3
NO
2
CH
3
N
C H
3
CH
3
NO
2
O
CH
3
O H
NO
2
O
N
nPr
nPr
H
CH
3
NO
2
NC
H
2
NaOH
(CO
2
Et)
2
KOEt
B
2
H
6
2)
1) SOCl
2
KOH
ropinirole
CH
3
O H
NO
2
CH
3
O H
NO
2
O
1) MeSO
2
Cl
2) KCN
B
2
H
6
209 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
210
activation des rcepteurs dopaminergiques striataux par agonistes capables de
franchir BHE (interactions avec neuroleptiques)
transformation enzymatique non ncessaire efficacit activit indpendante
capacit fonctionnelle des neurones activit > lvodopa dans stade tardif de la
maladie
en outre selectivit + grande que lvodopa vis vis sous types de rcepteurs
dopaminergiques
le + souvent utiliss en association avec lvodopa/carbidopa un stade avan de la
maladie avec fluctuations de la motricit dose-dpendante (en raison en outre dure
daction + longue que lvodopa)
210 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
211
bromocriptine, lisuride, piribdil
agonistes D2 et antagonistes partiels D1
effets indsirables centraux et priphriques
effets symptomatiques - puissants que lvodopa
vie + longue
risque moindre de complications motrices
pergolide
agoniste D2 et D1 dont stimulation concomitante optimise par synergie activit
antiparkinsonienne
apomorphine
agoniste principalement D2 et minoritairement D1
211 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
212
pharmacophores dagonisme D2 et D1 : R.E. Wilcox et al, J Med Chem 1996, 1998, 2000
liaison
lectrostatique entre
N
+
et rsidu Asp du
rcepteur
indispensable
fixation au rcepteur
(idem pour
antagonistes)
liaison H entre
grt XH et rsidu
Ser du rcepteur
dtermine agonisme
X
N
H
H
+
A
B
C
X = O, N
Asp
Ser
distance A ~ 6
comme dans dopamine
similaire pour
liaison D2 ou D1
distance B ~ 5,2
distance C ~ 0,4 pour affinit D2
doit tre + grande pour affinit D1
(dopamine C = 1,3)
composs peu flexibles (planaires)
se lient slectivement D2
composs suffisament flexibles se lient
D1 et D2 (car peuvent se plier)
difficults obtenir agonistes
slectifs D1
212 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
213
bromocriptine
N
N
H
O
N
H Br
O
N N
OH
O
O CH
3
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
Grt XH = NH distance A = 6,0
distance C = 0,45
(rigidit impose par
double liaison)
agoniste slectif D2
idem pour lisuride C =
0,42
DL
50
orale (lapin) = 1g/kg
sel utilis : CH
3
SO
3
H
pKa = 4,9
structure ergote
risque fibrose
pulmonaire et spasmes
vasomoteurs digitaux
association
dconseille avec
macrolides ergotisme
log P = 6,6 favorise passge BHE et
forte liaison prot plasmatiques 96%
utilise aussi dans ablactation du post partum
NH
2
O H
OH
dopamine
213 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
214
pergolide
N
N
H
CH
3
S
CH
3
H
H
H
A
structure ergote mme
risques quavec
bromocriptine
distance C = 0,66
(flexibilit + grande
en raison rduction
double liaison)
agoniste D2 et D1
antiparkinsonien +
puissant
distance A = 5,9
sel utilis : CH
3
SO
3
H
214 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
215
apomorphine
N
O H
OH
CH
3
H
A
sel utilis : HCl
distance A = 7,8
Depuis 2001 utilise aussi (IXENSE
et
UPRIMA
) dans dysfonctions rectiles : |

transmission dopaminergique dans centre
rgulateur de lrection
mtabolise par
glucuroconjugaison
administre par voie sc
DL
50
ip (souris) = 145 mg/kg
pKa = 8,9
distance C = 1,21
voisine de celle de la
dopamine agoniste D1
et D2
O H
OH
NH
2
dopamine
215 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
216
les dopaminergiques
de dopadcarboxylase
inhibiteurs de COMT
IMAO-B
amantadine
216 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
217
structure
NH
2
amantadine (MANTADIX)
1-aminotricyclodcane
217 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
218
potentialisation transmission dopaminergique
en augmentant libration dopamine par terminaisons nerveuses
proprits antagonistes vis vis rcepteurs NMDA (vide infra mmantine anti-
Alzheimer)
proprits anticholinergiques
effets symptomatiques modestes et transitoires
initialement antiviral
218 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
219
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
219 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
220
gnralits
dfinition : antipileptiques (ou anticonvulsivants) = mdicaments qui empchent
lapparition ou modifient lallure des crises convulsives ou autres manifestations de
l pilepsie
lpilepsie (Jackson, 1888) = dcharge occasionnelle, soudaine, excessive et rapide
au niveau de la matire grise crbrale
confirme ultrieurement par EEG
prvalence en France 1%
tiologie :
essentielle (70-80%)
prnatale : ex rubole
tardive : ex lsion crbrale
contemporaine : ex infection, thylisme
220 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
221
les anti-pileptiques
barbituriques
benzodiazpines
urides et
analogues
analogues du GABA
autres anti-pileptiques
221 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
222
barbituriques
benzodiazpines
urides et
analogues
analogues du GABA
222 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
223
structures
N
N
H
O
O
O
P
OH
O
OH
fosphnytone (PRODILANTIN)
N
C H
3
O
O
H
CH
3
thosuximide (ZARONTIN)
5,5-diphnyl-2,4-imidazolidinedione
ou diphnylhydantone
3-thyl-2-mthyl-2,5-pyrrolidinedione
ou succinimide
ure
ure
carboxamide
N
N
H
O
O
H
phnytone (DIHYDAN, DILANTIN)
223 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
224
N
NH
2
O
O
oxcarbazpine (TRILEPTAL)
5H-dibenz[b,f]azpine-5-carboxamide
ure
ure
3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophnyl)-
1,2,4-triazine
amidine
N
NH
2
O
carbamazpine (TEGRETOL)
N
N
N NH
2
N H
2
Cl
Cl
lamotrigine (LAMICTAL)
224 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
225
phnytone synthtise par Biltz en 1908 mais utilisation antipileptique seulement
en 1938 aprs dcouverte par Merritt et Putman qulectrochoc = modle exprimental
de lpilepsie
screening danalogues du phnobarbital non hypnotiques dcouverte phnytone
constituant grand progrs en raison absence sdation et malgr difficults
contrler son taux sanguin
difficults pallies par fosphnytone
225 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
226
thosuximide drive de la trimthadione, une oxazolidinedione doue de proprits
analgsiques aujourdhui obsolte
lors dun essai de toxicit utilisant association de trimthadione et dun
antispasmodique dcouverte que les convulsions qui auraient d survenir en raison
forte dose dantispasmodique taient abroges proprits antipileptiques de
loxazolidinedione conserve dans ses analogues pyrrolidinedione dont thosuximide
commercialis en 1958
grand intrt dans traitement des absences (petit mal) chez les enfants
C H
3
N
O
C H
3
O
O
H
trimthadione
N
C H
3
O
O
H
CH
3
thosuximide
226 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
227
carbamazpine synthtise en 1953 par Schindler (Geigy) en tant quanalogue de la
chlorpromazine
dcouverte de ses proprits anticonvulsivantes seulement en 1963 puis analogie avec
la phnytone
oxcarbazpine rcemment introduite constitue alternative carbamazpine en cas
dchec avec deffets indsirables et dinteractions
N
S
N
C H
3
CH
3
Cl
chlorpromazine
N
NH
2
O
carbamazpine
227 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
228
lamotrigine ft dcouverte suite au postulat que lacide folique est proconvulsivant
en 1973 labo Wellcome value ventuelles proprits anticonvulsivantes des ses
antifoliques dont la pyrimthamine (antimalarique inhibiteur de la dihydrofolate
rductase) faible proprits antipileptiques
tentatives de dissociation de lactivit antifolique de lactivit anticonvulsivante
lamotrigine
N
N NH
2
N H
2
Cl
C H
3
pyrimthamine
N
N
N NH
2
N H
2
Cl
Cl
lamotrigine
228 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
229
phnytone
lve seuil pileptogne, rduit excitabilit
inhibition canaux Na voltage-dpendants (+ vitesse de rcupration des canaux Na
aprs inactivation)
diminution flux ioniques excitateurs
idem pour Ca
2+
augmentation des flux ioniques inhibiteurs (Cl
-
, K
+
)
crises partielles simples et complexes
crises convulsives gnralises
tat de mal
contre-indique dans absences
galement indique dans nvralgie du trijumeau (tics douloureux) et troubles rythme
cardiaque (antiarythmique groupe IB)
non hypnotique, anti-aryhtmique
inducteur enzymatique
carbamazpine
229 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
230
rduction transmission synaptique
stabilisation canaux Na dans un tat inactiv
crises convulsives gnralises
galement indique dans nvralgie du trijumeau (traitement de choix) et troubles
unipolaires et bipolaires de lhumeur (psychose maniacodpressive)
oxcarbazpine
alternative carbamazpine en cas dchec
230 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
231
lamotrigine
inhibition canaux Na
inhibe libration de glutamate (effet neuro-protecteur)
crises partielles et secondairement gnralises
galement analgsique dans neuropathies (nvralgie trijumeau)
thosuximide
diminution excitabilit thalamocorticale
par diminution courants Ca
2+
traitement de choix des absences
231 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
232
pharmacophore dinteraction avec canaux Na :
Th. Anger et al, J Med Chem, 2001, 44, 115
D
H-A
H-D
32-51 nm
39-59 nm
42-85 nm
noyau aromatique
(lipophile)
groupement donneur de liaison H
(hydrophile)
motif la fois donneur et
accepteur de liaisons H
232 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
233
angle torsion conformre
+ basse nergie
N1,C5,C6,C7 = 2
orientation importante
pour affinit
D
HAD
un substituant alkyl en
5 confre sdation
absente avec phnytone
log P = 2,4 : important pour
franchissement membranes
cellulaires avant liaison avec
canal Na
forte fixation prot plasmat mais
variable selon patient
si + fixation (hypoalbuminmie,
valproate) | tox
DIHYDAN
= base insoluble H
2
O
voie orale
DILANTIN
= sel de Na (pKa = 8,3 acide

faible) voie parentrale (variations
moindres du taux sanguin)
idem avec phosphnytone
N
N
H
O
O
H
phnytone
5
6
7
1
Ar, mtabolite pOH (principal) = inactif
excrt dans bile puis urine aprs glucuroconjugaison
interactions : + mtabolisme (ethanol, isoniazide, cimtidine tox
| mtabolisme (carbamazpine, thophylline) + efficacit
DL
50
orale (souris ) :
490 mg/kg
233 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
234
Ar
D
HAD
N
NH
2
O
carbamazpine
structure tricyclique
efficacit dans psychose
maniaco-dpressive
N
NH
2
O
O
10,11-poxycarbamazpine
mtabolite actif dont formation par
enzymes hpatiques oxydatives
favorise par autres antipileptiques
(phnytone, lamotrigine)
ensuite inactive par hydroxylation
hydrolytique et glucuroconjugaison
DL
50
orale (souris) = 4 g/kg
pratiquement hydroinsoluble
log P = 2
234 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
235
N
NH
2
O
O
oxcarbazpine
N
NH
2
O
O H
10-hydroxycarbamazpine
rduite en mtabolite actif
235 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
236
Ar
D
HAD
N
N
N NH
2
N H
2
Cl
Cl
lamotrigine
log P = 2,8
fixation prot plasmat = 55%
DL
50
orale (souris) > 640 mg/kg
limination sous forme de
N-glucuronides dans urines
236 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
237
N
C H
3
O
O
H
CH
3
thosuximide
log P = 0,4
faible liaison
prot plasmat
pKa = 9,3
mtabolite principal hydroxythyl inactif
excrt sous formes inchange ou
glucuroconjugue dans urines
nature alkyl et non plus aryl des substituants
en 5 modifie profil pharmaco inhibiteur
canaux Ca et indication absences
237 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
238
barbituriques
benzodiazpines
urides et
analogues
analogues du GABA
238 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
239
structures
N
N O
H
O
H
O
CH
3
phnobarbital (GARDENAL)
N
N O
H
H
O
CH
3
primidone (MYSOLINE)
acide 5-phnyl-5thylbarbiturique
ou phnylthylmalonylure
dsoxybarbiturique
239 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
240
phnobarbital = 2
me
mdicament antipileptique utilis (1912) aprs bromure de
potassium (1857) trs sdatif
lvent seuil pileptogne et inhibent propagation activit pileptique
renforcement des voies inhibitrices par potentialisation activit GABAergique
(rcepteur barbiturique) zone dexclusion dun foyer irritatif
phnobarbital utilis dans crises gnralises tonico-cloniques (grand mal) et
partielles doses subhypnotiques
primidone de prfrence dans crises partielles
mtabolise en phnobarbital
puissants inducteurs enzymatiques interactions
sdation
rhumatisme gardnalique : algodystrophie (syndrome paule-main)
contractures type Dupuytren
240 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
241
N
N O
H
O
H
O
CH
3
phnobarbital
phnyl en 5 | activit
anticonvulsivante et + action
sdative par rapport au
butobarbital
pKa = 7,3 limination 25%
sous forme inchange par
excrtion rnale pH dpendante
mtabolite paraOH, inactif,
excrt dans urine dans urine
partiellement aprs
glucuroconjugaison
autre mtabolite :
N-glucoside
liaison protines
plasmatiques : 50%
DL
50
orale (rat) : 162 mg/kg
thyl en 5 | sdation par
rapport phnytone
241 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
242
N
N O
H
H
O
CH
3
primidone
N
N O
H
O
H
O
CH
3
phnobarbital
NH
2
NH
2
O
O
CH
3
phnylthylmalonamide
mtabolite participe
activit de la
primidone
mtabolite galement
actif
log P = 0,9
242 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
243
barbituriques
benzodiazpines
urides et
analogues
analogues du GABA
243 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
244
structures
N
N
C H
3
O
Cl
diazpam (VALIUM)
N
N
H
O
Cl
O
2
N
clonazpam (RIVOTRIL)
N
N
C H
3
O
Cl
O
clobazam (URBANYL)
uniquement antipileptique
galement anxiolytiques
244 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
245
inhibition propagation activit pileptogne
par renforcement inhibition pr et post-synaptiques GABAergiques en relation avec
affinit pour rcepteur aux benzodiazpines (cf anxiolytiques et hypnotiques)
presque toutes BDZ possdent prop antipileptiques
clonazpam le + actif sur toutes formes dont spasmes infantiles et absences
diazpam uniquement dans tat de mal et convulsions hyperthermiques
clobazam alternative au clonazpam
sdatives et baisse defficacit au long cours
245 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
246
barbituriques
benzodiazpines
urides et
analogues
analogues du GABA
246 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
247
structures
C H
3
C H
3
O
NH
2
valpromide (DEPAMIDE)
NH
2
CO
2
H
gabapentine (NEURONTIN)
S
CH
3
N
S
CH
3
CO
2
H
tiagabine (GABITRINE)
acide 2-propylpentanoque
acide
4-amino-5-hexnoque
ou vinylgaba
cyclohexylylgaba
acide (R)1-[4,4-bis(3-mthyl-2-
thienyl)-3-butnyl]nipcotique
vigabatrin (SABRIL)
N H
2
OH
O
acide valproque (DEPAKINE, DEPAKOTE)
OH
C H
3
C H
3
O
O
O
OH
Me
Me
Me
stiripentol (DIACOMIT)
247 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
248
acide valproque dcouvert par srendipit :
Eymard, tudiant Lyonnais anne 1960 synthtise une srie de drivs de la khelline
et les fait tester la facult de mdecine et de pharmacie de Grenoble
Eymard rencontre des difficults pour dissoudre ses produits et sadresse Meunier
des laboratoires Berthier qui lui indique lacide valproque comme un possible
solvant non toxique drivs dEymard prsentent tous activit anticonvulsivante
de mme que tous les composs dissous dans acide valproque
dcouverte des proprits du solvant dont le sel de sodium devnt le traitement
de rfrence des myoclonies
248 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
249
accs : rtrosynthse de la tiagabine
S
CH
3
N
S
CH
3
CO
2
H
S
CH
3
N
S
CH
3
CO
2
Et
S
CH
3
S
CH
3
Br
NaOH
N
H
CO
2
Et
S
CH
3
S
CH
3
S
CH
3
S
CH
3
OH
S
O
CH
3
S
CH
3
S
O
CH
3
OEt
S
CH
3
Li
BrMg
HBr
(-H
2
O)
nipcotate dthyle
249 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
250
acide valproque
allongement de la rcupration des canaux Na aprs inactivation (comme phnytone et
carbamazpine)
diminution des courants calciques (comme thosuximide)
renforcement transmission GABAergique par activation acide glutamique-dcarboxylase
et inhibition GABAtransaminase ?
N H
2
OH
O
OH
O O
H
GABA
aldhyde hmisuccinique
GABAtransaminase
N H
2
OH
O
OH O
acide glutamique
acide glutamique-
dcarboxylase
crises gnralises, crises partielles, absences
galement utilis dans troubles bipolaires de lhumeur
gabapentine
250 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
251
augmente synthse et libration du GABA
et action sur transporteurs dacides L-amins
associe dautres anti-pileptiques
vigabatrine
inhibition GABAtransaminase
spasmes infantiles
associ dautres anti-pileptiques
tiagabine
inhibiteur recapture GABA
pilepsies partielles (en association)
stiripentol
inhibiteur recapture GABA
251 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
252
pilepsie myoclonique svre du nourrisson en association avec valproate et clobazam
inhibiteur isoenzymes cyt P450 ralentit mtabolisme mdicaments associs
252 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
253
OH
N H
2
O
analogue du GABA leurre vis
vis GABA-transaminase
nombre de C peut |
mais si > 9 prop
sdatives
acides chane non
ramifie dnus
proprits
antipileptiques
acide valproque
OH
C H
3
C H
3
O
Sels utiliss :
1 Na : DEPAKINE
Na : DEPAKOTE
DL
50
orale (rat) : 670 mg/kg
pKa = 4,6 (~ acide actique)
log P = 2,75 fixation
prot plasmat = 90%,
passage BHE favoris
(utilise transporteur
acides carboxyliques,
comptition avec lactate,
pyruvate)
OH
C H
3
C H
3
O
acide 2-propyl-
2-pentnoque
OH
C H
2
C H
3
O
acide 2-propyl-
4-pentnoque
ester conjugu acide
glucuronique
mtabolites actifs
253 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
254
C H
3
C H
3
O
NH
2
valpromide
2 fois + actif que
lacide
mtabolis en acide valproque
254 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
255
N H
2
OH
O
vigabatrin
N H
2
OH
O
GABA
NH
2
CO
2
H
gabapentine
analogie avec GABA
intervention dans sa synthse,
sa libration ou sa dgradation
pKa = 3,7 et 10,7 DL
50
ip (souris) >
2,5 g/kg
255 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
256
barbituriques
benzodiazpines
urides et
analogues
analogues du GABA
256 of 278
Elsevier
R
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v
i
e
w

C
o
p
y
257
structures
O
O
O
O
O
O
SO
2
NH
2
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
topiramate (EPITOMAX)
sulfamate de 2,3:4,5-di-O-isopro-
pylidne-|-D-fructopyranose
O NH
2
O
O N H
2
O
felbamate (TALOXA)
dicarbamate de 2-phnyl-1,3-propanediol
carbamate
N
O
Et
O
N H
2
lvtiracetam (KEPPRA)
S
(S) 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide
= thylpiractam
piractam (NOOTROPYL
nootrope galement
indiqu dans myoclonies dorigine corticale)
257 of 278
Elsevier
R
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i
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C
o
p
y
258
felbamate
renforcement GABAergique et/ou inhibition glutamatergique
crises partielles secondairement gnralises
pilepsies rfractaires
syndrome Lennox-Gastaut
topiramate
blocage canaux Na voltage-dpendants
augmente activit GABA
antagonisme faible de lactivit glutamatergique (rcepteurs kanate/AMPA)
tous types dpilepsie partielle
lvtiractam
mcanisme daction inconnu (probablement action sur mb cytoplasmique)
crises partielles avec ou sans gnralisation secondaire
absence dinteractions
relations structure /comportement biologique
258 of 278
Elsevier
R
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w

C
o
p
y
259
B.E. Maryanoff, J Med Chem 1998, 41, 1315-1343
O
O
O
O
O
O
SO
2
NH
2
CH
3
CH
3
C H
3
CH
3
topiramate
ncessit grt NH
2
libre
substitution N par CH
3
,
(CH
3
)
2
ou u + activit
remplacement OSO
2
NH
2
polaire par OCONH
2
ou
OH supprime
activit
suppression actal, remplacement 2
CH
3
par cyclohexyl ou prsence CO
suppriment activit
linker CH
2
O ne
peut tre remplac
sans altrer activit
pKa = 8.7 (acide faible)
log P = 0,5
cycle ttrahydropyrane
hydrophobe adopte
conformation dcale
( skew ) favorise par
forme chaise
indispensable activit
isomre L ~ aussi actif
O peut tre remplac par CH
2
259 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
260
conformation skew du topiramate
260 of 278
Elsevier
R
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i
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C
o
p
y
261
anxiolytiques
hypnotiques
antidpresseurs
neuroleptiques
psychostimulants
antipileptiques
antiparkinsoniens
antialzheimer
psychiatrie
neurologie
261 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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C
o
p
y
262
gnralits
maladie Alzheimer = maladie neurodgnrative lie lge altration progressive
mais constante capacits cognitives (mmoire court terme, capacits calculer,
voir dans espace, utiliser objets)
maladie de Parkinson = syndrome de dficience dopaminergique
maladie dAlzheimer = syndrome de dficience cholinergique avec destruction neurones
cholinergiques et des cibles corticales et hippocampiques des influx cholinergiques
caractrise par dpts de protine |-amylode (plaques sniles) ds au clivage
anormale de son prcurseur (PPA) et par formation de dgnrescences
neurofibrillaires constitues de protine tau excessivement phosphoryle par protine
kinase
262 of 278
Elsevier
R
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i
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C
o
p
y
263
hypothse cholinergique classification mdicaments potentiels
# inhibiteurs cholinestrase : | disponibilit synaptique de Ach en + sa dgradation
# prcurseurs de choline (ex phosphatidylcholine ou lcithine) : | biosynthse Ach
# faciliteurs de libration dAch partir terminaisons nerveuses
# agonistes des rcepteurs muscariniques M1 et M3 post-synaptiques mimant laction de
lAch
# antagonistes M2 et M4 = rcepteurs prsynatiques rgulant libration de lAch par
rtrocontrle ngatif
# agonistes nicotiniques ou modulateurs allostriques positifs des rcepteurs
nicotiniques facilitant libration dAch
aujourdhui sont essentiellement disponibles les inhibiteurs dactylcholinestrase
mais depuis fin 2002 intro de la mmantine = antagoniste non comptitif des
rcepteurs NMDA
263 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
264
structures
N
NH
2
tacrine (COGNEX)
O
O
O
N
Me
Me
donpzil (ARICEPT)
Me
N
Me
Me
O N
O
Me
Me
rivastigmine (EXELON)
N
O
O
Me
Me
OH
galantamine (REMINYL)
9-amino-1,2,3,4-
ttrahydroacridine
4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-mthoxy-11-mthyl-
6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazpin-6-ol
2-(N-benzylpipridin-4-ylmthyl)-5,6-
dimthoxy-indan-1-one
(-)-thylmthylcarbamate de 3-
[(1S)-1(dimthylamino)thyl]phnyl
264 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
265
NH
2
Me
Me
mmantine (EBIXA)
aminodimthyladamantane =
dimthylamantadine
265 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
266
tacrine synthtise en 1931, utilise depuis 50 ans en Australie pour neutraliser
dpression respiratoire due morphine
rivastigmine = analogue de la physostigmine, alcalode extrait de fve de calabar
(Physostigma venenosum) et de la phensrine autre driv synthtique tous 2 galement
inhibiteurs de lAchE
galantamine = alcalode naturel extrait de diverses espces de Galanthus
(Amaryllidaces) utilise depuis 30 ans en tant quantimyasthnique, agent
anticurarisant et parasympathomimtique
mmantine = driv de lamantadine (antiviral et antiparkinsonien), nouveau
mdicament en France mais utilise depuis longtemps en Allemagne
physostigmine
N
N
Me
Me
Me
H
O N
O
H
Me
N
N
Me
Me
Me
H
O N
O
H
phensrine
266 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
267
accs : rtrosynthse de la tacrine
N
NH
2
N
Cl
N
H
O
NH
2
O
O
O
Me
NH
3
POCl
3
HCl
267 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
268
structure de lAchE de Torpedo californica : Sussman et al Science, 1991, 253, 872-4
monomre = o/| protine de 537 aa
possde 2 sites de liaison distincts vis vis Ach :
site allostrique priphrique lentre dun puits troit et profond (4,5/20)
appel gorge aromatique car constitu + de 50% par 14 aa aromatiques
site catalytique au fond du puits constitu par triade : Glu
327
-His
440
-Ser
200
(site
estrasique)
Ach doit pntrer dans gorge et se fixe dans site anionique = site de
reconnaissance pour N
+
constitu par Trp
84
et Phe
330
et dans trou hydroxyanionique constitu par Gly
118
et Gly
119
pour tre dsactyle
en choline
N
Me
Me
Me
O Me
O
+
Ach
268 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
269
tacrine, donpzil et rivastigmine = inhibiteurs rversibles comptitifs de AchE
versus butyrylcholinestrase (dont inhibition effets indsirables)
tacrine et donpzil = inhibiteurs non covalents (pas dinteractions avec site
catalytique)
rivastigmine = inhibiteur covalent (interaction avec site catalytique : acylateur de
lenzyme)
galantamine = la fois inhibiteur comptitif dAchE et modulateur allostrique
positif rcepteurs nicotiniques de lAch : en prsence de galantamine, rcepteurs
nicotiniques deviennent + sensibles Ach rponse amplifie | libration Ach par
R pr-synaptiques
autres inhibiteurs de lAchE de structure organophosphore sont utiliss comme
insecticides (parathion,malathion) ou lont t comme gaz de combat (sarin, soman,
tabun) en raison de lirrversibilit de linhibition de lAchE
mmantine = antagoniste non comptitif des rcepteurs NMDA (N-mthyl-D-aspartate) du
glutamate. Or ce canal, si ouvert trop longtemps, dgnerescence en laissant entrer
dans cellule trop de Ca
2+
intrt dans Alzheimer mais aussi Parkinson
269 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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w

C
o
p
y
270
donpzil : interactions cls avec AchE (J. Sopkova de Oliveira Santos, 2004)
donpzil = inhibiteur non-
covalent pas dinteractions
avec rsidus catalytiques
O
O
O
N
Me
Me
donpzil
TYR 121
TRP 279
TRP 84
PHE 330
TYR 334
GLU 199
site anionique
reconnaissance de N
+
de Ach
et du donpzil
270 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
271
O
O
O
N
Me
Me
donpzil
nantiomres S et R galement
actifs racmique utilis
1000 fois + slectif vis vis AchE
que vis vis butyrylcholinestrase
sel utilis = HCl
DL
50
orale (souris)
=45 mg/kg
mtabolite 6-OH
aussi actif que
donpzil
mtabolite 5-OH
puis
glucuronoconjugu
mtabolite
N-oxyde
fixation prot
plasmat : 95%
271 of 278
Elsevier
R
e
v
i
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C
o
p
y
272
tacrine
interactions cls entre la tacrine et lactylcholinestrase : Drugs of the Future
1997, 22, 397-410
site anionique
N
H
Phe 330
Trp 84
N
NH
2
tacrine
O
O
-
His 440
H
O
H
272 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
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C
o
p
y
273
N
NH
2
tacrine
structure aminoacridine
hpatotoxicit dose-
limitante : surveillance
transaminases
log P = 3,3
fixation prot plasmat : 55%
traverse facilement BHE et
possde longue dure daction
pKa = 9,8
sel utilis = HCl
hydroxylation
mtabolique puis
glucuroconjugaison
4 fois + affine vis vis
butyrylcholinestrase que vis vis AchE
effets indsirables
273 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
274
rivastigmine : mcanisme daction enzymatique de lAchE
attaque nuclophile de lAch par
Ser
200
active par Glu
327
via His
440
3aa = triade catalytique
actylSer hydrolyse rapidement
par molcule H
2
O active
Glu
327
O
O
N
N
H
His
440
-
H O
Ser
200
Me
O
O
N
Me
Me
Me
+
Ach
"triade catalytique"
site anionique
Glu
327
O
O H
N
N
His
440
H
-
O
Ser
200
Me
O
O
N
Me
Me
Me
+
+
-
Glu
327
O
O
N
N
H
His
440
-
O
Ser
200
Me
O
+
O H
N
Me
Me
Me
choline
hydrolyse rapide
-
trou hydroxyanionique
274 of 278
Elsevier
R
e
v
i
e
w

C
o
p
y
275
inhibition de lAchE par rivastigimine et autres carbamates
carbamoyllSer hydrolyse lentement
inhibition enzymatique
carbamoylation de Ser
200
par
carbamate
Glu
327
O
O
N
N
H
His
440
-
H O
Ser
200
N
O
O
R R
R
Glu
327
O
O H
N H
N
His
440
H
-
O
Ser
200
N
OH
O
R
R
R
+
-
Glu
327
O
O
N
N
H
His
440
-
O
Ser
200
N
O
R
R
O H
R
hydrolyse lente
-
275 of 278
Elsevier
R
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C
o
p
y
276
Me
O
N
Me
Me N
O
Me
Me
Gly
118
-NH
HN-Gly
119
Trp
233
Phe
290
Phe
288
Phe
330
Trp
84
interactions
hydrophobes
"trou hydroxyanionique"
rivastigmine
Me
O H
N
Me
Me
mtabolite issu de laction de lAchE
sel utilis : hydrognotartrate
12 fois + affine vis vis AchE
que vis vis
butyrylcholinestrase
N proton au pH physio
site anionique
gorge aromatique
triade catalytique
276 of 278
Elsevier
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v
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C
o
p
y
277
galantamine
N
O
O
Me
Me
OH
galantamine
N proton au pH physio
galantamine
O
O
Me
OH
N
Me
O
O
O H
Me
N Me
codine
site allostrique des
rcepteurs nicotiniques
constitu par nombreux
rsidus hydrophobes
similarit avec gorge
aromatique AchE :
galantamine se lie aux 2
analogie structurale entre
galantamine et codine
galement modulatrice
allostrique positive
rcepteurs nicotiniques
sel utilis : HBr
277 of 278
Elsevier
R
e
v
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C
o
p
y
278
mmantine
NH
2
Me
Me
NH
2
salifiable en milieu acide
limination urinaire rduite
(facteur 7 9 !) et raborption
accrue par alcalinisation des
urines (infection urinaire svre
Proteus, utilisation tampons
gastriques, passage alimentation
carnivore vgtarienne)
surveillance troite
2 centres chiraux, mais plan de
symtrie molcule non chirale
278 of 278
Elsevier

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, chef de file dune nouvelle classe thrapeutique

contraction muscles lisses (bronches, uterus, intestins, vaisseaux),

diminution activit neurones srotoninergiques et de lexcitabilit des neurones

) dans dysfonctions rectiles : |

= sel de Na (pKa = 8,3 acide

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