Captulo 2

TEORIAS BIOLGICAS DO ENVELHECIMENTO Emilio Antonio Jeckel-Neto e Gilson Luis da Cunha

INTRODUO A Biologia do Envelhecimento

Durante sculos, o estudo da longevidade e do envelhecimento em seres vivos foi relegado a um papel meramente acessrio nas diferentes disciplinas da Biologia. Estudos de gentica, bioqumica, fisiologia e ecologia abordavam superficialmente temas ligados ao envelhecimento, sem, contudo, se ocuparem da elaborao de convenes instrumentais ou de terminologia que pudessem ser usadas para facilitar a explorao dos mesmos. At ento, estudos sobre mudanas nas propriedades morfofuncionais de indivduos ou de populaes com o passar do tempo constituam pouco mais do que uma curiosidade, explorada mais por diletantismo do que por qualquer outra razo. O sculo XX viria a mudar esse cenrio radicalmente por dois motivos: primeiro, nunca em toda a histria da humanidade, populaes apresentaram expectativas de vida to altas, fruto, principalmente, da implantao de polticas de sade pblica e de medicina preventiva, tais como vacinao contra diversas molstias infecto-contagiosas e planejamento e controle sanitrio; segundo, coincidentemente, nunca, em toda a histria da Biologia, o instrumental disponvel para pesquisa foi to avanado, permitin?o aos investigadores nveis de abordagem impossveis at ento. E o . caso da biologia molecular. Esses foram os principais fatores que impulsionaram o desenvolvimento da assim chamada Biologia do Envelhecimento. Essa jovem disciplina floresceu, muito recentemente, como parte do esforo para integrar contribuies vindas de diferentes campos da Biologia. Inicialmente, a abordagem biolgica do processo de envelhecimento deu-se do ponto de vista fisiolgico e, mais tarde, bioqumico. Com o avano do conhecimento gentico, cresceu tambm a busca por padres de hereditariedade da longevidade. A partir da dcada de 40, abordagens a partir dos conhecimentos sobre a evoluo dos seres vivos foram incorporando uma srie de novos conceitos, permitindo uma avaliao mais profunda do tema do envelhecimento. Isso ocorreu em grande parte devido ao dilema imposto pelo pensamento evolutivo: se a seleo natural atua no sentido de prover maior sucesso reprodutivo aos indivduos mais bem adaptados, qual o papel dos indivduos de idade avanada no contexto evolutivo? Esse avano conceitual, combinado com o conhecimento bsico j acumulado em bioqumica e fisiologia de

eucariontes, somado ao advento da biologia molecular, deu um impulso muito grande formulao de teorias e hipteses que tentam explicar o fenmeno do envelhecimento dos seres vivos.

Conceitos Fundamentais

Dada a variedade de abordagens aos temas envelhecimento e longevidade, importante estabelecer alguns conceitos bsicos. Porm, devido sua breve existncia, a pesquisa biogerontolgica enfrenta a dificuldade de estabelecer convenes a respeito da terminologia empregada por diferentes autores. Apesar de no estar estabelecido oficialmente, o termo envelhecimento freqentemente empregado para descrever as mudanas morfofuncionais ao longo da vida, que ocorrem aps a maturao sexual e que, progressivamente, comprometem a capacidade de resposta dos indivduos ao estresse ambiental e manuteno da homeostasia. Porm, vrios pesquisadores definem envelhecimento como "o que acontece com um organismo com o passar do tempo". Se, por um lado, existem funes que no so significativamente alteradas pela idade, como a troca de clulas do epitlio intestinal, necessrio lembrar que o envelhecimento apresenta como nica caracterstica universal a ocorrncia de mudanas ao longo do tempo, independentemente de terem ou no efeito deletrio sobre a vitalidade e a longevidade. Do ponto de vista do rigor cientfico, surge, ento, a seguinte pergunta: a similaridade entre as palavras empregadas para descrever envelhecimento garante a preciso do conceito? Essa questo de fundamental importncia, pois a articulao entre conceitos e definies que possibilita o estabelecimento de uma estrutura lgica de conhecimentos capaz de explicar, elucidar, interpretar ou unificar um dado conjunto de fenmenos por meio de uma teoria. O envelhecimento no s a soma de patologias agregadas e de danos induzidos por doenas. Inversamente, nem todas as mudanas em estrutura e funo dependentes da idade podem ser consideradas como alteraes fundamentalmente ligadas idade por si s. Num esforo para incorporar esse rigor dentro de uma definio operacional, foi proposto que as mudanas fundamentais relacionadas com a idade devem obedecer a quatro condies: 1. Devem ser deletrias, ou seja, devem reduzir a funcionalidade. 2. Devem ser progressivas, isto , devem se estabelecer gradualmente.

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3. Devem ser intrnsecas, isto , no devem ser o resultado de um componente ambiental modificvel. Cabe ressaltar, aqui, que o ambiente tem forte influncia sobre o aparecimento e velocidade dessas mudanas, apesar de no ser a sua causa. 4. Devem ser universais: todos os membros de uma espcie deveriam mostrar tais mudanas graduais com o avano da idade. Por esses motivos, surge o termo senescncia para descrever as mudanas que ocorrem num organismo, relacionadas com a idade, afetando adversamente sua vitalidade e funes, porm, mais significativamente, aumentando a taxa de mortalidade em funo do tempo. Senilidadeseria o estgio final da senescncia, quando o risco de mortalidade beira os 100%. preciso ressaltar, porm, que o tempo uma varivel independente. Em vez de usar o calendrio para medir o envelhecimento, preciso encontrar maneiras de usar as mudanas em variveis fisiolgicas importantes para medir o envelhecimento (Arking, 1998). Quanto ao termo loneevidade,apresenta como dificuldade principal a existncia de diversidade de padres de desenvolvimento e o tempo de maturao em diferentes organismos. Embora a literatura em biogerontologia freqentemente tome como longevidade o tempo transcorrido entre o nascimento e a morte, muitas espcies possuem desenvolvimento especialmente prolongado, ou longa existncia em estgios juvenis e breves perodos de vida adulta seguidos de rpida senescncia.

o Fenmeno do Envelhecimento
A percepo do fato de que os organismos vivos envelhecem no gera controvrsias. A partir da simples observao da realidade, possvel perceber esse fenmeno. Pode-se, tambm, planejar e executar estratgias de investigao para identificar e analisar vrios aspectos do envelhecimento. Porm, vrios pontos de controvrsia surgem no momento de estabelecer indicadores para as variveis envolvidas no processo. Ao surgir discordncia sobre quais seriam os indicadores capazes de identificar ou mensurar as variveis envolvidas no fenmeno, estabelece-se a dificuldade de construir conceitos fundamentais que possam ser articulados em construes lgicas explicativas do envelhecimento. Essa variedade de conceitos, muitas vezes conflitantes, que procuram representar as variveis envolvidas no processo de envelhecimento por meio de suas caractersticas gerais, provoca a formulao de uma grande variedade de definies para um mesmo aspecto do fenmeno. Assim, a incluso de determinado fat9, caracterstica ou funo em classes que permitam organiz-Ios num sistema toma-se extremamente difcil dentro da rea de conhecimento denominada de Gerontologia ou Cincias do Envelhecimento. Como resultante disso, surge um grande nmero de teorias que se propem a explicar o fenmeno, porm cada uma com o prprio conjunto de conceitos, fatos e indicadores. Outro aspecto que tem forte influncia na determinao dessa variedade de teorias o fenmeno do envelhecimento em si. Os organismos vivos so sistemas interativos de subsistemas e, portanto, complexos, hierrquicos e no-lineares. Formam, figurativamente, um grande mosaico de processos ou um grande fractal dinmico. Assim, algumas teorias tm dificuldade de se sustentar, pois apiam-se numa concepo ingnua segundo a qual uma dada alterao biolgica que ocorre com o passar do tempo poderia ser provocada por uma causa particul~r, o que contraria a noo de sistemas hierrquicos interativos. E por isso que no h possibilidade de intervir em algum ponto do sistema de modo a afet-Io de maneira global e alterar o curso das mudanas ao longo do tempo. Em outras palavras, por esse motivo que, dificilmente, exis-

tir o elixir da juventude, o gene que controla o envelhecimento ou o tratamento rejuvenescedor. Frente complexidade inerente a um sistema hierrquico interativo, aparece a dificuldade de investigar o fenmeno do envelhecimento como um todo e, em conseqncia, de demonstrar a validade das hipteses formuladas atravs de metodologia cientfica rigorosa. Essa dificuldade pode ser resumida nos pontos que seguem: 1. A testagem da maioria das teorias demanda um grande aporte financeiro, muito tempo para a sua execuo e a utilizao de tcnicas sofisticadas, muitas delas ainda no estabeleci das. 2. A ausncia de uma definio clara e de aceitao geral do prprio processo de envelhecimento. 3. A formulao das teorias muito recente e pouco discutida. 4. O pequeno nmero de cientistas envolvidos na investigao do processo de envelhecimento contribui para a pouca discusso das teorias, bem como para o pequeno nmero de pesquisas voltadas para a comprovao de hipteses que poderiam validar ou refutar as teorias propostas. 5. O estudo do processo de envelhecimento dos seres humanos fortemente influenciado pelo contexto cultural das populaes investigadas e dos prprios pesquisadores. 6. Apesar de o processo de envelhecimento evocar curiosidade e expectativas individuais altas, muitos investigadores e agncias de fomento de pesquisa no demonstram muito interesse pelo tema, pois as investigaes so complexas, caras e demoradas, com baixo retomo em termos de nmero de publicaes e de aplicabilidade imediata. 7. Por ser complexo e envolver todos os aspectos do ser vivo, o estudo do envelhecimento exige que ele ocorra, no mnimo, de forma multidisciplinar. No caso da testagem de teorias vai alm, exigindo que se atinja a interdisciplinaridade. Do ponto de vista de uma investigao, toma-se necessria a constituio de equipes de pesquisadores de diversas reas atuando de maneira integrada, o que, na maioria das vezes, muito difcil de . organizar. A conjuno dos fatores expostos, em especial o ltimo, con~ duz a formulaes tericas sintticas, limitadas a vises prprias de uma pessoa ou grupo, que, por esse motivo, se tomam parciais, dentro de uma abordagem restrita. Tudo isso leva a proposies com algum vis de origem, geralmente unidimensionais, contrariando a multidimensionalidade do envelhecimento e gerando sistemas tericos no-preditivos.

Viso Geral das Teorias Correntes

Existem diversos modos de classificar e organizar as diferentes teorias do envelhecimento. Hart e Turturro (1983) sugeriram a adoo de uma escala crescente de abrangncia: teorias de base celular, teorias baseadas em rgos e sistemas, teorias populacionais e, finalmente, teorias integrativas. Hayflick (1985) optou por uma escala mais restrita: teorias baseadas em rgos, de base fisiolgica e de base genmica. Finch (1990) divide as teorias sobre o envelhecimento em dois grandes grupos: evolutivas e noevolutivas. Segundo esse autor, as teorias evolutivas se ocupariam de justificar o papel da senescncia atravs dos grupos Hlogenticos, enquanto as no-evolutivas se concentrariam nos mecanismos celulares, fisiolgicos e ambientais que atuam sobre o processo. Numa reviso sobre o assunto, Arking (1998) sugeriu o emprego de uma classificao dual, segundo a qual deve-se considerar se a teoria proposta sugere que os efeitos por ela descritos so exercidos em todas as clulas ou na maioria delas, constituindo o ramo das teorias intracelulares, ou se os mesmos so exercidos principalmente sobre componentes estruturais ou sobre mecanis-

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mos reguladores, interligando grupos de diferentes clulas (teorias intercelulares). Dentro dessa mesma perspectiva, deve-se levar em conta, tambm, se os efeitos postulados por cada teoria acontecem acidentalmente (teorias estocsticas) ou como resultado das cascatas de retroalimentao hierrquicas caractersticas das espcies (teorias sistmicas). Assim sendo, uma teoria pode ser simultaneamente intracelular e estocstica, ou intercelular e sistmica e vice-versa. O ponto de vista evolutivo no consistiria em um conjunto de teorias parte, fazendo parte de cada teoria indhiduai em funo de sua abrangncia. Apesar das dificuldades em classificar as teorias do envelhecimento, o mrito maior da classificao de Arking oferecer um painel analtico que permite o desenvolvimento de uma discusso linear simples, adiando a integrao dos tpicos at o final. Essa integrao envolve o conceito de que o organismo vivo normalmente mantido por uma rede de processos que operam paralelamente e uns com os outros, constituindo-se num sistema homeosttico. Portanto, neste texto, optamos pela sistematizao de.Arking para apresentar os fundamentos das teorias que procuram eJ.:plicaro fenmeno do envelhecimento biolgico.

Teorias Estocsticas
Pode-se constatar certa regularidade previsvel no processo de envelhecimento, tanto no que se refere longe,idade mxima de cada espcie, como no sentido da existncia de um determinado padro de mudanas fisiolgicas passveis de descrio e que se espera que aconteam com o avanar da idade. Assim, parece improvvel que um processo to ordenado como o envelhecimento se deva a fatores aleatrios ou estocsticos. Contudo, essa idia ." ~s-teorias que postulam ser a.deteriorao asso~ ida'1 v de avanada de,ida acumulao de danos moleculares que ocorremao acaso. Tais macromolculas defeituosas poderiam se acumular atravs de diferentes mecanismos: falha em reparar danos ou erros causados aleatoriamente na sntese de macromolculas. Em ambos os casos, haveria perda de funo e de informao vitais para as clulas. A quantidade dessas macromolculas incorretas alcanaria um nvel em que algumas ou todas as clulas de um ser vivoestariam to deficientes, metabolicamente, a ponto de causarem a morte do prprio organismo. Embora tais teorias forneam mecanismos para explicar os declnios fisiolgicos observados com a idade, duas premissas adicionais devem ser levadas em conta ao se tentar compreender como danos aleatrios originam mudanas sistmicas: primeiro, necessrio estabelecer quais clulas, tecidos ou organismos possui'riam tipos especficos de molculas que so particularmente sensveis a certos tipos de dano; segundo, necessrio assumir que espcies de ,ida longa so mais capazes de tolerar tais danos que espcies de vida curta. Em outras palavras, ou espcies de ,ida longa tm sistemas de reparo melhores, ou tm maior redundncia funcional do que espcies de vida curta. TEORIAS DE USO E DESGASTE As teorias classificadas como "uso e desgaste" so, provavelmente, as mais antigas precursoras do conceito de falha de reparo. Embora desatualizadas, elas persistem, possivelmente por serem reforadas inconscientemente por observaes cotidianas. Nessa concepo, o acmulo de agresses ambientais no dia-a-dia levaria ao decrscimo gradual da eficincia do organismo e, por fim, morte. Todos os organismos so constantemente expostos a-infeces, ferimentos e agresses que causam danos leves s clulas, aos tecidos e aos rgos. Uma fratura pode sarar, mas o osso no voltar a ser to resistente quanto antes de o ferimento ocorrer.

Atualmente, trs motivos lgicos contribuem para o descrdito dessa teoria: primeiro, animais criados em ambientes livres de patgenos ou de ferimentos no apenas envelhecem, como tambm no apresentam qualquer aumento em sua longevidade mxima; segundo, muitos danos menores postulados pela teoria do uso e desgaste so mudanas dependentes do tempo, que provocam aumento na probabilidade de morte, mas no servem como mecanismos causais para o processo de envelhecimento. Por exemplo, a perda de dentes em elefantes pode levar morte por inanio, sem que estes apresentem, contudo, mudanas significativas em estrutura e funo de outros rgos e tecidos no mesmo perodo; terceiro, a teoria est defasada em relao ao conhecimento biolgico. Os avanos atuais em biologia celular e molecular reformularam o conceito de "uso e desgaste", mostrando que ele no constitui uma teoria, mas sim um componente de outras. Por exemplo, alteraes na textura da cartilagem das articulaes em vertebrados podem ser descritas como uso e desgaste, mas no fornecem uma estrutura conceptual que possibilite entender melhor o processo ou intervir nele. Entretanto, conceber essas alteraes na cartilagem como sendo o resultado de mudanas relacionadas com a idade, na expresso de genes que codificam proteoglicanas, pode guiar abordagens que permitam um nvel maior de compreenso. PROTENAS ALTERADAS Essa teoria estabelece que mudanas que ocorrem em molculas proticas aps a traduo, e que so dependentes do tempo, provocariam alteraes conformacionais e mudariam a atividade enzimtica, comprometendo a eficincia da clula. Muitas evidncias experimentais mostram que essas alteraes no envolvem nem erros na seqncia de seus aminocidos, nem mudanas covalentes que se seguiriam s modificaes qumicas e s ligaes cruzadas preexistentes na protena. Possivelmente, as enzimas alteradas so molculas de longa vida, isto , com baixa taxa de turnover, e residem na clula por um tempo longo o bastante para sofrerem uma desnaturao sutil no ambiente citoplasmtico. Calcula-se que 30 a 50% do total de protena em um animal idoso podem ser compostos de protena oxidada. Esse dado reforado pelo fato de a atividade enzimtica poder decrescer de 25 a 50% em animais velhos. Nessa concepo, modificaes oxidativas seriam um conceito unificador que permitiria compreender as alteraes proticas durante o envelhecimento. Protenas alteradas representariam um caso especial do conceito de ligaes cruzadas, envolvendo mudanas conformacionais que poderiam ser tanto reversveis (como no uso de pontes de hidrognio para alterar a forma) como irreversveis (uso de ligaes covalentes para estabelecer ligaes com outras molculas). Um outro fator a ser levado em conta na hiptese de protenas alteradas o processamento de protenas. Essa atividade parece ficar mais lenta com a idade, aparentemente devido a mudanas desconhecidas nas vias citoplasmticas de degradao. A idia de que protenas anormais se acumulam com o passar do tempo corroborada pelo aumento da probabilidade de as protenas de vida longa sofrerem uma modificao ps-traduo e de se alterarem com a idade, ao mesmo tempo em que a taxa de degradao diminui. Assim, a alterao das propriedades enzimticas pode afetar a clula de modo mais abrangente do que o reduzido nmero de enzimas mostraria. MUTAES SOM TICAS O acmulo de mutaes somticas ao longo da vida alteraria a informao gentica e reduziria a eficincia da clula at um nvel

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incompatvel com a vida. Essa idia surgiu a partir do postulado de que a longevidade especfica de cada espcie resultaria de taxas de danos aleatrios que poderiam tomar inativas grandes pores de cromossomos, ou mesmo cromossomos inteiros. J foi observado que o aumento na taxa de anormalidades em linfcitos humanos seria uma funo da idade do doador. Cromossomos de humanos idosos parecem ser mais frgeis do que os de humanos jovens, uma vez que a taxa de quebras induzi da pela aminopterina mais alta nos cromossomos dos primeiros. O caso da aneuploidia, entretanto, pode ser descartado como tendo influncia no envelhecimento, uma vez que sua freqncia baixa, mesmo em doadores idosos. Alm disso, tais perdas de cromossomos no so observadas em outras clulas somticas. Entretan-

to, com muito poucas excees, tais anormalidades surgem de dano aleatrio que resulta tanto em alteraes numricas como estruturais nos cromossomos. Clulas obtidas de indivduos com progeria e colocadas em cultura caracterizam-se por ter uma longevidade muito limitada. O motivo para esse encurtamento da vida in vitro estaria ligado ao fato de que os cromossomos dessas clulas so extraordinariamente instveis e sofrem perdas e rearranjos cromossmicos caractersticos. A relao desse dado com aspectos gerais da sndrome no clara, embora, com relao sndrome de Wemer, tenha sido sugerido que o responsvel seja um defeito no gene que se imagina codificar uma helicase envolvida em reparao de DNA. Contudo, estudos feitos em tecidos normais in vivono revelaram dano cromossmico visvel, mesmo em tecidos envelhecidos. Ou seja, nem todo dano cromossmico pode resultar em anormalidades visveis. A literatura mostra um aumento de certas anormalidades cromossmicas em clulas somticas ao longo da vida, principalmente em resposta radiao ou a mutagnicos, mas no h evidncias de que tais alteraes tenham efeitos funcionais. As duas nicas excees conhecidas seriam a ocorrncia de aberraes e de mutaes afetando genes especficos para reparao de DNA e do ciclo celular, e a inativao gnica via elementos de transposio, resultando em longevidade reduzida. Mas, ao se considerar o envelhecimento como um todo, h pouco suporte experimental para a teoria da mutao somtica. ERRO CATASTRFICO Processos incorretos de transcrio e/ou de traduo dos cidos nuclicos reduziriam a eficincia celular a um nvel incompatvel com a vida. Essa hiptese diverge das teorias de mutao somtica e de dano ao DNA, pois postula que o erro na informao incide sobre outras molculas que no o DNA. A idia bsica contida nessa teoria de que a. capacidade da clula de produzir seu conjunto normal de protenas funcionais depende no apenas da correta especificao gentica das seqncias polipeptdicas, mas tambm da fidelidade do aparato de sntese protica. Mesmo que o genoma no contenha nenhuma mutao somtica ou dano no DNA, erros poderiam acontecer durante o processo de traduo. Se as protenas ou RNAs erroneamente traduzidos tivessem funo na sntese protica, esses erros seriam transmissveis e cumulativos, levando a um efeito exponencial chamado de "erro catastrfico". Um erro catastrfico aconteceria quando a freqncia de erros alcanasse um valor no qual um ou mais processos vitais para a clula assumissem uma ineficincia letal. Se morrerem clulas em quantidades suficientes para causar esse efeito, o resultado seria o decrscimo na capacidade funcional que caracteriza o envelhecimento.

DESDlFERENCIAO Essa abordagem sugere que o envelhecimento normal de um organismo resultaria do fato de as clulas que o compem se desviarem de seu estado apropriado de diferenciao. Clulas diferenciadas caracterizam-se por sua capacidade de reprimir seletivamente a atividade de genes desnecessrios para a sobrevivncia da clula e suas funes particulares. Assim, na hiptese de desdiferenciao, mecanismos errneos de ativao e represso gnica fariam a clula sintetizar protenas desnecessrias, diminuindo a eficincia celular at a morte. Qualquer decrscimo ou alterao da especificidade dos processos de ativao-represso, originados talvez de mudanas dependentes do tempo, poderia, teoricamente, interferir com as funes celulares at esse ponto. A teoria da desdiferenciao supe que mudanas estocsticas que ocorrem no aparato de regulao gnica resultariam em mudanas na expresso gnica. Essas mudanas podem ser mais bem detectadas pela presena, em um tecido, de protenas que, normalmente, pertencem a outro tecido. Dados experimentais obtidos com clulas cultivadas indicam que os mecanismos de controle gentico no parecem relaxar com a idade. A despeito da ausncia de comprovao experimental, essa hiptese ainda permanece sob investigao, devido possibilidade de testes em nvel molecular. DANO OXIDATIVO E RADICAIS LIVRES O princpio dessa teoria que a longevidade seria inversamente proporcional extenso do dano oxidativo e diretamente proporcional atividade das defesas antioxidantes. A teoria do dano oxidativo postula que todas as deficincias fisiolgicas caractersticas de mudanas realmente relacionadas com a idade, ou a maioria delas, podem ser atribudas aos danos intracelulares produzidos pelos radicais livres. Sabe-se que diversas biomolculas diferentes so atacadas por radicais livres. Peroxidao lipdica e dano ao DNA so, provavelmente, os exemplos mais importantes. O dano "em rede" produzido seria o resultado de diversas variveis complexas, tais como o tipo de radical presente, sua taxa de produo, a integridade estrutural das clulas e a atividade dos diferentes sistemas de defesa antioxidante presentes no organismo. Apesar de plausvel, esse conceito no pode ser claramente provado ou negado por um nico experimento. Diversos tipos de evidncias tm sido levantados para testar essa teoria, mas ainda existem muitas controvrsias. Apesar disso, a relao entre oxidao, substncias antioxidantes e envelhecimento, mesmo sem comprovao definitiva, tem servido de suporte para justificar o uso de frmacos e a prtica de terapias supostamente "antienvelhecimento". LlPOFUSCINA E O ACMULO DE DETRITOS Em sua forma mais simples, a teoria dos detritos prope que o envelhecimento celular causado pelo acmulo intracelular de produtos do metabolismo que no podem ser destrudos ou eliminados, exceto pelo processo de diviso celular. J bem conhecido o fato de que clulas ps-mitticas, como neurnios e clulas de msculo cardaco, acumulam depsitos de pigmentos castanho-amarelados, ricos em lipdios, durante o processo de envelhecimento. Esses grnulos de lipofuscina foram observados inicialmente em 1842 e tiveram sua relao com o envelhecimento primeiro sugerida em 1886. Acredita-se que lipofuscinas geralmente surgem como resultado de auto-oxidao induzida por radicais livres em componentes celulares, principalmente estruturas de membrana que contenham lipdios insaturados. Entretanto, nenhuma evidncia sugere que a lipofuscina em si seja dano-

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sa, ou mesmo que possa servir de registro da atividade metablica pregressa de qualquer organismo. Por outro lado, o processo metablico celular poderia provocar a formao de outras substncias ainda no identificadas que, da mesma forma que a lipofuscina, se acumulariam no interior da clula. Duas situaes poderiam acontecer ento: uma seria a formao de substncias que, mesmo inertes e sem influncia nos processos celulares, se acumulariam ocupando espao e, gradativamente, prejudicariam as atividades da clula; na outra situao, os produtos no-excretveis teriam ao txica ou perturbariam de alguma forma as atividades celulares, provocando o declnio das funes da clula, com reflexos no tecido de que faz parte. MUDANAS PS-TRADUO EM PROTENAS Modificaes qumicas dependentes do tempo ocorrendo em macromolculas importantes (como o colgeno e a elastina) comprometeriam as funes dos tecidos e reduziriam a eficincia celular, culminando na morte. Sabe-se que tais modificaes pstraducionais ocorrem tanto em protenas como em cidos nuclicos, e, logo, seus efeitos seriam largamente abrangentes. As mudanas postuladas por essa teoria parecem estar relacionadas com a senescncia da pele e de outros tecidos. Em tecido cardaco, a perda da integridade estrutural das fibras conjuntivas causaria um aumento da presso sistlica, com efeitos pleiotrpicos para o sistema circulatrio ao longo do envelhecimento. J que um tero do contedo total de protenas de um mamfero composto por colgeno, as mudanas nessa molcula, medida que o indivduo envelhece, tm repercusses importantes em praticamente todos os aspectos morfolgicos e fisiolgicos do organismo. Ligaes cruzadas entre protenas formam um dos subgrupos dessa teoria. Muitas formas de ligao cruzada entre molculas poderiam surgir como um efeito colateral dos produtos formados pela lipoperoxidao. O processo que origina ligaes cruzadas entre protenas mais conhecido a reao no-enzimtica de protenas com a glicose in l'ivO(glicosilao), para formar os produtos avanados de glicosilao (Advanced Glycosilation End Products,AGEProductsou AGEs). Esses compostos so modificaes ps-traduo do colgeno pelo acar. Sabe-se que os nveis de AGEs aumentam significativamente com a idade em humanos e em animais. Reaes no-enzimticas de ligaes cruzadas similares ocorrem entre a glicose e protenas intracelulares, como a hemoglobina. Outras macromolculas intracelulares importantes como o DNA so, tambm, suscetveis de dano por ligao cruzada com glicose. Contudo, diferentemente das molculas de colgeno extracelulares, o DNA tem mecanismos de reparao que minimizam esses danos.

ectodrmica at uma posio especfica onde ela interage com clulas mesodrmicas com instrues complementares. J que essas so propriedades que no so codificadas com preciso em qualquer fragmento de DNA, no de surpreender que dois organismos diferentes de uma mesma espcie mostrem, com o tempo, variaes significativas moduladas pelo ambiente e na maneira como essas interaes de organizao complexa so expressas. Tomemos o caso da velocidade de desenvolvimento embrionrio em humanos. O "programa de desenvolvimento" em humanos origina uma criana em tomo de 266 dias. Entretanto, sabe-se que aproximadamente 75% das crianas nascem entre 252 e 27 8 dias, e poucas nascem nos prazos mais curtos e mais longos, sendo a diferena na taxa de desenvohimento superior a 10%. Assim, se o envelhecimento ocorre devido a um tipo de cascata sistmica de interaes entre os genes e o ambiente, seria bastante plausvel admitir variaes comparveis quanto ao tempo necessrio para a manifestao dos diferentes biomarcadores do envelhecimento. Apesar de existirem grandes diferenas entre os mecanismos propostos por cada teoria sistmica, todas so fundamentalmente enraizadas em uma abordagem gentica para a anlise do envelhecimento. Elas no so puramente deterministas, uma vez que todas admitem, em diferentes graus, a modulao ambiental do envelhecimento e da longevidade. TEORIAS METABLICAS Sabe-se, j de longa data, que animais maiores apresentam longevidade maior do que a de seus parentes taxonmicos de tamanho menor, e que a taxa metablica seria inversamente proporcional ao peso do corpo. A ligao entre esses dois fatos levou idia de que a longevidade e o metabolismo estariam unidos em uma relao causal. Em alguns organismos, alteraes da taxa metablica induzidas por temperatura e/ou dieta produziriam mudanas correspondentes na longevidade. Alm disso, existem dados consistentes mostrando que a taxa metablica tende a declinar com a idade avanada. Essas e outras observaes similares levaram hiptese segundo a qual a longevidade pode ser mais bem entendida como funo do declnio metablico. Os dois principais grupos de teorias metablicas, o da taxa de vida e do dano mitocndria, propem diferentes mecanismos para o declnio metablico, originando assim previses tericas diferentes. A teoria da taxa de vida estabelece que a longevidade seria inversamente proporcional taxa metablica. Esse conceito foi inspirado em observaes equivocadas nas quais espcies de mamferos com diferentes longevidades especficas gastavam uma quantidade similar de energia metablica por grama de peso corporal por uma dada longevidade. Isso equivaleria a dizer que clulas animais teriam uma quantidade fixa de calorias disponveis para gastar ao longo da vida. Essas primeiras interpretaes foram descartadas aps investigaes mostrarem, por exemplo, que 77 diferentes espcies de mamferos no apresentam um potencial metablico definido, mas sim um espectro de potenciais, variando de 220 a 780 KCal por grama por tempo de vida. Experimentos com invertebrados tambm tm mostrado que diferentes espcies tm diferentes potenciais metablicos. Contudo, outros dados sugerem que, dentro de cada espcie, no haveria diferenas no potencial metablico, e que diferentes populaes e indivduos da mesma espcie teriam os mesmos valores potenciais. Observaes com animais pecilotrmicos, cuja taxa metablica proporcional temperatura ambiente, mostraram que esses animais vivem mais baixa temperatura do que quando mantidos sob temperaturas mais altas. Contudo, estudos mais recentes

Teorias Sistmicas
Em biologia molecular so usados termos, tais como programa gentico ou programa de desenvolvimento, como forma sinttica de descrever os eventos seqenciais e coordenados que, em conjunto, constituem o desenvolvimento dos organismos. O uso de metfora advinda da ciberntica toma fcil assumir que o rigor e a preciso do termo aplicado computao igualmente vlido para processos biolgicos. Isso no correto, pois a maioria dos processos atuantes sobre o desenvolvimento normal de plantas e animais no diretamente codificada por seqncias de nucleotdeos no genoma, como, por exemplo, o caso do contato e da comunicao entre clulas, que vital para a formao de rgos. At onde se sabe, nenhum gene dirige a migrao de uma clula

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mostram que o potencial metablico no s difere entre espcies, mas tambm no se mantm em valores constantes nem mesmo para diferentes populaes de uma mesma espcie. Mais importantes do que a taxa metablica em si seriam os diferentes padres de controle do metabolismo observados entre indivduos selecionados para longevidade aumentada, ou mutantes para longevidade aumentada e suas populaes-controle. O controle do metabolismo parece ser o motivo das diferenas na longevidade. As teorias de dano mitocondrial sugerem que os danos cumulativos do oxignio sobre a mitocndria seriam os responsveis pelo declnio no desempenho fisiolgico das clulas durante o envelhecimento. Esse efeito se faria sentir principalmente sobre as clulas diferenciadas, que no se dividem, ou que o fazem lentamente, as quais apresentam uma baixa taxa de turnover,quando comparadas com as clulas no diferenciadas de diviso rpida. A produo de energia seria gradualmente comprometida, medida que as estruturas responsveis pela produo de energia, na membrana mitocondrial interna, fossem lesadas pelo dano peroxidativo. Isso explicaria as baixas taxas metablicas observadas em clulas envelheci das. Uma conexo interessante entre a teoria do dano oxidativo nas mitocndrias com a teoria da taxa metablica foi baseada na premissa de que mitocndrias com reduzida capacidade respiratria causada por uma deleo ou mutao no DNA mitocondrial iriam, conseqentemente, infligir menos danos suas prprias membranas do que ocorreria em mitocndrias normais. Como resultado, a mitocndria mutada iria sofrer degradaes lisossomais menos freqentes do que a mitocndria normal e, assim, teria maiores chances de sobreviver e de se replicar. Caso essa deleo ou mutao ocorresse em uma mitocndria de uma clula nodivisvel, ela rapidamente povoaria essa clula e, logo, destruiria a capacidade respiratria da mesma. Essa hip6tese, chamada "a sobrevivncia do mais lento", ainda no foi testada experimentalmente. Contudo, suas implicaes so consistentes com muitos cenrios de dano oxidativo mitocndria, como no caso da teoria de dano exponencial por dficit energtico, segundo a qual um nmero cada vez menor de mitocndrias funcionais precisa arcar com a demanda energtica total da clula, aumentando exponencialmente a taxa de dano oxidativo a si mesmas. As disfunes mitocondriais tm suas freqncias aumentadas com a idade em muitos organismos, incluindo humanos. Apesar de a teoria do dano mitocondrial ainda estar sob avaliao experimental, ela permanece como uma possibilidade intrigante, dada sua coerncia interna e sua ampla relao com diversas outras hipteses, tanto sistmicas quanto estocsticas. TEORIAS GENTICAS As teorias desse grupo sugerem que mudanas na expresso gnica causariam modificaes senescentes nas clulas. Vrios mecanismos so propostos. As mudanas poderiam ser gerais ou especficas, podendo atuar em nvel intra ou extracelular. O nmero mnimo de genes necessrios para estender significativamente a longevidade

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mos genes produziriam a mesma modulao na longevidade. Devese ter em mente que estamos lidando com redes genticas, conjuntos de genes e vias de sinalizao unidas em um circuito que seria anlogo a um circuito eltrico de retroalimentao. Quando fazemos uma pergunta sobre as caractersticas desse circuito, a resposta depende, em grande parte, de como nossa pergunta foi formulada. De modo a sintetizar ao mximo o foco de abordagens para grupos de genes especficos, foram propostos como mecanismos genticos bsicos atuantes na longevidade as enzimas de defesa antioxidante, os sistemas de controle da sntese protica e as mudanas na expresso gnica induzidas pela restrio cal6rica. Alm da restrio de calorias, outros tipos de influncia nutricional sobre a expresso gnica podem ser citados, como a diferena de longevidade em castas de abelhas sociais: as rainhas, reprodutivamente ativas, vivem muitos anos, enquanto as operrias, no-reprodutoras, vivem menos de um ano. A nica diferena entre essas fmeas, geneticamente idnticas, que as rainhas so alimentadas com gelia real durante seu desenvolvimento. Essa diferena na alimentao induz a um regime hormonal diferente que resulta na ativao de diferentes padres de expresso gnica, um levando esterilidade e vida curta, o outro fertilidade e longevidade superior. Outros mecanismos passveis de constituir uma base genmica para o envelhecimento seriam o encurtamento dos telmeros, levando perda de informao gentica e instabilidade genmica ao longo da vida; a transduo de sinais e a atenuao da transmisso de informaes, como no caso da manuteno do equilbrio entre proliferao celular e apoptose. Esta ltima abordagem muito instigante, uma vez que os diversos efeitos pleiotrpicos observados na longevidade, bem como influncias ambientais diversas, apontam para a existncia de todo um aparato de recepo, codificao e transmisso de estmulos do ambiente ao genoma, deste s funes celulares e, finalmente, entre as diversas funes envolvidas no controle da homeostasia. Contudo, sua avaliao experimental lenta devido ao imenso nmero de variveis e limitao das tcnicas de explorao disponveis. APOPTOSE A apoptose, tambm chamada de morte programada ou de "suicdio" de certas clulas, seria induzida por sinais extracelulares. A despeito da heterogeneidade dos sinais, todos parecem dirigirse a um alvo, um gene ou conjunto de genes que ativar um programa de apoptose. A falha em reprimir ou em induzir apoptose provavelmente responsvel por diversas doenas. Contudo, o papel da apoptose no envelhecimento no-patolgico ainda no foi esclarecido. FAGOCITOSE Nesse caso, clulas senescentes apresentariam protenas de membrana tpicas, que as identificariam e as marcariam como alvo para a destruio por outras clulas, tais como os macrfagos. J foi comprovada experimentalmente, mas sua ao muito restrita, como ocorre com as clulas vermelhas do sangue. TEORIAS NEUROENDCRINAS Esse grupo de teorias postula que a falncia progressiva de clulas com funes integradoras especficas levaria ao colapso da homeostasia corporal, senescncia e morte. Devido ao importante papel desempenhado pelo eixo hipotlamo-pituitria e pelo sistema lmbico na regulao das atividades fisiol6gicas, quaisquer mudanas na expresso gnica nessas regies do crebro seriam

parece no ser muito grande, indo de um locus em C. ele8ans a dois

em Neurosporae Drosophila,e a seis ou mais no camundongo. Isso no significa, logicamente, que um ou seis genes sejam responsveis pela longevidade. A interpretao mais realista desse cenrio seria a de que, dentro do contexto de um dado gen6tipo com uma longevidade particular, alteraes na atividade desses poucos genes seriam o suficiente para deslocar o equilbrio das funes genmicas para uma longevidade aumentada. Dadas certas diferenas entre os gen6tipos de populaes diferentes de mesma espcie, no est claro se alteraes nos mes-

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de grande interesse, uma vez que seriam tanto devidas a mudanas nos nveis perifricos de hormnios como a mudanas nos nveis trficos de hormnios. Algumas investigaes mostram que as seqncias para genes envolvidos em funes neuroendcrinas podem ser qualitativamente alteradas com a idade e que a freqncia dessas mutaes somticas pode ser modulada pela exposio crnica a determinados hormnios. O exato papel do complexo neuroendcrino ainda no est claro em casos gerais, mas parece vir ao encontro da concepo segundo a qual os circuitos reguladores so compostos, provavelmente, de genes em cascata e redes interligadas de genes. TEORIAS IMUNOLGICAS Do ponto de vista imunolgico, a longevidade seria dependente das variantes de certos genes para o sistema imune presentes nos indhlduos, alguns deles estendendo, outros encurtando a longevidade. Supe-se que tais genes regulariam uma larga variedade de processos bsicos, incluindo a do sistema neuroendcrino. A falha desse mecanismo de retroalimentao levaria falncia da homeostasia corporal e morte. Estudos longitudinais de mudanas relacionadas com a idade em prima tas de laboratrio sugerem que o nmero e os tipos de linfcitos mudam com a idade. A hiptese bsica a de que essas redues qualitativas e quantitativas na resposta imune seriam, em parte, direta ou indiretamente devidas involuo inicial e ao envelhecimento do timo. O timo parece estar envolvido na regulao da intensidade da resposta imune. Entretanto, parece haver evidncias de que as perdas relacionadas com a idade na funo imune podem ser revertidas, ao menos parcialmente, como no caso da restrio calrica. Dados como esses sugerem que, pelo menos, algumas das mudanas que ocorrem no sistema imune no poderiam ser classificadas como envelhecimento. Por outro lado, essa teoria tem validade bastante restrita, j que no pode ser generalizada para todos os seres vivos, pois o sistema imune organizado ocorre somente nos grupos mais evoludos da escala zoolgica.

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CONSIDERAES FINAIS
Com esta apresentao sumria das principais teorias biolgicas sobre fenmeno biolgico do envelhecimento, fica evidente que existem vrias formas de abordagem do mesmo. Isso corrobora as afirmaes iniciais deste captulo, evidenciando que ainda falta muita investigao para se chegar a um consenso sobre os conceitos bsicos que possam definir o processo de envelhecimento. A ausncia desses conceitos sedimentados impede a formulao de uma teoria fundamental que explique, elucide, interprete e unifique o domnio de fenmenos envolvidos no envelhecimento. Muito provavelmente, nenhuma das teorias aqui expostas esteja completamente correta. Talvez todas contenham a explicao de alguma parte do mosaico, mas muitas pesquisas ainda sero necessrias para que se tenha uma explicao unificada desse fenmeno instigante que o envelhecimento dos seres vivos.

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