Desgravadas MGD 2011-12

MECANISMOS GERAIS DE DOENA
DESGRAVADAS E APONTAMENTOS DOS ALUNOS ANO LETIVO 2011/2012
MESTRADO INTEGRADO EM ENGENHARIA BIOMDICA MECANISMOS GERAIS DE DOENA ANO LETIVO 2011/2012 SEMESTRE 1
Este conjunto de Desgravadas e Apontamentos da cadeira de Mecanismos Gerais da Doena foi compilado pelos alunos do MEBM no ano letivo de 2011/2012. A Gravao dos ficheiros udio esteve a cargo da Andreia Santos, a principal responsvel por este projeto, desde a gravao distribuio dos ficheiros e do trabalho. As desgravadas (e a complementao destas com apontamentos de outras fontes) foram feitas por diversos alunos, entre eles Andreia Ferreira, Andreia Santos, Joo Apura, Carolina Ruivo, Guilherme Moura, Pedro Brazo, Pedro Loureno, Rita Antunes, Diana Batista, Filipa Vieira, Leonor Frazo, Catarina Farinha, Teresa Cordeiro, Joo Ramalhinho e Miguel Rosa. Desde j um muito obrigado a todos. A reviso e uniformizao dos textos esteve a cargo da Andreia Santos e do Pedro Loureno, bem como a compilao num nico ficheiro. A aula 1 no foi desgravada, mas a aula 2 basicamente uma repetio de tudo o que foi falado na primeira aula, pelo que no se ter perdido informao. Esperamos que este documento seja til para o estudo desta cadeira e que possa proporcionar timos resultados!
ndice AULA 2 DESGRAVADA POR PEDRO BRAZO .......................................................................................... 7 1 O Estudo da Doena .............................................................................................................. 7
1.1 1.2 1.3 1.4

2
Manifestaes Clnicas e Diagnstico ............................................................8 Sensibilidade e Especificidade ...............................................................10 Preveno ....................................................................................................12 Teraputica ..................................................................................................12 Classificao da Doena ...............................................................................12
1.1.1
AULA 3 DESGRAVADA POR JOO APURA E CAROLINA RUIVO .................................................................. 15 Adaptao, Leso e Morte Celulares .................................................................................... 15
2.1
Quais as Vrias Origens dos Radicais? .........................................................15
2.2 Que Mecanismos Antioxidantes So Responsveis Pela Destruio de Radicais? ..................................................................................................................16 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 2.11 2.12 Mecanismos Patognicos ............................................................................17 O que a Lipoperoxidao?.........................................................................18 Sistemas de Proteo ...................................................................................19 Isquemia de Reperfuso ..............................................................................19 Artrite Reumatide ......................................................................................21 Sobrecarga Oxidante na Aterognese .........................................................22 Toxicidade do Tetracloreto de Carbono ......................................................23 Toxicidade do Oxignio ................................................................................23 Doenas Associadas Sobrecarga Oxidante ...............................................25 Estratgias Preventivas e Teraputicas .......................................................25
2.13 Anlise do Artigo Programmed Cell Death and Cancer, por Y. Sun & Z-L. Peng 26 2.13.1 Apoptose ................................................................................................26 2.13.2 Autofagia ................................................................................................27 2.13.3 Teraputica Fotodinmica .....................................................................28
AULA 4 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS E PEDRO BRAZO............................................................... 29 3 Resposta Local e Sistmica Agresso-Leso ....................................................................... 29
3.1 3.2 3.3 3.4
Inflamao....................................................................................................29 Estudo do Aumento da Permeabilidade Vascular na Pele ..........................32 Repercusso Sistmica da Resposta Inflamatria .......................................37 Reparao Ps Inflamao ...........................................................................38
AULA 5 DESGRAVADA POR PEDRO LOURENO ..................................................................................... 40
4 Doenas Circulatrias e da Coagulao ................................................................................ 40
4.1 4.2
5
Doenas Hemodinmicas e Tromboemblicas ............................................40 Tcnicas de Diagnstico Atravs da Medicina Nuclear ...............................44
AULA 6 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS ...................................................................................... 48 Princpios de Microbiologia ................................................................................................. 48
5.1 5.2 5.3
Microbiologia ...............................................................................................48 Metabolismo Bacteriano .......................................................................52 Descontaminao ........................................................................................54 Ao Patognica dos Microrganismos .........................................................57
5.1.1
AULA 7 DESGRAVADA POR GUILHERME MOURA, CATARINA FARINHA, TERESA CORDEIRO, JOO RAMALHINHO E MIGUEL ROSA ........................................................................................................... 62 6 Falncia dos Principais Sistemas I ........................................................................................ 62
6.1
Insuficincia Renal .......................................................................................62 Estrutura do Rim, Funes Gerais e Definio de Insuficincia Renal ..62 Situaes Particulares ............................................................................64 Insuficincias Renais Pr-Renais .....................................................65 Insuficincias Renais Ps-Renais ....................................................65
6.1.1 6.1.2
6.1.2.1 6.1.2.2
6.1.2.3 Insuficincias Renais Provocadas por Interferncia com o Coeficiente de Ultrafiltrao (Permeabilidade da Membrana e Superfcie) ...65 6.1.3 6.2 6.3 Como Avaliar e Saber Se H Diminuio do Filtrado Glomerular? ........66 Insuficincia Heptica ..................................................................................68 Aula Prtica Falncia Renal e Heptica .....................................................74 Sinais e Sintomas de Falncia Renal ......................................................74 Caso Clnico 1 Falncia Renal ..............................................................75 Caso Clnico 2 Falncia Heptica .........................................................77
6.3.1 6.3.2 6.3.3

7 8
AULA 8 DESGRAVADA POR FILIPA VIEIRA............................................................................................ 79 Arteriosclerose e Aterognese............................................................................................. 79 Agentes Fsicos Causas de Doena e Armas Teraputicas ................................................... 88 AULA 9 DESGRAVADA POR RITA ANTUNES.......................................................................................... 88
8.1
Radiao .......................................................................................................88 Radiao Ultravioleta .............................................................................89 Interao Entre a Radiao e a Estrutura da Pele .................................91 Fotocarcinognese (induzida por radiao UV).....................................92 Fotoenvelhecimento ..............................................................................93 Supresso Imunolgica ..........................................................................94
8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5
MESTRADO INTEGRADO EM ENGENHARIA BIOMDICA MECANISMOS GERAIS DE DOENA ANO LETIVO 2011/2012 SEMESTRE 1 8.1.6 8.2 8.3 8.4
9
Outros tipos de Radiao Ionizante, Raio-X........................................95
Eletricidade ..................................................................................................98 Frio ...............................................................................................................99 Calor ...........................................................................................................100
AULA 10 DESGRAVADA POR LEONOR FRAZO ................................................................................... 101 Falncia dos Principais Sistemas II ..................................................................................... 101
9.1
Insuficincia Cardaca ................................................................................101 9.1.1.1 9.1.1.2 Enfarte Agudo do Miocrdio ........................................................104 Miocardiopatias ............................................................................104
9.1.2 9.1.3 9.1.4 9.1.5 9.2 9.2.1
Mecanismos de Compensao ............................................................106 Sintomas...............................................................................................107 Diagnstico...........................................................................................107 Tratamento ..........................................................................................108 Funo de Bomba Ventilatria ............................................................109 Propriedades Estticas .................................................................110 Propriedades Dinmicas ...............................................................110 Variao da Relao Ventilao-Perfuso ....................................111 Patologias .....................................................................................113
Insuficincia Respiratria ...........................................................................109 9.2.1.1 9.2.1.2
9.2.2 9.2.3
Funo de Trocas Gasosas ...................................................................111 Insuficincia Respiratria .....................................................................113
9.2.2.1 9.2.3.1
9.2.3.1.1 Pneumonia ...............................................................................113 9.2.3.1.2 Edema Pulmonar Cardiognico ................................................114 9.2.3.1.3 Edema Pulmonar No Cardiognico ........................................114 9.2.3.1.4 Tromboembolismo Pulmonar ..................................................115 9.2.3.1.5 Asma .........................................................................................116 9.2.3.1.6 Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC) .........................116 9.2.3.2 9.2.3.3 9.2.3.4
10
Consequncias da Hipoxmia .......................................................117 Consequncias da Hipercapnia.....................................................118 Choque ..........................................................................................118
AULA 11 DESGRAVADA POR ANDREIA FERREIRA ................................................................................ 120 Neoplasia ......................................................................................................................... 120
10.1
Estatsticas Importantes e Fatores.............................................................120
10.1.1 Causa de Morte e Morbilidade ............................................................121
MESTRADO INTEGRADO EM ENGENHARIA BIOMDICA MECANISMOS GERAIS DE DOENA ANO LETIVO 2011/2012 SEMESTRE 1 10.1.2 Evidence Basic Medicine ......................................................................121 10.2 Neoplasia, Tumor e Cancro ........................................................................122 10.2.1 Definies.............................................................................................122 10.2.2 Crescimento e Desenvolvimento .........................................................122 10.2.3 Classificaes .......................................................................................123 10.2.4 Causas ..................................................................................................124 10.2.5 Preveno ............................................................................................125 10.2.6 Carcinognese ......................................................................................126 10.2.7 Metastizao ssea .............................................................................128 10.2.8 Diagnstico e Tratamento ...................................................................129 10.2.8.1 10.2.8.2
11
Manifestaes ..............................................................................130 Teraputicas Anti-neoplsicas ......................................................130
AULA 12 DESGRAVADA POR DIANA BATISTA ..................................................................................... 133 Envelhecimento e Morte ................................................................................................... 133
11.1 11.2 11.3 11.4 11.5
Envelhecimento Normal vs Patolgico ......................................................133 Envelhecimento Individual vs Demogrfico ..............................................134 Conceito Fisiopatolgico do Envelhecimento............................................134 Determinantes do Envelhecimento Celular ...............................................137 Teorias Deterministas do Envelhecimento ................................................138
11.5.1 Fenmeno de Hayflick Senescncia Replicativa ...............................138 11.5.2 Encurtamento Telomrico ...................................................................139 11.5.3 Leses no ADN / Estmulos Mitognicos .............................................139 11.5.4 Envelhecimento, Clulas Senescentes e Clulas Estaminais ...............140 11.5.5 Genes Envolvidos na Longevidade e Envelhecimento .........................140 11.5.6 Teoria do Pleiotropismo Antagnico ...................................................141 11.6 Causas e Tipos de Alteraes Epigenticas ...............................................141 11.6.1 Glicosilao No Enzimtica das Protenas..........................................142 11.6.2 Teoria dos Radicais Livres ....................................................................143 11.6.3 Restrio Diettica ...............................................................................143
AULA 2 DESGRAVADA POR PEDRO BRAZO 1 O Estudo da Doena
A doena designa um distrbio das funes de um rgo, da psique ou do organismo como um todo que est associado a sintomas especficos. Pode ser causada por fatores externos, como outros organismos (infeo), ou por disfunes internas. Em geral uma doena funciona de forma desfavorvel para o seu portador diminuindo as suas hipteses de sobrevivncia. Contudo, por vezes a doena funciona como um mecanismo de adaptao a agresses externas como, por exemplo, a anemia falciforme. Esta uma doena comum em frica e impede que o seu portador venha a sofrer de malria, uma das doenas mais mortais e comum no continente Africano. Esta situao verifica-se pois os protozorios Plasmodium reproduzem-se no interior de hemcias humanas. Contudo, as hemcias danificadas do indivduo falciforme no so adequadas a esse tipo de funo quando expostas ao mosquito Anopheles contaminado vetor da doena. A tentativa de definir este termo conduz-nos a outro conceito de definio difcil: morte. H quem considere que um indivduo pode ser considerado morto quando ocorre morte cerebral, outros consideram que s se pode falar em morte quando todos os processos metablicos do indivduo cessarem. Tomando a ltima hiptese como correta, podemos afirmar que alguns animais tm a capacidade de morrer e depois ressuscitar. A criptobiose um estado de latncia que pode ser observado em alguns animais, quando se encontram em condies adversas do meio-ambiente (temperaturas extremas, baixa humidade, entre outros). No estado criptobitico, todos os procedimentos metablicos param. Um organismo em tal estado pode viver indefinidamente at que as condies ambientais voltem normalidade. Epidemiologia uma cincia que estuda quantitativamente a distribuio dos fenmenos de sade/doena, e seus fatores condicionantes e determinantes, nas populaes humanas. Esta cincia analisa a ocorrncia de doenas em massa, ou seja, em sociedades, coletividades, classes sociais, entre outros, tentando encontrar uma correlao fidedigna entre as caractersticas do grupo estudado e as causas das doenas. Por incidncia entendese o nmero ou proporo de novos casos de uma doena surgidos numa populao, num determinado intervalo de tempo. A prevalncia corresponde ao nmero total de casos. A epidemiologia baseia-se na incidncia por idades, sexos, e patologia por rea geogrfica. O termo etiologia designa, genericamente, uma cincia que estuda as causas que levaram a certo acontecimento. Aplicada Biologia esta palavra relativa ao estudo das causas que levaram ao surgimento de doenas. Os agentes ou fatores que causam uma doena, podem ser classificados relativamente sua origem como endgenos (do prprio organismo) ou exgenos (ambientais).
A fisiopatologia uma rea especfica da patologia (cincia que estuda as doenas de forma generalizada). A fisiopatologia o estudo do mecanismo que leva ao aparecimento de doenas, permitindo a elaborao de estratgias para prevenir e tratar as mesmas. Note-se que esta diferente de fisiopatogenia, que descreve os mecanismos atravs dos quais a doena se estabelece. A patognese o mecanismo pelo qual o agente causa a doena. A doena pode provocar uma srie de modificaes: Modificaes estruturais lceras Obstruo Rutura Tumores Amilide Metstases Modificaes bioqumicas Modificaes funcionais
1.1 Manifestaes Clnicas e Diagnstico

As manifestaes clnicas de uma doena dividem-se em trs: Prdromos indisposio que precede a doena; Sintomas queixas do doente; correspondem a toda e qualquer alterao da perceo normal que um indivduo tem do seu prprio corpo (do seu metabolismo, sensaes, entre outros), pode ou no constituir um indcio de doena. Os sintomas so subjetivos e esto sujeitos interpretao do prprio paciente. A variabilidade descritiva dos sintomas varia enormemente em funo da cultura do paciente, assim como da valorizao que cada pessoa d s suas prprias percees; Sinais observveis pelo clnico, resultam da observao de um doente a partir de exames mdicos, como alteraes ao metabolismo, o aspeto do doente, a sua condio fsica, etc. Um sinal pode ser detetado sem que para isso seja necessria a confirmao ou relato do prprio indivduo. Chama-se semiologia disciplina que se encarrega do estudo dos sinais e sintomas. Uma sndrome corresponde ao conjunto de sinais e sintomas associados a uma determinada doena, define o seu diagnstico e quadro clnico. Em geral, so sintomas de causa desconhecida, ou em estudo, classificados geralmente com o nome do cientista que o descreveu ou o nome que o cientista lhes atribuir. Uma sndrome no caracteriza necessariamente uma s doena, mas um grupo de doenas. Atravs da anlise das manifestaes clnicas o mdico pode inferir um diagnstico. Hoje em dia, e cada vez mais, o diagnstico feito por meios complementares que alm de aumentarem a preciso do mesmo diminuem a falibilidade do mesmo. Alguns dos meios complementares mais utilizados so:
Anlises laboratoriais so exames invasivos que permitem determinar a concentrao de constituintes de fluidos orgnicos, realizar clearance tests, analisar a funo pulmonar e a funo e leso heptica, assim como realizar exames microbiolgicos ou serolgicos (procura de anticorpos especficos de uma doena numa amostra de soro sanguneo); Testes da atividade eltrica EEG Eletroencefalograma; o registo das correntes eltricas desenvolvidas no encfalo; ECG Eletrocardiograma; o registo da variao dos potenciais eltricos gerados pela atividade eltrica do corao; EMG Eletromiograma; permite o estudo da atividade eltrica dos msculos e nervos; Exames com istopos Cintigrafia consiste em injetar, geralmente por via intravenosa, uma soluo que contm um produto radioativo (radioistopo) com afinidade seletiva pelo rgo (ou tecido) a examinar e, seguidamente, registar num esquema/ silhueta do rgo, por meio de um detetor especial (cintiscanner) colocado no exterior, a distribuio topogrfica da radioatividade nas diferentes partes do rgo. O cintigrama (ou cintilograma) assim obtido apresenta-se sob a forma de uma srie de pontos que determinam as zonas que captam o produto radioativo. Este procedimento permite estabelecer ou precisar o diagnstico de diferentes formaes patolgicas (quistos, abcessos, metstases) ou avaliar o estado funcional de um rgo. utilizado nomeadamente na explorao da tiroideia, do fgado, do rim, do corao, do pulmo e do crebro. Nas cintigrafias de ventilao de perfuso, por exemplo, so usados dois istopos, um atravs do qual se estuda a quantidade de sangue que chega ao pulmo e outro a partir do qual se estuda a ventilao; PET - Tomografia por Emisso de Positres; Utiliza-se glicose ligada a um elemento radioativo (normalmente Fluor radioativo) e injeta-se no paciente. As regies que metabolizam essa glicose em excesso, tais como tumores ou regies do crebro em intensa atividade, aparecero a vermelho na imagem criada pelo computador; Meios endoscpicos a endoscopia permite o diagnstico de patologias da mucosa de todo o trato gastrointestinal dos seres humanos. com recurso a endoscpios que os mdicos especialistas diagnosticam e fazem tratamento teraputico na maioria das doenas gastrointestinais; Ultrassons Exames com radiaes Radiografia feita com recurso a um feixe de Raios-X, transmitido atravs do paciente, que impressiona um filme radiogrfico, o qual, uma vez revelado, proporciona uma imagem que permite distinguir estruturas e tecidos com propriedades diferenciadas;
TAC Tomografia Axial Computorizada; um exame complementar de diagnstico por imagem, obtida atravs do processamento por computador de informao recolhida aps expor o corpo a uma sucesso de raios X em diferentes ngulos; Ressonncia magntica permite determinar propriedades de uma substncia atravs do correlacionamento da energia absorvida contra a frequncia, na faixa de megahertz (MHz) do espectro magntico, caracterizando-se como sendo uma espectroscopia. Tem por base as transies entre nveis de energia rotacionais dos ncleos componentes das espcies (tomos ou ies) contidas na amostra, portanto, d-se necessariamente sob a influncia de um campo magntico e sob a concomitante irradiao de ondas de rdio na faixa de frequncias acima citada. As suas principais caractersticas so ter um maior contraste entre os diferentes tecidos moles do corpo, a no utilizao de radiao ionizante, e o facto de os campos de radiao serem utilizados para alterar sistematicamente o alinhamento da magnetizao nuclear dos tomos de hidrognio da gua do corpo, formando assim um campo magntico rotativo detetado pelo scanner; Exames citolgicos e histolgicos O prognstico o conhecimento ou juzo antecipado, prvio, feito pelo mdico, baseado necessariamente no diagnstico mdico e nas possibilidades teraputicas, acerca da durao, da evoluo e do eventual termo de uma doena ou quadro clnico sob seu cuidado ou orientao. a predio mdica de como a doena do paciente ir evoluir, e se h e quais so as hipteses de cura. Depende da histria natural da doena e da capacidade de defesa, reparao e regenerao do organismo. A mortalidade corresponde ao nmero de pessoas que morrem com determinada doena. A morbilidade est relacionada com as consequncias da doena, por exemplo, a quantidade de pessoas que, tendo aterosclerose, tero um AVC.
1.1.1 Sensibilidade e Especificidade

Um teste de diagnstico tem alguns critrios de validade que devem ser satisfeitos: Reprodutibilidade refere-se concordncia ou consistncia de resultados quando o exame se repete em condies similares e se interpreta sem conhecimento prvio dos resultados; Dois radiologistas que leem independentemente as mesmas radiografias e chegam ao mesmo diagnstico alcanam o nvel mximo de reprodutibilidade, embora os dois possam estar igualmente corretos ou errados no diagnstico; Os fatores que influenciam a reprodutibilidade so As condies do paciente ou do laboratrio nos quais o teste aplicado podem no ser as mesmas (por exemplo, os nveis de cortisol durante o dia);
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Variabilidade inter-observador o resultado do teste pode ser influenciado por divergncias na interpretao efetuada por dois observadores diferentes; Variabilidade intra-observador o resultado do teste pode ser influenciado por diferentes interpretaes realizadas por um observador em dois momentos distintos; Validade um teste vlido se for apropriado para a questo que se pesquisa e se quantificar corretamente o que se prope medir. A validade informa se os resultados representam a verdade ou o quanto se afastam dela. Na imagem seguinte observa-se a relao entre a reprodutibilidade e a validade:
Ilustrao 1 - Relao entre a reprodutibilidade e a validade.
Quando se analisa um teste diagnstico so possveis 4 cenrios: 1. Resultado Verdadeiro Positivo (VP) o teste positivo o indivduo tem a doena; 2. Resultado Falso Positivo (FP) o teste positivo e o indivduo no tem a doena; 3. Resultado Falso Negativo (FN) o teste negativo e o indivduo tem a doena; 4. Resultado Verdadeiro Negativo (VN) o teste negativo e o indivduo no tem a doena. A sensibilidade a proporo de indivduos com a doena que so identificados corretamente pelo teste. Indica o quo bom um teste em identificar a doena em questo. A especificidade a proporo de indivduos sem a doena que so identificados corretamente pelo teste. Indica o quo bom um teste em identificar indivduos sem doena em questo. O valor preditivo positivo usado para predizer qual a probabilidade de se ter a doena se o resultado do teste for positivo. O valor preditivo negativo usado para prever qual a possibilidade de no se ter a doena se o resultado do teste for negativo. Estes indicadores so calculados da seguinte forma:
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Doena Presente Ausente Novo teste Positivo Negativo a c b d
Tabela 1 - Clculo de indicadores.
Sensibilidade = a / (a + c) Especificidade = d / (b + d) Valor Preditivo Positivo = a / (a + b) Valor Preditivo Negativo = d / (c + d)
1.2 Preveno
A preveno divide-se em trs classes: Primria conjunto de aes que visam evitar o adoecimento da populao. Feita atravs de campanhas de sensibilizao, que visam informar a sociedade, e proteo especfica atravs de imunizao, higienizao entre outros; Secundria conjunto de aes que visam identificar e corrigir o mais precocemente possvel qualquer desvio da normalidade, de forma a assegurar o bem-estar do indivduo. Pode ser conseguido atravs de exames de rotina; Terciria conjunto de aes que visam reduzir a incapacidade de forma a permitir uma rpida e melhor reintegrao do indivduo na sociedade.
1.3 Teraputica
A teraputica visa enfraquecer e reduzir os sintomas provocados por uma doena. Este enfraquecimento e reduo pode ser total teraputica curativa, ou parcial teraputica paliativa. Existe ainda a teraputica de compensao em que se compensam deficincias do organismo (a insulina um dos exemplos mais comuns deste tipo de teraputica). A reabilitao combina a quantidade com a qualidade de vida e a tentativa de medir e avaliar a qualidade de vida. Fornece indicao dos benefcios ganhos com os procedimentos mdicos em termos de qualidade de vida e sobrevivncia. A doena pode passar por vrios estdios: cura, remisso, recada, morbilidade (cicatriz de EM e disseminao distncia) e, por fim, mortalidade.
1.4 Classificao da Doena

A doena pode ser classificada: Quanto origem
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Congnita adquirida antes do nascimento ou mesmo posteriormente, no primeiro ms de vida. Pode ser Gentica Hereditria conjunto de doenas genticas caracterizadas por se transmitirem de gerao em gerao. Estas podem manifestar-se em diferentes alturas da vida. As mais comuns so diabetes, hemofilia, hipertenso, obesidade, fibrose qustica e as alergias; Espontnea como sndrome de Down; No gentica Ambiental como a malformao da rubola; Acidental como paralisia cerebral por circular ao pescoo do cordo umbilical; Adquiridas Inflamao como a apendicite (aguda) e tuberculose (crnica); Tumor benigno e maligno; Leso/ reparao por trauma (como uma fratura ssea) ou por qumico (como uma lcera gstrica provocada por aspirina); Alterao hemodinmica choque (hemorrgico) ou leso oclusiva (doena isqumica cardaca); Doena da imunidade Imunodeficincia como AIDS; Doena autoimune como doena de Graves; Doena metablica e degenerativa como a diabetes ou osteoartrose; Quanto ao tipo de sintomas provocados Degenerativa doena que consiste na alterao do funcionamento de uma clula, um tecido ou um rgo. Normalmente, as doenas degenerativas so adquiridas por m alimentao, uma vida sedentria ou um erro gentico. Classificam-se como doenas degenerativas a diabetes, a arteriosclerose, a hipertenso, as doenas cardacas, cancro, Alzheimer, entre outras; Inflamatria doena que provoca inflamao. Inflamao caracteriza-se por vermelhido e rubor na zona afetada provocados, respetivamente, por um grande fluxo de sangue na regio afetada e por libertao de histamina, que est envolvida em respostas imunitrias. A inflamao resposta a uma infeo ou leso de tecidos; Metablica doena causada por um processo metablico anormal. Pode ser congnita devido a anormalidade enzimtica herdada, ou adquirida devido ao mau funcionamento de um rgo endcrino ou insuficincia de um rgo metabolicamente importante, como por exemplo o fgado; Neoplsica doena que provoca um crescimento e proliferao de clulas anormal e no controlado. O exemplo mais comum o cancro; Quanto topografia
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Focal como um furnculo; Difusa como a pneumonia que afeta todo o pulmo; Disseminada dispersa em pequenos focos; Sistmica espalhada por um sistema; Generalizada espalhada pelo sangue; Quanto evoluo temporal Aguda Crnica Sub aguda
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AULA 3 DESGRAVADA POR JOO APURA E CAROLINA RUIVO 2 Adaptao, Leso e Morte Celulares
Enquanto, por um lado, o oxignio importante para a respirao celular e para a nossa sobrevivncia, quando em excesso considerado uma causa de morte celular, pois verificase a formao de radicais livres que provocam leses ao nvel de biomolculas importantes para a vida. Os radicais livres de oxignio, ou espcies reativas de oxignio (ERO), so produzidas atravs da reduo do oxignio molecular. Embora a sua produo seja mnima em organismos com metabolismo aerbio, existindo um equilbrio estvel entre a formao de radicais e a sua destruio por mecanismos antioxidantes, em condies extremas de stress oxidativo, as clulas so alvo de graves danos celulares, causando necrose.
2.1 Quais as Vrias Origens dos Radicais?

Os radicais livres, ou espcies reativas de oxignio (ERO), podem ter origem ambiental ou origem endgena. Em termos ambientais, os radicais podem formar-se devido ao de radiaes ionizantes, luz ultravioleta, reagentes, poluentes, fumo do tabaco, xenobiticos ou medicamentos. De origem endgena, as espcies reativas de oxignio devem-se resposta imunitria, respiratory burst1, mitochondrial leak2 e a reaes enzimticas, tais como as reaes de auto-oxidao. Existem dois grandes grupos de radicais livres: Radicalares, os quais apresentam eletres desemparelhados. Exemplo: radical anio superxido, radical hidroxilo, xido ntrico, entre outros; No radicalares, nos quais um eletro se encontra numa orbital de energia superior. Exemplo: perxido de hidrognio e dioxignio singleto. Na formao destas espcies de oxignio (radicalares ou no radicalares), existem vrias reaes que esto intimamente implicadas: reao de dismutao (dois anies superxido formam perxido de hidrognio), reao de Fenton (na qual participam metais de transio, como o
Ilustrao 2 - Radicais livres.
Respiratory burst corresponde rpida libertao de espcies reativas de oxignio (superxido e perxido de
hidrognio) por diferentes tipos de clulas. Verifica-se quando os neutrfilos e moncitos fagocitam bactrias. 2 Mitochondrial leak corresponde leso mitocondrial e que est relacionada com a morte celular por via da apoptose, mediada pela sada de citocromo C para o meio citoplasmtico.
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ferro e o cobre), reao de Haber-Weiss (na qual o perxido de hidrognio reage com o anio superxido e forma um radical livre hidroxilo, que tem um tempo de vida muito curto e vai reagir com outras molculas quase imediatamente) e a reao do io peroxinitrito, que tem como base a reao com xido de nitrito.
Ilustrao 3 - Reaes implicadas na formao de radicais livres.
2.2 Que Mecanismos Antioxidantes So Responsveis Pela Destruio de Radicais?

Os mecanismos podem ser: Enzimticos, como a superxido dismutase, catalase, peroxidase de glutatio, etc.; No enzimticos, como por exemplo as vitaminas E e C, flavenides, NADH, entre outros. Alguns alimentos so muito bons para a sade porque tm antioxidantes, como o caso do anans e da papaia. Estes tm na sua constituio uma enzima, a papana, que auxilia a digesto das protenas. A ma outra fruta rica em poder antioxidante. Outro exemplo o vinho tinto, que apresenta flavenides (substncia antioxidante presente nas uvas e outros frutos) e que so fundamentais para reduzir a carga oxidante no organismo. Um estudo realizado por cientistas franceses provou que pessoas que bebem um copo de vinho s refeies tm menor incidncia de doenas cardiovasculares mas o mesmo no se verifica quando se bebe muito, pois devido ao efeito do etanol, o risco de doenas cardiovasculares e cirrose heptica aumenta (curva em J). Porm, na maioria dos estudos, em que so dados a indivduos saudveis alimentos ricos em antioxidantes, tem-se verificado que o consumo de antioxidantes no tem benefcios na prtica clnica. Quando as defesas antioxidantes do organismo esto diminudas ou h uma produo excessiva das espcies reativas de oxignio, ocorre a leso celular e doena. A relao entre as substncias pr-oxidantes e antioxidantes funciona como uma balana de dois pratos em equilbrio. Na doena, h um desequilbrio em favor das substncias proxidantes (sobrecarga oxidante). H algumas dcadas atrs, o cientista Job McCord descobriu Ilustrao 4 - Compromisso entre a a importncia de uma enzima que tem um centro ativo que defesa antioxidante e a produo dismuta o superxido (radical anio que origina oxignio e de espcies reativas de oxignio.
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lesa o eritrcito, sendo extremamente reativo). Deu-lhe o nome de superxido dismutase (SOD). Porm, esta uma enzima de difcil isolamento e, como tal, extremamente cara.
2.3 Mecanismos Patognicos

Existem vrios mecanismos patognicos que podem estimular a morte celular: 1. Inflamatrios Doena de Crone ou Artrite Reumatide; 2. Imunolgicos Lpus e outras doenas autoimunes; 3. Genticos doenas como a Trissomia 21; 4. Agentes fsicos; 5. Bioqumicos fenilcetonria (alterao do metabolismo da fenilalanina); 6. Nutricionais, como o excesso ou carncia de alimentos; 7. Radicalares; 8. Hipxicos falta de oxignio, podendo provocar isquemia (necrose celular). Por exemplo, se se verificar uma alterao qumica no metabolismo normal da clula, pode levar formao de inflamao. Os neutrfilos sero responsveis pela identificao e reteno de determinados corpos estranhos, ou organismos que quer destruir, em vesculas fagocticas, ou fagossoma, nas quais liberta enzimas hidrolticas e espcies reativas de oxignio. Ora, se a fagocitose for Ilustrao 5 - Mecanismos que levam morte celular. ineficaz, verifica-se a libertao de EROs para o meio exterior e consequente leso dos tecidos perto do neutrfilo. Este exemplo retrata o que comum acontecer em indivduos que esto diariamente em contacto com grandes quantidades de slica (minas), cimento e outras substncias de pequeno calibre que se alojam nos alvolos e bronquolos. Como os neutrfilos no tm capacidade para destruir o corpo estranho, verifica-se a leso das clulas por libertao de EROs para meio. Verifica-se uma grande distribuio do tecido fibroso.
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2.4 O que a Lipoperoxidao?

A degradao dos lpidos por espcies reativas de oxignio ocorre devido a um processo chamado lipoperoxidao. Os lpidos da membrana celular podem ser oxidados, tal como lpidos quando esto ao ar. Se se fizer reagir oxignio com determinados tipos de lpidos, formam-se radicais de oxignio desses mesmos lpidos que iniciam reaes em cadeia com outros lpidos prximos. A este processo d-se o nome de lipoperoxidao. Para que este processo ocorra, necessrio que o oxignio reaja com metais de transio, como o ferro ou o cobre, que existem em pequena concentrao dentro e fora da clula. As espcies reativas de oxignio so geradas por sistemas catalisados por metais, atravs das reaes de Fenton e de Haber-Weiss.3 Nas membranas celulares, embora se d a lipoperoxidao, tambm se verifica oxidao das protenas. Se uma membrana de uma clula for atacada, tanto os seus fosfolpidos so lesados, como as suas protenas. As bombas de potssio e sdio, responsveis pela entrada e sada de substncias, podem
Ilustrao 6 - Lipoperoxidao.
levar a uma srie de reaes lesivas devido oxidao excessiva da membrana.
Ilustrao 7 - Efeitos da oxidao excessiva da membrana.
O Professor falou muito por alto das reaes, pelo que no deve ser necessrio ter um conhecimento aprofundado do tema.
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2.5 Sistemas de Proteo

Como j foi dito anteriormente, a clula apresenta vrios tipos de reparao a leses provocadas por espcies reativas de oxignio, radicais livres e espcies reativas de azoto: Reparao direta; Reparao indireta; Resposta adaptativa verifica-se um aumento da expresso de determinadas enzimas antioxidantes. Embora a clula no consiga controlar a quantidade de vitamina E, consegue controlar a quantidade da enzima superxido dismutase. Quando nenhuma destas opes resulta, ento a clula est preparada para deixar de se multiplicar, de modo a que haja uma reparao adequada por fatores internos ou externos (paragem transitria da proliferao). Se no houver uma reparao adequada, as clulas morrem ou por Ilustrao 8 - Mecanismos de reparao de leses. apoptose, ou por necrose. A necrose verifica-se quando se verifica uma leso oxidativa extremamente intensa e as membranas celulares ficam comprometidas, havendo lise (no h capacidade de correo). Na apoptose, a clula entra em morte celular programada, verificando-se a ativao de determinados mediadores, como por exemplo as caspases. Num estudo de Kelvin Davies, em que se cultivaram fibroblastos com concentraes de perxido de hidrognio especficas, este verificou que, para pequenas concentraes (entre 3 e 15 M), as clulas tendem a proliferar. Porm, medida que se aumenta a concentrao, h paragem de proliferao com mecanismos de adaptao reversveis (120 a 150 M), seguida de senescncia (entre 250 e 400 M), apoptose (0,5 a 1,0 mM) e, por fim, necrose (entre 5 e 10 mM). Dependendo do estmulo de agresso, a clula ir apresentar diferentes vias de morte celular um menor estmulo implica apoptose; maior estmulo leva necrose.
2.6 Isquemia de Reperfuso

Um doente tem obstruo de uma artria coronria, havendo apenas circulao lateral, e verifica-se uma diminuio significativa de nutrientes e oxignio numa parte do seu corao, apresentando isquemia. O doente chega ao hospital a tempo e, a pedido do mdico, realiza exames complementares de diagnstico para confirmar a hiptese. Um dos marcadores que se usa a creatina quinase, uma enzima que se encontra no msculo cardaco e, quando se verifica morte celular das clulas cardacas, esta entra em circulao e pode ser quantificada.
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Aps os exames, verificou-se que a concentrao da creatina quinase na corrente sangunea estava a aumentar, ou seja, o doente estava a ter um enfarte. Deste modo, o mdico leva o paciente para a sala de cateterismo e faz-lhe uma inciso na veia femoral, de modo a tentar desobstruir a coronria que estava obstruda. O mdico consegue retirar o cogulo (tronco) com sucesso, recolhe o fio e faz novamente as anlises que quantificam a creatina quinase. Embora fosse de esperar que o doente ficasse melhor, h um agravamento da situao numa fase inicial (isquemia de reperfuso). Mas a que se deve este agravamento?
Ilustrao 9
O agravamento inicial do estado do doente est intimamente ligado s espcies reativas de oxignio. Em condies normais, a xantina desidrogenase responsvel pela passagem de hipoxantina a xantina e, ainda, a sua degradao. Nesta reao enzimtica, o aceitador de eletres o NAD+, formando-se Ilustrao 10 - Isquemia de reperfuso. NADH, o qual no txico. Durante a isquemia, o aumento do clcio no citoplasma e a diminuio de ATP e de oxignio leva ativao de proteases e, consequentemente, os nveis de xantina e hipoxantina vo aumentar. Para repor os nveis de xantina e hipoxantina, a clula vai produzir xantina desidrogenase. Porm, como h muito produto e muita enzima, a xantina desidrogenase vai passar os eletres no ao NAD+, mas ao oxignio, formando-se xantina oxidase. Ora, quando o oxignio recebe um eletro, este d origem ao anio superxido, responsvel pelo aumento da inflamao no tecido vascularizado. Alm disso, a leso vai estimular o aparecimento de fagcitos que, por no conseguirem reter as substncias qumicas nos fagossomas, iro ser responsveis pela libertao de enzimas e de espcies reativas de oxignio, havendo mais leso tecidular. Ao mesmo tempo, a alterao a nvel do metabolismo do cido araquidnico ir implicar uma alterao na diferena de potencial transmembranar da mitocndria, verificando-se a formao de espcies reativas de hidrognio. Por outras palavras, mais leso na zona.
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Por fim, a reao de Haber-Weiss est intimamente ligada transformao do anio superxido num radical livre hidroxilo, que extremamente reativo. Este radical ir lesionar a zona na qual se d a isquemia, contribuindo para a morte das clulas do msculo cardaco. Nota: O ferro tecidular, que transportado pela transferina e est presente na hemoglobina e mioglobina, provoca hemocromatose, a qual est por detrs da cirrose heptica, perda de funo cardaca, diabetes (leses a nvel do pncreas) e no tom bronzeado/acastanhado que a pele adquire. O excesso de cobre no organismo tambm pode levar a leses em vrios rgos. Qualquer uma destas substncias pode participar na reao de Haber-Weiss.
Ilustrao 11 - Reao de Haber-Weiss.
Em concluso, ao fazer a desobstruo do vaso, o mdico fez com que chegasse muito oxignio zona lesada e, como tal, houve formao de uma grande quantidade de espcies reativas de oxignio, lesando ainda mais a zona. Que alternativas tem? 1. O mdico inibe a xantina oxidase, utilizando alopurinol; 2. O mdico d ao doente antioxidantes, que vo tratar de reduzir a quantidade de espcies reativas de oxignio na zona lesada.
2.7 Artrite Reumatide

A artrite reumatide uma doena inflamatria crnica autoimune na qual intervm espcies reativas de oxignio. Esta doena caracterizada por afetar vrias articulaes, destrutiva e tem incio na 4 ou 5 dcada de vida. A sua etiopatogenia desconhecida, embora se pense que h fatores genticos, fatores imunolgicos e fatores radicalares. O que se sabe que os neutrfilos so ativados, produzindo Ilustrao 12 superxido dismutase contra a ao dos EROs, e libertado perxido de hidrognio, o qual lesa determinadas estruturas da cartilagem.
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No sentido de reduzir a atividade dos neutrfilos junto s cartilagens, atualmente desenvolvem-se anticorpos monoclonais contra medidores inflamatrios ou recetores membranares. Como os neutrfilos necessitam de um recetor nos vasos para passar dos tecidos para a circulao, ao criar um anticorpo monoclonal contra este recetor, os primeiros j no conseguem entrar em circulao, no havendo inflamao. Os principais indicadores de sobrecarga oxidante na artrite reumatide so: Produtos da lipoperoxidao no lquido sinovial, no plasma e no ar expirado; Produtos de degradao do cido hialurnico no lquido sinovial; IgG alteradas no lquido sinovial e no plasma; Ferro cataltico no lquido sinovial (ferro que entra nas reaes de Fenton e de Haber-Weiss); Diminuio da relao cido ascrbico/cido desidroascrbico no lquido sinovial e no plasma (o cido ascrbico um potencial regenerador antioxidante da vitamina E, importante na inibio de processos como a lipoperoxidao); Maior aumento da concentrao plasmtica de cido 2,3-di-hidrobenzico aps administrao de cido acetilsaliclico.
2.8 Sobrecarga Oxidante na Aterognese

A aterognese uma doena na qual se verifica a formao de placas de ateroma, em consequncia da oxidao das lipoprotenas. As lipoprotenas de baixa densidade, ou LDL (low density lipoproteins), e de alta densidade, ou HDL (high density lipoproteins), so responsveis pelo transporte do colesterol. Quanto maior a quantidade de LDL no plasma, maior a quantidade de colesterol presente nos vasos sanguneos. Enquanto as LDL so responsveis pelo transporte de gorduras do fgado para a periferia, as HDL tm como funo trazer as gorduras da periferia para o fgado. As LDL, quando oxidadas, podem provocar leses a nvel do endotlio dos vasos, aumentando a resposta inflamatria. As LDL so tambm responsveis por induzir a formao de xido ntrico por parte das clulas epiteliais. Verifica-se, ento, a acumulao das LDL oxidadas e clulas Ilustrao 13 - Efeito de LDL oxidadas. macrofgicas nas paredes da artria, favorecendo a ocorrncia de placas de ateroma. Por fim, pode-se dar a congesto dos vasos e, em caso extremos, enfarte.
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O retculo endoplasmtico das clulas do fgado desempenha um papel fundamental na aterognese. No fgado, alm de lpidos, a produo de protenas essencial e o trabalho do retculo endoplasmtico enviar para o exterior as LDL. Ora, se ocorre uma leso a nvel do retculo endoplasmtico devido, por exemplo, formao de resduos txicos, a sntese de protenas diminui. Como no h formao de protenas, as clulas no conseguem produzir LDL e ficam repletas de gordura. Este o caso do fgado gordo, o qual perdeu capacidade de produzir LDL. Ainda para mais, o retculo endoplasmtico rico em clcio. Tomando o exemplo anterior, com o retculo endoplasmtico lesionado, o clcio libertado para o citoplasma, provocando a degradao de enzimas e a ativao de proteases, fosfolipases e lipases. A ao conjunta do aumento de clcio no meio citoplasmtico e a diminuio da quantidade de ATP levam ao funcionamento anormal dos transportadores transmembranares. Consequentemente, a clula morre.
2.9 Toxicidade do Tetracloreto de Carbono

O tetracloreto de carbono uma substncia que est presente nos detergentes. Uma pessoa que lide com grandes quantidades de detergente vai absorver o tetracloreto de carbono o qual, a nvel heptico, vai formar uma espcie reativa que induz a formao de espcies reativas de oxignio. Os radicais livres iro ser responsveis Ilustrao 14 - Ao do tetracloreto de carbono. por provocar lipoperoxidao nos lpidos das clulas do fgado. D-se a oxidao das membranas celulares e a formao de leses no retculo endoplasmtico, inibindo-se a sntese proteica. Consequentemente, os nveis de clcio no interior da clula aumentam e a clula morre. Apenas uma nota para o facto das enzimas que degradam o tetracloreto de carbono serem as mesmas que degradam o lcool e, como tal, a ingesto de bebidas alcolicas, seguida de inalao de detergentes (limpezas), pode provocar leso e oxidao de clulas hepticas, culminando em alteraes na coagulao do sangue, olhos amarelos e estado de conscincia alterado.
2.10 Toxicidade do Oxignio

O oxignio, tal como j foi referido, benfico para a sade mas, em grandes quantidades, txico. Consequentemente, a toxicidade do oxignio est comumente relacionada com as patologias: retinopatia dos prematuros, leso alveolar difusa, displasia bronco-pulmonar, neurotoxicidade, entre outras.
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Ilustrao 15
No caso de um recm-nascido prematuro, como no tem maturao adequada do sistema respiratrio, a ventilao artificial tem de ser efetuada com elevadas concentraes de oxignio. No entanto, se essa concentrao no for a ideal, esse oxignio pode provocar leses a nvel pulmonar (displasia bronco-pulmonar), a nvel cerebral (neurotoxicidade) e a nvel dos olhos (retinopatia). A leso alveolar difusa est relacionada com a inalao excessiva de fumos, levando destruio das clulas que revestem os alvolos. Esta destruio seguida de inflamao, a qual apresenta uma fase excedativa em que, devido leso, as protenas tendem a passar para fora dos Ilustrao 16 - Leso alveolar. vasos, formando um estrato. Qual a diferena entre exsudado e transudado? Exsudado lquido orgnico de natureza inflamatria, rico em albumina, formado pela passagem de soro atravs das paredes vasculares para os tecidos vizinhos. Por outras palavras, a modificao da permeabilidade dos vasos sanguneos permite que as protenas passem para o exterior, aumentando a presso onctica. Esse aumento faz com que a gua passe para os tecidos vizinhos, verificando-se a formao de um edema rico em protenas. Por exemplo, por cima de um esfolo, forma-se sempre uma pelcula rica em protenas, o exsudado. Transudado lquido orgnico de origem plasmtica acumulado por transudao numa cavidade serosa ou nos espaos intersticiais onde no se encontra habitualmente presente. O transudado distingue-se do exsudado pelo seu fraco teor de albumina. Por exemplo, em pessoas idosas com m circulao perifrica e obesas, as pernas ficam edemaciadas no final do dia devido ao facto de haver um baixo retorno do sangue ao corao. Como tal, verificase a acumulao do sangue na extremidade inferior dos membros, fazendo com que haja um aumento da presso hidrosttica nos vasos. Esse aumento de presso faz com que a gua saia para fora dos vasos, embora a permeabilidade se mantenha (no se verifica uma maior sada de protenas). Se uma pessoa tocar e carregar, vai ser possvel remover a gua do local, formando-se uma depresso que se chama sinal de Godet.
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2.11 Doenas Associadas Sobrecarga Oxidante

As doenas associadas ao stress oxidativo so: 1. Aterosclerose; 2. Cancro; 3. Artrite reumatide; 4. SIDA; 5. Doena heptica alcolica; 6. Catarata; 7. Diabetes; 8. Hemocromatose; 9. Anemias hemolticas; 10. Doena de Parkinson; 11. Doena de Alzheimer; 12. Esclerose lateral amiotrfica; 13. Toxicidade do oxignio; 14. Fototoxicidade; 15. Isquemia de reperfuso; 16. Choque; 17. Queimadura intensa.
2.12 Estratgias Preventivas e Teraputicas

No interior do organismo, existem sistemas de defesa antioxidante, tais como a captao de radicais, sequestrao de metais de transio e reparao das estruturas lesadas. A cooperao entre antioxidantes aumenta a eficincia na captura de radicais livres. Por exemplo, o tocoferol (vitamina E) um importante antioxidante pois Ilustrao 17 - Estratgias preventivas e teraputicas. impede a peroxidao lipdica. A vitamina T (cido ascrbico), embora no seja um antioxidante que reage diretamente com EROs, vai regenerar a vitamina E, permitindo que esta capture mais espcies reativas de oxignio. Como estratgias preventivas pode-se nomear o aumento da capacidade antioxidante, a inibio da produo de radicais livres, a captao de radicais livres e a estimulao da capacidade de reparao.
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2.13 Anlise do Artigo Programmed Cell Death and Cancer, por Y. Sun & Z-L. Peng
Os objetivos da morte celular, que apresenta duas vias distintas (cancro e morte celular programada), so os seguintes: Regulao do desenvolvimento; Eliminao de clulas lesadas; Preservao da homeostasia dos tecidos. facilmente compreensvel que, no caso dos mecanismos de morte celular estarem inibidos, as clulas ganham um potencial de transformao e a probabilidade de se transformarem em cancros maior. Por exemplo, se a apoptose se encontra inibida, ento existe uma maior probabilidade de cancro ou de autofagia. Os vrios tipos de morte celular programada (apoptose, autofagia e necrose) so influenciados por aspetos morfolgicos e seguem determinados mecanismos moleculares. Sabe-se, por exemplo, que no caso da apoptose, as clulas tm alteraes bioqumicas com ativao de determinadas proteases (caspases) e com a fragmentao do DNA (descrita como internucleosoma). Na prtica, isto traduz-se na diminuio do tamanho das clulas, as quais ganham bolhas perifricas e o ncleo fica fragmentado. No caso da necrose, habitualmente causada por estmulos agressores mais violentos, as clulas ficam edemaciadas, o ncleo apresenta-se muito condensado e pequeno e as membranas lisam, com sada do contedo citoplasmtico para o exterior.
2.13.1Apoptose
Existem duas vias principais de apoptose: Extrnseca, na qual se verifica a estimulao de um recetor membranar, o PAS, que ativa a enzima caspase 8 (caspase iniciadora). Esta, por sua vez, ativa a caspase 3 (pr-enzima) e ambas desencadeiam todo um conjunto de processos de ativao de outras caspases, culminando na fragmentao do DNA e na morte celular. O fator TNF atua ao nvel desta via; Intrnseca, a qual se inicia a nvel das mitocndrias, com uma alterao do potencial membranar e com a libertao de citocromo C, o qual ativa a caspase 9. O citocromo C vai ainda mediar a formao do apoptossoma, libertando-se caspases ativadas e induzindo a apoptose. Ambas as vias esto interligadas pelo fator DIG que, quando ativado, pode estabelecer a ligao entre ambas, potenciando o sinal de morte celular. Dependendo da localizao do estmulo que leva a morte celular por apoptose, quer seja um estmulo mitocondrial, quer seja externo clula, vamos ter um predomnio da via intrnseca ou extrnseca, respetivamente. Um dos grandes reguladores da apoptose so as famlias Bac (promotor da apoptose) e Bcl (inibidor), que so os medidores que ativam ou regulam este mecanismo. Ao passo que o Bcl
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inibe a apoptose bloqueando a libertao do citocromo C (o sinal que a mitocndrica envia para o citoplasma inibido), o Bac responsvel pela estimulao da libertao de citocromo C para o meio citoplasmtico. O possvel controlo destes mediadores de extrema importncia no futuro para controlar a transformao neoplsica das clulas. No estudo da apoptose, possvel quantificar e identificar cada um dos intervenientes por vrios mtodos, como por exemplo a tcnica de Western Blotting (tcnica que usa anticorpos monoclonais para identificar/quantificar as protenas). Neste caso, pode-se criar vrios anticorpos monoclonais contra as vrias caspases presentes na clula e determinar, assim, quais as que so ativadas ou no. Pode-se ainda aplicar esta tcnica ao citocromo C para confirmar a formao de um estmulo pro-apopttico (inibio do Bcl ou ativao de uma determinada caspase) dentro da mitocndria, iniciando-se assim o mecanismo de apoptose. Por fim, durante a apoptose, h tambm um rearranjo dos fosfolpidos ao nvel da membrana, facilmente quantificado pela expresso de determinados fosfolpidos na face externa da membrana.
2.13.2Autofagia
Outro processo de morte celular programada referida no artigo a autofagia, que se trata de um mecanismo celular que tem como principal objetivo reutilizar protenas e energia em situaes de stress. Numa situao em que haja privao de nutrientes, a clula vai criar vacolos (autofagossomas) com duas membranas em redor de protenas ou organelos. Aos vacolos vo depois ligar-se os lisossomas, repletos de proteases, e vai haver degradao das protenas em aminocidos, os quais podem ser utilizados para manter a viabilidade celular. Portanto, a uma primeira vista, a autofagia acaba por ser um mecanismo homeosttico que tem como objetivo final a preservao da viabilidade da clula. No caso de uma metstase, esta vai necessitar de nutrientes at formar vasos no local em que se encontra. Enquanto isso no ocorre, as clulas fazem autofagia para se manterem viveis. Se o mdico conseguir inibir essa autofagia, as clulas da metstase tornam-se mais sensveis, o que pode levar a um abrandamento do seu crescimento. Por outro lado, se o mdico conseguir ativar a autofagia num tumor primrio, este ir conseguir destruir as clulas neoplsicas. No estudo da autofagia, normalmente marca-se uma protena alvo que participa na formao dos vacolos (o marcador da formao pode ser o ATG 84 ou o CC3).
Para mais informaes: http://en.wikipedia.org/wiki/ATG8;
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2.13.3Teraputica Fotodinmica
Por fim, de salientar que as trs vias de morte celular esto interligadas entre si. A importncia clnica do estudo destes processos usada, por exemplo, em dermatologia (teraputica Ilustrao 18 - Formao de oxignio singleto. fotodinmica). Este mtodo baseia-se na aplicao de uma substncia que captada ativamente (e exclusivamente) pelas clulas neoplsicas e que, quando irradiada pela luz vermelha, leva formao de oxignio singleto (espcie reativa, no radicalar), que as destri. A energia fornecida ao oxignio provm da desexitao dos tomos irradiados. Novas abordagens teraputicas passam pela descoberta de novas molculas com potencial citotxico.
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AULA 4 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS E PEDRO BRAZO 3 Resposta Local e Sistmica Agresso-Leso
3.1 Inflamao
A palavra inflamao j existe desde o tempo dos egpcios, estando registada num papiro de 1650 a.C.. Os sinais cardinais da inflamao foram descritos h dois mil anos atrs pelo mdico Cornelius Celsus e so quatro: 1. Rubor ou vermelhido; em medicina, o rubor chama-se eritema; um sinal; 2. Calor aumento da temperatura; um sinal; 3. Tumor aumento do volume; um sinal; 4. Dor um sintoma. Em 1858, Virchow acrescentou aos 4 sinais cardinais um outro sinal, a perda de funo, pois observou que, devido inflamao, o rgo perdia a sua funo. Essa perda de funo pode ser transitria ou mantida e definitiva. Por exemplo, uma inflamao das cordas vocais faz com que a pessoa fique afnica mas, passado uns dias, a pessoa recupera a voz; j a inflamao de uma articulao pode levar perda definitiva da funo dessa articulao. Todas as inflamaes apresentam estes sinais cardinais, com mais ou menos intensidade e maior ou menor durao, consoante a inflamao seja subaguda, aguda ou crnica. Uma inflamao crnica aquela que se prolonga no tempo, como por exemplo a artrite reumatoide, que uma doena autoimune em que se regista a inflamao das articulaes. Uma inflamao aguda aquela que autolimitada, como a faringite. O termo inflamao no fcil de definir. Em 1793, John Hunter disse que a inflamao no uma doena mas uma reao salutar. De facto, a dor permite pessoa que se afaste do estmulo agressor e o eritema permite aumentar o fluxo de sangue zona lesada e diluir o agente agressor. J o edema permite no s diluir o agente agressor como a formao de um foco inflamatrio com fatores de complemento, anticorpos, antimicrobianos e fibrinognio, compostos teraputicos que iro combater esse agente, delimit-lo, neutraliz-lo e destrui-lo. Contudo, nem sempre a inflamao benfica ou salutar. Ao longo da evoluo dos mamferos, a inflamao foi mantida porque, de modo geral, benfica para os mesmos. Contudo, quando se torna crnica ou atinge grande intensidade, a inflamao torna-se destrutiva, como no caso da artrite reumatoide ou do Lpus eritematoso sistmico, em que a funo dos tecidos dos doentes fica alterada. A inflamao , ento, uma resposta ou reao local a uma agresso em tecido vivo vascularizado, podendo ou no ser salutar, consoante se referiu anteriormente. Os agentes
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etiolgicos da resposta inflamatria so vrios: agentes fsicos como o calor ou o frio (provocando uma queimadura ou uma geladura, respetivamente), radiao ultravioleta do sol, radiao ionizante e at a vibrao que causa um traumatismo mecnico; agentes qumicos como cidos e bases fortes e veneno de plantas ou animais; agentes patognicos como vrus, bactrias, fungos e protozorios (provocam inflamaes de causa infeciosa); e reaes imunitrias de doenas autoimunes anteriormente referidas. No tratamento da inflamao tenta-se prevenir que esta passe de aguda para crnica, a sua forma mais prejudicial. Medicamentos anti-inflamatrios no esteroides como o cido acetilsaliclico so utilizados para diminuir os sinais cardinais da inflamao. Todas as doenas do foro inflamatrio tm o sulfito ite no seu nome (salvo algumas excees), tais como: Amigdalite (inflamao das amgdalas); Gengivite (inflamao das gengivas); Estomatite (inflamao da boca); Gastrite (inflamao do estmago); Enterite (inflamao do intestino); Colite (inflamao do clon); Pneumonite (inflamao do pulmo); Miocardite (inflamao do miocrdio); Hepatite (inflamao do fgado); (Entre outras). A resposta inflamatria sempre idntica, independentemente da natureza do estmulo agressor, e apresenta duas fases: 1. Fase vascular a. Alteraes dos vasos aumentam o calibre vascular e o fluxo sanguneo para diluir o agente agressor, o que causa eritema. O aumento da vasodilatao faz com que a temperatura aumente localmente, o que causa o calor. Por vezes regista-se uma vasoconstrio fugaz e inconstante, que dura apenas uns segundos, antes da vasodilatao. H ainda abertura de novos leitos vasculares; b. Aumento da permeabilidade vascular o espao intercelular que existe entre as clulas endoteliais (que revestem o interior dos vasos) aumenta, facilitando a sada de lquido do vaso para o espao intersticial, o que causa o edema localizado. Com a sada de plasma dos vasos, o sangue fica mais viscoso e a sua velocidade de circulao diminui, o que leva estase circulatria; 2. Fenmenos celulares observveis ao microscpio a. Infiltrao dos tecidos por leuccitos i. Devido estase, os glbulos brancos redistribuem-se junto parede interior dos vasos ocorre a marginao;
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ii. Depois aderem transitoriamente s clulas endoteliais, ao que se chama rolling. Durante um certo perodo, os leuccitos aderem, destacam-se, tornam a aderir, etc.; iii. Quando aderem de forma mais permanente ao endotlio diz-se que houve aderncia; iv. Os leuccitos fazem ento uma migrao leucocitria, saindo dos vasos para o local da agresso, atravs de diapedese ou quimiotaxia (mobilizao dos glbulos brancos para um local onde h maior gradiente de concentrao qumica). No local da inflamao h produo de quimiocinas (como a interleucina 8), responsveis pela quimiotaxia. As clulas envolvidas na resposta inflamatria so as plaquetas e os leuccitos (tais como linfcitos, moncitos, neutrfilos, basfilos e eosinfilos), que circulam no interior dos vasos, e os macrfagos, os mastcitos e os fibroblastos, que se encontram fora dos vasos. Ambos os fenmenos so provocados por substncias qumicas que se designam por mediadores qumicos da inflamao, como a histamina. Algumas das molculas de aderncia so: Selectinas Ligam-se a molculas de acar. Essas, por sua vez, unem-se a ligantes especficos, imunoglobulinas. O aumento de aderncia entre leuccitos e endotlio gerado pelas selectinas e extremamente importante na resposta inflamatria; Integrinas Esto presentes, principalmente, nos leuccitos. Com a ativao endotelial, libertam-se molculas que aumentam a expresso das integrinas dos leuccitos. Tais molculas de adeso promovem a aderncia mais especfica dos leuccitos ao endotlio. As integrinas ligam-se aos ICAMs e VCAMs, que so elementos das imunoglobulinas; PeCAM molcula de adeso no endotlio e no leuccito. Promovem a aderncia do leuccito ao vaso e sua transmigrao. Em 1927, Lewis verificou que quando a pele sofria um trauma mecnico ocorriam trs etapas ao longo do tempo, s quais ele chamou resposta tripla:
Ilustrao 19 - Resposta tripla.
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A histamina um conhecido mediador da inflamao que tem efeito vasodilatador e que aumenta a permeabilidade dos vasos. Lewis pensou que na resposta inflamatria ocorreria a libertao de uma substncia similar histamina, com os mesmos efeitos, a substncia H. Mais tarde comprovou-se que esta substncia H era, de facto, a histamina. Os antihistamnicos so medicamentos cujo efeito o de reduzir a inflamao provocada pela histamina. Hoje sabe-se como que a histamina capaz de provocar a vasodilatao: 1. Quando a histamina interage com os seus recetores H1 das clulas endoteliais, liberta-se monxido de azoto (ou xido ntrico); 2. O xido ntrico atua nas clulas musculares lisas da camada mdia dos vasos e leva produo de GMP cclico; 3. O GMP cclico provoca o relaxamento dos vasos que leva, consequentemente, sua vasodilatao. 4. Note-se que poderia quantificar-se o aumento da vasodilatao atravs de um termmetro de infravermelhos. Atualmente sabe-se que halo vermelho vivo que surge em redor do local que sofreu a agresso deve-se a um plexo do sistema nervoso autnomo, o reflexo axonal, e tambm se deve difuso dos mediadores qumicos da inflamao para os tecidos circundantes. Quando so estimulados, os nervos do sistema nervoso autnomo libertam neurotransmissores. Alguns neurotransmissores atuam no vasos, pelo que o seccionamento dos nervos impede a libertao de neurotransmissores e, consequentemente, a atuao destes sobre os vasos. Sabe-se que a substncia p um dos neurotransmissores que, quando libertado, promove a vasodilatao. A resposta inflamatria pode ou no ser imediata. Por exemplo, quando se toca numa urtiga a pele fica imediatamente vermelha e com edema. J a exposio radiao ultravioleta do sol provoca uma resposta inflamatria retardada pois a inflamao ocorre vrias horas aps a exposio ao sol. Aps a formao da resposta inflamatria ocorre a atuao de substncias antiinflamatrias que vo terminar a resposta inflamatria quando esta no mais necessria. Estas substncias so produzidas endogenamente no nosso organismo. Alguns exemplos so as lipoxinas e as resolvinas. Portanto, num indivduo saudvel e quando a agresso no muito grave, o prprio organismo consegue terminar a sua resposta inflamatria, sem que sejam necessrios anti-inflamatrios exgenos.
3.2 Estudo do Aumento da Permeabilidade Vascular na Pele

Este captulo foca-se, sobretudo, na permeabilidade vascular porque a principal causa do edema e o edema , por sua vez, a principal queixa dos doentes.
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Como j se referiu anteriormente, a inflamao provocada por mediadores qumicos. Alguns destes formam-se nas clulas localizadas no tecido onde se est a iniciar a inflamao. Outros formam-se nas clulas envolvidas na resposta inflamao, como plaquetas, mastcitos, fibroblastos e leuccitos. Alguns mediadores qumicos encontram-se j preformados em organitos celulares e so libertados perante um certo estmulo, outros formam-se somente quando as clulas recebem o estmulo agressor. Existem ainda mediadores que existem no plasma e no so formados na clula. Histamina formada nos mastcitos e plaquetas Preformados Aminas vasoativas Serotonina formada nos mastcitos e plaquetas Enzimas lisossmicas formadas nos neutrfilos e macrfagos Prostaglandinas formadas nos leuccitos, plaquetas e endotlio; provocam vasodilatao, inibio de agregao plaquetria e dor Leucotrienos leuccitos formados nos
Celulares
Derivados do cido araquidnico Sintetizados de novo
Fator ativador das plaquetas formado nos leuccitos e endotlio Citocinas como as interleucinas, formadas nos macrfagos e endotlio; tm variadas funes, desde regular a funo leucocitria a ativar as clulas inflamatrias, estimular a hematopoiese ou participar na imunidade inata Monxido de azoto formado nos macrfagos e endotlio
Derivados do sistema do complemento Plasmticos
C3a aumenta a permeabilidade, vasodilatao, estimula a produo de metablitos do cido araquidnico, a adeso leucocitria e a quimiotaxia C5a tem as mesmas propriedades de C3a C5b-9
Sistema das cininas (bradicinina) aumenta a permeabilidade, contrao de msculo liso, vasodilatao Ativao do fator e produo de dor Hageman Sistema da coagulao / fibrinlise formam uma malha que aprisiona as bactrias e impede a sua disperso
Tabela 2 - Tipos de mediadores qumicos da inflamao.
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O edema pode ser originado por vrios processos: Interveno da histamina a histamina aumenta a permeabilidade dos vasos porque na membrana das clulas endoteliais de certas vnulas h recetores para a histamina, os chamados recetores H1. Quando a histamina se liga a estes recetores provoca a contrao das clulas endoteliais. Ao contrarem, o espao intercelular entre elas aumenta, o que facilita a sada do plasma para fora dos vasos; Reorganizao do citoesqueleto leva ao afastamento de clulas endoteliais e formao de fendas (alterao estrutural). Ocorre, principalmente, em vnulas e capilares, e provocada por citocinas e por hipoxia; Destruio das clulas endoteliais quer por leso direta (principal mecanismo no caso da queimadura) quer por leso atravs de leuccitos. Alguns dos mediadores da inflamao induzem a produo de protenas, as molculas de aderncia, na superfcie da membrana das clulas endoteliais e dos leuccitos. Estas molculas de aderncia adaptam-se entre si, permitindo a adeso dos leuccitos s clulas endoteliais. Quando estimulados aps terem aderido s clulas endoteliais, os glbulos brancos libertam proteases que degradam a membrana das clulas endoteliais. Libertam tambm espcies reativas de oxignio, muito lesivas e capazes de oxidar os lpidos da membrana dessas clulas. Com esta destruio endotelial criam-se tambm espaos, nos vasos, por onde pode ocorrer a sada de plasma para o espao intersticial; Aumento da presso hidrosttica intravascular quanto maior for esta presso, maior a quantidade de gua que sai dos vasos; Regenerao endotelial aps a inflamao, os vasos e tecidos ficam lesados, quer pelo agente agressor quer pelas citocinas e clulas da inflamao que podem destruir o agente agressor e o tecido do hospedeiro. No processo de reparao ocorre a angiognese (formao de novos vasos sanguneos). As clulas endoteliais e as ligaes intercelulares dos vasos recm-formados so imaturas (pouco diferenciadas), pelo que deixam sair lquido para o espao intersticial durante um certo perodo; Transcitose o transporte, atravs de exocitose e endocitose, de materiais atravs de uma clula. Leva aglomerao de vacolos citoplasmticos formando canais que levam sada de protenas. Este processo ocorre em vnulas e os mediadores envolvidos so os fatores de crescimento do endotlio vascular (VEGF). Com o aumento da permeabilidade verifica-se a sada de protenas para o espao intersticial. Com uma maior quantidade de protenas neste espao, haver maior tendncia para a gua sair dos vasos, logo, a presso onctica intersticial aumenta enquanto a presso onctica intravascular diminui. O edema pode ser:
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Tipo de Edema Principal mediador Principal local de atuao Imediato e transitrio Histamina Imediato e mantido Retardado e prolongado -
Vnulas (possuem Vnulas, arterolas e Capilares e vnulas muitos recetores H1) capilares Existe histamina, serotonina e acetilcolina nas espculas da urtiga e estas so introduzidas na derme aps o contacto. A inflamao imediata e dura cerca de 1 hora. O efeito da histamina transitrio porque, ao longo do tempo, a histamina removida do local inflamado pela circulao venosa.
Tabela 3 - Tipos de edema.
Exemplo
Numa queimadura, e consoante o seu grau, a inflamao pode durar dias a semanas. Ocorre pouco tempo aps a exposio ao agente agressor.
Na queimadura solar, h um perodo de latncia aps o qual h a manifestao da inflamao. Esta pode durar vrios dias.
Nota
O estudo e quantificao do aumento da permeabilidade podem ser feitos recorrendo a vrios mtodos. comum utilizar-se modelos animais, de pequeno porte e albinos (sem pigmentos na pele e pelo de modo a facilitar a observao da circulao na derme). Em certas zonas dos animais, como uma orelha ou uma pata, provoca-se um estmulo agressor que cause inflamao (fsico, qumico, por bactria, etc.). O aumento da permeabilidade provocado por esse agente poder, ento, ser quantificado: Marcar a albumina com radioistopo de iodo 131 no local da agresso mede-se, com um contador de partculas radioativas, o nmero de partculas nesse local. Quanto maior for o nmero de partculas maior foi a permeabilidade do vaso (pois permitiu a sada de mais partculas para o espao intersticial); Injeo de carbono na circulao pelo aumento da permeabilidade, o carbono deposita-se na membrana basal dos vasos, dando-lhes uma colorao negra; Pletismografia baseia-se no princpio de Arquimedes. Coloca-se, por exemplo, a pata do animal num recipiente com gua. Depois, nessa mesma pata, aplica-se o estmulo agressor. Devido inflamao, a pata ir adquirir mais volume. Colocando,
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ento, a pata no recipiente com gua, mede-se o volume de gua deslocado e esse volume indica a intensidade da permeabilidade dos vasos na resposta inflamatria; Bipsia extrair uma amostra de tecido seco e tecido fresco e comparar. A diferena entre ambos d a intensidade da permeabilidade; Introduo de corantes que se liguem albumina em circulao ao invs de substncias radioativas. Estes corantes so corantes vitais ou supravitais e ligam-se albumina, alterando a cor do sangue. Alguns dos corantes utilizados so o azul de Evans, o azul de pontamina e o azul de tripano. Na imagem abaixo exemplifica-se o uso deste mtodo.
Ilustrao 20 - Estudo da permeabilidade atravs da injeo, em circulao, do corante azul de Evans. Aps a remoo dos pelos e do seccionamento da pele do animal, injeta-se o corante na circulao e, em cada seco, aplica-se um certo estmulo agressor. Utilizando um espectrofotmetro de refletncia possvel quantificar a quantidade de albumina corada com azul de Evans em cada seco e essa quantidade d uma medida da permeabilidade local.
A urticria uma doena que pode afetar 10% a 15% da populao. As pessoas que tm esta doena tm leses semelhantes s provocadas pela urtiga apresentam prurido, edema e eritema, e apresentam tambm dermografismo utilizando, por exemplo, uma caneta e fazendo um risco na pele, ao fim de algum tempo verifica-se a resposta tripla de Lewis (uma linha vermelha escura, um halo vermelho e a Ilustrao 21 - Dermografismo. tumefao, numa cor esbranquiada, correspondente linha desenhada). Quando se pretende saber se uma pessoa tem urticria (e uma vez que o dermografismo est, muitas vezes, associado mesma), basta traar um risco na pele e observar se a reao a este agente semelhante da ilustrao ou no. A urticria pode surgir como resposta a certos alimentos, infees, medicamentos ou agentes fsicos (como o sol, a gua ou o frio). Nos jovens ocorre um tipo de urticria, a urticria colinrgica, que surge, por exemplo, devido ao stress psicolgico ou exerccio fsico.
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Quando a urticria atinge as cordas vocais, a vula ou a lngua, o doente pode ficar com dispneia (falta de ar) e morrer.
3.3 Repercusso Sistmica da Resposta Inflamatria

Muitas vezes a inflamao, alm dos fenmenos locais que desencadeia, pode ter como consequncia febre, cefaleia, mialgia (dores musculares), anorexia (perda de apetite), astenia (sensao de cansao), ou seja, d origem a fenmenos distncia. A esse conjunto de fenmenos d-se o nome de repercusso sistmica da resposta inflamatria. Esta repercusso ocorre porque as clulas da inflamao produzem e libertam mediadores que entram em circulao e causam os fenmenos referidos. Veja-se o exemplo da interleucina 1 que, apesar de produzida no local da agresso, pode entrar em circulao e provocar sonolncia, febre e anorexia. Pode encontrar-se, aps anlises ao sangue, uma leucocitose (aumento do nmero de glbulos brancos em circulao) e uma trombocitose (aumento do nmero de plaquetas em circulao), tambm como consequncia da libertao da interleucina 1. Alm de poder resultar da libertao e entrada em circulao da interleucina 1, a febre pode tambm ser provocada pela interleucina 6 e pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF ). Este ltimo mediador tambm produzido em pessoas com neoplasias malignas. Existem dois mecanismos que regulam a temperatura corporal: 1. Um deles localiza-se no hipotlamo e funciona como um termostato; 2. O outro funciona ao nvel da pele. A temperatura corporal tem um ciclo circadiano, pois de manh a temperatura mais baixa e tarde atinge o seu mximo. Estipulou-se que uma pessoa tem febre quando a sua temperatura ultrapassa os 38C. As substncias pirognicas como a interleucina 1 e 6 e o TNF atuam no hipotlamo e elevam o set point do mesmo (sendo que o set point costuma estar regulado para os 37C). Num ambiente muito quente d-se incio sudorese para perder calor e manter a temperatura nos 37C. J em ambientes frios registam-se contraes musculares para produzir calor. Num doente com febre do-se os mesmos fenmenos: como o set point alterado para um valor superior, o doente comea a ter contraes musculares involuntrias (calafrios) para produzir calor e subir a temperatura. Ao atingir o valor do novo set point, os calafrios cessam e o doente pode, inclusive, comear a suar para perder calor, caso o set point tenha sido ultrapassado. No hipotlamo d-se a formao da prostaglandina E, que regula o termostato. H medicamentos como o cido acetilsaliclico (aspirina) ou o paracetamol que so substncias antipirticas e diminuem a formao da prostaglandina E, inibindo a elevao da temperatura corporal. A febre surge porque um mecanismo de defesa: Uma temperatura elevada faz com que certas bactrias no se repliquem no nosso corpo;
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Uma temperatura elevada aumenta a fagocitose, a atividade bactericida do neutrfilo e a citotoxicidade do linfcito. Contudo, como efeitos nocivos da febre registam-se os seguintes: Desidratao; Convulses; Aumento da frequncia cardaca. Quando a inflamao crnica h febre mantida, anorexia mantida, lise das protenas musculares o doente fica caqutico. Isto deve-se, sobretudo, ao o TNF . As protenas de fase aguda como anti-proteases, complemento, fibrinognio, ceruloplasmina, ferritina, haptoglobina e protena C reativa (PCR) so sintetizadas no fgado como resposta interleucina 6 (libertada pelas clulas da resposta inflamatria; entra depois em circulao). A PCR , das protenas, a mais importante porque a sua semivida curta, e uma maior concentrao no sangue implica uma inflamao ou infeo mais exacerbada. Quando o mdico prescreve um antibitico a um doente, pode saber se este est ou no a fazer efeito fazendo medies seriadas da concentrao da PCR no sangue se a concentrao baixar conclui-se que o medicamento se adequa como tratamento. Esta concluso pode ser retirada devido semivida curta da PCR. Um dos parmetros que se pode medir para saber se dado doente tem ou no inflamao a velocidade de sedimentao dos eritrcitos: 1. Extrai-se e coloca-se num tubo graduado (em centmetros) vertical o sangue do doente; 2. Deixa-se o sangue repousar uma hora; 3. Ao fim desse tempo observa-se a sedimentao dos glbulos vermelhos, que sedimentam consoante a gravidade. Quanto maior for a sedimentao, maior a inflamao. Naturalmente, os eritrcitos no formam aglomerados devido carga eltrica que existe na sua superfcie, o potencial zeta. Entre eritrcitos, este potencial repele-se. Com a inflamao, algumas das protenas de fase aguda (PCR, fribrinognio, imunoglobulinas, entre outras) provocam a reduo do potencial zeta, de tal modo que os eritrcitos deixam de se repelir, formando aglomerados. Assim, em caso de inflamao, a sedimentao dos eritrcitos mais clere do que o normal.
3.4 Reparao Ps Inflamao

Aps a inflamao necessrio reparar as leses provocadas. Para tal, o organismo pode efetuar dois mecanismos, dependendo do local: Regenerao h reparao do tecido lesado com clulas da mesma estrutura e funo. Acontece, por exemplo, na epiderme, onde as clulas possuem grande capacidade de diviso;
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Substituio por tecido fibroso h substituio do tecido lesado por tecido fibroso, que no tem a mesma funo. Acontece, por exemplo, em tecidos sem capacidade de dividir as clulas, como no miocrdio ou no sistema nervoso central. Veja-se um exemplo prtico: se uma pessoa tiver uma ferida na pele resultante de uma cirurgia cutnea, essa ferida tem uma cicatrizao de primeira intenso, em que h pouca fibrose e h uma reconstruo quase integral da epiderme; se a ferida for no cirrgica (resultante, por exemplo, de uma queda) ter uma cicatrizao de segunda intenso, em que o local da leso substitudo por tecido fibroso, formando uma cicatriz visvel. Note-se que as clulas se podem dividir em: Clulas lbeis tm capacidade para se dividir continuamente. Existem em epitlios (pele, cavidade oral, vagina, colo do tero, dutos dos rgos excrinos, aparelho gastrointestinal, tero, trompas de Falpio, aparelho urinrio); Clulas estveis tm um baixo grau de replicao (estado quiescente G0) e iniciam a fase G1 quando estimuladas. Existem no rim, fgado, pncreas, clulas endoteliais, fibroblastos e clulas musculares lisas; Clulas permanentes no se replicam. Os neurnios, clulas musculares cardacas e esquelticas so deste tipo.
Ilustrao 22 - Ciclo celular.
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AULA 5 DESGRAVADA POR PEDRO LOURENO 4 Doenas Circulatrias e da Coagulao
4.1 Doenas Hemodinmicas e Tromboemblicas

O sistema cardiovascular constitudo por 3 tipos de estruturas: o corao, vasos (venosos, linfticos e arteriais) e o espao intersticial. exatamente neste sistema que se vo dar as maiores alteraes tromboemblicas, que so alteraes obstrutivas dos vasos e as alteraes hemodinmicas que tm a ver com dbitos, fluxos, hemorragias, e outros tipos de alteraes. Recorde-se, o sistema circulatrio e cardiovascular mais do que um conjunto de vasos e o corao: para alm do conjunto de vasos h o sangue e temos um conjunto de leis fsicas que estabelecem o equilbrio dos fluidos e das clulas, as Leis de Starling, que determinam que na extremidade arterial da rede capilar h uma tendncia para os fluidos emergirem para o espao intersticial e que na extremidade venular h uma tendncia para os fluidos regressarem aos vasos. Isto deve-se ao facto de na extremidade arterial a presso hidrosttica ser maior, ao passo que na extremidade venular a presso hidrosttica francamente inferior e h mais concentrao de protenas plasmticas que tendem a atrair gua. A principal estrutura (hoje considerada um rgo) que regula grande parte dos eventos fisiolgicos e patolgicos do sistema vascular , sem dvida, o endotlio, que uma fina camada de clulas que cobre todos os vasos e o corao no nosso organismo e que tem a funo de manter a integridade e fisiologia do fluido e manter a separao fsica entre os espaos intravascular e extravascular. Quais que so os principais eventos patolgicos a entender? A hipermia e a congesto, o edema e a hemorragia, relativamente s doenas hemodinmicas e, nas doenas tromboemblicas, a trombose, a embolia, a isquemia e o enfarte (estados finais das tromboemblicas). Todas estas alteraes passam-se sempre recordando que o sistema vascular um sistema em equilbrio e que carece da existncia de foras fsicas e qumicas que mantm os fluidos e protenas nos compartimentos corretos. Grande parte destas alteraes, sobretudo as 3 primeiras, vo ocorrer na microcirculao, enquanto a trombose, a embolia, a isquemia e o enfarte ocorrem nos vasos de maior calibre, como as artrias e as veias. A hipermia , na verdade, um processo ativo em que h um aumento do dbito e por isso do fluxo sanguneo na extremidade arteriolar da microcirculao, o que faz com que toda a rea afetada fique com mais sangue, o que s pode resultar de um processo ativo. A hipermia um dos sinais da inflamao.
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O que se passa na outra extremidade da microcirculao (extremidade venular) chama-se congesto. A principal causa da congesto a obstruo, na extremidade venular, da microcirculao. um processo passivo, pois no h clulas estimuladas para induzir esta obstruo, e resulta da acumulao para trs do sangue, porque h uma obstruo. O sangue acumulado no oxigenado (ao contrrio do que acontece na hipermia), j que vai ficando e perdendo todo o oxignio, o que vai justificar, in extremis, que a circulao arterial tambm no se possa fazer, no entrando sangue oxigenado na rede microcirculatria. Ter de existir, necessariamente, um compromisso da difuso de oxignio e da nutrio das clulas que esto dependentes desta rede microcirculatria. por isso que se diz que a congesto se associa a edema e a estase. Estes eventos, sobretudo a congesto, podem ocorrer de forma abrupta (por exemplo quando se desenvolve uma alterao vascular sbita), havendo ento uma acumulao inesperada de sangue na microcirculao, o que leva a ingurgitamento vascular, edema e por vezes a hemorragia, porque o endotlio sofre leso. Por outro lado, se a obstruo se for instalando progressivamente vai haver outro tipo de resposta, no havendo este tipo de desfecho (mais grave), mas outro tipo de desfechos, como a fibrose, a estase e os macrfagos que comeam a tentar resolver a acumulao de eritrcitos, digerindo-os, ficando por isso com uma colorao caracterstica devido deposio de hemoglobina. Outra alterao patolgica o edema. O edema um inchao, que resulta da acumulao de fluidos, que quase nunca so sangue, mas sim a parte plasmtica do sangue (sem clulas), acumulando-se este fluido no espao intersticial, provocando o inchao. Quando se d noutras localizaes tem outras designaes (por exemplo, no pericrdio denomina-se hidropericrdio) e quando est a afetar duas ou mais serosas, designa-se anasarca. Porque que se forma uma acumulao anormal de lquidos neste espao intersticial? As Leis de Starling podem estar alteradas. Sempre que houver um aumento da presso hidrosttica intravascular ou uma diminuio da presso onctica verifica-se edema. Para alm disso, mas menos frequentemente, obstruo linftica, reteno de sdio e inflamao so tambm mecanismos de formao de edema. O edema pode ser rico em protenas (chama-se, ento, exsudado) e nesse caso caracterstico da hipermia e inflamao, e para isso tem que haver um aumento da vasopermeabilidade, para permitir a sada das protenas (o que leva a gua a sair tambm). O exsudado vulgarmente conhecido por pus. Se no existirem protenas em abundncia no edema, designa-se por transudado. As causas mais frequentes que condicionam a ocorrncia de edema so a insuficincia cardaca (provoca transudado), malnutrio, dfices de sntese heptica, sndrome nefrtico e alguns casos de insuficincia renal. Consoante as causas os edemas podem ser generalizados ou localizados (obstruo linftica, inflamao, etc.).
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Outra alterao muito importante a hemorragia. A hemorragia qualquer extravasamento de sangue para fora dos vasos e normalmente a sua causa o compromisso dos vasos. A leso vascular , ento, a principal causa, mas pode tambm resultar de congesto. As principais causas para a leso vascular so o trauma, a aterosclerose e as neoplasias. As hemorragias manifestam-se de vrias maneiras: como hematoma, ou seja uma acumulao de sangue num tecido profundo (como nas articulaes, no sistema nervoso central ou nos msculos); como equimose, com focos hemorrgicos em tecidos superficiais; como petquias, se tiverem dimetros inferiores a 3 mm; e finalmente, mas mais raramente, uma situao como a prpura, em que as petquias esto generalizadas pelo corpo. Para alm destas existem ento outros tipos de fenmenos intravasculares que provocam alteraes, como a trombose e a embolia. O nosso organismo tem um sistema, o sistema hemosttico, que garante que o lquido se mantm na forma lquida e que sempre que h uma leso num vaso se encaminham um conjunto de processos que vo tentar reparar a leso, impedindo que seja fatal. A hemostase ento um processo fisiolgico que garante a integridade do sistema vascular e a manuteno do sangue fluido dentro dos vasos. Tem 3 componentes: Um componente inicial, imediato, que a resposta vascular; Um segundo componente tem a ver com a ao das plaquetas, que se chama hemostase primria; Um terceiro componente que implica a ao de uma cascata que temos no sangue, que a cascata da coagulao a hemostase secundria. O endotlio , alm de um rgo endcrino, o maior rgo do corpo humano. o conjunto de clulas que cobre o interior dos vasos e que, numa situao fisiolgica (no estimulada), vai ter um conjunto imenso de molculas e de fatores que vo, por um lado, inibir a agregao plaquetria (importante porque faria o sangue diminuir a sua velocidade) e, por outro lado, tem que ser capaz de inibir a coagulao (pelo mesmo motivo); caso contrrio forma-se um trombo e o sangue no circula. Por isso diz-se que numa situao normal o endotlio inibe a hemostase primria e secundria e mantm a produo de uma substncia, NO xido ntrico, que um vasodilatador e, portanto vai manter os vasos dilatados, para que o sangue continue a fluir. Sempre que existe um estmulo lesivo no vaso h perda do endotlio e da integridade vascular, bem como tendncia para o sangue sair do vaso. ento necessrio que se inicie o processo de hemostase. Primeiro h a resposta vascular (vasoconstrio mediada pelos fatores neuronais, sobretudo o neuropptido P que vai contrair o vaso para que o fluxo de sangue para o espao intersticial seja menor); depois o endotlio ativado, deixando de expressar as molculas que normalmente expressa, passando a expressar outras, de maneira a promover a cascata de coagulao. As plaquetas aderem ao endotlio atravs do fator de von Willebrand (adeso fase 1) e comeam a segregar muitos tipos de molculas para depois se agregarem (secreo e
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agregao fase 2). Esta agregao das plaquetas no suficiente, porque a velocidade a que o sangue passa na regio lesada suficientemente elevada para comprometer esta pasta formada pelas plaquetas, destruindo-a. ento necessria outra forma de tornar mais forte a ao das plaquetas, e essa forma a cascata de coagulao ou hemostase secundaria. No fundo o que acontece a formao de fibrina que vai formar uma rede molecular entre as plaquetas, unindo-as entre si e aos vasos. A cascata de coagulao formada por um conjunto de protenas que esto em circulao e que, quando h leso, so ativadas pela tromboplastina que est no endotlio, levando ento formao de fibrina. A longo prazo este processo no vivel, pois levaria coagulao de todo o sangue e morte. Mas, numa situao normal, depois deste primeiro processo inicia-se um novo mecanismo, limitando a coagulao zona lesada; este mecanismo chama-se fibrinlise e consiste na degradao da fibrina que no est ligada s plaquetas . Quando, num determinado local, se forma uma rede de fibrina suficientemente extensa para obstruir todo o lmen do vaso onde se est a formar, forma-se um trombo. A trombose o fenmeno de obstruo intravascular que resulta da ativao, num local, da hemostase. Que consequncias podem ter os trombos? O AVC, ou enfarte agudo do miocrdio, entre outras, podem ser consequncias da formao de trombos. No caso do enfarte do miocrdio, o trombo forma-se numa artria coronria, que irriga o corao. J numa trombose venosa profunda o mecanismo diferente: quando acontece nos membros inferiores o trombo forma-se numa veia; quando ocorre no corao ou no sistema nervoso o trombo est a formar-se numa artria; e estes casos so diferentes porque os mecanismos e a constituio dos trombos so diferentes consoante se est no territrio venoso ou arterial, porque a maior parte de situaes de vasos arteriais tem endotlio e componente muscular, pelo que os trombos que ocorrem so normalmente por aterosclerose, por leso do endotlio e por formao de hemostase primria, sendo constitudo essencialmente por plaquetas, num contexto de aterosclerose. No territrio venoso aquilo que mais condiciona a formao de trombos (no h aterosclerose nas veias), a estase, pois o sangue vai parando devido ao da gravidade, sendo essencialmente formados por fibrina e eritrcitos (como h mais rede do que plaquetas, h mais tendncia para aprisionamento dos eritrcitos) sendo estes denominados trombos vermelhos. Os trombos arteriais designam-se por trombos brancos (ou anmicos). Os trombos venosos crescem para a frente e os trombos arteriais crescem para trs, e isto pode condicionar no sentido em que pequenos fragmentos do trombo dos territrios venosos podem desfragmentar e seguir na circulao sangunea. Quando isto ocorre estamos na presena de um fenmeno emblico. Os trombos podem resolver-se espontaneamente, podem fragmentar-se e seguir at onde puderem (e, normalmente, terminam na circulao pulmonar), podem recanalizar e organizar-se e passar a estar includo o que resta de trombo nas camadas dos vasos.
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Para haver a formao de um trombo necessrio pelo menos 1 de 3 eventos: leso do endotlio (a mais frequente), anomalias da circulao sangunea e do seu fluxo e hper coagulidade. As situaes de leso endotelial so as mais frequentes, sobretudo associadas a trombos arteriais. Depois, o mais frequente so alteraes do fluxo sanguneo (sempre que h tendncia para que o fluxo sanguneo abrande, h tendncia para a formao de trombos), isto porque se a velocidade de fluxo do sangue diminui (estase), ficam mais clulas junto ao endotlio e algumas dessas clulas so plaquetas, pelo que podem encontrar mais frequentemente leses do endotlio e aderir mais vezes ao fator de von Willebrand. Por outro lado tambm o oposto, o sangue em vez de ser laminar passa a ser turbulento, tendo mais tendncia a lesar o endotlio e, mais uma vez, as plaquetas encontram mais leses no endotlio. O ltimo fator a hper coagulidade (rara), em que num dos fatores que regulam a cascata de coagulao h uma modificao e as pessoas ficam com tendncia a coagular espontaneamente. Quando se liberta um fragmento do trombo que foi formado este fenmeno chama-se embolia. A maior parte das situaes em que h fragmentos em circulao so provenientes de trombos, mas h outras situaes, igualmente graves como por exemplo a embolia gasosa. Consoante o local de formao do trombo ou do mbolo e o seu destino, podemos ter fenmenos de tromboembolia pulmonar ou tromboembolia sistmica. H uma situao curiosa em que trombos formados nas veias femorais, por exemplo, podem no embolizar para o pulmo mas sim para o crebro e a isto chama-se tromboembolia paradoxal. Se o trombo no for dissolvido, tratado espontaneamente ou medicamente, a obstruo de um determinado vaso d sintomas para trs (congesto, estase, etc.), mas d, sobretudo, sintomas para o tecido que est frente da obstruo pois estar com uma deficincia de nutrio. Esta situao leva a isquemia e esta pode levar ento morte das clulas, que se chama enfarte. As causas de enfarte so quase sempre situaes de trombose e embolia, mais raramente temos o vasoespasmo, a compresso extrnseca, a toro vascular, o encarceramento e a rotura vascular. Tambm os enfartes podem ser de 2 tipos consoante a suscetibilidade dos tecidos isquemia. Se ocorrerem, por exemplo, situaes de tromboembolia pulmonar, o enfarte hemorrgico (porque o pulmo tem circulao dupla), mas se for um rgo apenas com uma circulao, no havendo sangue que chegue quela zona, forma-se um enfarte anmico. Nem sempre quando h trombose h enfarte, dependendo da suscetibilidade do indivduo para sofrer isquemia. Podem desenvolver-se vasos colaterais para contornar a obstruo, caso a obstruo seja lenta na sua formao. H tambm clulas mais vulnerveis, mais suscetveis isquemia. A isquemia depende ainda da oxigenao sangunea de cada indivduo.
4.2 Tcnicas de Diagnstico Atravs da Medicina Nuclear

As tcnicas de medicina nuclear so tcnicas que utilizam radioistopos. Ao contrrio da radiologia, em que a radiao externa, aqui so injetados istopos radioativos no organismo, servindo para estudar diversas coisas, principalmente a funo, metabolismo e fluxos, no sendo uma tcnica anatmica.
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A emisso dos protes detetada por uma cmara especfica. Os tipos de fotes que so utilizados so raios gama, no devendo estes istopos ter um tempo de decaimento muito grande para no submeter os doentes a radiao prolongada. Os compostos mais utilizados so o Tlio e o Tecnsio (este tem mais vantagens que o Tlio, principalmente no valor da energia mais elevado e ainda um menor tempo de semivida). As tcnicas de cardiologia nuclear so a angiografia (estudo do sistema vascular) e as cintigrafias de perfuso miocrdica (estudam os fluxos nos diferentes territrios coronrios). Pode tambm estudar-se a necrose miocrdica (utilizando anticorpos marcados radioativamente, por exemplo, contra a miosina), estudar trombos e recetores adrenrgicos cardacos. H ainda outra tcnica, a tomografia (espectros de emisso de positres). Normalmente o que se utiliza uma ecocardiografia para calcular a funo cardaca, mas uma angiografia tem diversas vantagens a servir este propsito (melhor clculo da frao de ejeo, funo cardaca, permite estudar a funo diastlica, etc.); ao mesmo tempo a ecografia mais utilizada por ser mais econmica e mais fcil. Com as cintigrafias de perfuso miocrdica estuda-se o fluxo coronrio, em repouso e durante o exerccio, para ver se o doente tem uma diminuio da perfuso (porque em repouso pode ter uma perfuso normal mas, quando no exerccio, pode diminuir o fluxo, em caso de doena coronria, levando angina de peito). Geralmente faz-se o diagnstico da doena coronria atravs de uma prova de esforo clssica, mas por vezes no se pode fazer uma prova de esforo (o doente pode ter um pacemaker, no conseguir andar, ou no atingir a frequncia cardaca necessria). Nesse caso faz-se uma cintigrafia de perfuso miocrdica, com esforo ou mesmo com frmacos. Se o doente tiver uma obstruo coronria, em repouso pode no ter nenhum problema, mas em esforo tem outras necessidades metablicas, podendo no conseguir satisfaz-las devido obstruo. A reconstruo tomogrfica permite obter cortes do ventrculo (transversais, longitudinais ou verticais). Se olharmos para imagens em exerccio e em repouso do ventrculo esquerdo possvel verificar as diferenas de fluxo, e da inferir sobre isquemia e enfarte. Suponhamos um vaso coronrio com uma placa de aterosclerose; se este doente estiver em repouso, a quantidade de sangue que passa suficiente para satisfazer as necessidades metablicas, mas quando em esforo as necessidades metablicas do corao aumentam, no sendo suficiente a quantidade de sangue que flui nesse vaso coronrio, tendo isquemia em algumas regies. Portanto nas cintigrafias comparam-se imagens iniciais e tardias: caso haja diferena na perfuso, o doente tem isquemia miocrdica. possvel tambm utilizar algumas tcnicas de cardiologia nuclear que permitem a verificao da viabilidade das clulas, o que importante pois se os tecidos j esto em necrose no vale a pena tentar desobstruir os vasos, pois as clulas j no so viveis. Apenas se faz este estudo em casos restritos, por exemplo, na rejeio de um transplante cardaco.
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H vrias doenas que podem afetar a enervao cardaca (como por exemplo a diabetes). Uma das grandes aplicaes da medicina nuclear o estudo da enervao cardaca. Um corao desenervado pode ser reenervado (numa transplantao cardaca, por exemplo). O ndice corao-mediastino utilizado para verificar a captao do MIBG (um composto semelhante noradrenalina, marcado). Uma outra doena que provoca alteraes nos nervos cardacos a amiloidose (ou doena dos pezinhos); gentica e provoca a alterao numa protena, que se vai depositar como se fosse amilide e vai lesar os nervos. O tratamento desta doena a transplantao heptica pois a protena sintetizada no fgado. Candidatar um doente destes a transplantao heptica difcil porque, por vezes, no tm muitos sintomas. Mal a captao cardaca de MIBG desa, estes doentes so candidatos ao transplante. Nos ltimos anos tm surgido novos avanos, que vo permitir maior facilidade e maior preciso dos estudos. Os estudos hbridos so softwares que permitem a reconstruo de imagem juntamente com a angio-TAC (uma TAC de elevada velocidade que permite a reconstruo das artrias coronrias); a angio-TAC permite estudar a perfuso e as artrias coronrias ao mesmo tempo. Graas a todas estas tcnicas de diagnstico e tratamento foi possvel reduzir em cerca de 40% a mortalidade devido a doenas coronrias. A isquemia miocrdica um desequilbrio entre o aporte de oxignio e as necessidades deste do miocrdio. A principal caracterstica clnica a dor precordial, no centro do trax, abaixo do esterno. A principal causa sem dvida a aterosclerose. A resistncia vascular e a capacidade de transporte de oxignio, bem como a necessidade de oxignio, so fatores que podem agravar a isquemia do tecido miocrdico. H um espectro clnico de doenas que ocorrem consoante a gravidade e a estabilidade da placa. Na angina estvel a leso coronria fixa. Se houver rotura da camada de endotlio e de fibrose que recobre a placa a angina passa a ser instvel e desenvolve-se a hemostase, ou seja, por cima da placa desenvolve-se uma camada de plaquetas, o sangue coagula e rapidamente obstrui-se subitamente o vaso, originando-se os fenmenos agudos coronrios. Como se processa na clnica: um mdico diagnostica, por exemplo, hipertenso arterial e hipercolesterolmia, medicando para estes sintomas de risco, entre outros, aspirina, que previne a agregao plaquetria, evitando a angina instvel. O doente foi aconselhado a deixar de fumar e a fazer exerccio fsico. 2 Meses depois, quando sobe 2 lances de escadas, tem uma sensao de aperto e comea a suar, demorando 4 minutos estes sintomas, melhorando posteriormente. Nos dias seguintes volta a ter as mesmas queixas e volta a ir ao mdico. Este prescreve-lhe um vasodilatador e uma prova de esforo. Na prova de esforo revela-se um segmento ST anormal, fazendo uma descida significativa. Foi sugerida a realizao de um cateterismo cardaco que o doente recusou. 1 Ms depois o doente comea logo com sintomas, mesmo em repouso, recorrendo-se depois a um medicamento
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vasodilatador mais rpido. 12 Dias depois o doente volta a ter dor e esta irradia para o brao esquerdo e aumenta progressivamente ao longo de alguns minutos (mais de 10), acompanhada de nuseas e dispneia, no se conseguindo resolver aps a toma de 4 comprimidos vasodilatadores. Acabando por chamar o 112, foi ao servio de urgncia. Este homem est ento a ter um enfarte agudo do miocrdio. O doente comeou por uma angina estvel, esta passou a uma angina instvel e depois, a enfarte do miocrdio. mais frequente que o doente aparea apenas na fase final, isto porque a angina pode ser estvel e haver tempo para o desenvolvimento de vasos colaterais, ou pode ser instvel e haver um enfarte agudo do miocrdio, no passando por todos os estdios falados no caso clnico acima.
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AULA 6 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS 5 Princpios de Microbiologia
5.1 Microbiologia
O objeto de estudo da microbiologia o microrganismo. Os microrganismos so, na sua maioria, constitudos por clulas, embora os vrus (como o vrus influenza, responsvel pela gripe; menor que 10,1 micrmetros), que no so clulas, sejam tambm microrganismos. Estes seres so importantes agentes de contaminao de prteses. As clulas possuem algumas propriedades universais: Distinguem-se do seu meio envolvente; Tm metabolismo, isto , so capazes de absorver determinadas substncias e alter-las, excretando outras substncias para o exterior; So capazes de se reproduzir; So diferenciveis (por exemplo, os esporos, produzidos por bactrias, so uma forma de diferenciao celular; j o organismo humano teve origem numa nica clula); Comunicam entre si para coordenar respostas ao nvel da populao; Movem-se; Evoluem/alteram-se ao longo do tempo. Existem algumas funes que so caractersticas de todas as clulas: Funes de codificao; Replicao da informao codificada; Transcrio e traduo da informao em molculas efetoras; Funes de mquina, realizadas pelas protenas efetoras e por alguns cidos nucleicos efetores que vo construir/alterar os constituintes da clula. Existem vrios tipos de microscopia que permitem observar os diferentes microrganismos: Microscopia tica fornece imagens a cores; Microscopia de Nomarski um tipo de microscopia tica em que a tica do microscpio exagera a refrao da luz (h interferncia com a mesma); Microscopia eletrnica fornece imagens originalmente a preto e branco; De varrimento para observao de superfcies; De transmisso para observao do contedo celular. Utiliza-se um feixe de eletres que confere cor negra quando no consegue atravessar uma estrutura muito eletrodensa (com muitos eletres). Os microrganismos podem ser divididos em: Procariotas como as bactrias;
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Eucariotas como o bolor (fungo filamentoso) e a levedura (fungo no filamentoso; por exemplo, Saccharomyces cerevisiae). Esta diviso foi feita por volta de 1950, altura em que se inventou o microscpio eletrnico. Na tabela seguinte apresentam-se as principais diferenas entre os organismos procariotas e eucariotas: Procariotas Eucariotas Presena de membranas internas Forma dos cromossomas Presena de plasmdeos Classificao quanto ao n de cromossomas N de genes Tamanho das clulas No Circular Sim Haploides Menor Pequeno Sim Linear No Diploides Maior Grande
Tabela 4 - Diferenas entre organismos procariotas e eucariotas.
Os procariotas so de menores dimenses, relativamente aos eucariotas, e, por essa razo, no apresentam membranas internas porque a razo entre a rea da superfcie e o volume varia diretamente com o raio da esfera que representa, neste caso, a clula. Ora, quando o raio aumenta para o dobro, esta razo cai para metade, diminuindo-se, assim, a superfcie que permite clula efetuar trocas com o meio exterior. J nas clulas eucariotas, de maiores dimenses, existem membranas internas porque h compartimentalizao interna. A membrana citoplasmtica permite fazer a distino entre o interior da clula (o citoplasma) e o exterior. na membrana que se localizam muitas estruturas, tais como estruturas de sinalizao ou canais pelos quais entram ou saem substncias da clula. Estas estruturas permitem, portanto, que a clula obtenha sinais do exterior e efetue trocas controladas com o mesmo. A membrana citoplasmtica constituda por uma dupla camada de fosfolpidos, que so molculas anfipticas, ou seja, molculas com uma componente hidroflica (voltada para o exterior; neste caso corresponde cabea com fosfato) e uma componente hidrofbica (voltada para o interior da membrana; neste caso corresponde cauda lipdica). Em 1970, Singer e Nicolson propuseram o modelo do mosaico fludo para a membrana celular: a membrana uma estrutura fluda na qual existem protenas que se deslocam. A fluidez da membrana controlada, no caso das clulas humanas, por molculas de colesterol e, no caso das bactrias, por hopanides (substncias semelhantes ao colesterol): quanto maior for a concentrao destas substncias na membrana, menos fluda esta se torna. As bactrias apresentam-se sob variadas formas: Cocos forma esfrica; Diplococos associao de 2 cocos; Ttrades organizaes de cocos 4 a 4; Estreptococos cadeias de cocos; Estafilococos aglomerados desorganizados de cocos;
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Bastonetes ou bacilos forma de bastonete; por exemplo o lactobacillus (do leite) e o Bacillus anthracis (provoca a doena de nome carbnculo); Espiroquetas ou espirilos forma ondulada, como uma hlice; por exemplo o Treponema pallidum (responsvel pela sfilis); Vibrio forma de meia-lua; por exemplo o Vibrio alginolyticus e o Vibrio cholerae (responsvel pela clera). Muitas vezes a nomenclatura das bactrias engloba a sua forma, escrita em latim. volta da membrana existe uma estrutura semirrgida, a parede celular, que permite bactria ter uma das formas anteriormente listadas. A parede celular sustm uma presso intracelular de vrias atmosferas devido presso osmtica. A presso osmtica a presso exercida pela gua para se deslocar de uma zona hipotnica para uma zona hipertnica. A superfcie bacteriana pode ser distinguida por mtodos de colorao como a colorao de Gram. Este mtodo define duas classes: as bactrias Gram-positivas coram de azul arroxeado devido presena de uma estrutura da parede celular espessa e externa; as bactrias Gram-negativas coram de rosa devido presena de uma membrana externa ao peptidoglicano existente na parede celular. Devido presena desta membrana externa, as bactrias Gram-negativas possuem purinas, que so grandes canais na membrana externa. Estas bactrias so ainda naturalmente resistentes a alguns antimicrobianos que atuam ao nvel da biossntese do peptidoglicano. O folheto externo da membrana externa possui ainda um lipopolissacrido (ou endotoxina) extremamente txico e muito importante no processo infecioso quando libertado pelas bactrias aquando da morte destas pelo sistema imunitrio dos seres que infetam. Estes lipopolissacridos so constitudos por um lpido A, citotxico, por um ncleo polissacardeo, relativamente conservado, e por um polissacrido-O, mais exposto ao nosso sistema imunolgico e extremamente varivel. Tal como foi referido anteriormente, os vrus so microrganismos embora no sejam clulas. Os vrus possuem material gentico embora no sejam capazes de o traduzir em molculas efetoras visto no apresentarem ribossomas. So tambm incapazes de se replicar independentemente. Para l da membrana externa pode existir uma cpsula a revestir os microrganismos. Esta cpsula uma camada normalmente constituda por polissacridos, embora possa ter outros componentes variados, e a primeira camada a interagir com o meio ambiente e outros organismos, nomeadamente o sistema imunolgico de outros seres vivos. Por esta razo, muitas das respostas criadas pelo sistema imunitrio reconhecem esta cpsula. A cpsula pode ser observada atravs de microscopia tica: utiliza-se um corante que no penetre na cpsula e, por excluso, esta fica evidenciada. As funes da cpsula so: Mascarar o microrganismo do sistema imunitrio de outros seres; Promover a adeso;
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Impedir a desidratao; Agir como reserva de nutrientes. Existem trs tipos de apndices procariotas: Pili sexual Longo Flexvel -
Estrutura Forma Comprimento Flexibilidade Deformabilidade Constituio
Flagelo Hlice Longo Pouco flexvel Deformvel -
Fmbria Reta (e fina) Curto Inflexvel Indeformvel Polmero de uma nica protena, a pilina; na extremidade da haste da fmbria existe adesina
Tabela 5 - Descrio dos apndices procariotas.
Flagelo Funo: Deslocao das clulas segundo um movimento quimiotxico Funcionamento: O movimento de protes do exterior para o interior da clula faz rodar o flagelo, que funciona como uma hlice e impulsiona as clulas. Atinge velocidades da ordem dos 0.00017 km/h (60 comprimentos celulares por segundo); comparativamente, a chita atinge os 110 km/h (corresponde somente a 25 comprimentos corporais por segundo). Fmbria Funo: Adeso ao hospedeiro; envolvidas no processo patognico das bactrias Funcionamento: A adesina reconhece a molcula alvo (pode ser um polissacrido ou um oligossacrido) da clula qual a bactria se liga. Esta ligao pode ser inibida fornecendo oligossacridos em soluo as bactrias ligam-se a estes em vez de se ligarem s clulas alvo; estes oligossacridos existem nas glicoprotenas e glicolpidos da superfcie das clulas humanas. Pili sexual Funo: Trocas genticas que permitem gerar diversidade (j que a reproduo das bactrias assexuada) Funcionamento: Clulas que apresentam estas estruturas conseguem capturar outras clulas, mesmo que essas no tenham pili, e, atravs de um canal que se forma entre ambas, conseguem transferir informao gentica para a clula recetora.
Tabela 6 - Funo dos apndices procariotas.
A quimiotaxia o nome dado ao processo de locomoo de clulas em direo a um gradiente qumico. Graas aos flagelos, as clulas realizam um movimento quimiotxico, em direo a uma zona mais rica em nutrientes. No caso de existirem substncias repelentes, as
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clulas movem-se no sentido contrrio do gradiente. Estes processos so semi estocsticos, pelo que, caso se coloque uma substncia atratora numa cultura bacteriana, a maior parte das bactrias tender a deslocar-se para junto dessa substncia. J no caso oposto, colocando uma substncia repulsora na cultura, as bactrias tendero a afastar-se da mesma. No caso do ser humano, existem bactrias que colonizam a uretra. Sempre que a urina passa pela uretra, ocorre um mecanismo de remoo mecnica dessas bactrias. Contudo, numa infeo urinria, as bactrias colonizadoras tm fmbrias especficas que aumentam a adeso ao urotlio. Neste caso, a fora fsica da urina insuficiente para arrastar as clulas. Por colonizao via ascendentes, estas bactrias atingem a bexiga, provocando a infeo que se agrava caso a colonizao se alastre at ao rim. Caso tal se verifique, a infeo transforma-se numa pielonefrite, que uma situao mais grave. Em mulheres jovens, as infees urinrias so maioritariamente provocadas por bactrias da espcie Escherichia coli. Esta espcie, quando recolhida do meio ambiente, no costuma apresentar fmbrias, embora as apresente se forem recolhidas de uretras infetadas. O esporo um corpo interno da bactria. um corpo refringente e apresenta grande resistncia temperatura, agentes qumicos, pH e presso osmtica. Quando se implantam prteses em doentes necessrio ter um especial cuidado da esterilizao dessas estruturas para eliminar os esporos, j que os processos normalmente utilizados so ineficazes na sua eliminao.
5.1.1 Metabolismo Bacteriano

O ferro um elemento essencial no metabolismo bacteriano. Como este elemento no existe de forma livre no nosso organismo, os microrganismos patognicos tm mecanismos prprios para capturar o ferro. Os microrganismos podem ser classificados em anaerbios, aerbios obrigatrios e anaerbios facultativos. No nosso corpo, existem microrganismos aerbios em todas as superfcies expostas ao ar, como a pele, ou mesmo no sangue, que rico em oxignio. J os microrganismos anaerbios encontram-se no tubo digestivo que, apesar de ser uma estrutura exterior, no tem oxignio j que o que havia inicialmente foi consumido pelos microrganismos que l existem e a atmosfera tem dificuldade em penetrar nesta estrutura. Tambm na boca se encontram microrganismos anaerbios, j que estes formam biofilmes onde no entra oxignio. Os radicais de oxignio, como o perxido de hidrognio e o radical hidroxilo, so espcies qumicas extremamente reativas e txicas que se formam facilmente a partir do oxignio. Os organismos aerbios, como o ser humano, precisam de mecanismos que faam a desintoxicao destes radicais. Por vezes as bactrias utilizam estas espcies como forma de atacar o hospedeiro, embora o nosso sistema imunitrio as utilize igualmente na destruio de microrganismos invasores.
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Existem dois tipos de vida, relativamente aos microrganismos: Vida Planctnica respeitante maior parte dos microrganismos conhecidos; o microrganismo cultivado num meio lquido e cresce unicelularmente; Vida em Biofilme os biofilmes so consrcios, isto , sociedades de bactrias, aderentes a uma matriz de um material polimrico, o extracellular polymeric substance (EPS). A placa dentria um tipo de biofilme que se forma no periodonto e que composto por inmeras espcies de bactrias. A ao mecnica de escovar os dentes no , contudo, suficiente para a remover, da a necessidade de recorrer a um dentista ou um higienista oral para, por outros processos mecnicos, remover esta placa. A estrutura dos biofilmes irregular, gelatinosa e uma ampliao de 20.000 vezes permite visualizar os filamentos que os compem, aps a desidratao da amostra. A matriz dos biofilmes representa cerca de 85% do volume total do biofilme. Estas estruturas representam uma maior resistncia aos antimicrobianos e ao sistema imunolgico (os macrfagos no conseguem digerir biofilmes de grandes dimenses) e so mais difceis de eliminar porque os frmacos tm maior dificuldade em penetrar a matriz, porque a taxa de crescimento dos microrganismos no biofilme diferente e porque h alteraes fisiolgicas devido ao crescimento em biofilme (as bactrias tornam-se mais resistentes a outros microrganismos). O biofilme tem um ciclo de vida natural que passa por uma adeso reversvel das clulas superfcie; posteriormente essa adeso torna-se irreversvel, seguindo-se uma maturao do biofilme e formao de micro-colnias; por fim h libertao de novas formas planctnicas que podem colonizar outras regies. Existem vrios exemplos de infees naturais provocadas por biofilmes (em que o substrato , portanto, natural): A endocardite, que provocada pela colonizao de um trombo natural formado por uma leso da vlvula cardaca. O tratamento desta infeo difcil, demorado e utiliza antibiticos especiais devido presena do biofilme; A fibrose qustica deve-se acumulao anormal de fluidos no aparelho respiratrio. Esses fluidos so colonizados por bactrias que formam biofilmes; A periodontite a colonizao do periodonto (zona envolvida na fixao do dente ao maxilar ou mandbula); A prostatite a infeo crnica da prstata. Nesta infeo regista-se uma colonizao dos canais da prstata e formao de biofilmes que dificultam o tratamento da infeo. As infees que correm em substratos artificiais, como os cateteres, prteses cardacas ou de anca, lentes de contacto, dispositivos intrauterinos, entre outros corpos estranhos que se introduzam no corpo humano, so igualmente graves. Por exemplo, as lentes de contacto,
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quando no so utilizadas devidamente, podem originar infees crnicas (por biofilmes) que podem levar perda da viso. A colonizao por biofilmes pode ser evitada atacando farmacologicamente um dos trs alvos em estudo: Sensores bacterianos envolvidos no comportamento quimiottico. Parecem ser essenciais na fase inicial da formao do biofilme; Reguladores das componentes responsveis pela deteo, pela bactria, da adeso ou no a uma superfcie. Parecem ser essenciais na fase de formao de micro colnias; As estruturas responsveis pela interao da bactria com a fase slida, tais como os pili, as fmbrias e os flagelos.
5.2 Descontaminao
A descontaminao a reduo de microrganismos para um nvel aceitvel. Existem dois mtodos de descontaminao: Esterilizao eliminao completa de todos os microrganismos. Aplica-se, por exemplo, a instrumentos cirrgicos (sendo feita em autoclave) mas no a feridas (pois mataria no s os agentes patognicos como as prprias clulas do organismo); Desinfeo reduo de microrganismos para um nvel aceitvel, isto , um nvel que no causa doena. Aplica-se no tratamento de feridas. Os mtodos de descontaminao interferem com as molculas orgnicas, tais como os lpidos, as protenas, entre outros. Quanto mais matria orgnica houver, mais difcil a sua descontaminao. Alm disso, muitos dos produtos utilizados, por exemplo, para a desinfeo, no so seletivos, podendo afetar clulas microbianas e clulas eucariotas. Os agentes utilizados na descontaminao podem ser de dois tipos: Agentes cidal matam os microrganismos; o Por exemplo, bactericidas (matam as bactrias), fenol, gentamicina; Agentes estticos inibem o crescimento celular mas, se forem retirados do meio, permitem que as clulas retomem o seu crescimento; o Por exemplo, cloranfenicol, mercrio, conservantes alimentares (no devem matar bactrias para que, ao serem ingeridos, no prejudiquem o nosso organismo). Antispsis o nome dado aos mtodos de descontaminao de tecidos vivos. A sanitao a descontaminao aplicada sade pblica e muito utilizada na indstria alimentar. Os antibiticos so produtos utilizados na descontaminao que afetam as bactrias. So produzidos por microrganismos e inibem ou matam outros microrganismos.
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A descontaminao pode ser feita por: Calor Pode ser: Hmido melhor transferncia de calor para o interior das clulas. Permite a utilizao de menores temperaturas, entre os 121C e os 132C, durante 30 a 40 minutos com presso. Seco utiliza-se para instrumentos que se deformem na presena de gua. Utiliza temperaturas entre os 160C e os 170C durante 2 a 4 horas. utilizado mais frequentemente na esterilizao. Na pasteurizao utiliza-se o calor para desinfeo, matando-se a maior parte dos organismos prejudiciais ao homem, como a brucella (causa brucelose), mas mantendo-se alguns microrganismos para que as protenas do leite no coagulem. Radiao A radiao gama, raios-x e raios ultravioleta so um tipo de radiao eletromagntica penetrante, com um comprimento de onda mais pequeno que o da radiao visvel. Os fotes da radiao agem como balas e ao encontrarem o ncleo das clulas podem danificar o DNA e provocar mutaes. Radiao Gama e X utilizada na esterilizao de material mdico; Radiao Ultravioleta limitada a superfcies, destri microrganismos transmitidos pela atmosfera e inativa vrus, micoplasma, bactrias, fungos. prtica e barata. utilizada mais frequentemente na esterilizao. A esterilizao por radiao deve ser feita de forma cuidadosa devido s mutaes que a radiao pode induzir no nosso DNA. Gases e Vapores A vantagem dos gases em relao radiao deve-se sua capacidade de penetrao. Permitem esterilizar centrifugadoras, frigorficos, etc., conseguindo eliminar microrganismos de todas as superfcies a eles expostas, at as de mais difcil acesso. Uma desvantagem a sua elevada toxicidade. So utilizados mais frequentemente na esterilizao. O formaldedo um dos gases mais utilizados. Este composto promove a formao de ligaes covalentes entre as protenas, inativando-as. cancergeno, originando, sobretudo, cancro do pulmo. muito utilizado na desinfeo de espaos confinados na forma de bombas de fumigao. Hoje em dia utilizam-se cmaras de xido de etileno em indstria. Lquidos Qumicos A utilizao destes lquidos depende:
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Do tipo de superfcie quanto mais porosa ou irregular for a superfcie, mais tempo necessrio para o desinfetante ser eficaz; Do microrganismo a eliminar a eficcia do desinfetante depende da concentrao/tempo de exposio e resistncia dos microrganismos. De menor resistncia para a maior resistncia tem-se: vrus com invlucro (como o HIV), bactrias vegetativas (em crescimento ativo), fungos, vrus sem invlucro, micobactrias e esporos bacterianos. Microrganismos mais resistentes exigem desinfetantes mais fortes; Da presena de material orgnico protenas e outro material orgnico tais como sangue, fluidos corporais ou tecidos podem impedir ou atrasar a atividade de certos desinfetantes; Da durao e temperatura do tratamento o aumento do tempo de exposio aumenta a eficcia do desinfetante; baixas temperaturas podem diminuir a atividade de certos desinfetantes embora temperaturas muito elevadas possam volatiz-los. So utilizados mais frequentemente na desinfeo. Exemplos de desinfetantes: Betadine menos eficaz que o iodo, um antissptico; Iodino um antissptico; lcoois como o etlico e o isoproplico 70% a 90%. So de uso geral. Tm uma evaporao rpida o que diminui o tempo de exposio. So menos eficazes contra vrus sem invlucro e so ineficazes contra esporos de bactrias. Um lcool a 70% mais eficaz porque no evapora to rapidamente como o de 90%, atuando durante mais tempo; Formalina soluo a 37% em gua/lcool usada como desinfetante geral diluda a 5%; Glutaraldedo mais eficaz que a formalina contra todos os tipos de fungos, bactrias e vrus. Os seus vapores so irritantes para as mucosas; Fenol e derivativos 5% a 10% usados para descontaminao de superfcies. Inativam bactrias (Micobacterium), fungos e vrus com invlucro. So ineficazes contra esporos ou vrus sem invlucro. O fenol muito corrosivo e txico, da que se utilizem derivados menos prejudiciais ao homem; Compostos de amnio quaternrio detergentes de uso geral e no txicos (alimentar). So eficazes contra gram-positivas e vrus com invlucro mas menos eficazes contra gramnegativas. No tm atividade contra vrus sem invlucro; Clorino inativa esporos bacterianos. Utiliza-se com lixvia 5% diludo 1/10 ou 1/100 em gua. Pode ser um esterilizante quando em grandes concentraes.
Tabela 7 - Mtodos de descontaminao.
Na seleo do mtodo de descontaminao a utilizar deve ter-se em considerao: O tipo de agente biolgico, concentrao e risco de exposio; Riscos qumicos e fsicos para produtos, materiais, ambiente e pessoal.
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5.3 Ao Patognica dos Microrganismos

Cerca de 90% das clulas do nosso corpo so bactrias. Quando nascemos o nosso corpo estril mas, ao longo do tempo, vai sendo colonizado. Alguns desses microrganismos conferem-nos algumas vantagens: Estimulam precocemente a imunidade. Pessoas expostas a bactrias e outros agentes so mais resistentes aos mesmos do que pessoas habituadas a ambientes estreis; Previnem a colonizao por microrganismos patognicos; Fazem a sntese de substncias essenciais como as vitaminas K e B. Ainda assim, destacam-se as seguintes desvantagens dos microrganismos: Potencial disseminao para locais previamente estreis; Desenvolvimento excessivo de microrganismos potencialmente patognicos: Aps alterao das condies locais; Aps teraputica antibitica; Aps imunossupresso. O que permite distinguir as bactrias virulentas das no virulentas so os fatores de virulncia: Bactrias com maior capacidade de aderncia conseguem colonizar mais facilmente os tecidos. A aderncia conseguida atravs da ligao a recetores celulares especficos por estruturas como os pili ou cido lipoteicico; Bactrias com maior capacidade de invaso do nosso corpo penetram, progridem e multiplicam-se mais facilmente. A invaso conseguida por inibio ou neutralizao de mecanismos humorais de defesa e por inativao de mecanismos celulares de defesa; Bactrias capazes de produzir toxinas, como exotoxinas (protenas libertadas para o exterior do microrganismo, permanecendo este vivo) ou endotoxinas (so lipopolissacridos integrantes da parece celular que se libertam quando h lise celular), so mais virulentas; Algumas bactrias tm mecanismos que lhes permitem fugir do sistema imunitrio do hospedeiro atravs de uma localizao privilegiada (intracelular ou outra), mimetismo antignico, revestimento com molculas do hospedeiro, tolerncia, variao antignica ou imunossupresso. Algumas bactrias originam infees quando em pequenas quantidades. Os esporos da bactria Bacillus anthracis (responsvel pela doena infeciosa antraz) so muito resistentes ao calor, secagem e sol (embora a maioria das bactrias morra quando expostas radiao ultravioleta do sol) e so necessrios 40 a 50 mil esporos para provocar uma infeo. Em contraste, pensa-se que uma nica micobactria suficiente para infetar uma pessoa. Na tabela seguinte registam-se algumas bactrias e o seu nvel de patogenicidade:
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Microrganismos sempre associados a doena Mycobacterium tuberculosis (responsvel pela tuberculose) Vibrio cholerae Yersinia pestis (responsvel pela peste negra) Brucella spp. Microrganismos frequentemente associados a doenas Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Pneumococcus Salmonella spp. Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Bacillus spp. (excepto B. anthracis) Microrganismos raramente associados a doenas
Corynebacterium spp. (excepto C. diphtheriae)
Tabela 8 - Microrganismos e respetiva patogenicidade.
No corpo humano existem zonas estreis como o crebro, os olhos, o sangue, os pulmes, a cavidade abdominal, a bexiga e outros rgos internos, e outras zonas repletas de bactrias, tais como a pele, a boca, a vagina. O estmago praticamente estril devido produo de cido clordrico, que lhe confere um pH de cerca de 1. Neste meio existe apenas um tipo de bactria capaz de sobreviver, a Helicobacter pylori, que produz uma espcie de pelcula de amnia para neutralizar o cido do estmago. Todas as outras bactrias ingeridas morrem neste rgo. Contudo, aps uma refeio, o cido do estmago neutralizado, permitindo, assim, que bactrias contidas noutros alimentos, como as salmonelas (que se encontram em ovos crus), no sejam eliminadas no estmago e infetem os intestinos. Os pulmes so estreis devido epiglote, que impede a passagem das bactrias para as vias respiratrias. Alm disso, os clios do nariz e da traqueia impedem a entrada de esporos e outros corpos nos pulmes. No caso de fumadores, os clios das vias respiratrias so destrudas, ficando estes mais sujeitos a infees respiratrias. Os olhos so estreis devido s lgrimas, que alm de gua contm enzimas antibacterianas. Alm disso, o piscar de olhos permite que o olho esteja constantemente molhado por lgrimas. A vagina um rgo sujeito a muitas bactrias mas tem um mecanismo que as impede de migrar para o tero e, da para a zona peritoneal, causando peritonites: existem bactrias produtoras de cido, as Lactobacillus, o que faz com que o pH da vagina seja baixo e impede o crescimento de outras bactrias potencialmente nocivas. A lavagem normal das mos no elimina a flora bacteriana da pele. Para tal, os cirurgies utilizam um sabo especial, com um produto desinfetante, e fazem uma lavagem prolongada (4 a 5 minutos), para evitar a contaminao do doente durante a cirurgia. Quando necessrio cortar a pele do doente, preciso efetuar uma desinfeo da pele. Contudo, no preciso que a pele fique completamente livre de bactrias se o sistema imunitrio do doente for eficaz, eliminar qualquer ameaa.
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Situaes em que se tem um doente acamado apresentam dois grandes problemas: lceras de presso e impossibilidade de se deslocar at casa de banho. As lceras de presso surgem quando uma dada zona do corpo est sujeita a presso, agravada pela falta de mobilidade do doente e pelo facto deste estar imobilizado em colches incapazes de distribuir a presso de forma igual por todo o corpo. Podem ser evitadas utilizando colches apropriados, embora mais dispendiosos. A impossibilidade de ir at casa de banho pode ser resolvida atravs do uso de alglias. As alglias representam, por sua vez, inmeros problemas: Se tiverem um dimetro reduzido podem ficar facilmente entupidas por cristais presentes na urina; Se tiverem um dimetro maior podem ser difceis de colocar na uretra e causar desconforto ao doente; Podem originar infees urinrias. A bexiga e a urina so completamente estreis. A extremidade da alglia que se encontra no interior da bexiga tambm estril mas a outra extremidade, em contacto com a pele, encontra-se exposta a muitas bactrias. As bactrias podem migrar ao longo da alglia e infetar a bexiga. Esta infeo pode ser prevenida atravs da toma de antibiticos. Contudo, os antibiticos podem ter efeitos secundrios, as bactrias podem tornar-se resistentes aos antibiticos ou, atravs da produo de biofilmes, podem impedir a atuao dos mesmos. A alglia deve ser flexvel para, aquando da sua introduo na uretra, no causar dor ao doente e permitir que este se mexa livremente; resistente para que no se parta com facilidade; deve ser feita de um material que no cause alergia ao doente e deve evitar a infeo. A infeo pode ser evitada se o prprio material da alglia libertar desinfetantes ao longo do tempo. Esses desinfetantes devem ser razoavelmente
Ilustrao 23 - Exemplo de uma alglia que apresenta uma espcie de balo na extremidade que introduzida na bexiga. Ao ficar cheio de ar, esse balo impede que a alglia saia da bexiga devido a movimentos do doente.
tolerados pelo homem, devem ser de tamanho reduzido para facilitar a sua libertao e devem evitar o crescimento bacteriano. Uma das substncias utilizadas a prata.
semelhana das alglias, tambm os cateteres que se colocam nas veias para administrao de soro ou medicamentos no devem permanecer muito tempo no corpo e a sua higiene deve ser cuidadosa para evitar infees. Uma das principais causas de morte do passado era a fratura do colo do fmur. Quando este osso se fratura numa pessoa idosa so necessrias muitas semanas de imobilizao para que se regenere. Contudo, tal como foi anteriormente referido, uma imobilizao
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prolongada pode originar lceras de presso. Outro problema desta fratura a possibilidade do doente adquirir uma pneumonia. Para tratar a fratura realiza-se, muitas vezes, um implante de uma prtese total da anca. Estas prteses devem ser feitas de um material de longa durao (deve durar cerca de 20 anos), que resista a grandes esforos e que no infete facilmente, tal como o titnio e a cermica. Estas prteses so corpos estranhos que podem servir de local de fixao por bactrias, originando infees graves que podem exigir uma nova cirurgia para remoo da prtese. Para evitar as infees, colocam-se umas pequenas esferas, junto prtese, que se dissolvem lentamente ao longo de semanas e libertam antibiticos. Outras prteses que podem ser problemticas quanto s infees so as prteses dentrias. A colocao de um implante exige arrancar o dente em causa, deixar a mucosa cicatrizar, inserir uma estrutura metlica de suporte que fica alojada no maxilar ou na mandbula e que serve para sustentar a prtese. Contudo, existindo muitas bactrias na boca, torna-se difcil evitar a infeo. Como tal, esto a ser efetuados estudos para colocar, junto estrutura metlica, compostos que libertem antibiticos para eliminar a flora bacteriana. A imunodeficincia uma desordem do sistema imunolgico caracterizada pela incapacidade de se estabelecer uma imunidade efetiva e uma resposta ao desafio dos antgenos. A imunodeficincia pode surgir como resultado de leucemia ou da infeo por HIV. Doentes com imunodeficincia esto mais sujeitos a bactrias que no costumam ser patognicas. A leucemia corresponde neoplasia das clulas do sangue e, consequentemente, do sistema imunitrio. O seu tratamento envolve a eliminao das clulas malignas antes de se efetuar o transplante. O protocolo seguido agressivo e acaba por eliminar todas as clulas produtoras das clulas do sangue e do sistema imunitrio. Posteriormente faz-se o transplante de medula ssea e, aps cerca de 2 a 3 semanas, esta medula comea a produzir clulas. Durante este tempo, o doente tem de estar completamente estril, pois sem sistema imunitrio para se proteger, as bactrias que naturalmente existem no organismo seriam demasiado agressivas para que sobrevivesse. Tambm o ar que envolve o doente tem de ser estril, pelo que a presso do quarto tem de ser positiva para que impea a entrada de ar contaminado. Alm disso, o quarto deve ter uma antecmera para evitar que, ao abrir a porta do quarto, saia demasiado ar e a presso desa. O ar do quarto deve ainda ser filtrado de modo a reter bactrias e esporos do ar. No caso de um doente com tuberculose, o procedimento seguido o oposto ao da leucemia: o doente tem de estar num quarto com presso negativa para que no transmita a bactria para o exterior. Posteriormente, o ar do quarto tem de ser incinerado para matar as bactrias que estejam em suspenso. A transmisso de microrganismos pode ocorrer por vrias vias:
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Inalao a tosse produz gotculas que caem em torno da pessoa num raio de 1 metro e que podem ser inaladas; o espirro produz gotculas ainda mais pequenas que as produzidas pela tosse. Essas gotculas podem ficar no ar durante muito tempo e podem ser inaladas; Ingesto; Sexual pode ser evitada pelo uso de preservativo; Por vetor ou seja, por insetos, por exemplo; Zoonose com ou sem vetor transmisso de bactrias de animais para o ser humano atravs de vetores (como insetos) ou no; Sangunea por transfuses ou uso de agulhas contaminadas. No passado as fezes eram tambm um importante mecanismo de transmisso de bactrias devido falta de condies de higiene. Nos dias de hoje, as fezes de pessoas saudveis no apresentam bactrias perigosas, embora sejam constitudas por, praticamente, 100% de bactrias.
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AULA
7 DESGRAVADA POR GUILHERME MOURA, CATARINA FARINHA, TERESA CORDEIRO, JOO
RAMALHINHO E MIGUEL ROSA
Falncia dos Principais Sistemas I
6.1 Insuficincia Renal 6.1.1 Estrutura do Rim, Funes Gerais e Definio de Insuficincia Renal
A estrutura renal extremamente complexa, mas a principal funo do rim eliminar os produtos finais do metabolismo que so hidrossolveis, porque se os produtos forem lipossolveis, aderem s protenas do sangue e no passam no filtro renal. O rim funciona como um filtro, por isso, tudo o que se encontrar ligado s protenas ou s clulas no filtrado. As substncias que so hidrossolveis, que esto diludas na fase aquosa do sangue, so filtradas. A esta funo renal que promove a depurao, eliminao, chama-se funo depuradora. O rim tem outras funes, tais como a regulao da presso arterial, o equilbrio eletroltico, etc.. A insuficincia renal refere-se, basicamente, insuficincia da funo depuradora, dos produtos finais de metabolismo que so hidrossolveis. Quando o rim entra em falncia, as substncias que deveriam ser eliminadas acumulam-se no sangue, o que provoca doena.
Ilustrao 24 - Rim ( esquerda) e nefrnio ( direita).
O rim funciona como um filtro e a formao do filtrado glomerular feita pelos pequenos glomrulos. Estes esto ligados a um complexo sistema tubular e aqui, nestes glomrulos, que se forma o filtrado. Para haver filtrao do sangue tem de haver vasos que, passando por l, deixem o sangue e o retirem, e uma membrana, a membrana basal do glomrulo, que semipermevel. Portanto, o sangue entra pela arterola aferente, filtrado nesta membrana basal do glomrulo e forma-se o filtrado, o sangue sai pela arterola aferente, e segue pela vasa reta.
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Portanto, a filtrao ocorre ao nvel do glomrulo e forma-se um ultrafiltrado no saem nem protenas nem clulas. Por dia, normalmente, formam-se 180 Litros de filtrado, que vo pelos tbulos at urina. Este filtrado depois reabsorvido nos tubos. O rim elimina os produtos de forma inversa filtra tudo e reabsorve s o que precisa aminocidos, gua, sdio, glucose, bicarbonato deixando, ento, ficar o que no interessa conservar desta a forma que se procede para eliminar as substncias txicas. Esta filtrao glomerular resulta da soma do filtrado que ocorre em cada um dos nefrnios, cada um dos glomrulos cada rim tem 1 milho de nefrnios e origina a urina.
Ilustrao 25 - Nefrnio.
Mais de 99% do filtrado reabsorvido s 1% eliminado sob a forma de urina e esta reabsoro consome imensa energia ao nvel dos tubos renais (bombas sdio-potssio, aminocidos, etc.). O ultrafiltrado glomerular ento reabsorvido pelo rim, pelos tubos. Todos os dias filtramos 180 litros e vai haver reabsoro de 178 litros (99%), ou seja, a urina ser, aproximadamente, 1.5 a 2 litros. Assim, haver uma diminuio do filtrado glomerular quando a filtrao das substncias para eliminar est perturbada ou quando h qualquer doena. Diz-se ento que existe insuficincia renal. H vrias situaes que podem afetar o filtro e levar insuficincia renal. Por exemplo, uma doena do rim que destrua nefrnio a nefrnio. Os restantes nefrnios vo filtrar menos, mas durante algum tempo vo adaptar-se (em geral vo trabalhar mais, vo ficar cansados e doentes), levando ento diminuio do filtrado glomerular. Por outro lado, se o filtro estiver roto, haver filtrao mas algumas substncias sem interesse no sero filtradas. A membrana semipermevel deixa de bloquear as protenas, etc. estas doenas so chamadas de glomerulonefrites. Portanto, h doenas que vo levar ao filtro roto e doenas que vo levar diminuio do filtrado insuficincia renal.
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6.1.2 Situaes Particulares

Em cada glomrulo, h uma arterola aferente, que traz o sangue que vem das artrias renais, e uma arterola eferente. Estas arterolas tm resistncias variveis (uma entrada e uma sada), ou seja, a presso hidrosttica no capilar variar consoante a ao das hormonas sob a arterola aferente ou eferente. Por exemplo, se se fizer uma vasoconstrio da arterola eferente, aumenta a presso ao nvel do capilar glomerular. Se se fizer uma vasoconstrio da arterola aferente, chega menos sangue e diminui a presso hidrosttica no capilar glomerular. Portanto, a presso hidrosttica no capilar a fora principal que promove a sada do lquido do capilar para a cpsula de Bowman o recetculo onde se forma o ultrafiltrado. Quando comea a haver ultrafiltrao, a presso onctica, relacionada com a quantidade de protenas que existe no sangue, aumenta (porque h sada de lquido). Ao aumentar, a presso onctica atua em sentido oposto a presso de filtrao vai diminuindo ao longo do trajeto do capilar, porque a presso onctica no sangue aumenta (porque o lquido vai saindo). A equao do filtrado glomerular : TFG = CFU [PCG + pB PB pCG)] Em que: CFU coeficiente de ultrafiltrao (depende da rea de filtrao e da permeabilidade; est relacionado com as caractersticas do filtro e quanto maior for, mais lquido passa); PCG presso hidrosttica no capilar glomerular; PB presso hidrosttica na cpsula de Bowman; pCG presso onctica no capilar glomerular; pB presso onctica na cpsula de Bowman O lquido sai, vai para os tubos e tem de fluir se houver alguma obstruo, passa menos lquido, a presso na cpsula de Bowman aumenta, diminuindo o filtrado glomerular mais uma razo que pode levar diminuio do filtrado glomerular. Sumarizando, os fatores que podem levar diminuio do filtrado glomerular so: Alteraes do coeficiente de ultrafiltrao; Diminuio da presso hidrosttica do capilar; Aumento da presso hidrosttica da cpsula de Bowman; (A presso onctica no varia muito, da no ser um fator muito importante neste caso). O coeficiente de ultrafiltrao prprio de cada glomrulo, ou seja, o total vai ser um conjunto de todas as caractersticas de cada glomrulo, e est relacionado com a superfcie de filtrao. Diminuindo o nmero de glomrulos, diminui-se a superfcie de filtrao e, logo, o filtrado glomerular. Ao nvel da cpsula de Bowman, no h presso onctica pois, como se trata de um ultrafiltrado, no h protenas, habitualmente.
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6.1.2.1 Insuficincias Renais Pr-Renais

Veja-se o caso em que existe uma doena que vai reduzir a presso hidrosttica do glomrulo. Para reduzir esta presso existem os mecanismos que regulam a presso (arterolas). Isto quer dizer que a montante do rim no h dbito cardaco suficiente para fazer chegar sangue ao rim. Por exemplo, uma insuficincia cardaca, uma hemorragia a pessoa perde sangue, entra em choque significa que o sangue no chega ao rim h insuficincia renal devido a um fenmeno que se est a passar fora do rim. Estas situaes, que ocorrem antes do rim e levam insuficincia renal, chamam-se insuficincias renais pr-renais. H vrias hormonas que interferem as prostaglandinas, a angiotensina II o que permite que durante algum tempo a vasoconstrio da arterola aferente aumente, mantendo a presso hidrosttica glomerular h, ao mesmo tempo, um relaxamento da arterola eferente, continuando a haver o funcionamento do rim. Quando a situao se continua a agravar este mecanismo ultrapassado e depois h uma vasoconstrio e diminuio do filtrado e da presso glomerular chamada de situao de insuficincia renal pr-renal. Destacam-se como causas de insuficincia pr-renal: diarreia, hemorragia, pancreatites, insuficincia cardaca, etc. Se esta situao se agravar entra-se, ento, em insuficincia renal.
6.1.2.2 Insuficincias Renais Ps-Renais

Veja-se agora outra situao: o aumento da presso hidrosttica na cpsula de Bowman. Se aumentar, diminui-se ento o filtrado glomerular. A principal causa a obstruo dos canais, quer da parte tubular, quer do tubo excretor: ureteres, bexiga, uretra toda esta possvel obstruo vai ter consequncias na presso glomerular. Quando se observa uma ecografia do rim e se verifica uma dilatao dos bacinetes e dos clices, conclui-se que h uma obstruo dos canais, havendo, portanto, uma situao ps renal ou obstrutiva.
6.1.2.3 Insuficincias Renais Provocadas por Interferncia com o Coeficiente de Ultrafiltrao (Permeabilidade da Membrana e Superfcie)
A superfcie o somatrio das superfcies individuais de todos os glomrulos, logo, se uma doena diminuir o nmero de glomrulos, o coeficiente vai tambm diminuir. Ex: Glomerulonefrites, hemorragias graves em situaes de hemorragia, a vasoconstrio dos vasos quase total, o rim entra em necrose (as clulas entram em necrose e apoptose) por falta de sangue. Na Necrose Tubular aguda os tubos levam cerca de 3 semanas a regenerar, quando regeneram.
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A necrose tubular tambm pode ser provocada por txicos e no s por hipoxia. Txicos como medicamentos (nefrotxicos, como inibidores da enzima conversora de angiotensina II, aminaglicsidos que so antibiticos, mercrio, ltio) fazem com que a probabilidade de ocorrer uma necrose tubular por toxicidade aumente. As glomerulonefrites, as doenas prprias do rim (j no falamos de causas exteriores), afetam o rim, fazendo com que os nefrnios j no contribuam para o filtrado glomerular. Em suma, para levar diminuio do filtrado glomerular temos: Leso Renal Aguda; Causas Pr-Renais; Causas Intrnsecas ou parenquimatosas (nefrites intersticiais, glomerulonefrites); Causas Ps-Renais.
6.1.3 Como Avaliar e Saber Se H Diminuio do Filtrado Glomerular?

O melhor mtodo utilizar um agente externo, administrado por via endovenosa se o rim no estiver a funcionar este agente acumulado no sangue e detetado em anlises. Contudo, muito caro e torna vida difcil. Descobriu-se um indicador prximo, produzido no organismo, que resulta da atividade muscular a sua atividade normal faz com que liberte este indicador para o sangue, a Creatinina. Esta encontra-se, no msculo, sob a forma de fosfo-creatinina; um armazm de ATPs. Depois de usada, a creatinina libertada pelo organismo (atravs do rim) sem sofrer nenhuma alterao. Se o rim deixar de funcionar, a concentrao de creatinina aumenta. H um pressuposto o msculo tem de ter uma atividade constante (se a pessoa tomar anabolizantes, fizer maratona, halterofilismo, etc., a quantidade pode no ser a padro, varia de pessoa para pessoa), produzindo creatinina de forma constante. Se a concentrao srica de creatinina subir diz-se que h insuficincia renal isto no caso terico. Na realidade, quando a creatinina sobe muito, h uma secreo tubular que faz com que a creatinina volte ao normal mesmo que o glomrulo no esteja a funcionar bem, ou seja, este faz um by-pass. Por vezes, como a quantidade de creatinina no sangue no linear, em certas circunstncias a creatinina no mostra fielmente a atividade do rim. H um ponto em que o rim deixa de ser capaz de eliminar a creatinina (de fazer um by-pass e eliminar a creatinina mesmo quando esta supostamente deveria estar aumentada), o que mostra que se esto a acumular produtos txicos. Nesta fase, necessrio arranjar uma teraputica que substitua a funo renal. Uma das funes mais precocemente alteradas na insuficincia renal crnica a nossa capacidade de concentrao urinria, ou seja, durante o perodo noturno, quando no se bebe gua, a primeira urina (de manh) mais carregada, mais amarela, o que significa que o rim est a concentrar a urina, como resultado do complexo sistema urinrio de tbulos, gradiente cortico-medular, etc. Num rim normal, se bebermos 10 litros, h eliminao dos
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10 litros. Um rim capaz de eliminar a mesma carga osmolar, qualquer que seja. Todos os dias produzimos 600 mil osmis de produtos finais do metabolismo que devem ser eliminados pelo rim. Para um rim normal, que capaz de concentrar a urinar at 1200 mil osmis/Kg, a eliminao dos produtos de 600 mil osmis numa urina super concentrada fazse urinando apenas meio litro. Portanto, quando uma pessoa tem insuficincia renal crnica, uma das primeiras coisas que acontece que a pessoa deixa de ser capaz de concentrar a urina de noite, ou seja, de noite forma-se mais urina, pois necessrio mais gua para diluir a mesma quantidade de osmis. Concluindo, uma manifestao da insuficincia renal a perda de capacidade do rim para concentrar urina. Na insuficincia renal primria, por ao da diabetes, da hipertenso, das glomerulonefrites, h glomrulos que vo ser destrudos e, portanto, os restantes vo ficar hipertrofiados porque tm de fazer um esforo acentuado. Consequentemente, reduz-se o nmero de nefrnios, o que aumenta a perfuso dos nefrnios restantes, que, por sua vez, leva destruio do prprio nefrnio, perdendo-se ainda mais nefrnios um ciclo vicioso que leva perda progressiva da massa renal. Os rins ficam cada vez mais pequenos e chega a uma fase tal em que as toxinas urmicas j acumularam de tal modo que, se uma pessoa no for tratada, morre. A doena renal crnica progride em 5 estdios, de 1 a 5, consoante o filtrado glomerular: 90, 60 89, 30 59, 15 29, <15 [ml/min]. Existem atualmente 960 mil portugueses com doena renal crnica. Em fases avanadas da doena renal necessrio fazer um transplante ou dilise: Dilise o sangue puxado por uma bomba, passa pelo filtro e retoma ao doente. Colocam-se umas agulhas numa veia grossa (fstola), tira-se o sangue para a mquina e no filtro ocorre ento a dilise. Normalmente os nossos rins funcionam 24h por dia. O ideal seria ligar a pessoa 24h/dia mquina na realidade faz-se uma teraputica intermitente, em que as pessoas fazem 4 horas de dilise, 3 vezes por semana, e em 12 horas semanais substitui-se o que um rim faz numa semana toda; Dilise peritoneal em vez de se usar um filtro externo, usa-se o peritoneu como filtro, criando-se uma ascite. Tem que se inserir um lquido na cavidade peritoneal que depois se troca, 4 vezes por dia. Quando fica amarelo quer dizer que j est com muita ureia, pelo que tem de ser substitudo. Existe uma modalidade em que, durante a noite, isto feito atravs de uma mquina que pe o lquido dentro da cavidade peritonial, tira e substitui o lquido, efetuando este processo repetidas vezes. Como consequncia destas troca e insero de tubos, h a probabilidade de criar infees os doentes tm geralmente 1 infeo a cada 2 anos. H pessoas que tm riscos elevados para terem doena renal (hipertenso, obesidade, consumo excessivo de protenas, analgsicos, etc.) gradualmente ficam com uma doena
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renal/ leso renal que se traduz quer pela diminuio do filtrado glomerular quer pela alterao do filtro que filtra protenas, o que leva ento progresso da insuficincia renal.
6.2 Insuficincia Heptica

O fgado est localizado no hipocndrio direito, na zona abdominal. Histologicamente o fgado contm umas estruturas que se designam por lbulos hepticos, que so as unidades funcionais do fgado. Cada lbulo centrado por uma veia, a veia centro-lobular, e depois por um espao porta. Este conjunto tem uma forma hexagonal. A veia centro-lobular uma ramificao da veia porta e est Ilustrao 26 - Localizao do fgado. ladeada pelos sinusoides. As clulas localizadas entre os sinusoides chamam-se hepatocitos, ou hepatcitos, que so as clulas que existem em maior percentagem no fgado. O fgado tem vrias funes. Predominantemente, o fgado um rgo de metabolizao, ou seja, no fgado que se processam as metabolizaes dos aminocidos, hidratos de carbono e dos lpidos. No caso dos lpidos importante realar a formao das lipoprotenas pelo fgado atravs da esterificao do colesterol. As lipoprotenas de alta-densidade correspondem ao colesterol bom, enquanto as de baixa densidade correspondem ao mau colesterol. Substncias exgenas como medicamentos e o etanol tambm so metabolizadas no fgado. O fgado tambm contribui para o metabolismo hormonal, ou seja, tambm tem capacidade endcrina. responsvel, igualmente, pela sntese de protenas nomeadamente a albumina, logo, um doente com uma deficiente funo heptica est sujeito a ter hemorragias. Eis algumas das causas de insuficincia heptica: Hepatites a inflamao do fgado. Pode ter origem viral (hepatite A, B, C, D, E) ou no viral como o caso das hepatites medicamentosas a sobredosagem de determinados medicamentos que so metabolizados no fgado podem causar inflamao. Existem tambm hepatites isqumicas devido diminuio do aporte de oxignio e nutrientes pelo sangue aos tecidos hepticos; As hepatites podem ser agudas, se durarem dias a semanas, e crnicas se durarem meses a anos. Um exemplo de uma inflao crnica a causada pelo vrus da hepatite C; Cirrose alterao histolgica em que h fibrose e os lbulos hepticos esto alterados na estrutura. Ter cirrose no implica necessariamente que o doente
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tenha insuficincia heptica. A cirrose pode ser de vrias etiologias alcolica, biliar, o prprio vrus da hepatite B e C; Doenas infiltrativas Na esteatose heptica h acumulao de glicognio nos hepatcitos o fgado diz-se gordo; Na amiloidose h acumulao de amilide; Certas doenas neoplsicas como leucemias, linfomas e metstases de outros rgos tambm infiltram o fgado atravs da veia porta; Doenas granulomatosas como a sfilis (doena sexualmente transmissvel) e a tuberculose podem dar origem a inflamao como granulomas no fgado; Hepatomas ou carcinomas hepatocelulares carcinomas no prprio fgado que surgem por transformao de algumas clulas do fgado; Infees; Quistos; Abcessos; Doenas hereditrias do fgado doenas em que h alterao do metabolismo da bilirrubina. s vezes h alterao da captao de bilirrubina pelo hepatcito e alterao na excreo. Os doentes neste caso apresentam uma cor amarelada na pele e nas mucosas devido acumulao de bilirrubina, o que se designa por ictercia; Obstrues as vias extra hepticas podem estar obstrudas por uma pedra ou uma estenose, ou seja, um aperto da via biliar principal por fibrose ou por compresso exterior, ou ento um tumor da prpria via biliar principal; Colangite inflamao da via biliar principal. A inflamao pode ser bacteriana, medicamentosa ou provocada por doenas de causa desconhecida e que, por isso, so designadas de primria, como a cirrose biliar primria; Doenas hepticas de origem vascular tanto na artria heptica como nas veias supra hepticas podem ocorrer tromboses (malformaes que, normalmente, so congnitas e ocluem os vasos). As principais causas de insuficincia heptica em Portugal e no Mundo Ocidental so o lcool e as hepatites B e C. Um doente com insuficincia heptica pode ter: Perturbaes da neoglicognese e da gliclise, o que pode provocar hiperglicemia ou hipoglicmia; Alteraes do metabolismo dos lpidos como hipocolesterolemia (nvel de colesterol baixo); Alterao da sntese dos sais biliares provocando esteatorreia, ou seja, gordura nas fezes. Isto acontece porque como no h sais biliares, que so quem emulsiona convenientemente os lpidos da dieta, vai haver uma pior absoro dos lpidos; Alterao do metabolismo proteico, como
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Aumento do amonaco plasmtico que, ao atravessar a membrana hematoenceflica, provoca, por exemplo, encefalopatia em doentes alcolicos e com cirrose, que se traduz em tremores das extremidades, desorientao tmporo-espacial, e alteraes no comportamento; Aumento de certos aminocidos que no so metabolizados no fgado, a formao de falsos neurotransmissores que contribuem em parte para a encefalopatia heptica; Hipoalbuminemia, que causa edemas e ascite (acumulao de fluidos na cavidade peritoneal), aumentando o volume do abdmen e, como j foi visto, uma deficiente sntese de fatores de coagulao que resulta numa maior probabilidade de hemorragias, como por exemplo gengivorragias, hemorragias no tubo digestivo acompanhadas de vmitos e melenas, fezes negras devido presena de sangue digerido, importante sinal de uma grande hemorragia gastrointestinal; Alteraes hormonais os homens ficam com ginecomastia (aumento do volume da glndula mamria) porque h uma alterao da metabolizao dos estrognios, ocorre atrofia testicular, eritemas palmares e uma alterao da distribuio dos pelos no corpo, o que resulta numa feminizao dos homens. Para fazer o diagnstico da doena heptica, os mdicos procuram certos sinais e manifestaes nos doentes, como os referidos anteriormente (ictercia, ascite, atrofio testicular, entre outros), e ainda hepatomegalia (aumento do volume do fgado), edemas no escroto e nos membros inferiores, engiomas, aumento das glndulas partidas (glndulas que existem na zona pr auricular e mandibular), aumento das glndulas lacrimais, alterao das falanges e das unhas e esplenomegalia (aumento do volume do bao). Estes doentes apresentam, muitas vezes, uma diminuio da massa muscular devido alterao da sntese proteica. Uma das principais causas de insuficincia heptica , realmente, a cirrose, que a alterao estrutural do fgado. Quando h cirrose, a veia porta (da qual drenam vrias outras veias como a esplnica, proveniente do bao), regista um aumento da presso hipertenso portal pelo que o sangue no entra no fgado por esta veia, entrando na circulao sistmica. Assim os produtos txicos do metabolismo intestinal atravessam a barreira hematoenceflica, causando encefalopatia, fenmeno j referido. Classifica-se a encefalopatia em quatro estdios em que o primeiro o mais ligeiro e o quarto o mais grave o doente est em coma heptico, no respondendo a estmulos fsicos dolorosos como belisces e picadas de agulhas. No estdio 1 o doente apresenta uma desorientao no espao e no tempo e tem um sinal que se chama asterixis, que o tremor involuntrio das mos e acontece muito com os alcolicos, ocorrendo, geralmente, de manh porque ficou a noite toda sem beber. Outro efeito da encefalopatia a no metabolizao das benzodiazepinas endgenas (uma benzoadiazepina tem como efeito a sedao) que faz com que o doente parea que est sempre a dormir. A predominncia
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destes fatores a responsvel pelos alcolicos terem geralmente 3 tipos de comportamentos, ou esto sempre a dormir, ou so agressivos ou esto a fazer palhaadas. H fatores predisponentes que tendem a agravar ou a induzir a encefalopatia, por exemplo as hemorragias gastrointestinais fazem com que o sangue do prprio doente seja metabolizado no tubo digestivo, fazendo com que produtos azotados como a amnia entrem em circulao e atravessem a barreira hematoenceflica, o que causa encefalopatia. Nestes doentes preciso cuidado na administrao de medicamentos, nomeadamente de sedativos, pois vo amplificar o efeito das benzodiazepinas endgenas, provocando encefalopatia. Tal como j se referiu, a ascite causada por hipoalbuminmia. A albumina a principal protena do plasma, sendo responsvel pela presso onctica, pelo que quanto maior for a sua concentrao no plasma maior essa presso. Pelo contrrio, se a concentrao de albumina baixar, a presso onctica diminui, o que provoca a sada de lquido para o espao extravascular. Quanto maior for a presso na veia porta, maior a tendncia do lquido para sair do lmen do vaso para o espao intersticial, neste caso, para a cavidade peritoneal, pois maior a presso hidrosttica. Num doente com cirrose, se aumenta a presso na veia porta, isto reflete-se na veia esplnica e no aumento do volume do bao por congesto esplenomegalia. Se h aumento da presso da veia porta, as colaterais, na parede abdominal, tambm aumentam e observa-se, nestes doentes, um aumento da circulao venosa abdominal. Por vezes tm o aspeto de circulao colateral em cabea de medusa. Caso se faa um exame de contraste, em que se introduz na veia porta um contraste, por exemplo, um contraste iodado, e se for feita uma venografia portal, observam-se ento estes acontecimentos. Quando h hipertenso portal, pode dar-se a formao das anastomoses porto-sistmicas e algumas destas so as veias esofgicas que ficam dilatadas (chamadas varizes esofgicas) como a veia porta est sob alta presso, o sangue drena para outras veias. Se houver ruturas originam-se hemorragias gastrointestinais. Quanto maior o dimetro das varizes, maior a probabilidade para sofrerem rutura. Quando h uma hemorragia, pode ocorrer uma de duas situaes: O sangue emitido com o vmito e vermelho escuro, no totalmente digerido, com o suco gstrico hematmeses; O sangue atravessa todo o intestino, metabolizado, em parte digerido, e vai ser eliminado nas fezes, ficando estas escuras melenas. As consequncias da hipertenso portal so as seguintes: Circulao colateral porto-sistmica e encefalopatia (aquelas substncias do metabolismo que, em vez de irem para o fgado e serem inativadas ou degradadas, atravessam a barreira hematoenceflica e causam encefalopatias);
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Circulao colateral (as varizes esofgicas que causam hemorragia); Ascite (por aumento da presso hidrosttica na veia prtica e, consequentemente, tambm por hipoalbuminmia). A ascite pode levar a infees j que se forma um bom meio de cultura na cavidade peritonial peritonite bacteriana; Aumento do volume do bao (esplenomegalia devido hipertenso da veia esplnica) e consequentemente da sua funo de rgo hematopoitico, que degrada os glbulos vermelhos quando esto velhos, as plaquetas. Estes doentes que tm alteraes da coagulao podem ter anemias, trombocitopenia (porque as plaquetas so destrudas) e alteraes imunitrias, com maior tendncia para infees. Nota: a telangiectasia a dilatao de pequenos vasos. Tambm ocorre no sexo feminino aquando da gravidez ou alteraes hormonais. Como que um mdico atua no seu dia-a-dia para saber se um doente tem insuficincia heptica ou qualquer alterao estrutural do fgado? Para saber se tem cirrose, pode fazer um exame que se chama a bipsia heptica, guiada por uma agulha ou ecografia, mas recentemente isto tem-se evitado (se, com a agulha, h perfurao de algum vaso do fgado, como alguns destes doentes no produzem tantos fatores de coagulao, pode provocar-se uma hemorragia, um hemoperitoneu, o que pode conduzir morte do doente 1 em cada 10 mil bipsias o doente morre). Assim, foram desenvolvidos mtodos de imagem no invasivos, como o Fibroscan tipo ecografia, que pode avaliar o grau da cirrose; Para avaliar a funo heptica e, por exemplo, ver se o doente produz fatores de coagulao, o doente pode fazer um exame de tempo de Protombina quando est alterado quer dizer que o fator principal de coagulao do fgado, esta protombina, no sintetizado; Outro mtodo para avaliar se o doente tem alterao da funo heptica ver se o doente tem ictercia, a cor amarela das esclerticas, pele e mucosas; A insuficincia heptica pode ser detetada por eletroforese das protenas do plasma por exemplo, a albumina, que sintetizada no fgado, v o seu pico de sntese diminudo; por outro lado aumenta o pico de gamaglobulinas, imunoglobulinas que so produzidas por plasmcitos e linfcitos B. Ou seja, um doente com insuficincia heptica tem hipertenso portal e os nutrientes e toxinas das bactrias dos intestinos no entram para o fgado mas sim para a circulao sistmica, ativando o sistema imunitrio e funcionando como antignios, levando ento produo de imunoglobulinas que funcionam como anticorpos. Classificao de Doenas Hepticas As doenas hepticas classificam-se no s quanto etiologia mas tambm quanto durao, em agudas ou crnicas. E uma aguda pode evoluir para a cura, para a morte ou para a cronicidade. Mas a maior parte das hepatopatias agudas evolui para a cura.
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Chama-se hepatite hiperaguda quela que tem menos de 7 dias de durao: por exemplo, quando h a ingesto de um medicamento que metabolizado no fgado em grande quantidade com fins suicidas ou homicidas. Por exemplo, se se ingerir uma caixa de Ben-uron (paracetamol), tem-se uma hepatite fulminante, eventualmente fatal. Tambm h casos de hepatite aguda fulminante por ingesto de cogumelos chamados Amanita Falides. Estes cogumelos tm toxinas faloidinas ou falotoxinas e amanotoxinas. As primeiras originam sintomas gastrointestinais, lesando a membrana dos hepatcitos e levando sua morte. Passados alguns dias surgem os sintomas, como dores abdominais, seguidos de insuficincia heptica e renal, causados pelas segundas toxinas. Uma hepatite aguda dura 8 dias a 1 ms, a subaguda dura at 3 meses e depois passa a ser considerada crnica, uma doena que tem mais de 3 a 6 meses hepatopatia crnica. Hepatites Vricas (causadas por vrus) As principais hepatites vricas so provocadas por vrus da hepatite B e C. A hepatite A no causa hepatite crnica, apenas aguda. Nesta, geralmente em jovens, o vrus de transmisso oral e fecal: alimentos e gua no potvel. Na hepatite B e C a transmisso hemtica ou sexual. J h vacina para a hepatite B. As hepatites tm muitos sinais e sintomas, que no so especficos, na fase inicial (prdromos). Quando a doena j est estabelecida, os doentes apresentam urina escura, fezes claras, ictercia, aumento do volume do fgado, dor no hipocndrio direito por distenso da cpsula de Glisson e sinais de encefalopatia, como tremores das extremidades e desorientao tempo-espacial. Se se pedirem anlises a estes doentes, verifica-se a existncia de enzimas no fgado, que metabolizam determinados aminocidos as transaminases e, se houver leso dos hepatcitos, estas enzimas entram em circulao. , assim, um sinal indireto. Outro exemplo o aumento da bilirrubina srica, o aumento das gamaglobulinas (atravs de eletroforese), ou ainda o aumento do tempo de protombina por no haver sntese dos fatores de coagulao no fgado. Uma das principais causas da doena heptica o consumo excessivo de bebidas alcolicas, um problema de sade pblica. Um copo de vinho tinto, uma caneca de cerveja ou whiskey, tm aproximadamente a mesma quantidade de etanol: 10g. Podemos ingerir at 30g de etanol por dia, sem evidncia de haver risco aumentado para ter doena heptica alcolica. Clculo: Vinho 75 cL Teor 12% lcool 0,8 g/mL da gua 750 mL x 12% x 0,8 g/mL = 72 g de etanol
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O etanol provoca o fgado gordo (esteatose) esteato hepatite alcolica, fibrose heptica com vrios graus (cirrose a mais grave). Numa autpsia, o fgado est amarelo (acumulao dos hepatcitos de gordura, cheios de triglicridos e colesterol no citoplasma); a fibrose v-se com coloraes especiais, tem uma cor azulada. Uma fibrose de grau 4 considerada cirrose, em que se formam neudo-lbulos, e que se veem macroscopicamente. Portanto, num doente alcolico, de que se suspeita que tenha insuficincia heptica, observa-se: Se tem talengiectasias, que so as aranhas vasculares na face; s vezes tm a face pletrica vermelha; Se tm as mucosas descoradas devido s hemorragias gastrointestinais (que podem causar anemias); Por ecografia ou apalpao abdominal se h aumento do volume do fgado abaixo do rebordo costal direito (hepatomegalia); Se h atrofia dos msculos esquelticos dos membros inferiores; Se h anemia do sangue perifrico; Se o volume globular mdio est aumentado (parmetro globular dos glbulos vermelhos); Se o nmero de plaquetas est diminudo (pela ao direta de certas substncias que deveriam ser sintetizadas no fgado e que atuam na medula inibindo a diferenciao das clulas estaminais que do origem s plaquetas ou pela sua destruio provocada pelo bao que est a aumentar de volume e funo), havendo uma maior tendncia para hemorragia. A colestase a alterao da drenagem heptica biliar: os doentes tm ictercia que pode ser por bilirrubina conjugada ou no conjugada, acumulada na pele, na esclertica, no soro, havendo vrias causas para isso. A bilirrubina no conjugada a que ocorre preferencialmente quando os glbulos vermelhos so destrudos, por exemplo, na hemlise. Na bilirrubina conjugada, esta j foi ao fgado, foi conjugada e captada dentro do fgado, havendo uma alterao da excreo: em vez de entrar na via biliar entrou diretamente no soro. Geralmente, na doena heptica, h aumento dos dois tipos de bilirrubina no soro.
6.3 Aula Prtica Falncia Renal e Heptica 6.3.1 Sinais e Sintomas de Falncia Renal
Um sinal que pode ter a ver ou no com a insuficincia renal a concentrao srica da ureia, que pode ter vrias causas. Para avaliar a funo renal de um doente, um mdico analisa a ureia e a creatinina srica, sendo que quando as duas existem em concentrao elevada tem-se mais um dado a favor de uma alterao na funo em estudo. Isto deve-se ao facto de que os dois compostos so produtos de metabolismo que so normalmente
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excretados (com condies renais normais). Estas duas substncias inserem-se num grupo de substncias tipo A, que so pouco ou nada segregadas. Quando apenas funciona 25% do rim, a taxa de filtrao glomerular destas aumenta, e surgem sintomas. Assim, estas substncias so marcadores da funo renal. Existem tambm substncias do tipo B, que so substncias que so segregadas ao nvel dos tbulos do nefrnio, nas quais se podem destacar os ies, tais como fosfatos, potssio e sdio. Finalmente, temos as substncias do grupo C, que no alteram a sua secreo consoante a funo renal, nas quais se insere por exemplo a gua e o sdio. Dito isto, apenas as substncias A so medidas para avaliar funo renal ao longo do tempo para ver se esta est a deteriorar, ou se est a normalizar. Com apenas um rim em funcionamento, a creatinina e ureia ficam num valor limiar, mas quando temos apenas 25% de um rim, o valor destas sobe e surgem sintomas. Entre 50% a 25% de funcionamento h aumento srico das substncias, mas no surgem sintomas. Em concentrao elevada, estes produtos levam a vmitos, nuseas, por vezes alteraes neurolgicas e tambm coma, em situaes mais graves. A funo de apenas um rim suficiente para manter o nvel de creatinina e ureia em valores normais.
6.3.2 Caso Clnico 1 Falncia Renal

Analisando o historial de um doente, vemos que este com 35 anos apresentava nuseas e vmitos, a cor da sua urina era bastante mais escura que o normal, e apresentava edemas maleolares (na zona dos tornozelos). Tambm apresentava urina espumosa, o que resultado de proteinria (perda excessiva de protenas pela urina). Tambm notou que tinha edemas na face de manh, e ao fim do dia nos membros inferiores, o que explicado pela ao da gravidade sobre os lquidos do espao intersticial. Aps isto, procedeu a consulta mdica, e as anlises confirmaram os edemas, e evidenciou-se hipertenso arterial. Tambm se confirmou concentrao alta de protenas na urina, e baixa concentrao de albumina no soro, houve perda de protenas custa da albumina. O colesterol estava bastante aumentado, tal como a creatinina e a ureia. As duas substncias A em concentrao alta sugeriram insuficincia renal, sendo que a concentrao da creatinina mais especfica deste problema que a ureia. At se dar falncia renal pode passar bastante tempo, entre meses a anos. Assim, foi medicado ao doente um diurtico para excreo dos lquidos que formam os edemas, e um anti-hipertensor para baixar a tenso arterial. Tambm foi recomendada uma dieta com ausncia de sal. Posteriormente, passados 6 meses, os valores da tenso melhoraram, os edemas diminuram e a urina tornou-se clara, contudo mantendo-se espumosa, e consequentemente a proteinria. Tambm os valores analticos se mantiveram, levando a examinar o rim do paciente por biopsia. Visto que a insuficincia perdurava pelo menos h 6 meses, esta crnica (longa durao) e no aguda (curta durao). Foi diagnosticada glomerulonefrite, inflamao no glomrulo de Malpighi, constituinte do nefrnio onde se processa a formao do filtrado glomerular. A glomerulonefrite era do tipo mesangiocapilar tipo 1, no tendo causa nem tratamento conhecido, levando a que a medicao fosse a mesma de h 6 meses atrs. Passados meses,
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reduziu-se a proteinria, normalizou-se a albumina e o colesterol. Contudo, a ureia e creatinina mantinham os mesmos valores elevados. Mesmo assim, as queixas desapareceram, mas foi-lhe receitado eritropoetina, hormona que induz a produo de glbulos vermelhos na medula ssea, pois a insuficincia renal, provavelmente teria levado o doente a desenvolver anemia. Tambm lhe foi receitada vitamina D e ferro que so necessrias produo dos eritrcitos. Cerca de 1 ms antes o nefrologista aconselhou a fazer hemodilise (ou mesmo dilise peritoneal), mas visto que o doente no tinha os sintomas mais graves recusou a fazer o tratamento, uma vez que hemodilise 3 vezes por semana bastante incmodo e reduz a qualidade de vida. No dia do internamento o doente sentiu-se nauseado, teve diarreia e vmitos. No exame objetivo tinha polipneia (respirao irregular), na auscultao houve sinais que teria um derrame pericrdico (entre as serosas parietal e visceral do corao acumulou-se lquido); tinha tambm edemas maleolares e leses de coceira (devido a umas substncias parecidas ureia, os urocromos). Na altura, quando o doente foi urgncia, as anlises demonstraram que a hemoglobina estava a 10 gramas por dl (ou seja, tinha anemia), e a ureia subiu de 60 (que tinha inicialmente) para 300 miligramas por dl e a creatinina passou inicialmente de 4 para 1,5/2 e agora tem 11,5 miligramas por dl. Tem tambm diminuio do clcio srico (tem hipocalcmia), aumento do fosfato (da fosfatmia) e do potssio (substncia do grupo II, tipo B). Tem alterao do pH do soro, tem acidose (o pH normal vai de 7.35 a 7.45, por isso quando est abaixo de 7.35 chama-se acidose e quando est acima de 7.45 chama-se alcalose). Perante estes dados, o doente iniciou a hemodilise. Desde o incio da insuficincia renal ainda sem sintomas at agora, dando entrada quase em coma urmico no hospital, passaram-se vrios meses. Ser que ele podia ter iniciado dilise peritoneal? A hemodilise a difuso de soluto por uma membrana permevel da circulao para um lquido de dilise. O grau de difuso destes solutos depende de vrios fatores entre os quais o gradiente de concentrao de cada um deles, a rea de superfcie da membrana permevel, o tamanho da molcula de soluto e as condies do dbito circulatrio dos dois lados da membrana. Mas em geral os doentes fazem hemodilise em dias alternados, 3 vezes por semana, e dura entre 3 a 4h a fazer este processo nos centros de hemodilise. Por outro lado, na hemodilise peritoneal o doente pode fazer em casa, se tiver uma boa aprendizagem. Analisaremos agora o porqu do doente ter as vrias alteraes clnicas e laboratoriais: A hipertenso arterial porque h a expanso do volume extracelular (foram-lhe administrados diurticos, assim como a recomendao da diminuio do sal na dieta); Anemia normoctica ou normocrmica resultante da insuficincia na produo de eritropoetina pelas clulas dos tubos dos nefrnios. No havendo eritropoetina h diminuio da produo dos glbulos vermelhos dando origem anemia. Por outro
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lado, pode haver outra causa para a anemia: as substncias do metabolismo destes doentes que deveriam ser excretadas pela urina no so, ficando acumuladas no sangue e so txicas para a medula inibindo a eritropoiese. Estes produtos acumulados provocam ainda nuseas e vmitos o que leva o doente a no comer, ou se come depois vomita, levando a carncias de ferro e de protenas que so tambm necessrias para a sntese de glbulos vermelhos na medula; Estes doentes so tambm mais sujeitos a terem hemorragias, devido a alteraes nos fatores plaquetrios (tambm pode ocorrer devido tal acumulao das substncias txicas). Tem ainda perturbaes no metabolismo do fsforo e do clcio. Muitos dos doentes que comeam a fazer hemodilise so postos nas listas de espera para transplantes renais, mas tem de haver compatibilidade imunitria, para no haver rejeio do rgo transplantado.
6.3.3 Caso Clnico 2 Falncia Heptica

Vejamos agora um segundo caso tpico de um doente com insuficincia heptica. Homem de 47 anos, natural e residente em Mirandela (aqui a zona interessa, visto que essencialmente vincola). Este homem bebia 120 gramas de etanol por dia desde os seus 17 anos, ou seja, quase 2 litros de vinho tinto (a partir de 30 gramas h aumento do risco de doena heptica). Aos 37 anos teve um episdio de vmitos com sangue parcialmente digerido, portanto, escuro, ou seja provavelmente teve uma rutura de varizes esofgicas e melenas (fezes de cor negra, volumosas, ftidas pois tm sangue digerido e aderem sanita tm estiatorreia, gordura). Como teve hematemese (sada de sangue pela boca, devido, neste caso s varizes esofgicas) e melenas, ficou com uma anemia aguda, e teve de levar uma transfuso de sangue. Trs anos depois, aos 40 anos, teve um episdio de ictercia (cor amarelada das esclerticas, da pele e da mucosa por deposio de bilirrubina), teve alteraes do comportamento e da personalidade (encefalopatia heptica fazem-se perguntas simples ao doente: sabe que dia hoje, onde est, e o doente no sabe existe uma desorientao temporoespacial) e tinha tambm um tremor involuntrio das extremidades (asterixis ou clapping). Aos 45 anos foi admitido no hospital por edemas dos membros inferiores, do escroto e por ascite. Durante o internamento foram efetuadas paracentese (evacuao do lquido da cavidade peritonial pode-se efetuar uma paracentese evacuadora para descomprimir quando h ascite sob tenso que comprime os rgos no peritoneu; noutras vezes quando h suspeita de peritonite, retira-se uma amostra de lquido asctico para exame microbiolgico, pois o peritoneu est ao p dos intestinos, onde existem bactrias gram negativas ex. E. coli; outras vezes estes doentes tm lquido na cavidade peritonial com clulas neoplsicas, pois o lcool provoca carcinoma hepato-celular, podendo haver metastizao no peritoneu, indo para exame anatomopatolgico para ver se existem clulas
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neoplsicas). Alm das paracenteses foram administradas albuminas dessalgada (albuminemia ele tinha pouca albumina, pois esta produzida no fgado, ele tem diminuio da presso onctica do plasma, havendo tendncia para o liquido sair dos lmen dos vasos para a cavidade peritonial, administrando a albumina endovenosamente aumenta-se a presso onctica), e iniciou-se dieta hipotalina e teraputica diurtica para diminuir a ascite e os edemas dos membros inferiores e do escroto. No exame objetivo o doente tinha: Anemia (devido provavelmente a uma hemorragia gastrointestinal, ou como o doente alcolico normalmente estes doentes no se alimentam bem provocando uma mielossupresso do etanol dos seus metabolitos, pois tm dfices nutricionais de nutrientes essenciais para a sntese dos glbulos vermelhos na medula); O tempo de protrombina (Tp) alterado, ou seja a funo heptica est alterada, no produz tanta protrombina que um fator de coagulao outra causa para a hemorragia; Hipertenso portal (produz esplenomeglia hiperclonismo que est associada tendncia para hemorragia, pois diminui a produo de plaquetas); Anastomoses porto-sistmicas com varizes esofgicas; Aumento da bilirrubina total e da bilirrubina direta (conjugada e no conjugada); Aumento das transaminases (enzimas que fazem a transaminao dos aminocidos dentro do hepatcito; estas saem para o soro devido leso heptica, aumentando a sua concentrao um sinal de leso heptica; um sinal de funo por exemplo a bilirrubina, ou aumento do tempo de protrombina); Aumento das gamaglobulinas; Diminuio do colesterol esterificado, pois esterificado no fgado; Insuficincia heptica (sndrome hepatorrenal est associado insuficincia heptica nestes doentes existe um desvio do volume plasmtico efetivo, ocorrendo uma insuficincia heptica de causa pr-renal, ou seja diminui o aporte de sangue ao rim, pois o volume plasmtico efetivo desviado para a cavidade peritonial). O doente faleceu durante o internamento, tendo-se verificado na autpsia: fibrose e regenerao nodular do fgado e numa das extremidades do fragmento identificou-se tecido de carcinoma hepatocelular. Encontraram-se tambm anticorpos contra o vrus da hepatite C (comum os doentes terem mais do que um tipo de toxifilias alm do alcoolismo poderia tambm ser toxicodependente, tendo contrado o vrus da hepatite C). Ou seja, o doente morreu com manifestaes de insuficincia heptica (fibrose heptica com insuficincia heptica), tinha tambm um carcinoma hepatocelular (as duas causas relacionadas so o consumo de etanol e o vrus da hepatite C carcinognico).
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AULA 8 DESGRAVADA POR FILIPA VIEIRA 7 Arteriosclerose e Aterognese
A aterosclerose uma doena responsvel por mais de 50% das mortes no mundo ocidental. Em Portugal, os rgos mais afetados so as artrias do sistema nervoso central do polgono de Willis e tambm as artrias coronrias. 20% A 25% das pessoas que morrem so vtimas de enfarte agudo do miocrdio, que uma consequncia da aterosclerose ao nvel das artrias coronrias.
Ilustrao 27 - Polgono de Willis.
H duas artrias coronrias: uma direita e outra esquerda; a esquerda ramifica-se em dois ramos: artria interventricular anterior e artria circunflexa. Quando este conjunto de trs artrias tem aterosclerose diz-se que o doente tem a doena dos trs ramos/dos trs vasos, porque tratam-se dos trs vasos principais que irrigam o miocrdio. A arteriosclerose uma denominao mais abrangente, uma vez que engloba: (1) a aterosclerose; (2) a esclerose de Monckeberg, esclerose calcificante da camada mdia das artrias musculares de mdio calibre (nesta situao visvel ao Raio-X do trax artrias calcificadas, ficam mais opacas); (3) a arterioloesclerose, na qual h uma perda da elasticidade das arterolas (pequeno calibre) e pode ser de dois tipos, hialina ou hiperplsica. As duas razes principais do aparecimento de arteriosclerose so a hipertenso arterial e a diabetes. Das trs formas de arteriosclerose a mais importante e mais comum a aterosclerose. A aterosclerose uma palavra de origem grega: esclorose significa endurecimento e perda de elasticidade e atere significa papa de cereais. Esta doena crnica multifatorial e no tem tanta expresso na frica ou na sia (Japo), sendo mais comum na Europa e nos EUA. Um japons que emigra, por exemplo, para os EUA e l criado acaba por ter o mesmo risco de desenvolver esta doena. Existem fatores como diatticos e/ou genticos que ainda no se compreendem bem e que podero explicar estes dados. A doena de aterosclerose localiza-se com mais frequncia nas artrias cerebrais, nas carticas, nas mesentricas
Ilustrao 28 - Localizao das artrias coronrias direita, circunflexa e interventricular anterior.
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(irrigam os intestinos) e nas artrias dos membros inferiores que so artrias musculares de mdio calibre. Um conceito importante o de aterognese, ou seja, o aparecimento e progressivo desenvolvimento das leses de aterosclerose. Ainda no se sabe bem o porqu, mas a aterosclerose e a aterognese tm uma evoluo descontnua ao longo do tempo: h momentos de evoluo rpida e outros de evoluo muito lenta (parecendo que o processo estagnou). Assim, consoante o estado de evoluo em que o doente se encontra h diferentes medicamentos que se receitam. Por exemplo, as estatinas (como a atorvastatina) usadas no tratamento da hipercolesterolemia e na preveno da aterosclerose inibindo a sntese do colesterol.
Ilustrao 29 - Aterosclerose.
Teoria que explica a aterosclerose e a aterognese (1973): H uma causa inicial desconhecida numa fase jovem da vida; Tudo ocorre na camada interna das artrias em contacto com o sangue; A parede interna revertida (adaptada) por cdulas endoteliais; Diversos fatores agridem e lesam a barreira endotelial. Estes fatores podem ser internos ou externos: excesso de gordura no sangue (transportado pelas glicoprotenas de baixa densidade que se chamam LDL), tabagismo, certas infees que produzem toxinas, hipertenso arterial, entre outros; Depois de haver a agresso da barreira h uma resposta que muito semelhante resposta inflamatria. A resposta inflamatria sempre igual independente do estmulo (qumico, imunolgico, fsico, infecioso). Coloca-se a hiptese de a aterosclerose ser uma doena inflamatria crnica as pessoas que sofrem mais desta doena tm a protena C reativa aumentada no soro, e este facto constitui um fator de risco para os doentes em causa. Conclui-se ento que existem realmente fenmenos inflamatrios na origem da aterosclerose. Fatores que levam rutura da camada endotelial que revestem as artrias: Aumento dos lpidos Dislipidemia: por ex. o aumento de triglicridos e de colesterol LDL e diminuio de colesterol HDL; Hipertenso arterial tanto sistlica como diastlica; Fumo do tabaco monxido de carbono, espcies reativas de oxignio, nicotina; Aminocido homocistina aparece quando h dislipidemia; Turbulncia ou movimentos oscilatrios que alteram as presses na parede arterial;
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Bactrias, vrus, toxinas, ; Reaes fruto do processo imunitrio. Contudo as clulas endoteliais produzem, normalmente, fatores anticoagulantes e fatores que provocam o relaxamento da parede da artria. Quando so lesadas ficam disfuncionais: 1. Verificam-se vasoconstrio e produo de fatores ps-trombticos que levam adeso e agregao das plaquetas; 2. H assim um aumento da predisposio para a formao de trombos na zona lesada; 3. Havendo leso h um aumento da permeabilidade (tal como existe numa inflamao). Certos fatores podem atravessar a barreira lesada; 4. Existe tambm libertao, na superfcie da membrana, molculas de aderncia como por exemplo para os moncitos circulantes; 5. Estas transformaes, no seu conjunto, vo dar origem s estrias lipdicas precursoras da aterosclerose. Mesmo em exames feitos a pessoas jovens, estas leses precursoras de aterosclerose so j visveis em alguns locais dos vasos arteriais, como, por exemplo, na face posterior da aorta.
Ilustrao 30 - Estria ou mancha lipdica.
Formao de LDL modificada: h migrao de moncitos circulantes e de protenas LDL para baixo da barreira endotelial, quando esta lesada e o indivduo em questo tem problemas de colesterol, por exemplo. As LDL permanecem (no ntimo da barreira) ligadas a substncias da matriz celular que se chamam proteoglicanos, at serem modificadas: vo existir reaes de oxidao-reduo, por exemplo oxidao do colesterol ou da parte proteica da glicoproteina; haver tambm glicao: processo pelo qual os acares se ligam parte proteica das glicoprotenas. Estas protenas so ento modificadas por oxidao e glicao e passam a denominar-se LDLm (m de modificada). As LDLm desempenharo vrias aes no contexto da Aterosclerose: Tm propriedades de quimiotaxia com os neutrfilos circulantes, atraem para o ntimo da membrana moncitos e transformam-nos fenotipicamente em macrfagos. Os macrfagos tm capacidade para endocitar as LDL de forma desregulada e ficam cheios de LDL, dando origem s clulas esponjosas; Vo provocar citotoxicidade s clulas endoteliais as LDLm podem at matar estas clulas; Vo provocar menor produo de monxido de azoto; Vo provocar menor produo de protacilina, fator que inibe a agregao plaquetria;
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Vo induzir fatores ps-trombticos. Paralelamente tambm chegaro Clulas C zona lesada. O recetor mais importante para as LDLm o CD36. Quanto mais LDLm na parede arterial existem mais recetores deste tipo vai ter o macrfago o processo no , contudo, regular, descontrolado, um ciclo com feed-back positivo. Sabe-se ainda que as clulas esponjosas no provm s de moncitos circulantes, outros estudos indicam que as clulas musculares lisas das artrias tambm podem, por fatores quimiotxicos, migrar para a camada ntima. Estas clulas musculares, que tm um fentipo contrtil, vo deixar de se contrair e passam a ter um fentipo elaborador, isto , algumas delas vo ter a capacidade de endocitar LDL e tornam-se tambm clulas esponjosas. Logo h dois tipos de clulas esponjosas: TransformamFixao de Moncitos se em circulantes Macrfagos Migrao de clulas da camada mdia muscular para a ntima
Macrfagos endocitam LDLm
Formao de Clulas Esponjosas Formao de Clulas Esponjosas
Alterao do seu fentipo
Endocitam LDLm
As clulas da camada mdia que migram para a ntima e no se transformam em esponjosas, produzem colagnio e outras substncias e, por vezes as placas, em vez de terem s clulas lipdicas, ficam fibrosadas. Passam a existir trs tipos de placas, consoante so derivados de clulas musculares e/ou de moncitos: 1. Placas fibrosas (contm apenas colagnio); 2. Placas fibrolipdicas (contm colagnio e lpidos); 3. Placas trombo-lipdicas (contm praticamente s lpidos). Nota: Quando se forma uma placa, o dimetro do vaso no diminui pois h uma compensao, uma dilatao da parede, da parte muscular da camada exterior. Contudo, medida Ilustrao 31 - Placas Fibrolpidica. que a placa se vai desenvolvendo, o calibre da artria vai diminuindo pois deixa de ser sintetizado um fator de relaxamento, assim como a prostaciclina, um vasodilatador e inibidor da agregao plaquetria. Quando as LDLm provocam a morte das clulas esponjosas, devido sua capacidade de transformar clulas em clulas citotxicas, libertam-se lpidos para o espao extracelular e forma-se um ncleo, um cone lipdico extracelular nas placas de ateroma. Quando se corta
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uma artria lesada, observvel uma pasta amarela (lpidos) semelhante a uma papa de cereais (atere em grego significa precisamente papa de cereais). Entretanto medida que estas leses se desenvolvem, h nutrio destas clulas com aporte de O2 e outros nutrientes. Formam-se ento vasos dentro das placas de ateroma processo chamado neovascularizao. Estes vasos, como so neoformados, tambm so imaturos e se algum deles romper h uma hemorragia na placa (I), consequentemente a placa aumenta to subitamente de volume que pode ocluir o vaso que j estava parcialmente obstrudo podendo levar tambm a um enfarte uma das complicaes da placa (I). A Calcificao da placa de ateroma (II) deve-se a substncias que provocam calcificao e s vezes ossificao. H protenas que se denominam protenas morfognicas sseas, como a osteocalcina ou osteopontina, que provocam o fenmeno da calcificao da placa de ateroma e isto provoca maior rigidez da placa e da parede da artria no stio em que h placas de ateroma. As placas aterosclerticas ocorrem em localizaes preferenciais na rvore arterial, tais como: 1. Artrias coronrias (artrias do miocrdio); 2. Polgono de Willis (podem causar AVC e isquemia cerebral transitria); 3. Artrias dos membros inferiores (sobretudo nos doentes diabticos, que tm esquemias nos membros inferiores); 4. Artrias renais (levando a estenose das mesmas); 5. Aorta abdominal, mas como esta a maior artria do nosso corpo nunca h formao de trombos, apenas de placas de ateroma; 6. Artrias mesentricas (irrigam os intestinos). Nota: Uma das complicaes da formao de placas (III) de ateroma a dilatao por enfraquecimento da parede da aorta, que se designa por aneurisma (III). Quanto maior for o aneurisma, maior a probabilidade de ocorrncia de rutura, sendo a rutura da aorta abdominal fatal, o doente demora poucos minutos a falecer. As queixas dos doentes relativamente aterosclerose prendem-se frequentemente com a formao de um trombo (IV) sobre a placa (outra complicao da placa (IV)). Este pode ocluir totalmente o lmen da artria, levando a situaes de isquemia aguda ou mesmo necrose (morte de tecidos), como acontece quando a ocluso de uma coronria pode levar a uma situao de enfarte agudo do miocrdio.
Ilustrao 32 - Ocorrncia de trombos.
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Atravs de anlises histolgicas possvel detetar clulas esponjosas no citoplasma, constitudas por lpidos. Algumas dessas clulas vo dar origem a placas de ateroma e outras no, ainda no se sabe por que que no tm todas o mesmo comportamento, mas sabe-se que existem fatores que podem justificar, em parte, a evoluo ou a regresso destas clulas (que so leses precursoras da placa de ateroma). No decorrer do processo da aterognese (gnese das placas de ateroma) h seis tipos de leses: do tipo I estrias e manchas lipdicas (precursoras das placas de ateroma); e leses do tipo II a IV que so mais complicadas, desde placas, a placas calcificadas ou com um trombo sobreposto ou ulceradas leses que ocorrem quando o doente tem enfartes agudos do miocrdio ou AVC ou uma colite isqumica nas artrias mesentrica em todos estes casos as placas j esto no seu estado terminal/complexo/complicado. (Algumas destas complicaes esto explicadas e assinaladas acima com os nmeros de I a IV). Resumindo, eis o que pode ocorrer: Perda da funo da barreira endotelial morte de algumas clulas, ficando a barreira sem clulas endoteliais; As plaquetas vo aderir e forma-se um trombo este trombo pode ocluir o lmen da artria que j estava parcialmente ocluida o que acontece na maior parte das pessoas que tm enfarte agudo do miocrdio (um trombo sobreposto a uma placa que est ulcerada, isto , que no tem clulas endoteliais); Outra possibilidade a rutura de um vaso da placa de ateroma que pode originar uma hemorragia intraplaca, obstruindo o lmen do vaso; A calcificao tambm pode provocar enfraquecimento da parede arterial pode formar-se um aneurisma (dilatao da artria), originado pela calcificao. Fatores de risco da Aterosclerose: Fatores imutveis/constitucionais so fatores que no se podem modelar nem tratar Idade aparecem mais complicaes a partir dos 40 anos; Sexo antes da menopausa as mulheres tm menos complicaes do que os homens, a partir dos 60 igualam os homens em termos de risco este facto deve-se utilizao das gorduras por parte das mulheres para a produo de estrognios. Os estrognios aumentam os nveis de HDL, que so protetoras pois so glicoprotenas de elevada densidade, que tm uma ao contrria s LDL: transportam o colesterol das placas de ateroma e dos tecidos perifricos para o fgado onde metabolizado: d-se o nome transporte reverso do colesterol; Fatores modificveis Fumo do tabaco contm muitos radicais de O2 que vo oxidar as LDL (formao de placas) e est relacionado tambm com a formao de trombos; Concetivos orais nas mulheres aumentam o risco de doena aterotrombtica, ou seja, da formao de trombos e placas de ateroma;
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Obesidade visceral abdominal nos homens (pode ser controlada e tratada); Diabetes porque h aumento da glicmia que provoca uma desregularo lipdica e, principalmente, aumento da glicao das LDL (pode ser controlada e tratada); Hipertenso arterial uma pessoa com esta doena est mais apta a desenvolver placas de ateroma complicadas (pode ser controlada); Protena C reativa aumentada, fruto de uma inflamao quanto mais aumenta, maior o risco de aterosclerose; O stress psicolgico (classificam-se as pessoas como personalidade do tipo A: fazem tudo com muito stress) contudo um fator no muito importante comparado com os outros; Nveis de HDL faz o transporte reverso, se forem aumentados, pode provocar a regresso em parte das placas de ateroma; Deve-se manter um nvel de exerccio fsico mnimo; Consumo regular de vinho tinto 2 copos para as mulheres e trs para os homens por dia pode aumentar as HDL, porque no vinho tinto h vrias substncias anti-oxidantes, por exemplo o resveratrol (aumenta as HDL e inibe as oxidaes das LDL).
Pensava-se que a placas de ateroma eram leses estticas, mas hoje sabe-se que so leses dinmicas: h entrada e sada de glicoprotenas HDL, de LDL, de leuccitos; h proliferao (clulas musculares lisas que saem da camada mdia para a ntima e dividem-se e multiplicam-se) e morte celular (que d origem papa de lpidos extracelular); h produo de colagnio e protoglicanos que fazem com que as LDL se liguem e fixem abaixo da barreira endotelial; h calcificao; e angiognese (crescimento de novos vasos sanguneos). S quando um vaso est mais de 75% ocluido que h tendncia para a isquemia. Nestes casos estamos na presena de uma placa estvel. Mas hoje d-se grande importncia a placas que no ocupem tanto do lmen do vaso mas que sejam instveis. Tm uma carapaa fibrosa mais fina e, como tal, podem ulcerar e dar origem a um trombo; alm disso tm mais clulas inflamatrias. Assim, a espessura da placa no o mais importante na determinao do aparecimento de um trombo, ou de um enfarte do miocrdio, ou mesmo de um AVC. So as caractersticas de instabilidade que ditam o risco do doente vir a ter um enfarte do miocrdio.
Ilustrao 33 Placas de ateroma estveis ou instveis.
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Geralmente as placas desenvolvem-se melhor onde h bifurcao arterial ou onde h turbulncia ou movimentos oscilatrios do fluxo arterial. E isto tem consequncias estruturais diversas: uma pessoa pode morrer aos 50 anos de enfarte do miocrdio, ou o doente pode passar uma vida toda com diversas placas de ateroma e no falecer por esse mal. Ainda no h explicao para este facto. A presena de certos vrus e bactrias tambm est relacionado com o enfarte agudo do miocrdio, que pode tambm ser Ilustrao 34 Localizao das leses. consequncia da aterosclerose e da estes dois fatores estarem relacionados. No se sabe se as infees provocadas pelos vrus/bactrias so infees que vo iniciar a aterosclerose ou vo progredir paralelamente com esta ou se se podem verificar as duas coisas, mas h uma associao epidemiolgica muito forte entre a presena de vrus e bactrias e a aterosclerose. Caso clnico Senhor Vital (que acabou por falecer) tinha: Viso turva h trs meses; Diabetes Mellitus desde os catorze anos de idade, ou seja, era dependente de insulina, j h anos, para controlar a glicmia; Nota: recordem-se os tipos de diabetes: Tipo I ocorre em pessoas jovens devido a uma deficincia no mecanismo do pncreas. hereditria na maioria dos casos. Estes doentes so insulinodependentes; Tipo II fruto principalmente de maus hbitos alimentares e surge numa idade um pouco mais avanada. Dispneia de esforo. Este esforo pode ser classificado como ligeiro, moderado ou grave quanto menor o esforo que causa a dispneia, mais grave a situao do doente; Rudos subcrepitantes, que se ouvem nas duas fases do ciclo respiratrio inspirao e expirao. Eram mais predominantes nas bases dos pulmes, na auscultao pulmonar; Dor na face posterior das pernas (msculos esquelticos gmeos); Aumento dos valores da tenso arterial, tanto diastlica como sistlica; Hemorragias e proliferao dos pequenos capilares da retina, tinha uma retinopatia que foi detetada atravs de uma fundoscopia, ou exame de fundo de olho; Um sopro na face lateral direita do pescoo. Um sopro um rudo que no existe normalmente e neste caso localiza-se na cartida; Ureia e creatinina aumentadas. Eis a justificao para algumas das alteraes: Dispneia de esforo e rudos subcrepitantes nas bases dos pulmes relacionados com a miocardiopatia esqumica doena esqumica das coronrias. Se no houver aporte suficiente de O2, o miocrdio no contra to bem, h aumento da presso na
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aurcula esquerda, e h o edema pulmonar lquido que sai para fora dos vasos e se acumula no espao extracelular e, s vezes, nos alvolos pulmonares; Dor nas massas dos gmeos esta dor como se fosse uma angina de peito (dor no peito devida ao baixo abastecimento de oxignio (isquemia) ao msculo cardaco) nas pernas, mas quando ele pra de andar, a dor pra fenmeno que se chama claudicao intermitente. A dor deve-se formao de cido ltico durante o exerccio fsico. Portanto, com as placas de ateroma, o O2 que chega aos msculos esquelticos dos membros inferiores no suficiente e, para obter energia, os msculos utilizam a fermentao ltica. s vezes preciso fazer uma angioplastia (cirurgia realizada com o intuito de desobstruir uma artria do paciente) ou necessria a colocao de bypass ou colocar stents para melhorar a situao; Ureia e creatinina aumentadas esto relacionadas com a funo renal. Para alm da aterosclerose o Senhor Vital sofria tambm de arterioloesclerose, e o rim ficou com insuficincia. Com a miocardiopatia esqumica, o corao no bombeia com fora suficiente e no irriga bem os rins, provocando insuficincia renal; O sopro na face lateral direita do pescoo foi causado pela estenose (estreitamento) carotdea, provocada pela formao de uma placa de ateroma. Pode haver formao de trombos e consequentemente mbolos. Estes mbolos podem seguir para as artrias cerebrais e provocar AVC emblico, isto , AVC esqumico emblico, por exemplo no polgono de Willis. A aterosclerose no considerada uma doena dos velhos. Apesar das suas manifestaes clnicas ocorrerem maioritariamente numa idade avanada da vida (e mais frequentemente no sexo masculino pois nas mulheres as reservas de lpidos so utilizadas na produo de estrognios), a aterosclerose comea na infncia, pois at as artrias ficarem obstrudas so necessrias dcadas. Visto que esta doena s se manifesta mais a partir dos 40 anos, mas comea-se a desenvolver a partir das idades jovens, os mdicos e os adultos em geral tm que ensinar s crianas bons hbitos de vida (alimentao, exerccio fsico, controlar a tenso arterial, entre outros); preciso prevenir os fatores de risco que so modificveis.
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AULA 9 DESGRAVADA POR RITA ANTUNES 8 Agentes Fsicos Causas de Doena e Armas Teraputicas
O que so? Define-se como um grupo de causas de doena que abrange as leses por agentes mecnicos, alteraes por calor e frio, por radiaes e eletricidade. Estes agentes podem provocar traumatismos e feridas por ao indireta ou direta. Traumatismo leso que resulta de choque de um agente fsico com um determinado organismo, comunicando-lhe foras de atrao, compresso e corte. Ferida leso infligida que se caracteriza por soluo de continuidade na pele ou mucosas, provocada por traumatismo externo direto. Podem ser classificadas de vrios tipos e o seu efeito verifica-se nos variados tecidos e camadas da pele.
Direto Efeito localizado na rea de agresso
Indireto Leses distantes aplicao
do
ponto
de
Tipos de leses Produo da leso Arrancamento Pungente Incisa Agente que a produz Mordedura Arma de fogo Arma branca Tecidos que atinge Escoriaes Epiderme Superficial Tecido Subcutneo Profunda Aponevrose, msculos Depende do grau de queimadura, mas normalmente epiderme e derme superior. Perfurante rgos slidos ou ocos
Queimadura Leso tecidual causada por fluxo patolgico Fonte de Calor, qumica, de energia de que resulta a eltrica, radiao ou ionizante alterao da sua integridade. Contusa Objeto contundente (que pode perfurar)
Tabela 9 - Tipos de leses.
8.1 Radiao
Existem diferentes tipos de radiao, que diferem no seu comprimento de onda e na sua frequncia, tais como radiaes csmica, raios-gama, raios-x, ultravioleta, visvel, infravermelho, medida que vamos aumentando o comprimento de onda.
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Qual o tipo de radiao a considerar que mais afeta o ser humano? A radiao ultravioleta e a radiao infravermelhos. Sol Fonte de Radiao 1. Comparvel a uma central nuclear, emite grande quantidade de radiao eletromagntica e de radiao de partculas. 2. Esta radiao varia de acordo com as instabilidades da emisso solar, tambm vai variar com a exposio local (no sentido da posio do globo, sendo que no Equador, a radiao vai ultrapassar um segmento menor de atmosfera, ao contrrio de localizaes nos polos). 3. Qualidade da superfcie terrestre entre as quais a neve, areia, relvas molhadas ou mesmo gua, refletem parte da radiao, fator que contribui para uma maior exposio. EXEMPLO Habitual exposio ao Sol A importncia deste assunto tem vindo a ser maior, devido s modificaes nos padres de beleza, em que o estado bronzeado da pele associado a um estado de beleza. Estas associaes alteram os comportamentos e expem-nos a uma grande quantidade de radiao, neste caso ultravioleta.
8.1.1 Radiao Ultravioleta

O sol emite radiao UVA, UVB e UVC. S a UVA e parte da UVB que atinge a superfcie terrestre. Os comprimentos de onda mais curtos (os mais nocivos) da UVB e da UVC no conseguem atingir a superfcie terreste, pois so estes que vo interagir com o Ozono e so filtrados. UVC (100-280 nm) UVB (280-315 nm) UVA (315-400 nm) Luz visvel (400-700 nm) Interao entre a Radiao UV e Ozono como ocorre? 1. Por intermdio de Oxignio; 2. Na formao do Ozono, como na sua degradao, ir ocorrer absoro de radiao UV. O2 UV O . + O . (reao 1) O . + O2 . O3 (reao 2) O3 UV O . + O2 (reao 3)
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O . + O3 2O2 (reao 4) 1. Estas reaes prosseguem, sendo a velocidade de formao de ozono igual sua velocidade de decomposio. H, assim, um equilbrio dinmico entre a formao e a decomposio, que dever manter constante a concentrao de ozono na estratosfera. Na produo de Ozono, que condies devero existir? 1. Condies climatricas favorveis no Equador, na medida em que ambientes quentes so mais favorveis sua formao; 2. De acordo com um gradiente de concentrao (da maior concentrao para a menor), o Ozono vai migrar para os polos; 3. Dois dos fatores que determinam a diminuio de Ozono nos polos a acumulao de partculas e as baixas temperaturas, que favorecem os processos de degradao; 4. Diminuio de ozono na atmosfera influenciada pela existncia de ventos fortes (em vrtex), de elevada velocidade, que no permite haver a formao de novo ozono. A camada de ozono existe ou no? No. No existe nenhuma camada de ozono, este est disperso pela atmosfera e h uma zona da atmosfera onde existe uma maior concentrao de ozono. Quando se refere a questo do buraco nesta camada, fala-se, sim, numa rea em que h menor concentrao de ozono, abaixo de um determinado limite, que ns consideramos de risco. Normalmente, este tipo de anomalia localiza-se nas camadas mais elevadas da estratosfera. Desde h uns anos, tem-se vindo a verificar uma diminuio de quantidade de ozono, nos polos, no estvel ao longo do ano, em pocas de maior frio, quando ocorre maior degradao. Um dos fatores que contribui e contribuiu fortemente para esta diminuio foi a emisso de CFCs CloroFluorCarbonetos. A emisso destes compostos comeou nos anos 30 do sculo passado, no so txicos, nem so inflamveis. Tanto no estado lquido como no estado gasoso, so muito utilizados como aerossis, solventes e refrigerantes. Qual o processo de Este problema depois de identificado levou celebrao de formao destes um protocolo, em 1984, que proibiu a emisso progressiva compostos? de CFCs para a atmosfera. Desde ento as emisses tm H a libertao de um vindo a diminuir. Com efeito prtico, a presena destes tomo de Cloro, que vai compostos mantm-se ativos e viveis na atmosfera interagir com o Ozono, o durante anos e mesmo sculos. H outras molculas que que leva sua degradao. intervm na degradao do ozono, como os Estes tomos de Cloro vo HidroCloroFluorCarbonetos, os metil-brometos, lamos. se libertando e iro interagir com muitas molculas de Ozono.
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O2 + Energia UV 2 O2 Cl (do CFC) + 2O3 2 ClO + 2 O2 2 Cl + 2 O- (regenerando o Cl) + 2 O2 Logo, a resultante da reao : 2 O3 3 O2
8.1.2 Interao Entre a Radiao e a Estrutura da Pele

A radiao UV limita a sua ao biolgica camada mais superficial da pele, a epiderme, enquanto a UVA estende a sua ao at derme (mais profunda). At os comprimentos de onda maiores, como o visvel, estendem a sua ao biolgica at derme; os infravermelhos estendem at ao tecido subcutneo. Portanto, medida que vamos aumentando o comprimento de onda, vamos tambm aumentando a penetrao desta radiao. A radiao inferior a 300 nm absorvida na epiderme, a que superior a 300 nm atinge a derme. Quais os fatores determinantes para qualquer interao? Exposio aos UVA e UVB Dose eritematosa mnima Fototipo/ Raa Idade Geografia Medicao concomitante Quais os efeitos da Radiao UV? 1. Inflamao; 2. Hiperpigmentao imediata ou retardada; 3. Hiperplasia epidrmica; 4. Supresso imunolgica; 5. Sntese de vitamina D; 6. Agudos eritema, edema e a pigmentao imediata; 7. Deletrios fotoenvelhecimento, formao de cataratas, fotocarcingenese (iii), fotoimunomodelao. EXEMPLO Uma queimadura solar apenas uma reao biolgica radiao ultravioleta B e A, mas em maior significncia B; pois esta mais eritematognica, provoca mais eritema, mais vermelhido e resulta no efeito desta radiao ao nvel das clulas endoteliais e das clulas das vnulas das quais provoca a apoptose, causando um aumento da permeabilidade, libertao de citosinas e aumento da vasodilatao. 1. A pigmentao imediata o resultado da oxidao da melanina j formada.
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8.1.3 Fotocarcinognese (induzida por radiao UV)

1. Relacionada comumente com a radiao UV, na medida em que foram feitos estudos em pele murina de animais (peles de rato de laboratrio) que, aps a exposio radiao, verificaram-se carcinomas espinocelulares neste tipo de pele. 2. Regresso de tumores transplantados em ratos singnicos (geneticamente iguais) normais. 3. Hospedeiros previamente expostos a doses subcarcinognicas de UVB so suscetveis a transplantes de tumores induzidos pelos UV. No caso dos humanos 1. Verificou-se a imunodepresso, cujas defesas so diminudas, sendo que o sistema imunolgico no tem a mesma capacidade de detetar clulas alteradas permitindo, assim, a sua proliferao (dar origem aos cancros). 2. Risco oncognico aumentado nos infetados por VIH. EXEMPLO Ao indivduo transplantado tem que se administrar imunossupressores para este no rejeitar o rim que recebeu. Se este indivduo for exposto radiao UV vai ter mais cancros de pele (sem proteo at podem ser dezenas ao longo da vida). Porque que a radiao est implicada na carcinognese? 1. Provoca mutaes no ADN, que fazem ativar os proto-oncogenes; 2. Podem suprimir os genes oncossupressores ou podem desregular os genes que regulam a apoptose; 3. Simultaneamente a radiao tem a capacidade de diminuir o sistema imunitrio, ao nvel da pele, que vai diminuir a nossa capacidade de vigilncia para detetar leses neoplsicas numa fase inicial; 4. Estas leses no DNA so diretas, com formao dos denominados dmeros de pirimidinas ligaes covalentes entre pirimidinas que, quando se d a mitose, iro levar a mutaes pontuais. Podem ser na forma de dmero, com duplas ligaes, ou com uma nica ligao, denominados foto-produtos-64; 5. Podem ocorrer leses no RNA; 6. Alteraes nos aminocidos (elastina e colagnio), bilirrubina, b-carotenos. 1. Os antibiticos tambm sofrem com os efeitos da radiao, sendo que a radiao UVA atinge a derme (onde esto os vasos) e, como consequncia, atinge tambm o antibitico, mudando a estrutura e tornando-o txico Fotossensibilidade induzida por frmacos. 2. Nos diurticos a situao semelhante, mas a alterao do composto noutra molcula no despoleta uma reao txica mas sim uma reao alrgica.
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Ilustrao 35 Formao de clulas danificadas.
8.1.4 Fotoenvelhecimento
Define-se por uma resposta polimorfa de vrios constituintes cutneos (clulas da epiderme, sistema vascular e tecido conectivo drmico) exposio solar prolongada e excessiva. As alteraes mais significativas que confirmam este efeito a pele perder elasticidade, ficar fina e pregueada (rugas), atrpica, menos resistente sujeita a leses com facilidade, na qual surgem pequenas escamas aderentes, que j indiciam haver uma transformao neoplsica e que, se no forem tratadas, do incio a cancros. 1. Existem outras formaes conjuntos de pequenas leses, resultantes da exposio, denominados de lnticos celulares (frequentes nos ombros e nas costas), no tm risco de malignidade, mas j apresentam uma diminuio da nossa capacidade de defesa.
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8.1.5 Supresso Imunolgica

A imunidade da pele depende de vrios fatores, como imunidade inata, clulas apresentadoras de antignios, clulas T de memria residentes. A radiao UV tem uma ao inibitria nestes elementos implicados na reao imunitria, especialmente nas clulas de Langerhans originrias da medula ssea, abundantes na epiderme, em nodos linfticos, que participam em reaes imunolgicas; na supresso na hipersensibilidade de contacto e retardada, na alterao do trfego celular e da migrao celular aquando a inflamao, aumento de algumas citosinas, aumentos dos linfcitos CD8 e diminuio das CD4flutuantes. Quais os efeitos imunitrios in vivo desta radiao? 1. Alterao da morfologia e funo das clulas de Langerhans; 2. Supresso da hipersensibilidade de contacto; 3. Supresso da hipersensibilidade retardada; 4. Alterao do trfico celular; 5. Aumento srico de IL1, IL6 e TNF (alfa); 6. Aumento de CD8 e diminuio de CD4 circulantes. EXEMPLO Herpes labial tipo 1 (simples) aps exposio solar, h uma reativao do vrus, h um efeito imunossupressor pela radiao UV. O vrus est adormecido ao nvel de um gnglio nervoso, simultaneamente, h uma diminuio de imunidade e o vrus migra atravs do nervo e provoca leses ao nvel da pele. - Reativao de outros vrus como: megalovrus, ativao do promotor VIH, papiloma humano. Existem efeitos positivos? A nvel biolgico A radiao participa na sntese de vitamina D, importante na regulao do metabolismo do clcio, que pode condicionar de forma grave se em estado de crescimento, provocando raquitismo. Ao nvel da teraputica A exposio controlada para tratamento de doenas como o vitiligo e psorase, quer seja UVA ou UVB. Associa-se tambm um foto-sensibilizador, uma molcula que se liga ao ADN, que excitada pela radiao UVA, traando a os seus efeitos benficos. As lmpadas utilizadas emitem s num comprimento de onda especfico que tem efeitos benficos. Distinguem-se efeitos no caso da psorase: 1. Antiproliferativo no ceratincito; 2. Imunitrios; 3. Diminuio de clulas CD3, CD4 e CD8; 4. Diminuio de clulas com recetores IL-2; 5. Ceratincitos < HLA-DR de superfcie;
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6. Clulas de Langerhans < antignios de superfcie; 7. Diminuio da resposta linfocitria a mitognios e interleucinas; 8. Remisso independente da intensidade do efeito imunitrio. Efeitos no caso do Vitiligo (como hiptese auto-imune): 1. Estimulao da melanognese; 2. Ativao da proliferao e da migrao melanoctica; 3. Imunomodulao: induo da populao T supressora sistmica inibio da destruio de melancitos. Porque que faz bem? A espessura das lentes mais UVAS resulta num efeito anti-prolatitivo no sistema imunitrio. 1. Vrios estudos indicam que h uma associao forte entre um aumento da incidncia de melanoma maligno e a exposio radiao nos solrios, em que nos d a proporo de um aumento de 1.5x o risco. Mitos relativos exposio radiao: Estar bronzeado sinal de sade FALSO, porque provoca leso. Sou jovem por isso no me devo preocupar FALSO, porque ns estamos a acumular pequenas leses, estamos a gastar o nosso capital protetor. Quanto mais sesses de solrio, melhor ficar o meu bronzeado FALSO, a nossa capacidade de pigmentao depende muito das caractersticas constitucionais. Os solrios so mais seguros que a exposio solar FALSO. A explicao bvia. Eu bronzeio-me bem porque me bronzeio gradualmente no solrio FALSO, ningum se bronzeia bem. O bronzeado do solrio protege do sol das frias FALSO, adicionar radiao UV dos solrios, a radiao do sol. Tenho que apanhar um escaldo para me bronzear FALSO, escaldo sempre mau! Tenho que utilizar o solrio para manter os nveis corretos de vitamina D FALSO.
8.1.6 Outros tipos de Radiao Ionizante, Raio-X

1. Nem sempre a mesma dose de diferentes tipos de radiao provoca o mesmo efeito biolgico. A radiao a energia transmitida no espao na forma de ondas eletromagnticas ou partculas. Esta radiao provoca a formao de bases ionizadas, quebras de modo em dupla cadeia nas ligaes cruzadas ADN-ADN, ADN-protenas; provocam tambm ativaes de proto-oncogenes todas estas so leses mais difceis de corrigir. Podemos ento definir que este tipo de radiao tem efeitos biolgicos diretos e indiretos. Ao Biolgica Direta Conceito de dose: Quantidade de energia depositada, medida em Gy (gray), 100 rad=1Gy
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1. Utilizao de Raios-X, gama, beta 2. Radiao de percurso longo 3. Dose letal mdia (DL50) ~ 4 Gy - 7.35 x 1017 pares de ies /g tecido (1 ionizao em 10 000 000 de tomos) Ao Biolgica Indireta
Radilise da gua: H2O H2O+ + eH2O+ H+ + OH H2O + e- H2O- + H + OH1. Neste efeito no h somente uma ao direta no ADN, mediado por espcies reativas de oxignio, sendo que estas vo provocar as leses no ADN. Tanto o efeito direto como o indireto, as leses so identificadas, a clula pra de se multiplicar, h uma tentativa de reparao: se no for possvel esse processo, a clula entra em apoptose. Quando estes mecanismos de defesa falham, a clula mantm a sua multiplicao celular, descontrolada e do, por isso, origem aos cancros.
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Que fatores influenciam o efeito deste tipo de radiao? 1. Intensidade depende da dose, vamos ter mais ou menos leso; 2. Durao da exposio; 3. Superfcie corporal exposta as clulas mais sensveis radiao ionizante so aquelas que tm a multiplicao mais rpida, por exemplo as clulas das gnadas, as hematopoiticas, clulas de revestimento de epitlio. J os neurnios so menos sensveis. EXEMPLO No acidente de Chernobil foram emitidas doses de radiao muito elevadas, que provocaram leses no sistema nervoso central e, evidentemente, alteraes gastrointestinais e hematopoiticas. No caso de uma exposio bem menor mas repetida, o de um radiologista, no vai ter alteraes do sistema nervoso central, mas vai ter alteraes hematopoiticas, com aparecimento de leucemias. Mas tambm em caso de exposies espordicas ou acidentais da aplicao de radiao raios-x, em TC ou em TAC, podem ter efeitos ao nvel biolgico. H necessidade de ter cuidado na prescrio, pois podem causar em crianas, aps diagnstico, leucemias linfticas agudas (aumento do dobro do risco). No caso das TC, abdominais e crnio-enceflicas, risco de morte de cancro tambm aumenta em crianas de tenra idade (1-3 anos). No caso da radiao localizada em doses elevadas, radioterapia, tem-se como objetivo destruir as clulas nas neoplasias localizadas sensveis a este mtodo, pois tem grande capacidade de multiplicao. Portanto, essa radiao provoca alteraes nos tecidos subjacentes, como queimaduras, e provoca tambm lees distncia, aparecimento de tumores secundrios em rgos adjacentes. Podem aparecer tumores em locais no relacionados, por existirem fatores em circulao que podem ter efeito distncia.
1. Quando um indivduo est exposto a baixa radiao, as clulas que iro sofrer os seus efeitos numa ao quase imediata sero as clulas hematopoiticas, que so usadas para a diferenciao, isto , vai se traduzir numa diminuio das plaquetas, de leuccitos. Se aumentarmos a dose de radiao, teremos alteraes hematopoiticas, alteraes gastrointestinais.
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8.2 Eletricidade
Quais os efeitos biolgicos de correntes de baixa e alta voltagem? Alta voltagem provoca paragem cardaca por assistolia, o corao deixa de bater, contrao tetnica dos msculos, queimaduras, rabdomilise dos msculos, mortalidade. Baixa voltagem provoca fibrilhao ventricular, contrai mas de uma forma anrquica, contrai sem uma contrao eficaz, paragem respiratria, contrao tetnica dos msculos. Tipos de corrente AC/ DC a leso depende da amperagem, a voltagem a mesma, a resistncia que vai ser o fator determinante. EXEMPLO As palmas das mos de um homem calejado apresentam maior resistncia, j os lbios de uma criana cheios de saliva, com gua, muito baixa. A mesma corrente em contacto com ambas as superfcies tem efeitos muito diferentes ao nvel biolgico. Relao entre o efeito provvel para diferentes intensidades de corrente 1 mA sensao de formigueiro; 5 mA sensao de choque, o largar imediato numa criana; 6-8mA numa mulher, 7-9mA num homem Mxima corrente que o ser humano pode suportar normal At 22 mA, se for superior, ocorrncia de assistolia. Trajeto da corrente importante se atinge os grandes ou os pequenos rgos, visto que a corrente passa principalmente pelo sistema nervoso, que tem menor resistncia. Ocorre a estimulao do corao, com aparecimento das fibrilhaes e assistolias, estimulao do msculoesqueltico, com rabdomilise e contraes podem mesmo provocar fraturas sseas. Efeitos nos rgos H resistncia conduo de calor, resulta em queimaduras (no caso dos tecidos, de primeiro, segundo e terceiro grau). Ao nvel do encfalo, alterao do estado de conscincia, paralisia; ao nvel do corao, fibrilhao ventricular, assistolia; ao nvel do msculo, leso do msculo com fraturas e luxaes. Grau 1 2 3 Efeito Eritema e edema Eritema, edema e vesculas Necrose e cicatriz Profundidade Epiderme Epiderme e derme superior Epiderme, derme e anexos
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Perda de gua e eletrlitos, hipovolmia e Extenso hipoproteinmia. Porque o indivduo perde gua, ies, (> 30%) protenas, sdio, corre muito o risco de ter infees, altera o metabolismo para uma fase catablica MORTE
Tabela 10 - Efeitos da eletricidade do corpo.
Perda da barreira protetora (derme profunda)
8.3 Frio
Diminuio da temperatura corporal interna devido a baixa acentuada da temperatura ambiente, imerso em gua fria prolongada ou quando se gera menos calor endgeno. O frio leva naturalmente hipotermia, baixa temperatura corporal. A exposio resulta numa incapacidade de manter a temperatura corporal, termorregulao. Quais os mecanismos de homestase? 1. Vasoconstrio perifrica; 2. Aumento da contrao dos msculos pilo-eretores; 3. A posio fetal diminuio da libertao de calor. Quais os efeitos da hipotermia? 1. Isquemia local; 2. Congelao e cristalizao da gua intersticial; 3. P de trincheira ou de imerso; 4. Congelao; 5. Presso do metabolismo e alterao de fatores como a fixao da oxi-hemoglobina, aumentando assim a afinidade da hemoglobina para o oxignio; 6. Polipneia no aparelho respiratrio com diminuio do CO2 e, numa fase posterior, a diminuio da frequncia respiratria; 7. No aparelho circulatrio temos uma diminuio da frequncia cardaca, numa fase inicial, seguido de uma fibrilhao auricular; numa fase mais avanada teremos a fibrilhao ventricular incompatvel com a vida; 8. No rim, aumento da diurese; 9. No sistema nervoso h estado de inconscincia, perda de funes com amnsia. EXEMPLO Nadador profissional em piscina de gua muito fria, pouco tempo depois perde a coordenao dos movimentos e, se permanecer l durante muito tempo, perde a conscincia. Existem algumas doenas que intervm na termorregulao, como a doena de Parkinson e o hipertiroidismo.
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8.4 Calor
1. Homem com 70 kg produz cerca 50-70 kcal/hm2 2. Se no libertssemos calor, aumentvamos cerca de 1C por hora, o que no era comportvel com o sistema biolgico. Perdemos calor por conduo, conveco, radiao e evaporao. Quais os efeitos? 1. Termlise ineficaz; 2. Hipoperfuso de rgos; 3. Alteraes renais; 4. Ao direta do calor sobre as clulas; 5. Diminuio da sntese de protenas do choque trmico; 6. Produo de citocinas; 7. Por ao direta: queimaduras, por radiao solar, exposio a fontes diretas de calor, agentes qumicos, radioatividade e eletricidade. Quais os mecanismos de compensao? Em espaos hmidos sentimos mais calor porque nestes ambientes no vai haver tanta evaporao e acumulamos calor. 1. Vasoconstrio mesentrica, renal, central; 2. Vasodilatao perifrica para aumentarmos a libertao de calor, quando tal no ocorre, d-se a hipertermia que poder culminar num edema cerebral; 3. Aumento da presso intracraniana; 4. Diminuio da presso arterial perifrica. Golpe de calor Quadro clnico agudo caracterizado por resposta inflamatria com manifestaes sistmicas e aumento da temperatura interna. Aumento da temperatura cerebral: confuso, delrio, perda de conscincia, edema cerebral, leso do SNC, anidrose e vasodilatao perifrica. um fenmeno de ao direta do calor, ocorre em ambientes quentes e hmidos, resulta numa sudao corporal, em que insuficiente para a perda de calor, por no adequao do vesturio. D-se o efeito de acumulao do calor, aumento da temperatura corporal, que quando ultrapassa os 41C, comea a haver uma alterao do metabolismo, distole hemorrgica, com coagulao dentro dos vasos 1. Existem formas de hipertermia particular, por exemplo, hipertermia maligna, induzida por alguns anestsicos, frmacos. 2. Queimaduras podem ocorrer nas vias areas, com leses graves nos pulmes, sujeitos a infees oportunistas, desequilbrio eletroltico com perda de ies.
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AULA 10 DESGRAVADA POR LEONOR FRAZO 9 Falncia dos Principais Sistemas II
9.1 Insuficincia Cardaca

A insuficincia cardaca a incapacidade do corao em bombear uma quantidade de sangue suficiente para satisfazer as necessidades de oxignio do organismo (devido diminuio do dbito cardaco) ou, se o faz, custa do aumento das presses de enchimento do ventrculo esquerdo durante o repouso (durante o exerccio surgem os sintomas). Em alguns casos, contudo, o dbito cardaco pode estar aumentado, mas as necessidades metablicas do organismo tambm esto aumentadas, portanto h uma incapacidade de manter as necessidades de oxignio. A insuficincia cardaca a principal razo de internamento hospitalar hoje em dia. A doena coronria veio a diminuir e ns conseguimos control-la, mas a insuficincia cardaca tem vindo a aumentar com o envelhecimento da populao. Quase todas as doenas cardacas, todos os processos que possam atingir o corao, terminam em insuficincia cardaca: Doenas valvulares; Cardiopatia isqumica (doena coronria) causa mais frequente de insuficincia cardaca no mundo ocidental; Perturbaes do ritmo se o corao tem um bloqueio aurculo-ventricular (h perturbao da conduo), ou se bate muito depressa, podem levar insuficincia cardaca; Hipertenso arterial mal controlada o aumento da resistncia dos vasos perifricos leva a um aumento da ps-carga, logo o corao tem de se esforar mais para esvaziar; Hipertenso pulmonar; Doenas do pericrdio membrana que envolve o corao e pode transformar-se como que numa carapaa, por exemplo num doente com tuberculose que tenha tido um derrame no corao, que mais tarde calcifica; Situaes de alto dbito, por exemplo a anemia a baixa hemoglobina leva a baixa capacidade de transporte de oxignio; Miocardiopatias so doenas primrias do corao que podem ser provocadas por agentes infeciosos, txicos. A maioria das vezes (2/3 dos casos) a insuficincia cardaca deve-se a uma diminuio da funo sistlica, ou seja, da contratilidade do corao. Determinantes da funo cardaca:
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Que aumentam o dbito cardaco contratilidade (capacidade contrtil do corao), pr-carga (quantidade de sangue que chega ao corao), frequncia cardaca; Que diminui o dbito cardaco ps-carga (resistncia ao esvaziamento). A pr-carga o comprimento do msculo no incio da contrao ventricular (volume telediastlico). Dentro de limites fisiolgicos, quanto maior for o comprimento do msculo maior a fora da contrao do ventrculo (relao de Frank-Starling), como acontece com um elstico, porque h mais capacidade de as protenas actina e miosina entrarem em contacto umas com as outras. Num corao normal, medida que o volume telediastlico aumenta, aumenta a fora de contrao. Em situao de exerccio, quando Ilustrao 36 - Relao entre o volume h aumento da contratilidade, a linha do telediastlico (distenso do ventrculo) e a corao normal sobe. Um doente com performance cardaca (volume de ejeo). insuficincia cardaca tem uma curva achatada; o volume de ejeo capaz de manter as necessidades em repouso. Durante o exerccio, o corao no pode contrair mais (tem um dfice de contratilidade) e se o dbito cardaco aumenta um pouco custa do aumento das presses de enchimento, no porque consiga contrair mais como um corao normal, e mesmo assim esse dbito no adequado ao esforo exercido. A partir desta altura, como o corao no consegue esvaziar tudo, o doente tem uma congesto pulmonar: o lquido vai-se acumular nos pulmes, provocando dispneia. O mecanismo de Frank-Starling um mecanismo de adaptao num doente com insuficincia cardaca: o corao tende a dilatar para aumentar o volume de ejeo. Durante algum tempo capaz de fazer isto, ao que se chama insuficincia cardaca compensada, porque custa de dilatao: embora a fora de contrao no seja muito grande, a quantidade de lquido maior, portanto, mesmo contraindo pouco, capaz de manter um volume de ejeo suficiente, logo um dbito cardaco adequado. Um corao normal expulsa 50% do sangue; o corao doente, mesmo que s expulse, suponhamos, 25%, como muito maior, o dbito o adequado. A ps-carga a tenso ou stress ( ) desenvolvido pelo ventrculo durante a ejeo ventricular. Lei de Laplace: = P x r / 2 h P = presso intracavitria; r = raio do ventrculo; h = espessura da parede
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Quanto maior for a presso intracavitria e quanto maior for o raio (corao mais dilatado), se a espessura no aumentar em proporo, aumenta a ps-carga e diminui o volume de ejeo. A hipertenso arterial provoca insuficincia cardaca porque aumenta a presso intracavitria, e portanto a resistncia ao esvaziamento. Tipos de insuficincia cardaca: Alto dbito (raro) vs. Baixo dbito: Disfuno sistlica (sstole ejeo ventricular) vs. Disfuno diastlica (distole relaxamento ventricular); Aguda (ex. enfarte agudo do miocrdio, crise hipertensiva, embolia no pulmo, rotura de uma vlvula, arritmia) vs. Crnica; Esquerda vs. Direita as cavidades esquerdas so a principal causa da falncia direita porque o ventrculo esquerdo de maior presso do que o ventrculo direito. Pode haver falncia ventricular direita num doente com enfarte no ventrculo direito e num doente com uma embolia pulmonar. Qualquer coisa que acontea no ventrculo esquerdo tem repercusses no direito porque esto separados apenas por um septo. As presses aumentadas no ventrculo esquerdo vo-se repercutir no ventrculo direito no s pelo septo, mas tambm pela transmisso do aumento das presses na circulao pulmonar (aumenta na aurcula esquerda, capilares pulmonares, artrias pulmonares e ventrculo direito). Manifestaes de falncia cardaca direita: acumulao de fluidos nas extremidades, fgado aumentado, ingurgitamento das jugulares, lquido na barriga (ascite). Manifestaes de falncia cardaca esquerda: dispneia, ortopneia (dispneia de decbito, quando o doente est deitado, devido a edema pulmonar causado no s pelo corao em falncia, mas tambm por diminuio da contratilidade, pois durante a noite h diminuio da ao do SN Simptico e aumento do Parassimptico). Doentes com edemas dos membros inferiores podem ter alteraes trficas nas pernas: as pernas comeam a ficar arroxeadas, a pele fina, os doentes com varizes at fazem feridas e lceras varicosas pelo edema prolongado, alteraes da pigmentao. Disfuno sistlica incapacidade do corao de bombear: Alterao da contratilidade do corao causada por: Enfarte agudo do miocrdio morre parte das clulas musculares; Miocardiopatia dilatada corao muito aumentado; Sobrecarga de volume por exemplo nas vlvulas que no fecham bem, provocando regurgitao. Suponhamos que uma das 3 cspides da vlvula artica no fecha bem, o sangue ejetado em sstole e enviado de volta novamente ao corao. O ventrculo esquerdo recebe sangue que tinha ejetado na sstole anterior mais aquele que lhe vem na distole. Segundo o mecanismo de Frank-Starling, esta sobrecarga de volume aumenta a fora contrtil durante algum tempo, at que o corao chega a mecanismos de exausto, de morte dos micitos, o que diminui a contratilidade;
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Sobrecargas de presso aumento da ps-carga que leva falncia da funo sistlica: como numa torneira aberta que tapada, levando ao aumento da presso dentro da torneira e dificuldade de esvaziamento. So causadas por: Hipertenso arterial no controlada; Estenose artica aperto da vlvula artica. a leso valvular mais frequente hoje em dia, especialmente nas pessoas com mais de 70 anos. Disfuno diastlica incapacidade do corao de distender: Alterao do relaxamento causada por: Hipertrofia; Miocardiopatia hipertrfica; Micardiopatia restritiva; Isquemia miocrdica transitria (angina de peito) s isquemia, no h morte das clulas; Obstruo ao enchimento ventricular Estenose mitral; Constrio pericrdica.
9.1.1.1 Enfarte Agudo do Miocrdio

O enfarte agudo do miocrdio causado pela obstruo de uma artria coronria por um trombo e leva morte de uma grande quantidade de clulas se no se fizer uma angioplastia ou se der medicamentos (trombolticos) para desfazer o trombo. Numa obstruo proximal a quantidade de msculo que morre muito maior. Se a necrose atingir 35% do ventrculo esquerdo, o doente entra em choque cardiognico, com diminuio da tenso, edema agudo do pulmo e mortalidade de cerca de 80%. A coronria esquerda, antes de dar o ramo descendente anterior e a circunflexa, chama-se tronco comum. A obstruo do tronco comum rapidamente fatal por destruio de uma grande poro do corao.
9.1.1.2 Miocardiopatias
As miocardiopatias so doenas primrias, ou seja, a causa est no msculo e no em outros fatores, como hipertenso, doena coronria, cardiopatia, doena valvular ou outras anomalias. As miocardiopatias so tambm uma causa da insuficincia cardaca muito frequente e mais incontrolvel do que as outras, porque a maior parte so de causa gentica. Principais tipos de miocardiopatias: Dilatada h dilatao do ventrculo e consequente diminuio da capacidade contrtil do corao. Pode ser provocada por vrus, frmacos (como os da quimioterapia) ou drogas (como a cocana). Aps a teraputica mdica, se esta no
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for suficiente, estes doentes so candidatos a transplante cardaco, a mecanismos de ressincronizao ventricular ou a assistncias mecnicas. Hipertrfica existe uma grande hipertrofia numa zona do ventrculo. geralmente de causa gentica (mutao da miosina) e uma causa da morte sbita dos atletas. No hipertrofia ventricular esquerda por hipertenso arterial. Aqui est representada como sendo um aumento da espessura de todas as paredes, mas normalmente apenas uma zona que est hipertrofiada e provoca uma obstruo cmara de sada do ventrculo esquerdo. Durante o exerccio pode haver dificuldade no aumento do dbito, levando morte do doente. O corao fica de tal maneira espessado que tem dificuldade em encher. Restritiva formam-se depsitos de substncias como amilide (doena dos pezinhos) e ferro (hemocromatose). As paredes no so mais espessas mas so duras, portanto no tm elasticidade e no relaxam. Por ecocardiografia quase no se v nada na restrio do miocrdio e pode ser preciso fazer cateterismos para diagnosticar. O ventrculo esquerdo parece normal, mas mais ecognico (mais brilhante no ecocardiograma) e as aurculas so grandes. Nos idosos h um certo tipo de restrio: substituio do miocrdio por tecido fibroso e tambm se perde capacidade de distenso (portanto a insuficincia cardaca nos idosos pode ser Ilustrao 37 - Tipos de miocardiopatias. por causa sistlica). Displasia arritmognica do ventrculo direito h substituio do msculo por tecido adiposo. uma causa de morte sbita. Os doentes levam um desfibrilhador implantvel por via percutnea: podem ter arritmias mas cada vez que estas acontecem, levam um choque eltrico. Os atletas tm de fazer uma prova de esforo de cerca de 21 minutos para diagnosticar doenas como miocardiopatia hipertrfica, displasia arritmognica do ventrculo direito (muito rara) e outras alteraes que possam causar morte sbita. O exerccio fsico em excesso pode levar a alteraes cardacas porque ultrapassa a resposta fisiolgica normal. A atividade fsica controlada melhora a condio dos doentes com insuficincia cardaca. H clnicas e programas de reabilitao cardaca porque estes doentes chegam a um ponto de cansao em que no se mexem, criando um ciclo vicioso.
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9.1.2 Mecanismos de Compensao

Quando o corao falha, so ativados uma srie de mecanismos na tentativa de manter o dbito cardaco, provocando, no entanto, parte dos sintomas. Isto benfico a curto prazo porque aumenta o dbito cardaco, mas a longo prazo vai levar perpetuao dos sintomas. A dilatao ventricular uma tentativa de chegada de mais sangue para que haja mais encurtamento das fibras. A hipertrofia tem como objetivo aumentar a massa contrtil
Ilustrao 38 - Tipos de hipertrofia ventricular esquerda.
do corao. Ocorre ativao neuroendcrina, fundamentalmente do SN simptico, para aumentar a contratilidade, com adrenalina e com o sistema reninaangiotensina-aldosterona para reter lquidos. A ativao do SN simptico aumenta o estado de inotropismo cardaco e provoca taquicardia, que leva ao aumento das necessidades metablicas de oxignio e pode provocar tambm arritmias. A vasoconstrio leva redistribuio do dbito com aumento de chegada, dilatao ventricular e aumento do dbito. A ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona provoca reteno de sdio e gua levando, pelo mecanismo de Frank-Starling, dilatao, aumentando o dbito. H vrios tipos de hipertrofia na compensao da insuficincia cardaca. Se o estmulo para a hipertrofia for um aumento de presso, h aumento da espessura das paredes com uma cavidade pequena; se o estmulo for uma sobrecarga de volume, como nos problemas das regurgitaes valvulares, tem-se a hipertrofia excntrica, em que h dilatao e o aumento da espessura no muito superior ao normal. A estimulao da hipertrofia neuro-hormonal com noradrenalina e angiotensina, por exemplo. No totalmente reversvel, mas pode ser contrabalanada com frmacos
Ilustrao 39 - Resposta neuroendcrina insuficincia cardaca.
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para no levar a hipertrofias patolgicas. Pode-se reverter a massa muscular na hipertrofia mas, juntamente com a massa muscular aumentada, h tambm tecido fibroso, que no pode ser tirado. Os estmulos para a ativao do sistema neuroendcrino so a diminuio do dbito e o aumento das presses. Por um lado, o corao falha como bomba e por outro h reteno de lquidos, levando ativao das respostas neuro-hormonais para tentar manter o dbito cardaco normal. As principais respostas so do SN simptico, o sistema renina-angiotensinaaldosterona, a hormona anti-diurtica, a endoclina (hormona segregada pelos vasos e potente vasoconstritor) e os pptidos natriurticos (os nicos benficos porque aumentam a diurese) que so utilizados no diagnstico da insuficincia cardaca. A diminuio do dbito cardaco leva ativao do SN simptico, que aumenta a contratilidade e a frequncia cardaca mas um vasoconstritor, portanto aumenta a pscarga, que tem um efeito negativo no dbito. O aumento da frequncia cardaca aumenta o dbito, mas tambm o consumo miocrdico de oxignio, o que pode levar a arritmias. O sistema renina-angiotensina-aldosterona tem como vantagens aumentar o retorno (prcarga) e tentar aumentar o dbito segundo o mecanismo de Frank-Starling, mas a reteno de lquidos uma das causas dos edemas.
9.1.3 Sintomas
Os sintomas so: cansao, dispneia (falta de ar), ortopneia (dispneia de decbito, na posio deitada), dispneia paroxstica noturna, tosse noturna, nictria, edemas e confuso mental. A nictria a maior necessidade de urinar durante a noite, devida reabsoro dos edemas: durante o dia, os doentes tm os edemas nas extremidades; quando se deitam, deixam de ter as pernas inchadas, mas o lquido entra em circulao e eliminado pelos rins. Se a vasoconstrio for muito evidente, os doentes ficam com a pele fria e branca, podendo ir at cianose, taquicrdia, fervores crepitantes (lquido nos alvolos) e derrames. Na insuficincia cardaca direita aumentam as presses venosas porque as veias vo drenar ao lado direito do corao. Desde logo h ingurgitamento jugular, fgado aumentado (hepatomeglia), observa-se fluxo hepato-jugular, edemas, ascite e anasarca (edemas generalizados).
9.1.4 Diagnstico
Um dos mtodos de diagnstico mais importantes da insuficincia cardaca a ecocardiografia, na qual se v o corao a contrair em tempo real. um mtodo bidimensional, mas hoje em dia j existe a reconstruo tridimensional do corao. Com a ecocardiografia pode-se determinar as dimenses do corao, a sua capacidade de contrao e de distenso, se o doente j teve algum enfarte (porque deixa de contrair uma zona) e se existe alguma leso valvular. O ecocardiograma fundamental no diagnstico da insuficincia cardaca esquerda, no s para avaliar a gravidade das dimenses cardacas, mas tambm para mostrar a sua etiologia (causa). As vrias modalidades ecocardiogrficas
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so: bi-dimensional, modo-M, doppler contnuo, doppler pulsado, doppler a cores e doppler tecidular. Os vrios tipos de doppler permitem classificar a gravidade das leses valvulares; o tecidular serve para avaliar o ventrculo esquerdo por segmentos.
9.1.5 Tratamento
O tratamento da insuficincia cardaca comea por ser farmacolgico, com diurticos para excretar o excesso de lquidos causado pelos mecanismos compensatrios e com betabloqueantes para o bloquear o SN simptico e o sistema renina-angiotensina-aldosterona. No h frmacos que melhorem a contratilidade cardaca: podem melhorar numa fase aguda mas quando o corao j chegou a um ponto de exausto, no possvel aumentar a contratilidade. Para os doentes nos quais no se conseguiu compensar com frmacos, usam-se sistemas de ressincronizao ventricular com pacemakers (o pacemaker biventricular permite sincronizar as paredes do corao, com um cateter no ventrculo direito e outro no esquerdo). Numa insuficincia cardaca aguda, usa-se um balo intra-artico ou um corao artificial, geralmente como ponte para a transplantao cardaca, porque os dadores so limitados. O balo intra-artico usado em doentes que esto em choque cardiognico. implantado na aorta ascendente e insuflado durante a distole, para aumentar a presso de perfuso das coronrias, sendo desinsuflado em sstole. Usa-se durante um tempo curto. conectado a uma consola e sincroniza a insuflao e desinsuflao com o eletrocardiograma. Os mecanismos de assistncia ventricular mecnica no so para toda a vida. Os mais antigos tinham fluxo pulstil e tinham a desvantagem de obrigar os doentes a ficar ligados a grandes mquinas, mas agora usa-se mais com fluxo contnuo e os doentes ficam em ambulatrio. Os dispositivos so implantados cirurgicamente em paralelo com o corao nativo, so movidos eletricamente com pilhas e o doente pode fazer a sua atividade normal. Atualmente, os coraes artificiais tm um risco muito menor de causar trombos, como acontecia com os antigos, e conseguem aumentar o dbito. Os pacemakers de ressincronizao ventricular tm um desfibrilhador acoplado porque os doentes com insuficincia cardaca tm probabilidade de morrer no s por falncia de bomba, mas tambm de arritmias com morte sbita. O transplante de corao comeou na dcada de 80. Ilustrao 40 - Alguns mecanismos de assistncia ventricular mecnica. substituir uma doena por outra
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mais bem controlada, portanto os doentes transplantados tm uma certa probabilidade de morrer ao fim de 1 ano.
9.2 Insuficincia Respiratria

O aparelho respiratrio serve para efetuar trocas gasosas entre o organismo e o exterior . Os seres unicelulares tm trocas diretas fceis com o meio ambiente por difuso. medida que os organismos multicelulares se tornam cada vez mais complicados, as clulas individuais ficam mais longe do meio ambiente e as trocas por difuso no so suficientes. Assim, evolumos para um sistema no s respiratrio mas cardiorrespiratrio que tem a funo de, por um lado (aparelho respiratrio), fazer as trocas entre o ar e o sangue, promovendo a entrada de oxignio e a sada de dixido de carbono (produto do metabolismo) e, por outro (aparelho circulatrio), levar o sangue oxigenado aos tecidos, trazendo de volta o CO2. O aparelho respiratrio tem outras funes metablicas, de equilbrio cido-base entre outras mas as trocas gasosas so a funo principal. Para se estudar o aparelho respiratrio, este dividido em 2 grandes funes: trocas gasosas e bomba ventilatria.
9.2.1 Funo de Bomba Ventilatria

Os volumes so primrios e as capacidades resultam da soma dos volumes. VT volume corrente RV volume residual ERV volume de reserva expiratria VC capacidade vital TLC capacidade pulmonar total IC capacidade inspiratria FRC capacidade residual funcional
Ilustrao 41 - Volumes e capacidades.
Volume corrente: volume mobilizado numa inspirao e expirao no foradas. Volume residual: mesmo no final de uma expirao forada, fica uma certa quantidade de ar dentro dos pulmes, para impedir que estes colapsem (atelectasia).
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9.2.1.1 Propriedades Estticas

A compliance do sistema respiratrio mxima no volume residual. Se fosse possvel expulsar todo o volume residual do pulmo, o trabalho que exigiria voltar a insuflar novamente cada um dos alvolos seria impossvel para os msculos respiratrios. O volume corrente a zona em que se respira sem esforo. A Ilustrao 42 - Curva de compliance. inspirao ativa (resulta do trabalho muscular) e a expirao passiva (resulta da elasticidade dos tecidos e da parede torcica), sendo realizadas com o mnimo trabalho, otimizando o consumo de energia ( o ponto de mxima eficincia energtica). O surfactante uma mistura de fosfolpidos e protenas produzida por um dos tipos de clulas que revestem os alvolos, os pneumcitos tipo II, ficando na interface entre a gua e o ar para diminuir a tenso superficial. A tenso superficial numa esfera levaria ao seu colapso. Se conceptualizarmos os alvolos como esferas, se no existisse o surfactante, a tenso superficial da fase lquida que reveste essas esferas f-las-ia colapsar; e cada vez que se quisesse insuflar a esfera, a tenso superficial opor-se-ia e o trabalho para a insuflar seria maior. O surfactante serve ainda para manter os alvolos secos; sem ele, as presses hidrostticas do lquido intersticial tenderiam a inundar os alvolos.
9.2.1.2 Propriedades Dinmicas

A ventilao depende tambm do trabalho que se sobrepe resistncia ao fluxo nas vias areas. A Lei de Poseuille descreve a resistncia ao fluxo laminar num tubo: proporcional ao comprimento do tubo e 4 potncia do raio. Isto verdadeiro nas vias areas de grande calibre, mas a partir do mdio calibre o fluxo deixa de ser laminar, logo a lei de poseuille no se aplica e o fluxo no depende tanto das caractersticas do vaso, mas mais do dbito. Como das vias areas de mdio calibre para as mais pequenas h uma extrema ramificao da via area, a rea da seco
Ilustrao 43 - Resistncia em funo do avano da via area.
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diminui muito e o dbito por cada unidade diminui, portanto as resistncias voltam a baixar. Em condies normais na zona de mdio calibre que existe maior resistncia ao fluxo; esta resistncia tem de ser vencida por trabalho ventilatrio, o que significa consumo energtico.
9.2.2 Funo de Trocas Gasosas

O propsito da bomba ventilatria fazer chegar o ar ao alvolo, que a unidade funcional do pulmo. Do lado alveolar h pneumcitos tipo I, que so finos de modo a serem atravessados facilmente pelos gases e pneumcitos tipo II (mais raros) que produzem o surfactante; segue-se uma membrana intersticial fina e, do lado dos capilares, clulas endoteliais finas. Esta a barreira que os gases tm de atravessar em ambos os sentidos e o cruzamento de gases feito por difuso passiva, a favor do seu gradiente de concentrao: o sangue venoso que chega ao pulmo vem com uma maior presso de CO2 do que a dos alvolos e tende a sair para os alvolos; a presso de O2 nos alvolos maior e este tende a difundir para dentro dos vasos sanguneos, liga-se hemoglobina e transportado at s clulas. A difuso atravs de membranas biolgicas depende do tamanho e da polaridade das molculas. O dixido de carbono 20 vezes mais difusvel do que do oxignio porque, apesar de
Ilustrao 44 - Unidade alvolo-capilar.
ser maior, mais polar. As trocas gasosas so timas se os trabalhos ventilar e circulatrio conseguirem concentrar na mesma zona e em propores corretas o ar e o sangue (relao ventilao-perfuso). A distribuio do ar e do sangue no pulmo numa pessoa em p no equilibrada: a coluna de sangue est mais sujeita gravidade, logo h maior perfuso nas bases, e o ar dirige-se melhor para os pex. Mas a compliance do pulmo na base maior, portanto em cada ventilao so insuflados mais alvolos da base, criando um encontro timo entre a ventilao e a perfuso.
9.2.2.1 Variao da Relao Ventilao-Perfuso

Definem-se duas situaes limite em que isto pode falhar: 1. No h ventilao (devido a um tumor na via area, um rolho de muco ou um espasmo do msculo brnquico que fecha a via) todo o sangue que atravessa esta unidade alveolo-capilar sai no modificado, com a mesma concentrao de gases que o sangue venoso e vai-se misturar com o sangue vindo das outras unidades, tornando o sangue mais pobre em O2 (hipoxmia) e mais rico em CO2 do que
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deveria (hipercapnia). H perceo por quimiorrecetores de que h estas alteraes no sangue e origina-se uma ordem (do sistema nervoso central para o centro respiratrio e msculos respiratrios) para hiperventilar, ou seja, aumentar a frequncia respiratria e os volumes ventilatrios para otimizar as trocas gasosas. Como o CO2 muito difusvel, fcil elimin-lo nos alvolos. Mas a maioria de O2 no sangue circula ligado hemoglobina e a partir de determinada presso parcial de O2 a ligao da hemoglobina ao oxignio mxima, portanto mesmo que se consiga expor a hemoglobina a mais molculas de oxignio, isto no significa que a hemoglobina vai ficar mais oxigenada; logo a hiperventilao no consegue anular os efeitos de shunt. 2. No h perfuso (por exemplo devido a um trombo que se liberta na circulao e entope um ramo da artria pulmonar) desequilibra tambm as presses parciais dos gases no sangue, levando a hiperventilao, sendo igualmente eficaz a reduzir o CO2 mas no a aumentar o O2.
Ilustrao 45 - Situao ideal ( esquerda), situao 1 (ao centro) e situao 2 ( direita).
Nestas situaes, o trabalho ventilatrio necessrio para vencer a resistncia nos brnquios o mesmo, mas no h trocas gasosas. Para haver hipoxmia e hipercapnia no basta um alvolo afetado, tem de ser uma poro significativa dos alvolos. A hiperventilao compensatria pode recrutar alvolos que no estavam a funcionar com todo o seu potencial e conseguir otimizar as trocas nesses alvolos, portanto a repercusso pode ser menor. Estas so as situaes limite: a maior parte das vezes, os processos patolgicos no pulmo no causam nem shunt absoluto, nem espao morto alveolar absoluto, mas sim situaes intermdias. Qualquer caso em que a relao ventilao-perfuso no seja tima (quer esteja diminuda, quer aumentada), pode ter a mesma consequncia que a hipoxmia. Se a quantidade de unidades funcionais afetadas for muito pequena, quando se mede os gases no sangue arterial pode no se notar a diferena. Para encontrar essas alteraes mais subtis, mede-se o gradiente alvolo-arterial de oxignio: a diferena entre a presso parcial de oxignio dentro do alvolo e no sangue. H sempre uma diferena de 5 a 8 mmHg porque algum do sangue que chega ao pulmo no passa nos alvolos, nomeadamente o sangue
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que vai para a irrigao da prpria rvore brnquica. Se a diferena for maior, fica-se a saber que h unidades alvolo-capilares em que as trocas gasosas no esto a ocorrer adequadamente. Existe um mecanismo de compensao do organismo que a vasoconstrio pulmonar hipxica. Por exemplo, se houver shunt, mas no numa situao limite, ou seja, chega algum ar ao alvolo mas menos do que seria desejvel; uma maneira de equilibrar isso reduzir a quantidade de sangue que passa por esse alvolo, mantendo equilibrada a relao ventilao-perfuso apesar de chegar menos ar. A prpria arterola pr-capilar do capilar que envolve o alvolo sensvel presso parcial de O2 dentro do alvolo, logo se o O2 diminui no alvolo, a arterola contrai, reduzindo a quantidade de sangue que passa no alvolo e mais sangue desviado para os alvolos que esto mais ventilados. Se isto funcionar numa pequena seco do territrio da artria pulmonar, timo porque equilibra a ventilao-perfuso, mas se for numa parte muito significativa (por exemplo metade das arterolas que dependem da artria pulmonar), aumentam as resistncias, aumentando a presso na artria pulmonar, aumentando a ps-carga no ventrculo direito, podendo levar sua falncia ao fim de algum tempo. Doentes com patologia pulmonar crnica podem desenvolver insuficincia cardaca em que a causa primria respiratria. Essa doena cardaca chama-se cor pulmonale.
9.2.3 Insuficincia Respiratria

Se h problemas com as trocas gasosas mas a hiperventilao consegue compensar e eliminar o CO2, s fica o problema do O2 a menos, ao que se chama insuficincia respiratria tipo 1, parcial ou hipoxmica. Se o problema primrio for a ventilao (no possvel compensar) ou se no se conseguir fazer a hiperventilao compensadora (por exemplo por fadiga), para alm de o sangue no ser adequadamente oxigenado, retido CO2, ao que se chama insuficincia respiratria tipo 2, global ou de falncia de bomba ventilatria.
9.2.3.1 Patologias 9.2.3.1.1 Pneumonia
Ocorre uma reao inflamatria com a funo de eliminar o agente bacteriano e preparar o terreno para a reparao. O isolado inflamatrio constitudo por lquidos, protenas e clulas do sangue que saem do sangue para o interstcio. Mas no pulmo, esse isolado tende a inundar os alvolos; as prprias clulas inflamatrias vo degradar o surfactante e se os pneumcitos forem comprometidos, deixam de conseguir repor o surfactante. Se o alvolo em vez de ar estiver cheio de isolado, no possvel fazer as trocas gasosas. Mesmo admitindo que nem todos os alvolos estejam afetados, a compliance de um pulmo preenchido por gua menor, portanto o trabalho ventilatrio vai ser menor e os outros alvolos vo hiperventilar para compensar as trocas que no esto a ser feitas. Quanto mais
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extensa for a pneumonia e quanto menor for a reserva pulmonar e cardaca doente, maior repercusso isto pode ter nas trocas gasosas. No limite, se o trabalho ventilatrio for tanto que o doente entra em fadiga muscular e j no consegue ventilar, pode-se ter de substituir a funo ventilatria do doente ligando-o a um ventilador mecnico. Um ventilador mecnico s substitui a funo de bomba ventilatria (podendo ser controlada a concentrao de gases e a presso), no faz trocas gasosas, que continuam dependentes da superfcie de trocas do doente. Assim, se a pneumonia for muito extensa e ocupar a grande maioria das unidades alvolo-capilares, mesmo que o doente esteja ligado ao ventilador, no possvel compensar a diminuio da rea para trocas.
9.2.3.1.2
Edema Pulmonar Cardiognico
Num corao em falncia, o aumento da presso no ventrculo esquerdo transmite-se retrogradamente s veias pulmonares e por este jogo de aumento da presso hidrosttica dentro das vnulas pulmonares, h sada de transudado do plasma que inunda o alvolo. Este lquido no permite as trocas respiratrias, tal como na pneumonia. O problema no respiratrio primariamente; se se conseguir melhorar a funo do corao, os edemas so reabsorvidos e a funo respiratria restabelece-se. No entanto, se o pulmo no funciona adequadamente, gera-se uma sobrecarga adicional para o corao.
9.2.3.1.3
Edema Pulmonar No Cardiognico
Outras causas de edema pulmonar podem ser falncia heptica, perda de protenas ou reteno de gua nos rins, administrao de soros a mais: tudo isto aumenta a presso hidrosttica nos capilares e leva transudao de gua para dentro dos alvolos. O problema pode no ser o aumento da presso hidrosttica mas o aumento da permeabilidade dos capilares, por exemplo em pneumonias, intoxicaes por fumo ou, mais frequentemente, por causa infeciosa. Nesse caso, a infeo pode ser primria do pulmo ou distncia: vrios mediadores inflamatrios tm o papel de aumentar a permeabilidade capilar para permitir a sada de lquido e clulas inflamatrias para o foco inflamatrio, mas esse aumento de permeabilidade leva a que no pulmo haja uma maior facilidade de sada de lquido para o alvolo. A situao limite do edema pulmonar no cardiognico a sndrome de dificuldade respiratria do adulto (ARDS): h compromisso dos dois pulmes (pulmo branco bilateral no raio-X), hipoxmia extrema, mesmo que se ligue o indivduo ao ventilador com grandes presses. Recm-nascidos muito prematuros tm um quadro parecido com este, ou seja, o pulmo inundado com gua sem conseguirem respirar. Os pneumcitos tipo 2 no tm maturidade suficiente e no produzem surfactante porque este s necessrio a partir do momento do parto, na primeira vez que as suas vias areas se enchem de ar. Isto pode ser contrariado dando surfactante exgeno e induzindo a maturao pulmonar. Como o quadro do adulto muito parecido com o do recm-nascido prematuro, concluiu-se que uma das causas de ARDS a falta de surfactante, no por imaturidade das clulas, mas porque as
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clulas so descamadas pelo processo inflamatrio do pulmo ou porque h destruio dos pneumcitos pela resposta inflamatria.
Ilustrao 46 - Causas de edema pulmonar.
9.2.3.1.4
Tromboembolismo Pulmonar
Em determinadas circunstncias, pode haver a potenciao de formao de cogulos no interior do sistema venoso, particularmente nas pernas se estivermos muito tempo parados. Isto favorecido por um conjunto de situaes que promovem o aumento de fatores coagulantes no sangue ou da sua atividade, ou a perda de fatores anticoagulantes ou da sua atividade, para alm de fatores locais como vrias horas de imobilidade, por exemplo num voo de longo curso. Um trombo no territrio venoso pode destacar-se e migrar pela circulao, atravessar o lado direito do corao e impactar na artria pulmonar ou num dos seus ramos, levando situao de alvolos ventilados mas no perfundidos . Se o trombo for grande e ocupar uma grande poro da artria pulmonar, aumenta a resistncia que origina um aumento sbito da presso na artria pulmonar a que o ventrculo direito no tem capacidade de se acomodar, podendo resultar numa falncia cardaca aguda. por isso que as companhias areas sugerem aos passageiros de voos longos que se mexam e faam ginstica com as pernas, para evitar a estase sangunea no territrio venoso profundo, e que se usa mtodos mecnicos, meias elsticas ou frmacos em doentes internados, porque esses doentes renem fatores que aumentam o risco de que isso acontea; o tromboembolismo pulmonar uma das principais causas de morte intrahospitalar.
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9.2.3.1.5
Asma
A asma uma reao alrgica a substncias com que contactamos no dia-a-dia. Em circunstncias normais, essas substncias no so nocivas e devamos conviver bem com elas, mas o sistema imunitrio de alguns indivduos reconhece-as como perigosas e monta uma reao imune. A nvel do pulmo essa reao vai resultar em edema da mucosa e sobretudo em espasmo do msculo brnquico. Se as partculas supostamente perigosas vm no ar, ao fechar a via area impede-se a sua entrada. No entanto, estas substncias no so nocivas mas o bronco-espasmo porque aumenta exponencialmente a resistncia das vias areas, aumentando muito o trabalho necessrio para ventilar. Muitas vezes o ar entra na inspirao, mas na expirao no sai porque os brnquios esto fechados; se os pulmes ficarem muito insuflados, o trabalho para ventilar tambm maior. Em situaes limite, se no se reverter o bronco-espasmo e a inflamao das vias areas farmacologicamente, isto pode conduzir morte do doente.
9.2.3.1.6
Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC)
A principal causa (90% dos casos) o tabagismo. H dois quadros clnicos que no so mutuamente exclusivos: a bronquite crnica e o enfisema. A bronquite crnica uma resposta inflamatria crnica das vias areas por causa da agresso continuada do fumo do tabaco. H hipertrofia das glndulas mucosas, que vo estar sempre a segregar muco (defesas habituais das vias areas a atuar), mas a longo prazo isso causa obstruo das vias areas, quer pelo edema das vias areas, quer por rolhes de muco, quer porque o epitlio ciliado que devia mobilizar o muco est alterado pela toxicidade dos agentes do fumo do tabaco e no eficaz a eliminar o muco. O muco que fica retido tende a infetar e as infees repetidas vo lesando as vias areas que se tornam cada vez menos eficazes a eliminar o muco. O sinal tpico clnico de um doente com bronquite crnica uma tosse muito produtiva com uma expetorao muito viscosa e os doentes fumadores nem sequer estranham porque acham normal ter a tosse de fumador de manh e expetorar muito. A longo prazo essa obstruo das vias areas resulta, mais ou menos como na asma, no aumento do trabalho ventilatrio, que quase no reversvel, ao contrrio do bronco-espasmo da asma. Paralelamente a isto, mas mais a nvel das vias areas distais e dos alvolos, os agentes nocivos do fumo do tabaco ativam uma resposta inflamatria e os neutrfilos ativados libertam substncias inflamatrias e algumas enzimas proteolticas que degradam a elastina do pulmo. Ao fim de algum tempo os doentes perdem septos alveolares, o que resulta na perda de superfcie de trocas gasosas; para alm disso, so os septos que mantm as vias areas abertas por isso, medida que se perde a elastina do pulmo, as vias areas perdem o seu suporte elstico e colapsam, resultando tambm em aumento do trabalho ventilatrio. Estes doentes tm cronicamente aumento da resistncia das vias areas, hiperinsuflao, ventilam a partir de volumes residuais elevados e tm, portanto, um trabalho ventilatrio muito grande.
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H problemas respiratrios que so extrnsecos aos pulmes e caixa respiratria, por exemplo leses da medula que comprometem o centro respiratrio (habitualmente so fatais). Tambm h doenas da caixa torcica que comprometem a ventilao, como o pneumotrax: os pulmes so revestidos por uma membrana, a pleura visceral, e o interior da caixa torcica pela pleura parietal. O espao entre os dois folhetos pleurais normalmente virtual, no est ocupado por nada, e os folhetos servem para otimizar o deslizamento do pulmo dentro da caixa torcica. Em determinadas circunstncias, esse espao pode estar ocupado por ar, sangue ou outro lquido, por exemplo se o doente tiver levado uma facada e tiver entrado ar de fora, ou se rebentar uma bolha de enfisema e o ar vier do pulmo. Se houver alguma coisa a ocupar o espao pleural, vai empurrar o pulmo, promover a sua atelectasia e impedir o jogo normal de presses negativas que se transmite na caixa torcica e faz expandir o pulmo. Para alm de corrigir a causa, preciso evacuar o ar, o sangue ou o lquido. Chama-se pneumotrax quando h ar na cavidade pleural, hemotrax se houver sangue, quilotrax se houver linfa e hidrotrax se houver outro lquido.
9.2.3.2 Consequncias da Hipoxmia

As manifestaes so sobretudo dos rgos metabolicamente mais ativos que precisam de mais oxignio, nomeadamente do sistema nervoso central, dos rins e do corao. Efeitos diretos: Cianose; Confuso, convulses, coma; Insuficincia renal; Insuficincia cardaca, Cor Pulmonale. Cianose uma colorao azulada da pele ou das mucosas que traduz a presena de hemoglobina des-saturada. Os dedos arroxeados em dias de muito frio so um exemplo de cianose localizada devido a vasoconstrio: chega pouco sangue aos dedos, os tecidos extraem quase todo o oxignio do pouco que l vem e ficam com muita hemoglobina desoxigenada. Consequncias dos mecanismos de compensao: Taquipneia e polipneia por hiperventilao (aumento da frequncia respiratria e do volume ventilatrio); Taquicardia por aumento da frequncia cardaca (h menos O2 no sangue mas se o dbito cardaco aumentar, melhora-se a entrega total de oxignio aos tecidos); Hipertenso pulmonar pela vasoconstrio pulmonar hipxica; Poligloblia por aumento da quantidade de glbulos vermelhos em circulao a diminuio de O2 leva a um aumento de hemoglobina para aumentar a capacidade de transporte de O2 do sangue. As pessoas que vivem em ambientes com menos O2, por exemplo em altitude, tm mais glbulos vermelhos, tal como os grandes
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fumadores porque a sua hemoglobina est parcialmente neutralizada pelo monxido de carbono do fumo.
9.2.3.3 Consequncias da Hipercapnia

As consequncias da hipercapnia so semelhantes e resultam sobretudo numa estimulao do sistema nervoso vegetativo, nomeadamente do SN simptico, que faz vasoconstrio a nvel perifrico e do pulmo e vasodilatao a nvel intracraniano. Em termos de funo do SN central, aumentos moderados de CO2 resultam em excitao e agressividade dos doentes mas, medida que se acentua a hipercapnia, ocorre o oposto: depresso do SNC, coma e eventualmente morte. Consequncias da hipercapnia moderada: SNV taquipneia, polipneia; SNC agitao, agressividade; Vasodilatao intracraniana cefaleias; Vasoconstrio pulmonar HTP; Vasoconstrio perifrica HTA. Consequncias da hipercapnia acentuada: SNV depresso do centro respiratrio; SNC confuso, sonolncia, coma.
9.2.3.4 Choque
Choque um fenmeno circulatrio. uma falncia circulatria de que resulta a perfuso insuficiente dos tecidos a nvel sistmico. O sistema cardiovascular destes doentes no capaz de entregar oxignio e outros nutrientes s clulas. Pode ter mltiplas causas mas a consequncia sempre a mesma: no chega O2 aos tecidos, as clulas deixam de ser capazes de fazer metabolismo aerbio, comeam a fazer metabolismo anaerbio e os produtos desse metabolismo, bem como a prpria insuficincia dos rgos que no esto a ser adequadamente perfundidos, levam falncia dos diferentes rgos. Uma causa de falncia do sistema circulatrio pode ser uma tenso muito baixa que no assegura a perfuso dos tecidos, por exemplo devida a insuficincia cardaca (choque cardiognico). Pode dever-se tambm a uma hemorragia: o corao funciona adequadamente mas no h sangue suficiente para todos os tecidos (choque hemorrgico). Queimaduras, vmitos e diarreia resultam na perda de plasma e portanto de volume circulante, diminuindo a tenso. No choque distributivo, o problema no do volume circulante nem do corao, mas das resistncias arteriais perifricas (por mediadores antiinflamatrios, reao anafiltica, traumatismo medular que causa a perda do controlo do tnus neurognico que controla as resistncias arteriais perifricas) que faz baixar a tenso; o sangue distribudo aos tecidos independentemente das suas necessidades de oxignio:
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pode chegar muito sangue a um tecido que no est a extrair O2 e pouco sangue a um tecido que precisa de O2 (da o nome distributivo). No choque obstrutivo o corao funciona bem e o volume circulante adequado mas h uma obstruo na circulao. Num pneumotrax, o ar pode criar tanta tenso que empurra o corao e os vasos e impede que o sangue entre no corao. Choque hipovolmico: Hemorragia Queimaduras Vmitos e diarreia Choque obstrutivo: Embolia pulmonar Tamponamento cardaco Pneumotrax hipertensivo Choque cardiognico: Enfarte do miocrdio Insuficincia cardaca congestiva Arritmias Choque distributivo: Choque sptico Choque anafiltico Choque neurognico
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AULA 11 DESGRAVADA POR ANDREIA FERREIRA 10 Neoplasia 10.1 Estatsticas Importantes e Fatores
Cada caso nico, tem uma individualidade prpria num hospedeiro, no certo associar comportamentos clnicos a diferentes diagnsticos. Cada vez mais se sabe que a forma como o cancro evolui depende muito da forma como este consegue interagir com o hospedeiro. Estatisticamente, o cancro aumentou em muito a sua incidncia na populao mundial, Estados Unidos, Inglaterra, Holanda, Portugal, etc. Tal deve-se a dois principais motivos, o envelhecimento da populao, pois esta incidncia mais frequente na terceira idade, tendo vindo a aumentar acima dos 65 anos e abaixo dos 75 anos; e o padro de vida da populao ocidental. Para os cancros mais frequentes em Portugal, cancro do clon, cancro da mama e cancro da prstata, no h um agente causal comum. parte disto, o cancro do pulmo, tambm entre os cancros mais frequentes, tem uma grande ocorrncia devido ao consumo do tabaco. Um fator que se sabe estar muito relacionado, e para o qual no h uma explicao bioqumica, o ndice de massa corporal e, consequentemente, a alimentao e o exerccio fsico. Mesmo assim, algum com alto grau de suscetibilidade ao cancro, por ocorrncia na famlia, pode ter os melhores hbitos de vida que estar condenado a uma grande probabilidade de expressar cancro. A mortalidade relativa por cancro diminuiu, sobretudo no cancro da mama. No caso do cancro do pulmo a taxa diminuiu nos EUA, mas no em Portugal, devido s medidas preventivas quanto ao consumo de tabaco. Neste caso, h uma relao direta com o consumo do tabaco, e tal reduo influenciaria em cerca de 25% a taxa de mortalidade do cancro, por no influenciar apenas o cancro do pulmo. A taxa de mortalidade do cancro da mama tem vindo a diminuir nas duas ltimas dcadas por dois motivos principais, os diagnsticos ocorrem mais cedo e h um melhor tratamento e cada vez mais cedo, o chamado tratamento Ilustrao 47 - Taxas de mortalidade causadas por cancro nos ltimos 50 anos. adjuvante. Em Portugal, por ano, morrem 1500 mulheres de cancro da mama.
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10.1.1Causa de Morte e Morbilidade

H uma distino que tem de ser feita entre a principal causa de morte e principal causa de morbilidade. Hoje em dia h cancros que so menos frequentes mas so altamente mortais. Por exemplo, 13% dos casos de cancro nas mulheres so casos de cancro do pulmo em contraste com os 32% de casos de cancro da mama. Contudo, 23% de mulheres morrem devido ao cancro do pulmo, pelo facto de h alguns anos as mulheres verem o consumo de tabaco como um ato de emancipao, em contraste com um valor mais baixo de mortes por cancro da mama. Tal tambm se deve possibilidade de detetar um cancro da mama mais cedo que o cancro do pulmo, pelo que, num mesmo estdio, mais fcil curar um cancro da mama que um cancro do pulmo. Aplicando o mesmo conceito, mas agora relativamente aos homens, atravs da comparao com dados estatsticos do cancro da prstata com o cancro do pulmo, verifica-se que o primeiro tem uma maior incidncia no sexo masculino, mas o segundo apresenta uma maior taxa de mortalidade. Hoje em dia, o cancro da prstata a segunda causa de morte nos homens.
Ilustrao 48 - Exposio de estimativas de causas de morte e causas de morbilidade.
10.1.2 Evidence Basic Medicine

Temos um espectro variado de decises que os mdicos tomam diariamente. Para tal necessria experincia e estudos clnicos a suport-las. Em oncologia, tais decises denominam-se por Evidence Basic Medicine (EBM), ou seja, a medicina baseada em evidncias, tendo como objetivo aplicar as melhores provas disponveis, a partir do mtodo cientfico, para assim se tomar uma deciso clnica. Procura-se avaliar a fora da evidncia dos riscos e benefcios dos tratamentos (incluindo a falta de tratamento) e testes de diagnstico. Desta forma, a descoberta de um produto que adequado e correto para um tratamento leva 5 a 10 anos a estar disponvel no mercado. Anos de investigao, milhares de doentes analisados, procurar fatores secundrios raros que possam influenciar so passos obrigatrios a toda a comercializao dos medicamentos.
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10.2 Neoplasia, Tumor e Cancro 10.2.1 Definies

Neoplasia o crescimento ou proliferao anormal de um conjunto de clulas, tanto maligno como benigno. A neoplasia algo palpvel, visvel em imagem. H uma distino entre tumor maligno e benigno, e quando se faz referncia a cancro porque se trata de um tumor maligno. A fronteira entre um tumor maligno e um benigno a sua potencialidade de produzir metstases. Os tumores benignos no tm invaso de agentes circundantes em contraste com os malignos, levando a que um tumor maligno metastize. Um doente quando morre por cancro devido formao das metstases. Os tumores malignos tm caractersticas como a autonomia, tal como os benignos, e a indiferenciao, ou seja, os graus e as classificaes que os distinguem que dizem respeito relao fenotpica que h com a clula de origem. Estes graus relacionam-se com o distanciamento progressivo da sua indiferenciao. Os tumores tm origem em clulas, os cancros tm em apenas uma clula.
10.2.2 Crescimento e Desenvolvimento

O crescimento de um tumor tambm varivel, podendo ser muito lento, por exemplo, um doente com cancro no pncreas neuroendcrino bem diferenciado consegue sobreviver durante 5 anos ou mais. Os tumores benignos tm um crescimento mais lento que os malignos, tendo, habitualmente, limites bem definidos, contudo os ltimos tm uma fase de crescimento igualmente lenta. Mas nem sempre assim, os tumores tm uma taxa de crescimento elevada tambm influenciada pela reparao celular e pelo crescimento celular dos indivduos. Por exemplo, se um doente tiver uma lcera no estmago, as clulas adjacentes crescem e proliferam de forma a constituir o epitlio gasto. Assim que este est restaurado, o crescimento suspenso atravs da comunicao entre clulas. Tal processo no acontece no cancro, pois as clulas cancerosas tm uma lgica interna diferente dos restantes tecidos. Por exemplo, a proliferao cancergena num ducto da mama apenas causa a morte da mulher quando no retirado o tumor, no tratado, ocorrendo a invaso. A proliferao vai ento preencher o ducto, mas a membrana basal circundante est intacta, chamada leso pr-maligna. Desta forma, no coloca a doente em risco para morrer, somente se no for detetada nem removida e se evoluir para um evasivo. A partir do momento que atravessa a membrana basal, passa a ser capaz de fazer invaso por via vascular ou linftica, podendo mesmo assim ser curvel, apesar do elevado risco de metastizao. No possvel a identificao de um conjunto de genes que evite o desenvolvimento de metstases. Um tumor at metastizar passa por muitos passos como sair do rgo em que foi originado, entrar em circulao, sobreviver ao sistema imunitrio e ao stress hemodinmico, do prprio fluxo sanguneo, selecionar um rgo para crescer. Este ltimo passo importante. Por exemplo, 70% dos cancros da mama, 80% dos cancros da prstata e 5-10% dos cancros do clon, quando metastizam, do origem a metstases sseas. Um cancro do pulmo
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metastiza frequentemente na supra-renal. Esta diferena no est relacionada com a circulao. As clulas tm molculas de adeso que reconhecem endotlios determinados, sendo capazes de interagir com as clulas desse rgo, constituindo a sua nova populao tumoral. Mais uma vez, os casos dependem de muitos fatores, da deteo rpida, da eficincia do tratamento logo aps cirurgia, e toda a investigao em torno de curvas que devolvem o grau de sobrevivncia de um determinado estdio e fase. A doente acima referida ir viver os prximos anos sem saber se tem uma probabilidade de sobrevivncia entre os 30 e os 70%. No h qualquer exame a fazer para saber em que percentagem de sobrevivncia se encontra. Imaginando uma doente com tumor com 5mm, com microinvaso, sem invaso dos gnglios linfticos, de grau I, tem 98% de sobrevivncia. Em contraste, se for uma senhora com tumor de 2mm, com invaso nos gnglios e o tumor no estado III, j tem uma taxa de sobrevivncia de 50 a 60%. Outro parmetro a salientar no cancro, que no existe entre mais nenhuma doena, o paralelismo com o desenvolvimento embrionrio. Como sabido, surgimos de uma nica clula e 9 meses depois nos permitido ter cerca de 2.800 a 3 kg de clulas, que migraram e foram pluripotenciadas para constituir rgos. A clula adulta que est no estmago tem os mesmos genes da primeira clula que nos deu origem, mas no se comporta como uma tentativa de formar um outro ser. Os genes esto presentes mas diferenciados, a chamada expresso genmica. J uma clula cancerosa vai ento crescer ao seu ritmo e comportar-se com uma lgica diferente, criando os seus prprios rgos que so as metstases. Todos os tecidos em que esteja presente DNA podem originar cancro, mas os tecidos mais suscetveis so os que mais necessitam de renovao celular, pois se um tecido necessita de frequentes episdios de renovao, h uma maior probabilidade de ocorrerem sequncias de erros e assim despontar numa clula neoplsica. Alm deste processo de replicao, h ainda um conjunto de agentes que podem provocar estes erros. por isto que os cancros so mais frequentes no tubo digestivo e menos frequentes no tecido muscular.
10.2.3 Classificaes
Os carcinomas e os adenomas so os tumores malignos e os tumores benignos que nascem no tecido epitelial, respetivamente. Os sarcomas so os tumores malignos que nascem no tecido conjuntivo e os fibromas so os tumores benignos que nascem no mesmo local. Os tumores lquidos so os tumores nas clulas hematopoiticas, como linfomas e leucemias. Estes tumores tambm se distinguem em tumores benignos e malignos. Por exemplo, um limpoma um tumor benigno e um limposarcoma um tumor maligno. Os carcinomas so as neoplasias mais frequentes e dividem-se segundo o tipo de tecido onde so originados e que reveste o rgo. Um doente que tem cancro que nasceu no epitlio brnquico designado por tumor pavimentocelular, se por outro lado nasceu numa unidade brnquica distal um adenocarcinoma (origem no epitlio glandular). Estas distines de nomenclaturas so importantes pois, ao se saber, por exemplo, que se trata de
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um pavimentocelular sabe-se que quase sempre devido ao consumo do tabaco, se for no pulmo. O que antes se achava ser um preciosismo de classificaes, atualmente sabe-se que a classificao histolgica de um tumor est intimamente relacionada com o conjunto de caractersticas moleculares, que se transmite na informao do grau de agressividade do tumor. Por exemplo, ao se considerar um carcinoma da bexiga, sabe-se que, habitualmente, tambm um pavimentocelular. Contudo h carcinomas na bexiga que podem ter um padro diferente das clulas de transio, sabendo que os ltimos so ainda mais agressivos. Mas neste caso concreto no h ainda a explicao molecular para o efeito na bexiga. Como ocorre o cancro? Como que a clula vai do normal para o radicalmente anormal? Num exemplo comum de fumadores, se o doente se queixa com tosse e tem queixas persistente, ao fazer uma broncoscopia, permitido perceber a existncia ou no de cancro e as alteraes pr malignas j existentes e, se as causas persistirem, vo evoluir para carcinoma. Assim, podese afirmar que as clulas j sofrem de displasia tendo alteraes na sua morfologia, ou j se trata de um carcinoma in situ, sem potencial metasttico, sendo o passo seguinte desenvolver-se num Ilustrao 49 - Diferenas entre o funcionamento normal da clula e cancro in carcinoma invasivo, com situ, invasivo e metasttico. potencial metasttico. Este ltimo passo torna o cancro mortal e, quando uma pessoa fumadora, provoca alteraes qumicas e biolgicas que desencadeiam mutaes aumentando muito a probabilidade de contrair cancro. A partir do momento que o tumor se instala no hospedeiro e sobrevive torna-se geneticamente independente, precisando do hospedeiro para ter nutrientes.
10.2.4 Causas
A maior parte dos cancros so devidos a causas exgenas. Apenas 8% dos casos de cancro dizem respeito a pessoas que sofreram alteraes genticas e tm um altssimo risco para ter cancro. A maior parte dos cancros so doenas genticas adquiridas. O potencial das clulas adultas se tornarem em clulas neoplsicas est presente em todas as clulas. A exposio a agentes cancergenos a que diariamente somos expostos, acrescentando
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suscetibilidade que herdmos, que decide se teremos ou no esta doena. Quando expostos a um agente cancergeno, temos polimorfismos na forma como metabolizamos estes agentes e a grande maior parte destes agentes so pr-cancergenos. H pessoas que so metabolizadores lentos e h quem seja um metabolizador mais rpido. Muitos agentes cancergenos requerem cofatores, por exemplo, um cofator para o tabaco no cancro da laringe fumar e beber. O lcool um grande indutor enzimtico. Praticamente no h cancro na laringe em pessoas que no fumam e no bebem. Desta forma, conclui-se que h carcinogneos que induzem o cancro e estes so detetados por estudos epidemiolgicos, por uma avaliao do risco ocupacional, exposio direta acidental, efeitos carcinognicos em animais, efeito transformador de culturas celulares. H agentes cancergenos qumicos como hidrocarbonetos aromticos policclicos, tabaco, anilinas, agentes virais, Vrus da hepatite B e C, papiloma vrus humano (HPV); cancergenos fsicos como radiaes ionizantes, radiaes ultravioletas; hormonas como estrognio, por exemplo, o cancro da mama mais frequentes em senhoras mais obesas; fungos como aflatoxinas; bactrias como H.pylori; e parasitas como Shistosomase. O tabaco tem cerca de 90% de compostos cancergenos. N-nitrosaminas so absorvidas pelo epitlio brnquico, andam em circulao e so txicas. Desta forma, os fumadores tm maior incidncia de cancro no s do pulmo, como do esfago, do pncreas, da bexiga e do rim. Entre outros, distinguem-se ainda paraminobenzenos, aminas aromticas, aldedos, benzenos, compostos inorgnicos. O lcool pode aumentar o efeito carcinogneo da Nnitrosodimetilamina e leva formao de acetaldedo (composto reativo que interfere com a reparao do DNA).
10.2.5 Preveno
Estamos sempre passos atrs da doena. H uma tentativa de alertar a populao. Esta preveno divide-se em preveno primria e secundria. Como primria diz respeito a alertar a populao em geral e a populao em risco, isto , quem possui histria familiar, se tem leses pr-malignas, ou mesmo se atingiu uma idade que necessrio um cuidado acrescido. Como secundria trata-se de explicar ao doente as complicaes teraputicas e o risco de recidiva. Por exemplo, o maior fator de risco para ter cancro da mama j ter tido um. Relativamente ao cancro do clon, a alimentao descuidada, rica em gordura, que leva a uma vida sedentria e os hbitos alcolicos esto na base da sua grande incidncia, aumentando de gerao em gerao. O lcool provoca modificaes aos grupos metil do DNA. O ndice de massa corporal tambm se pensa estar relacionado mas no est confirmado.
Ilustrao 50 - Hbitos Ativos vs Hbitos Sedentrios.
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10.2.6 Carcinognese
A carcinognese um processo com 5 etapas, a iniciao, leso das molculas, a promoo, a converso, fentipo neoplstico, propagao, expanso clonal e a progresso, acumulao de outras alteraes genticas.
Ilustrao 51 - Carcinognese.
Desde que o agente cancergeno comea a atuar at que h uma neoplasia formada podem ocorrer anos. Para que uma clula normal se torne uma clula tumoral tem de haver ativao de oncogenes e perda de funo de genes oncossupressores. Os oncogenes so os genes que permitem s primeiras clulas constituir uma populao para formar os rgos e os proto-oncogenes so os genes que regulam o crescimento e diferenciao das clulas normais. Este ltimo quando convertido em oncogene, passa a ser um gene anormal e permite a uma clula ter um comportamento neoplsico. Tal leva a um crescimento no controlado, perda de diferenciao, capacidade de invaso e metastizao. Outros exemplos de oncogenes: Oncogenes Tumores em que esto ativos Fator de transcrio Fator de crescimento Recetor para fator de crescimento Atividade GTPase myc PDGF C-erb-B2 K-ras Mama e ovrio Pncreas, clon, pulmo Linfoma e esfago
Tabela 11 - Exemplos de oncogenes.
Alguns destes esto localizados como protenas transmembranares, recebendo sinais do exterior, e cuja amplitude muito pequena, em comparao com as restantes protenas. Outro exemplo o c-kit, uma protena transmembranar com um ligante, que se sofre uma mutao no exo-O no precisa do ligante para hidrolisar a protena cinase, dando origem a um tumor GIST. Os oncossupressores tm como objetivo a deteo de clulas que esto a morrer programando a sua apoptose ou reparando-as quando possvel. Quando h incidncia de cancro, h disfuno dos agentes cancergenos anulando os oncossupressores. Relativamente aos 8% de cancros genticos, devem-se geralmente modificao dos genes oncossupressores nas clulas germinativas e acrescentando aos estmulos que toda a gente sujeita, tm ento maior incidncia de cancro.
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O oncossupressor mais importante nas nossas clulas o P53. Um cancro da mama, por exemplo, que tenha uma alterao no P53 torna-o mais grave e mais resistente teraputica. O P53, estando mutado, facilita o aparecimento do cancro, mas quando se quer atacar as clulas tumorais, se o TP53 no est funcional, no se consegue encaminhar a clula para a apoptose, nem com quimioterapia. Este um facto relativamente recente. Em muitas neoplasias no se sabe o agente que levou ao desencadeamento do tumor, h vrios. Quando permitido saber o nico, o tratamento tem uma maior taxa de sucesso. Como outros exemplos de oncossupressores h o BRCA1 e BRCA2. Estes dois ltimos, quando esto mutados, oferecem grande suscetibilidade para o cancro da mama. No podemos reparar oncossupressores, mas podemos inativar oncogenes. Biologia da clula tumoral Uma vez transformada a primeira clula, esta gera as clulas filhas, tambm com caractersticas de clulas neoplsicas (herdaram as alteraes genticas da clula me). Gera-se assim a populao tumoral. Esta populao tem como caractersticas ser clonal, autnoma, anaplsica e capaz de invadir e metastizar. Como indicadores de transformao das clulas neoplsicas temos: Aumento da atividade glicoltica ( consumo de glicose, produo de lactato); Perda da inibio por contacto; Estimulao autcrina do crescimento; Produo anormal de protenas e sntese de protenas anormais (hormonas ectpicas, -fetoprotena, antignio carcinoembrionrio-CEA). Por exemplo, o gene ABL um gene que codifica a tirosina cinase, essencial s nossas clulas para fosforilao de substratos e sinalizao para as clulas se multiplicarem. Ao ocorrer um erro na translocao nos cromossomas provoca uma expresso diferente. Assim forma-se uma protena com atividade tirosina cinase sempre na posio on, que no regulvel. Isto d origem mielide crnica, uma leucemia que dura anos. Estes doentes possuem anemia e uma contagem de glbulos brancos astronmica. Num ser humano normal existirem cerca de 8000 glbulos brancos e estes doentes podem ultrapassar os 80000. Os glbulos brancos passam a ter essa modificao, estando a clula a fazer sempre um estmulo constante para ser replicada. A parte metablica das clulas tumorais tem aspetos muito importantes. Vamos apenas expor o exame PET. As clulas tumorais costumam ter um maior consumo de glicose, e utilizam uma via glicoltica, levando a uma maior conservao de lactato, tendo elevaes de LDH. Esta anlise feita com a injeo no indivduo, utilizando um anlogo da glicose marcado com um agente, o SDG
Ilustrao 52 - Exame que evidencia os spots representativos de tumor.
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com flor, sendo reconhecido o tumor no spot mais quente. necessrio ter muito cuidado com esta anlise, pois estes spots podem tambm ser apenas clulas inflamatrias, que tambm consomem mais glicose.
10.2.7 Metastizao ssea

Como se formam as metstases sseas? Como que uma clula tumoral destri osso? As clulas tumorais produzem fatores de crescimento que vo controlar os osteoblastos e os osteoclastos, clulas responsveis pela remodelao ssea. Desta forma, as clulas tumorais induzem os osteoblastos a produzir osso anormal e os osteoclastos a destruir osso, criando um tecido completamente novo. Hoje em dia sabe-se que se bloquear os osteoblastos h uma diminuio das consequncias das metstases no organismo, alterando mesmo o processo de quimioterapia, radioterapia, fraturas provocadas, entre outras consequncias. Por vezes as clulas tumorais induzem mais a funo dos osteoclastos e outras vezes a funo dos osteoblastos. Quando o cancro se encontra j na fase de existncia de metastizao h uma utilizao de recursos biolgicos muito elevada, e a capacidade de discriminao das clulas tumorais muito baixa. Supondo uma doente com cancro de 1.5cm e 3 gnglios na mama que est no estdio II, tem maior risco de metastizao comparado com o cancro em estdio I. Os rgos mais frequentemente atingidos por metstases so o fgado, o osso, o pulmo e o crebro, mas depende do cancro em questo. As metstases cerebrais podem originar dores de cabea, convulses, cefaleias e alteraes no comportamento. Como exames complementares ao diagnstico temos o TAC crnio enceflico e a ressonncia magntica. O problema das metstases cerebrais o facto Ilustrao 53 - Localizaes mais de estarem alojadas num local inextensvel, havendo um frequentes para metastizao no conflito de espao fsico, ficando as estruturas comprimidas. carcinoma da mama (fgado, osso,
gnglios).
Ilustrao 54 - Metstase cerebral num caso de carcinoma da mama ( esquerda) e derrame pleural metasttico e infiltrao pulmonar neoplsica ( direita).
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As manifestaes clnicas das metstases sseas so a dor, fratura patolgica, compresso medular, hipercalcemia. Do pulmo/pleura distinguem-se como manifestaes a dispneia, a tosse e a hemoptise, infiltrao pulmonar e derrame.
10.2.8 Diagnstico e Tratamento

Esta no uma curva exponencial, o hospedeiro no morre por o tumor assumir grandes dimenses ou por conflito do espao fsico. As pessoas morrem por competio biolgica, por ficaram fracas, pela disfuno de mltiplos rgos, fazem complicaes gravssimas. Este conflito entre o tumor e o hospedeiro est pouco entendido. Atravs da anlise desta curva, percebe-se que os tumores de menores dimenses tm uma taxa de crescimento elevada sendo que a taxa de replicao Ilustrao 55 - Curva Gompertziana do crescimento tumoral. de um tumor de maiores dimenses menor. Assim os primeiros so de mais difcil eliminao. H um limite para deteo das micro-metstases e dos tumores de pequenas dimenses como est evidenciado na curva. H um intervalo entre os tratamentos qumicos e radiolgicos ao doente de forma a deix-lo recuperar da toxicidade a que submetido, podendo o tumor recrescer no tempo intermdio. O plano e a dose de tratamento tm de ser cumpridos risca. Todas as decises tomadas na teraputica de um doente tm de ser cuidadosas, pois estas tero reflexes enormes em todo o processo e na sua finalizao.
Ilustrao 56 - Leso detetada na mamografia e que correspondia a carcinoma da mama.
De forma a saber quais so os sintomas que um doente tem podemos subdividi-los segundo os efeitos locais do tumor primrio, efeitos distncia das metstases e efeitos
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paraneoplsicos, isto , os tumores so capazes de produzir fatores (pptidos) que atuam em rgos distncia e causar um quadro clnico. Nesta ltima diviso dos efeitos destacam-se efeitos pela competio biolgica com o hospedeiro e efeitos provocados pela produo hormonal ectpica.
10.2.8.1
Manifestaes
Os tumores primrios podem manifestar-se por anemia, nomeadamente o cancro do clon. O cancro apresenta manifestaes sistmicas como emagrecimento, anorexia, adinamia, febre, alterao do Performance status (a forma como o cancro consegue ser ativo naquele hospedeiro e com a sua produo de fatores bioqumicos que vai alterar e atuar nas terminaes nervosas naquele local), anemia, imunodepresso e hipercalcemia, entre outras. Em todos os cancros h aquisies fenotpicas comuns: Instabilidade gentica; Alterao de circuitos de regulao (por exemplo, alterao da TP53); Manuteno de telmeros ( da sobrevida); Estimulao mitognica ( dependncia de fatores de crescimento); Angiognese. A angiognese a capacidade que as clulas tm de produzir os seus prprios vasos. Uma massa tumoral no pode crescer para alm dos 2mm3 sem formar novos vasos. Para que ocorra uma eficiente transferncia de nutrientes para as clulas tumorais, estas no devem distar mais do que 200 m dos capilares sanguneos. A cicatrizao a angiognese controlada dos tecidos normais. Nas clulas endoteliais do tumor h recetores importantes, capazes de ser sinalizados pelo VEGF, o ligando.
10.2.8.2
Teraputicas Anti-neoplsicas
A cirurgia e a radioterapia so teraputicas que atuam a nvel local, sendo necessria uma estratgia sistmica para manuteno desta terapia, como uma estratgia a adjuvante ou a estratgia paliativa, das quais se destacam a quimioterapia, a hormonoterapia e a Target Therapy. Cirurgia Remove as massas tumorais conhecidas a nvel local; um passo fundamental na cura do cancro, mas somente na regio que se consegue visualizar. Radioterapia Mata clulas em diviso, incluindo as que esto adjacentes ao tumor. Quimioterapia Mata as clulas que esto em diviso/replicao rpida. A quimioterapia atua numa base de logaritmo no cancro. Muitas vezes feita quimioterapia adjuvante. Hormonoterapia Inibe o crescimento e a sobrevivncia das clulas tumorais hormonodependentes. Suprimir/antagonizar a ao das hormonas que estimulam o crescimento da neoplasia.
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Target Therapy Inibe processos especficos, necessrios sobrevivncia das clulas tumorais. Por exemplo, num doente com metastizaes sseas cheio de dores, ao fazer hormonoterapia, a taxa de diminuio da dor muito elevada e muitas vezes sente erroneamente que est curado. As metstases no desapareceram nem do raio-x nem da cintigrafia ssea, mas deixaram de ter atividade metablica. importante saber se o doente est em estdio loco regional ou em estdio de doena metasttica, sendo importante o primeiro para saber se valer a pena fazer terapia a adjuvante, dependendo do caso do doente. Por exemplo, uma doente com cancro da mama de grau I, libertao de estrognio e progesterona positivos, sem gnglios invasivos na axila, com ndice proliferativo baixo, que cerne negativo, ter como tratamento adequado a hormonoterapia, aumentando a probabilidade de total recuperao. Hoje em dia, tendo disposio estes tratamentos, a sua escolha passa no s pela poupana da pessoa aos mesmos, como a sua eficcia em cada caso. O tratamento correto no passa por erradicar todas as clulas possveis mas sim encontrar o alvo certo a abater. Intuito Curativo O objetivo eliminar toda a populao neoplsica (a local e as eventuais micro-metstases). Se o tumor localizado, doenas loco regionais, implica quase sempre o recurso cirurgia. Algumas doenas oncolgicas, mesmo em estdio avanado so curveis com teraputica sistmica, como tumores germinativos (por exemplo, tumor nos testculos). Intuito Paliativo O objetivo consiste em melhorar a qualidade de vida do doente e prolongar a sobrevida, mas no cura o doente. Resulta do balano entre a eficcia na teraputica antineoplsica e os efeitos adversos provocados. A cirurgia oncolgica fundamental pois eficaz no controlo da doena, o menos mutilante possvel e informadora sobre o estado do loco regional. Estas caractersticas so obtidas por serem conjugadas terapias no sentido da qualidade de vida do doente, havendo uma discusso do caso clnico em todas as vertentes, qual a estratgia, que mutaes tm, que tratamento seguir. Por exemplo, um doente com tumor no reto que ao ser operado teria de ficar com uma colostomia. O tratamento passa por quimioterapia ou radioterapia antes da cirurgia, diminuindo substancialmente a sua rea de expanso, diminuindo ainda o risco de ter uma recidiva aps a cirurgia e de ter metstases. Como o tumor ficou mais pequeno permitiu que o doente no ficasse com a colostomia. Radioterapia divide-se em adjuvante (a mais do que o local onde o cancro teve origem, por exemplo uma doente com cancro da mama e muitos gnglios far radioterapia porque o mdico poder no ter tirado todos este gnglios), neoadjuvante (radioterapia que se
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conjuga com outra terapia) sendo que estas terapias se conjugam antes da cirurgia. A radioterapia paliativa fundamental no crebro. Os medicamentos no ultrapassam a barreira hematoenceflica. A radioterapia faz a leso direta do DNA, fazendo a ionizao da gua e havendo a libertao continuada de radicais livres. A ao da radioterapia prolonga-se alm do efeito do tempo de tratamento. Na base deste tratamento est a otimizao da eficcia com a menor toxicidade. Este grfico indica a margem de tratamento que se tem para se conseguir saber a concentrao da dose e as complicaes consequentes.
Ilustrao 57 - Relao dose-resposta na radioterapia: ao antineoplsica e risco de complicaes.
Quimioterapia Tumores em estado avanado com indicao para quimioterapia paliativa: Cancro da mama, Cancro do ovrio, Cancro do clon e reto, Cancro do estmago, Cancro da cabea e pescoo e Cancro do pulmo. Teraputica molecular: Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab); Inibidores de tirosina cinases: se bloquear a funo de tirosinacinase do c-kit deixa de haver sinalizao no sentido mitognico. H possibilidade de atuar numa causa que permita resultados palpveis? Harald zur Hausen recebeu o prmio Nobel em 2008 pela sua investigao na relao entre um vrus e o desenvolvimento de um determinado tipo de cancro, o vrus oncognico. O seu estudo baseou-se num vrus que persiste no hospedeiro, produz protenas virais, S6 e S7. A S6 vai inibir o TP53, eliminando-se o oncossupressor, e a S7 ativa o ciclo celular e os oncogenes. Desta forma, importante saber quais os gentipos virais que mais frequentemente produzem estas protenas. Apesar de ser difcil determinar a causa de muitos tumores, o seu estudo essencial e muito importante.
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AULA 12 DESGRAVADA POR DIANA BATISTA 11 Envelhecimento e Morte

algo difcil definir o envelhecimento. H uma definio administrativa que tem implicaes em termos de atribuio da reforma, onde se considera que pessoas com mais de 65 anos so velhas e portanto tm direito reforma. Mas esta uma definio com f ins administrativos, tendo apenas implicaes financeiras, e no tem realmente a ver com a altura em que o envelhecimento comea.
11.1 Envelhecimento Normal vs Patolgico

Sabe-se na realidade que h vrios tipos de envelhecimento. Desde logo importante distinguir o envelhecimento fisiolgico, ou normal, do envelhecimento patolgico. As alteraes fisiolgicas no comportam uma grande alterao na adaptao ao meio ambiente nem acarretam riscos de morbilidade e mortalidade. Este tipo de envelhecimento tem que ser visto como um processo normal, a que todos estamos sujeitos, e que impossvel de evitar. Existem no entanto outras alteraes que, com o passar dos anos, implicam o aumento do risco de morrer. Analisem-se por exemplo as duas imagens seguintes. A da esquerda uma simulao feita no computador do envelhecimento, mostra as alteraes que se espera observar com o passar dos anos. Verifica-se que vai havendo uma alterao morfolgica do rgo pele, nota-se o aparecimento de pregas, verifica-se ainda alteraes da cor, o cabelo fica branco. Estas alteraes no so consideradas de envelhecimento patolgico: ter o cabelo branco no implica um grande transtorno em termos de funcionamento fisiolgico nem uma perda grande de uma funo, de um organismo. Mas por exemplo se a viso ao longe estiver drasticamente diminuda, isto j implica uma alterao na adaptao ao nosso meio ambiente. J na fotografia da direita observam-se tambm pregas da pele, perda de elasticidade, alteraes da cor da pele, mas tambm uma leso, um carcinoma espinocelular. Esta leso j patolgica e aparece mais frequentemente em pessoas de mais idade e que esto expostas ao sol.
Ilustrao 58 - Simulao do envelhecimento ( esquerda); Idosa com leso patolgica ( direita).
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11.2 Envelhecimento Individual vs Demogrfico

Envelhecimento individual: cada pessoa envelhece a um ritmo prprio e mesmo no mesmo organismo h clulas que envelhecem mais rapidamente que outras. Ao envelhecimento celular, s alteraes prprias do envelhecimento a que as clulas esto sujeitas, d-se o nome de senescncia celular. Este envelhecimento celular leva eventualmente a alteraes dos tecidos, dos rgos e depois do organismo como um todo. O envelhecimento individual est portanto relacionado com a esperana mdia de vida. ainda importante referir a diferena entre senilidade e senescncia, sendo que a senilidade corresponde a envelhecimento patolgico. Envelhecimento demogrfico: consiste na proporo de pessoas com 65 anos ou mais em relao populao total. No ltimo censo realizado em Portugal verificouse que cerca de 30% da populao tem mais de 65 anos. Pensa-se que por volta de 2025 mais de 50% da populao portuguesa ter mais de 65 anos, ou seja, a populao portuguesa est a envelhecer a um ritmo elevado.
11.3 Conceito Fisiopatolgico do Envelhecimento

importante perceber os conceitos de homeostasia e homeostenose. A homeostasia permite repor o equilbrio face a uma agresso ou vrias agresses. Em termos fisiolgicos, pode dar-se o exemplo do controlo da glicmia: quando a glicmia aumenta vai ser despoletada a produo de insulina pelas clulas do pncreas, esta secreo vai repor o nvel de glicmia normal, voltando assim a atingir-se o equilbrio desejado. Mas estes mecanismos de reposio do equilbrio vo pouco a pouco afunilando, e nos idosos em vez da homeostasia h a homeostenose: cada vez haver mais dificuldade face a um ou vrios agentes agressores para voltar a encontrar o equilbrio fisiolgico. Esse afunilamento dos mecanismos de compensao ou de reparao da agresso leva a um risco acrescido de adoecer gravemente e morrer.
Ilustrao 59 - Esquema ilustrativo dos conceitos de homeostasia e homeostenose.
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Para dar um exemplo da homeostenose pode analisar-se o grfico seguinte, feito numa unidade de grandes queimados, onde foram analisadas 11 883 pessoas. O grfico representa a percentagem de sobreviventes em funo da rea corporal queimada. Cada curva representativa de uma faixa etria. Se analisarmos por exemplo a sobrevivncia das pessoas que sofreram queimaduras da ordem de 60% da superfcie corporal, verificamos que, das pessoas que tm entre 5 e 34 anos, metade sobrevivem, mas das que tm entre 60 e 74 j nenhuma sobrevive. Ilustrao 60 Comparao da sobrevivncia de vrias faixas etrias em funo da superfcie corporal queimada. Portanto verifica-se que as pessoas mais novas tm mecanismos de regenerao e de reparao, neste caso da pele, superiores. Apresenta-se de seguida um esquema que relembra algumas das alteraes associadas ao envelhecimento.
Ilustrao 61 - Alteraes associadas ao envelhecimento.
Como j foi referido, algumas destas alteraes levam ao aumento do risco de morbilidade e mortalidade e outras no. Por exemplo, o branqueamento capilar no importante para a sobrevivncia, mas alteraes no sistema osteoarticular j podem ter outras implicaes. Se houver atrofia do tecido sseo, como acontece nomeadamente com pessoas do sexo
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feminino que sofrem mais frequentemente de osteoporose, h maior probabilidade de fratura (por exemplo do colo do fmur) e podem ter embolias por estarem acamadas, havendo portanto um risco aumentado de morrerem. A menor reserva da capacidade fisiolgica, com o envelhecimento, faz com que as doenas se manifestem em estdios mais precoces. Os idosos e os jovens tm mais ou menos as mesmas doenas mas os idosos tm as doenas em estdios mais avanados e tm mecanismos de compensao mais reduzidos. A partir do grfico abaixo apresentado pode comparar-se a sobrevivncia das pessoas nascidas em diferentes pases. Note-se por exemplo as diferenas existentes entre pessoas que nasceram na ndia e as que nasceram em Itlia ou nos Estados Unidos na mesma poca: a probabilidade de sobrevivncia muito menor para a pessoa que nasceu na ndia.
Ilustrao 62 - Esperana mdia de vida de diferentes pases em diferentes pocas.
Observe-se agora a diferena de sobrevivncia entre animais em ambientes naturais (curva a verde) e em ambientes protegidos (curva a vermelho). Em princpio os animais selvagens no envelhecem porque no ambiente onde eles vivem h predadores e condies agrestes. S h animais envelhecidos nos cativeiros, por exemplo no jardim zoolgico, ou no caso de animais domsticos. Se estes Ilustrao 63 - Sobrevivncia de animais em ambientes estivessem a viver na selva, com a naturais (verde) e em ambientes protegidos (vermelho). predao, com a carncia cclica de alimentos durante o ano e com as doenas, no haveria envelhecimento. portanto possvel aumentar a longevidade dos animais porque h veterinrios, comida a tempo e horas e separao fsica entre a presa e o predador.
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Obviamente tambm possvel aumentar a longevidade dos humanos. Mas importante referir que aumentar s por si a longevidade das pessoas no interessa nem sociedade nem prpria pessoa, interessa aumentar a longevidade mas garantindo a independncia nas atividades do dia-a-dia. Qual seria o objetivo, por exemplo, de aumentar a longevidade de uma pessoa que est em coma, ou que no se pode deslocar, ou que no se consegue lavar, ou que tem muitas doenas e consome medicamentos muito dispendiosos para o Ilustrao 64 - Anos expectveis de vida independente para vrias faixas etrias. servio nacional de sade? A tabela apresentada direita permite perceber quanto anos de vida independente as pessoas de uma certa idade ainda podem esperar viver. Observa-se por exemplo que as mulheres que tm entre 65 e 70 anos vivem em mdia mais 20 anos, mas desses 20 anos s 11 que correspondem a vida independente, nos outros 9 anos esto mais ou menos dependentes de outros elementos da sociedade. Verifica-se portanto um aumento da longevidade acompanhado de uma qualidade de vida inferior: quase metade desses 20 anos ser com uma qualidade de vida restrita e duvidosa. O ideal seria portanto viver muitos anos com boa qualidade de vida, mas geralmente no isso que acontece. No fcil definir quando que se comea a envelhecer. Alguns autores defendem que o envelhecimento comea dentro do tero materno, numa fase da embriognese ou da fetognese (formao do feto). Outros defendem, e esta a posio de muitos mdicos atualmente, que o envelhecimento aparece no perodo de maturao sexual e da reproduo, que entre os 30 e os 40 anos. Note-se realmente que por volta desta altura que as pessoas comeam a usar culos para ler o jornal ou conduzir, comeam a ter os primeiros cabelos brancos nas regies temporais, etc. A partir dessa altura o processo comea a acelerar e depois termina, obviamente, na morte. Houve um autor do sculo passado que distinguiu trs fases no envelhecimento: a primeira quando a prpria pessoa nota que est a perder algumas funes, a segunda quando as outras pessoas em redor tambm j se apercebem dessas perdas, e finalmente a terceira quando a pessoa no se apercebe que perdeu as funes, s os outros que se apercebem. Esta terceira fase a mais grave, implicando j que a pessoa est fora da realidade.
11.4 Determinantes do Envelhecimento Celular

Distinguem-se dois tipos de teorias para explicar o envelhecimento e a longevidade: Teorias deterministas ou teoria gentica do envelhecimento. Os defensores destas teorias acreditam que existe um relgio fisiolgico no genoma e que esse relgio
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que determina quando que cada pessoa morre (programando as clulas para se dividirem ou morrerem); Teorias estocsticas ou epigenticas. Para os defensores destas teorias, a morte de uma pessoa determinada no pela gentica mas sim por influncias do meio ambiente. H agresses externas clula que vo levar ao desgaste das mesmas, havendo perda de capacidades e funes celulares, e consequentemente dos tecidos, dos rgos, dos sistemas, e do prprio organismo como um todo. Destes fatores extrnsecos destacam-se, por exemplo, as radiaes ionizantes ou ultravioletas, o fumo do tabaco, os radicais livres de oxignio, certo tipo de alimentos que aumentam o risco de aparecimento de doenas Note-se que por serem teorias epigenticas no significa que os genes no sejam afetados: no h nenhum relgio, mas as leses fora da clula podem afetar qualquer componente da clula, incluindo o DNA e portanto os genes. Estes fatores mltiplos que desgastam a clula vo perturbar ou lesar os genes, e pode posteriormente haver, por exemplo, alteraes de protenas pela mutao no gene. Existe ainda um terceiro tipo de teorias que defendem que h simultaneamente contribuio de fatores genticos e fatores estocsticos, ou extrnsecos clula. Todos estes fatores influenciam a capacidade da clula se dividir e reparar leses sofridas pelo DNA, determinando dessa forma o momento da morte celular. Estas teorias multifatoriais so talvez as teorias mais prximas da realidade.
11.5 Teorias Deterministas do Envelhecimento 11.5.1 Fenmeno de Hayflick Senescncia Replicativa

Hayflick fez uma srie de experincias com fibroblastos (por exemplo da pele, clulas estas que esto na derme e produzem colagnio, elastina, etc.) para tentar perceber o envelhecimento. Os fibroblastos foram colocados em culturas primrias, verificando-se que ao fim 50 10 duplicaes parava a replicao celular. Ou seja, havia envelhecimento dos fibroblastos em cultura: iam perdendo capacidade de replicao. Hayflick concluiu que era este limite replicativo que explicava porque que as pessoas envelhecem. Houve no entanto outros autores que discordaram, argumentando que existem clulas no nosso organismo que nunca se dividem mas tambm envelhecem. o caso das chamadas clulas permanentes, como as clulas do sistema nervoso central (neurnios) ou do miocrdio, que no se dividem nem multiplicam. Esta teoria de Hayflick no explica portanto como que as clulas do nosso organismo que no se replicam envelhecem. Mas ajudou a perceber em parte porque que ns envelhecemos. Verificou-se que quanto mais velha fosse a amostra menos replicaes aconteciam (fibroblastos retirados da pele de um jovem duplicam-se muito mais do que aqueles retirados de uma pessoa de 70 anos). Ou seja, a capacidade replicativa inversamente proporcional idade do dador das clulas. Os fibroblastos de pessoas doentes, com doenas chamadas progrias (doenas onde h envelhecimento patolgico),
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tambm se dividem menos. Apesar destas pessoas terem 10 anos (morrem frequentemente de enfarte do miocrdio ou de AVC aos 15 anos), os fibroblastos tm menos capacidade de replicao.
11.5.2 Encurtamento Telomrico

Existem vrias hipteses para explicar este fenmeno de Hayflick. Uma delas est relacionada com os telmeros, regio terminal dos cromossomas das clulas somticas de certos rgos que no tem genes que codifiquem protenas mas que confere estabilidade ao cromossoma. Verificou-se que medida que as clulas em cultura replicam h um encurtamento do telmero, e pensa-se que este encurtamento possa destabilizar a clula, diminuindo a sua capacidade replicativa. Este encurtamento est relacionado com uma enzima, a telomerase, que existe nas clulas que tm grande capacidade replicativa e tambm na clula neoplsica. Esta ltima, quando em cultura, tem capacidade replicativa praticamente infinita, no sofrendo com este efeito de Hayflick. A telomerase portanto responsvel por manter o telmero sempre com o mesmo comprimento. O envelhecimento pode ser em parte explicado por uma atividade diminuda da telomerase nas clulas mais envelhecidas. No grfico do lado pode comparar-se o comprimento dos telmeros depois de vrias divises celulares nos diferentes tipos de clulas. Note-se por exemplo o caso das clulas Ilustrao 65 - Comprimento dos telmeros em funo do germinativas, clulas que do por nmero de divises celulares para diferentes tipos de clulas. exemplo origem aos espermatozides, e que tm uma telomerase com alta atividade. Quanto s clulas somticas por exemplo do msculo-esqueltico, do miocrdio ou dos neurnios, tm diminuio da atividade da telomerase e a partir de certa altura deixam mesmo de ter atividade da telomerase.
11.5.3 Leses no ADN / Estmulos Mitognicos

Outra explicao para o fenmeno de Hayflick so leses do DNA, que podem acontecer por diversos fatores. Nas clulas em culturas podem por exemplo haver leses relacionadas com a formao de espcies reativas do oxignio na mitocndria. Relembre-se que h DNA mitocondrial nas mitocndrias, e que l se processa a cadeia de fosforilao oxidativa, formando-se por vezes espcies reativas do oxignio que lesam o DNA. medida que se acumulam leses no DNA mitocondrial, a clula vai perdendo capacidade de obter energia sob a forma de ATP, o que dita a sua senescncia.
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Embora no seja necessrio entrar em pormenores, importante referir que h uns inibidores dos estmulos mitognicos que tm a ver com a desrepresso de certos genes. Alguns destes genes so genes oncossupressores que tambm esto implicados na oncognese. H portanto genes que so desreprimidos atravs das espcies reativas de oxignio e havendo depois alteraes que levam senescncia celular.
11.5.4Envelhecimento, Clulas Senescentes e Clulas Estaminais

Como sabido, em todos os tecidos existem clulas estaminais que funcionam como uma reserva, podendo diferenciar-se, formando clulas com a funo desse tecido, caso tal seja necessrio. Com a senescncia celular, h dois fenmenos distintos que acontecem. O primeiro, que j tinha sido referido, consiste no aumento das clulas senescentes funcionantes no tecido em questo, sendo que estas vo perdendo a capacidade replicativa (fenmeno de Hayflick). Por outro lado, as clulas estaminais desses tecidos tambm envelhecem e perdem a sua capacidade de diferenciao, podendo morrer por apoptose.
De referir ainda que os idosos tm maior probabilidade de morrer porque com o passar do tempo so mais frequentes as chamadas doenas associadas ao envelhecimento, como a hipertenso arterial, as diabetes, as neoplasias malignas. Este aumento de frequncia est relacionado com o acumular de mutaes: com o envelhecimento, uma clula pode acumular leses no seu DNA porque a probabilidade dos mecanismos reparadores do DNA corrigirem todos esses erros diminui com o aumento das agresses a que as clulas esto sujeitas. Este facto pode explicar porque que as pessoas idosas tm maior propenso para terem determinado tipos de cancros.
11.5.5Genes Envolvidos na Longevidade e Envelhecimento

Pensa-se que a contribuio dos fatores genticos para a longevidade seja de aproximadamente 30 a 40%. No conhecido nenhum gene que seja direta e unicamente responsvel pela longevidade ou diminuio da longevidade, mas conhecida a existncia de genes que influenciam a longevidade tendo no entanto outras funes. Estes genes da longevidade podem classificar-se em quatro grupos, consoante a sua funo: Intervm no metabolismo energtico. Por exemplo, genes que codificam certos fatores de crescimento, como o fator de crescimento insulnico de tipo 1, o gene que codifica a hormona fator de crescimento; Intervm na resposta inflamatria;
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Conferem resistncia ao stress/leso oxidante. Por exemplo, genes que codificam as enzimas do stress oxidante, a superxido dismutase, a peroxidase do glutatio, a catalase; Intervm na reparao/metabolismo do ADN. Por exemplo, a telomerase, as helicases; Para alm dos genes relacionados com a longevidade h genes do envelhecimento, que podem influenciar um envelhecimento mais precoce. A progria uma doena em que h um envelhecimento precoce causado por uma mutao no gene LMNA que codifica a protena lamina tipo A. Esta tem a capacidade de estabilizar a cromatina do ncleo das clulas, havendo menos estabilidade da cromatina das clulas quando a mutao est presente. Esta instabilidade causa alteraes da clula que levam ao envelhecimento patolgico. Uma criana de 10 anos que sofra desta doena j tem alteraes osteoarticulares, alopecia (reduo parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada rea da pele), cataratas, e provavelmente no sobreviver para alm dos 10, 12 anos, no mximo 15 anos (morrer possivelmente com enfarte agudo do miocrdio). Destaque-se ainda a doena disqueratose congnita, causada por uma mutao do gene da telomerase. As crianas ou adolescentes que sofrem desta doena j tm o cabelo branco, alopecia, alteraes cardiovasculares (placas de artrose-esclerose muito avanadas nas coronrias, no polgono de Willis ou na cartida), e portanto tm uma longevidade muito encurtada.
11.5.6Teoria do Pleiotropismo Antagnico

Esta teoria consiste na existncia de genes que tm efeitos benficos numa fase inicial da vida mas que numa fase mais avanadas apresentam efeitos deletrios. Refira-se por exemplo o caso dos genes que regulam a sntese da testosterona nos machos dos diferentes mamferos. Estes so de importncia extrema numa fase inicial da vida, sendo indispensveis para a defesa contra os predadores, para a luta pelo meio ambiente, para a conquista das fmeas, para a reproduo das espcies. Contudo, numa fase mais avanada da vida, e para dar o exemplo do homem, estes genes esto relacionados com o cancro da prstata, conferindo portanto uma diminuio da sobrevivncia.
11.6 Causas e Tipos de Alteraes Epigenticas

As teorias epigenticas esto relacionadas com fenmenos denominados estocsticos que desgastam a clula e a envelhecem, aumentando a probabilidade de esta morrer, seja por apoptose, por necrose ou por autofagia. O esquema abaixo apresenta alguns dos fatores responsveis por este envelhecimento celular. J tinham sido referidos alguns fatores epigenticos, como os radicais livres de oxignio (lesam as membranas da clula, os lpidos, as protenas e o DNA), as radiaes ionizantes ou ultravioletas. Refira-se ainda o denominado erro-catstrofe: no h leso do DNA mas podem haver alteraes da
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transcrio e da traduo que levem sntese de protenas com funes alteradas (sejam estas protenas com atividade de enzima ou estruturais). Esta ltima teoria nunca foi muito bem confirmada porque os processos de transcrio e traduo so to bem controlados dentro da clula que no h conhecimento da ocorrncia de grandes erros, pelo menos frequentemente.
Ilustrao 66 - Fatores epigenticos responsveis pelo envelhecimento celular.
Detalha-se em seguida o mecanismo de ao de alguns fatores epigenticos.
11.6.1 Glicosilao No Enzimtica das Protenas

Este um processo, como o prprio nome indica, no enzimtico onde resduos de glicose se ligam a determinados aminocidos das protenas e levam formao de produtos e de ligaes cruzadas entre protenas. Este fenmeno acontece nomeadamente no cristalino das pessoas diabticas, causando as chamadas cataratas (opacidade do cristalino). A cataratognese est portanto relacionada com a ligao de resduos de glicose s cristalinas, protenas do cristalino, havendo ligao das protenas entre si. Esta agregao das protenas resulta na opacidade de um meio que, para permitir a viso, deveria permanecer transparente. Note-se que este fenmeno acontece no s no caso dos diabticos, e no s no cristalino, mas tambm nos idosos. Mesmo que os nveis de glicose sejam os normais, a glicose pode ligar-se s protenas, havendo um aumento da probabilidade de ligao com o tempo de exposio. Ou seja, quanto mais longa a durao duma clula, duma pessoa, maior a probabilidade de ocorrncia deste processo de glicao no enzimtica. Este fenmeno explica a existncia da chamada catarata senil, que ocorre nas pessoas mais idosas por um processo semelhante ao anteriormente descrito para o caso dos diabticos, apesar de estas pessoas terem concentraes de glicose normais.
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11.6.2 Teoria dos Radicais Livres

Com o envelhecimento h diminuio das defesas antioxidantes e aumento da produo de espcies reativas, o que leva leso da clula, senescncia, perda da sua funo e consequente perda dos mecanismos de homeostasia. Os genes implicados no envelhecimento e relacionados com o stress oxidante codificam para a superxido dismutase (que dismuta o superxido em perxido de hidrognio), a catalase ( uma peroxidase que metaboliza o perxido de hidrognio em gua), a peroxidase do glutatio, e outras substncias no enzimticas que tambm so antioxidantes e que esto em geral diminudas nas pessoas idosas. Verificou-se que algumas pessoas centenrias tinham um aumento das enzimas antioxidantes, e isso pode em parte explicar a sua longevidade. Pelo contrrio h pessoas com 60 ou 70 anos que tm menos defesas antioxidantes, nomeadamente concentraes mais baixas de vitamina C ou E, que estes centenrios. No grfico abaixo apresenta-se o resultado de um estudo realizado em diferentes espcies e que permite relacionar a longevidade das espcies com a concentrao heptica de superxido dismutase. Verificou-se que quanto maior a atividade da superxido dismutase nos hepatcitos, maior a longevidade. Podem, nomeadamente, comparar-se as concentraes desta enzima no caso dos humanos, que podem viver at aos 120 anos, com o caso dos ratos, que vivem no mximo 2 ou 3 anos. Num outro estudo juntou-se dieta de uma larva substncias que mimetizam a funo da superxido dismutase e da catlase, verificando-se um aumento da longevidade de 44%. O aumento, por manipulao gentica, da secreo de catlase pela mitocndria nos Ilustrao 67 - Relao entre a concentrao de SOD ratos, resulta tambm num aumento da heptica e o "LEP". longevidade, neste caso de 5 meses. Estes estudos vm reforar a teoria que a presena de espcies reativas de oxignio causa envelhecimento.
11.6.3 Restrio Diettica

Hoje sabe-se que um outro fator que contribui para o aumento da longevidade em determinadas espcies, incluindo alguns mamferos, a restrio calrica. importante referir que esta restrio se refere a uma diminuio do nmero de calorias dirias, mas mantendo uma dieta com todos os nutrientes essenciais. Embora este fenmeno no seja ainda muito bem compreendido, estudos em vrias espcies indicam realmente uma relao entre restrio calrica e aumento da longevidade. Mostrou-se por exemplo um aumento de 20 a 30% da longevidade de certos ratos. Verificou-se ainda que uma aranha que coma 8
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moscas dura 30 dias, mas uma que coma apenas uma pode chegar a durar 140 dias. No ser humano esta teoria no est bem comprovada porque, por razes ticas, no se podem obviamente fazer experincias com restrio calrica. Alguns dos efeitos da restrio calrica so apresentados de seguida. Maior controlo da glicmia. Este controlo essencial para evitar a j referida glicao no enzimtica das protenas; Maior capacidade reprodutora feminina; Aumento da reparao do DNA; Aumento da resposta imunitria; Aumento da capacidade de aprendizagem; Aumento da sntese de certas protenas; Diminuio da produo de espcies reativas de oxignio na mitocndria (porque quanto menos substrato menos fosforilao oxidativa, e o oxignio d portanto origem a menos formas reativas dentro da mitocndria). Parece portanto claro que h vrios processos envolvidos na senescncia celular que so influenciados pela restrio calrica. H tambm, pelo menos em modelos animais, atrasos nas doenas associadas ao envelhecimento: h menos cataratas, menos tipos de cancro nos roedores, menos hipertenso arterial (que um fator de risco para a aterognese, para a aterosclerose), menos diabetes H uma ilha no Japo, a ilha de Okinawa, conhecida pela quantidade de centenrios que l vivem. Pensa-se que esta longevidade est relacionada no somente com fatores genticos mas tambm com a dieta caloricamente restritiva l praticada. uma dieta constituda mais ou menos por todos os nutrientes necessrios mas as pessoas do ao corpo um bocadinho menos do que ele pede em termos de calorias. Esta dieta pode em parte explicar porque que ali se encontram cerca de mais 40% de idosos centenrios do que no resto do Japo. A alimentao tem menos 30% de calorias ( uma alimentao base de peixe, de legumes, com muito poucos hidratos de carbono e acares muito reduzidos). Verifica-se ainda uma menor incidncia de cancro e de diabetes, doenas estas associadas ao envelhecimento e que contribuem usualmente para a morte das pessoas mais idosas. importante no esquecer que h outros fenmenos que podem ser importantes para explicar esta longevidade, nomeadamente o gentico, que tem particular importncia por se tratar de uma ilha, onde as famlias acabam por se cruzar, impondo a conservao dos genes da longevidade. Em concluso, h realmente fatores genticos e fatores no genticos implicados no envelhecimento, todos eles importantes. No h uma forma de impedir o processo fisiolgico que o envelhecimento, mas provavelmente possvel aumentar ainda a longevidade da populao portuguesa e do resto do mundo ocidental. sobretudo possvel arranjar solues para atrasar o envelhecimento patolgico e o envelhecimento que provoca uma dificuldade de adaptao ao meio ambiente. Existir no entanto um limite a partir do qual, por muitas medidas que sejam tomadas, no ser possvel aumentar a longevidade.
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MECANISMOS GERAIS DE DOENA

DESGRAVADAS E APONTAMENTOS DOS ALUNOS ANO LETIVO 2011/2012

1.1 1.2 1.3 1.4

Quais as Vrias Origens dos Radicais? .........................................................15

3.1 3.2 3.3 3.4

AULA 5 DESGRAVADA POR PEDRO LOURENO ..................................................................................... 40

AULA 6 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS ...................................................................................... 48 Princpios de Microbiologia ................................................................................................. 48

5.1 5.2 5.3

6.3.1 6.3.2 6.3.3

8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5

Outros tipos de Radiao Ionizante, Raio-X........................................95

9.1.2 9.1.3 9.1.4 9.1.5 9.2 9.2.1

Insuficincia Respiratria ...........................................................................109 9.2.1.1 9.2.1.2

Funo de Trocas Gasosas ...................................................................111 Insuficincia Respiratria .....................................................................113

Consequncias da Hipoxmia .......................................................117 Consequncias da Hipercapnia.....................................................118 Choque ..........................................................................................118

Estatsticas Importantes e Fatores.............................................................120

10.1.1 Causa de Morte e Morbilidade ............................................................121

Manifestaes ..............................................................................130 Teraputicas Anti-neoplsicas ......................................................130

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5

AULA 2 DESGRAVADA POR PEDRO BRAZO 1 O Estudo da Doena

1.1 Manifestaes Clnicas e Diagnstico

1.1.1 Sensibilidade e Especificidade

Ilustrao 1 - Relao entre a reprodutibilidade e a validade.

Doena Presente Ausente Novo teste Positivo Negativo a c b d

Tabela 1 - Clculo de indicadores.

Sensibilidade = a / (a + c) Especificidade = d / (b + d) Valor Preditivo Positivo = a / (a + b) Valor Preditivo Negativo = d / (c + d)

1.4 Classificao da Doena

2.1 Quais as Vrias Origens dos Radicais?

Ilustrao 3 - Reaes implicadas na formao de radicais livres.

2.2 Que Mecanismos Antioxidantes So Responsveis Pela Destruio de Radicais?

2.3 Mecanismos Patognicos

2.4 O que a Lipoperoxidao?

levar a uma srie de reaes lesivas devido oxidao excessiva da membrana.

Ilustrao 7 - Efeitos da oxidao excessiva da membrana.

2.5 Sistemas de Proteo

2.6 Isquemia de Reperfuso

Ilustrao 11 - Reao de Haber-Weiss.

2.7 Artrite Reumatide

2.8 Sobrecarga Oxidante na Aterognese

2.9 Toxicidade do Tetracloreto de Carbono

2.10 Toxicidade do Oxignio

2.11 Doenas Associadas Sobrecarga Oxidante

2.12 Estratgias Preventivas e Teraputicas

Para mais informaes: http://en.wikipedia.org/wiki/ATG8;

Ilustrao 19 - Resposta tripla.

3.2 Estudo do Aumento da Permeabilidade Vascular na Pele

Derivados do cido araquidnico Sintetizados de novo

Derivados do sistema do complemento Plasmticos

3.3 Repercusso Sistmica da Resposta Inflamatria

3.4 Reparao Ps Inflamao

Ilustrao 22 - Ciclo celular.

AULA 5 DESGRAVADA POR PEDRO LOURENO 4 Doenas Circulatrias e da Coagulao

4.1 Doenas Hemodinmicas e Tromboemblicas

4.2 Tcnicas de Diagnstico Atravs da Medicina Nuclear

AULA 6 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS 5 Princpios de Microbiologia

Tabela 4 - Diferenas entre organismos procariotas e eucariotas.

Estrutura Forma Comprimento Flexibilidade Deformabilidade Constituio

Flagelo Hlice Longo Pouco flexvel Deformvel -

Tabela 5 - Descrio dos apndices procariotas.

5.1.1 Metabolismo Bacteriano

5.3 Ao Patognica dos Microrganismos

Corynebacterium spp. (excepto C. diphtheriae)

Tabela 8 - Microrganismos e respetiva patogenicidade.

7 DESGRAVADA POR GUILHERME MOURA, CATARINA FARINHA, TERESA CORDEIRO, JOO