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Hipoglicemias. Causas, diagnstico e abordagem teraputica

Bruno Manuel do Vale*

Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar, Universidade do Porto

* Mestrado Integrado em Medicina, ano lectivo 2009/2010 Corresponding Author:
Bruno Manuel do Vale

Palavras-chave:
Glicose, Hipoglicemia, Trade de Whipple, Diabetes

Key words:
Glucose, Hypoglycemia, Whipple`s triad, Diabetes

Word count: 3422

Endereo do autor e reprint request: Travessa da Boavista, n 102 4870-568 Santo Tirso (Portugal) Tel: (00351) 252 857139 E-mail: b.vale@sapo.pt Agradecimentos: Dra. Helena Ramos, tutora deste trabalho (Chefe de Servio de Endocrinologia do Centro Hospitalar do Porto/Hospital de Santo Antnio, Porto, Portugal)

Potential Conflict of interests:

The author has nothing to disclose Precis: Este trabalho centra-se na descrio das causas de hipoglicemia, da resposta fisiolgica a esta condio e das suas consequncias, abordagem diagnstica e teraputica.

2 RESUMO

A hipoglicemia uma situao clnica de ocorrncia frequente nos doentes diabticos sendo muitas vezes causada por frmacos utilizados no tratamento desta doena. Contudo a sua incidncia na populao no diabtica tambm significativa, podendo ser causada pela exposio a outro tipo de frmacos, ao lcool, ou por outro tipo de disfunes como o insulinoma, sepsis, doenas metablicas hereditrias e outras situaes. A sua fisiopatologia caracterizada pela activao de uma resposta homeosttica glicorreguladora em que intervm o sistema nervoso autnomo em articulao com diversos rgos: o hipotlamo, hipfise, fgado, pncreas, supra-renais alm de diversos mediadores fisiolgicos como: insulina, glucagon, adrenalina, cortisol e hormona do crescimento. Sendo clinicamente caracterizada pela trade de Whipple (sinais e sintomas consistentes com hipoglicemia, concentrao plasmtica de glicose baixa e resoluo da sndrome com o aumento da glicose plasmtica), o seu diagnstico pode ser por vezes complicado, e a determinao da sua etiologia nem sempre clara numa primeira abordagem. Este trabalho tem como objectivo fazer uma reviso das causas, diagnstico e tratamento da hipoglicemia.

3 ABSTRACT

Hypoglycemia is a clinical syndrome of frequent occurrence among the diabetic patients, being frequently caused by the administration of hypoglycemic drugs. Despite the above, its incidence is significative among the non diabetic population which can be caused by the exposure to other types of drugs, like alcohol or conditions like insulinomas, sepsis or hereditary metabolic diseases, and other kind of situations mentioned in this article. The pathophysiology is characterized by the activation of a glucorregulatory homeostatic response in which intervenes the autonomic nervous system in articulation with other organs like: hypothalamus, pituitary, liver, pancreas, adrenal glands and many physiologic mediators like: insulin, glucagon, adrenaline, cortisol and growth hormone. Its clinically characterized by the Whipple`s triad (signs and symptoms of hypoglycemia, low glucose plasma concentration and the resolution of the syndrome with the raising of the plasmatic glucose concentration), the diagnostic can sometimes be complicated and the determination of its etiology not always strait forward in the first approach. This paper has the objective of reviewing the causes, diagnostic work up and treatment of hypoglycemia.

INTRODUO

A hiperglicemia a caracterstica major da diabetes mellitus, sendo a sua frequncia elevada nesta populao de doentes. Por outro lado, a hipoglicemia muito menos frequente. Assim sendo, porqu escrever um artigo de reviso acerca deste tema? Em primeiro lugar, este artigo descreve os mecanismos fisiolgicos de contraregulao e homeostase da glicose que contribuem para a rpida correco da hipoglicemia. A eficcia com que estes mecanismos fisiolgicos actuam ajuda-nos a explicar o porqu da hipoglicemia ser uma situao pouco comum na populao em geral, exceptuando nos diabticos. Alm disso, anormalidades nestes mesmos mecanismos de contra-regulao fisiolgica da glicemia ajudam a explicar a razo pela qual a hipoglicemia ocorre em outras situaes patolgicas. Em segundo lugar, a hipoglicemia comum em alguns grupos de doentes como por exemplo os diabticos e os alcolicos. Em terceiro lugar, o tratamento da hipoglicemia baseado no conhecimento da sua fisiopatologia, ajuda a eliminar ou a reduzir a morbilidade e a mortalidade associadas a esta sndrome clinica.

MATERIAL E MTODOS

Este artigo de reviso foi realizado com base numa pesquisa bibliogrfica de artigos cientficos da rea da Endocrinologia, tendo sido utilizada a pesquisa pela internet como meio para reunir os artigos, e como motor de busca a PubMed, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (JCEM), New England Journal of Medicine (NEJM). Como palavras-chave foram utilizadas: hipoglicemia, contra-regulao da hipoglicemia, diagnstico, causas e tratamento da hipoglicemia. Foram utilizados trabalhos do tipo experimental e revises cientficas publicadas entre 1987 e 2009.

GLICOSE, A SUA IMPORTNCIA E A SUA REGULAO

Em condies fisiolgicas normais a glicose o principal substrato energtico do sistema nervoso central (SNC), no sendo este capaz de sintetizar ou armazenar glicose em quantidades suficientes para subsistir alm de alguns minutos quando privado da reserva orgnica. A passagem de glicose do plasma atravs da barreira hematoenceflica para o SNC, realiza-se em funo directa da sua concentrao plasmtica e do nmero de transportadores de glicose presentes ao nvel da barreira hematoenceflica. Em circunstncias normais existe um excesso de glicose relativamente ao que necessrio tendo em conta o metabolismo do SNC. Como alternativa glicose, o SNC pode utilizar os corpos cetnicos como fonte de energia se estes se apresentarem em circulao em concentraes adequadas. Outros tecidos que dependem obrigatoriamente da glicose so: a retina, a medula renal, e os elementos corpusculares do sangue. Fisiologicamente os nveis de glicose so mantidos constantes (geralmente entre os 70 e 110 mg/dl), apesar das alteraes agudas causadas pela ingesto de alimentos ou pelos perodos de jejum mais ou menos prolongado. Tal facto conseguido a partir de um sistema de controlo neuro-hormonal que protege o organismo contra amplas variaes da concentrao de glicose. A glicose provm de 3 fontes possveis: a absoro intestinal, a glicogenlise e a gliconeognese. Depois de uma refeio, a glicemia aumenta em relao directa com o contedo de carbohidratos da refeio e com o nvel de absoro intestinal. O aumento da glicemia e a concomitante libertao de hormonas gastrointestinais promove a secreo de insulina. A insulina favorece a utilizao de glicose por parte dos tecidos perifricos, favorecendo tambm os processos anablicos e opondo-se aos processos catablicos.

7 Em particular, ao nvel heptico, a insulina promove a sntese de glicognio enquanto inibe a glicogenlise e a gliconeognese. Aps o final da absoro intestinal de glicose (5 a 6 horas aps a refeio), inicia-se a fase ps - absortiva. Nesta altura, a glicemia tende a diminuir e a secreo de insulina reduz-se, enquanto aumenta a secreo de glucagon e outras neuro-hormonas contra-reguladoras (catecolaminas, cortisol e hormona do crescimento). A velocidade de produo de glicose torna-se igual sua velocidade de consumo, que nos adultos em mdia 2,2 mg/kg/min. A produo endgena de glicose mantida pelo fgado (e em menor parte pelo rim) que possuem a enzima glicose-6-fosfatase que permite a libertao de glicose da clula.(4,5) Inicialmente, so prevalentes os processos glicogenolticos, mas uma vez que as reservas hepticas so limitadas, outros mecanismos so necessrios para a manuteno de nveis plasmticos de glicose adequados. O prolongamento do jejum promove um aumento da gliconeognese.(6) Os principais substratos para este ltimo processo so: o lactato, o piruvato, os aminocidos (alanina em particular) e o glicerol. O lactato e o piruvato derivam principalmente de processos glicolticos ao nvel dos elementos corpusculares do sangue e do tecido muscular, os aminocidos, da protelise muscular e o glicerol, da liplise dos cidos gordos no tecido adiposo. Aps 12-24 horas de jejum os cidos gordos livres (AGL) provenientes da liplise tornam-se o principal substrato energtico dos tecidos que no so obrigatoriamente dependentes da glicose. A nvel heptico, os AGL so utilizados na cetognese, produzindo os corpos cetnicos (-hidroxibutirato, acetoacetato e acetona) que depois podem ser utilizados pelo SNC como alternativa glicose. No jejum prolongado, os corpos cetnicos fornecem 80 a 90% da energia necessria ao funcionamento do SNC. Fundamentalmente, os mesmos mecanismos que mantm normal a glicemia no jejum prolongado so os que intervm na contra-regulao da hipoglicemia aguda. Em

8 particular, nos indivduos normais, a diminuio da glicemia caracterizada por uma reduo da secreo de insulina, ao mesmo tempo que se verifica um aumento dos nveis circulantes de glucagon, catecolaminas, cortisol e hormona do crescimento. O resultado final desta resposta hormonal, um retorno para os nveis fisiologicamente normais de glicemia, a partir de um aumento da produo heptica de glicose e uma diminuio do seu consumo por parte dos tecidos perifricos, que utilizam como substrato alternativo os AGL. Assim, o bloqueio da secreo de insulina considerado como o primeiro e mais importante mecanismo de defesa contra hipoglicemia.(2) Por outro lado, o aumento da secreo de glucagon e adrenalina um evento precoce que se inicia quando a concentrao plasmtica de glicose diminui para um valor de 70 mg/dl, e que atravs dos seus efeitos fisiolgicos ajuda a manter os nveis de glicose dentro dos intervalos normais.(2) A secreo de glucagon, considerada o segundo mecanismo de defesa contra a hipoglicemia, e a sua actuao fisiolgica decorre da ligao ao seu receptor a nvel heptico, que atravs da formao de mensageiros intracelulares secundrios aumenta a glicogenlise e a gliconeognese hepticas, aumentando dessa forma a produo heptica de glicose. A secreo de adrenalina no considerada um mecanismo fundamental na homeostase da glicemia em situaes em que a secreo de glucagon normal. Contudo, em situaes em que a resposta do glucagon est comprometida, a secreo de adrenalina reveste-se de especial relevo uma vez que se torna no terceiro mecanismo de defesa contra a hipoglicemia. Os seus efeitos fisiolgicos so mediados atravs de receptores alfa e beta adrenrgicos, cuja aco se desenvolve de forma semelhante que produzida pelo glucagon, e que provoca de igual forma um

9 aumento da glicogenlise e da gliconeognese heptica, mas tambm em menor extenso pelo rim. Em situaes de hipoglicemia mais prolongada, tambm o cortisol e a hormona de crescimento intervm, contribuindo para os mecanismos de euglicemia atravs das suas aces fisiolgicas que aumentam a produo de glicose e ao mesmo tempo diminuem a sua utilizao pelos tecidos que no dependem em exclusivo deste substrato energtico.(2)

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Tabela 1. Resposta fisiolgica diminuio da glicemia.

Tipo de resposta

Nvel de glicemia a que se verifica a

Efeito fisiolgico

Papel na preveno da hipoglicemia

resposta (mg/dl) Insulina 80-85 A, D Primeira defesa contra a hipoglicemia Glucagon 65-70 A Primeiro factor contraregulador da glicose, segunda defesa contra a hipoglicemia Epinefrina 65-70 A, D Factor crtico quando glucagon presente, defesa hipoglicemia Cortisol e Hormona do Crescimento Sintomas 50-55 glicose exgena 65-70 A, D No um mecanismo crtico Defesa comportamental (ingesto de alimentos) Cognio <50 Compromete a defesa comportamental A, aumenta a concentrao de glicose plasmtica atravs do aumento de produo heptica e renal; D, diminui a utilizao de glicose pelos tecidos sensveis insulina. Adaptado de: Cryer PE em Williams Textbook of Endocrinology 11th. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2008. no est

terceira contra

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MECANISMOS DE HIPOGLICEMIA E SUA CLASSIFICAO

A hipoglicemia indica que o grau de utilizao da glicose por parte dos tecidos superior sua disponibilidade plasmtica, isto , a sada de glicose do plasma superior sua entrada. Tal pode resultar de um excessivo consumo de glicose (devido ao exerccio fisico ou a um aumento das perdas externas), ou pode resultar de um inadequado aporte de glicose (produo endgena insuficiente ou inanio). De uma forma geral estes dois mecanismos (aumento da sada e diminuio de entrada) actuam em consonncia para produzir a sndrome hipoglicmica. Tambm podem contribuir para o aparecimento da hipoglicemia vrios defeitos ao nvel dos mecanismos de regulao hormonal (excesso de insulina ou deficincia em glucagon ou adrenalina), defeitos enzimticos ou deficincias de substrato gliconeognico. A classificao de hipoglicemia utilizada nesta reviso aquela que do ponto de vista clnico mais prtica, e logo, mais utilizada, pois divide as hipoglicemias em duas categorias: ps-absortivas e/ou ps-prandiais. Contudo, esta classificao est longe de ser perfeita pois existem situaes em que o doente tipicamente deveria apresentar sintomas de hipoglicemia ps-absortiva (como no insulinoma), mas na verdade alguns doentes apresentam sintomas de hipoglicemia ps-prandial, e vice-versa, situaes em que seria esperado o doente apresentar uma hipoglicemia ps-prandial (como na gastrectomia), podem apresentar sintomas durante o jejum.(29) A hipoglicemia de jejum pode resultar da administrao de frmacos, doena crtica como insuficincia heptica, renal ou spsis entre outras causas (tabela 2). A hipoglicemia ps-prandial resulta comummente de cirurgia gstrica, podendo mais raramente ser causada por outros distrbios (tabela 2).

12 A grande maioria dos episdios de hipoglicemia ocorre em pacientes diabticos na sequncia da utilizao de frmacos como a insulina, as sulfonilureias e outros secratogogos, ou ento na sequncia da utilizao de lcool. A combinao destes dois ltimos factores pode ser devastante.

13 Tabela 2. Classificao clnica das causas de hipoglicemia

HIPOGLICEMIA PS-ABSORTIVA (JEJUM) Frmacos Insulina, sulfonilureias, lcool, pentamidina, quinina Raramente salicilatos, sulfonamidas Outros Doenas Crticas Insuficincia heptica, insuficincia cardaca, insuficincia renal, sepsis, inanio Deficincia Hormonais Cortisol ou Hormona do crescimento, ou ambas Glucagon e adrenalina Hiperinsulinismo endcrino Disfuno das clulas pancreticas Tumor (insulinoma) Disfuno no tumoral (hipertrofia das clulas pancreticas)

Hipoglicemia auto-imune Anticorpos anti-insulina Anticorpos contra os receptores de insulina Anticorpos contra as clulas pancreticas Secreo de insulina ectpica

Outras causas Tumores de clulas no Hipoglicemia da infncia HIPOGLICEMIA PS-PRANDIAL (REACTIVA) Hiperinsulinismo endgeno Anticorpos anti-insulina Hipoglicemia pancretica das clulas no Deficincias congnitas de enzimas do metabolismo dos carbohidratos Outros Hipoglicemia de inanio Hipoglicemia factcia, acidental

Adaptado de: Cryer PE 2008 Glucose homeostasis and hypoglycemia. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology 11th ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier, Inc.; 1503-1533

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MANIFESTAES CLNICAS DA HIPOGLICEMIA

Os sintomas de hipoglicemia podem ser divididos em dois grupos: os sintomas neuroglicopnicos e sintomas autonmicos. (9-11) O primeiro grupo de sintomas resulta da privao de glicose no SNC, e inclui entre outras, alteraes comportamentais (tabela 3). No caso de se verificar uma hipoglicemia prolongada, poder-se-o verificar convulses, danos cerebrais irreparveis e at morte. Os sintomas autonmicos so o resultado da activao do sistema nervoso autnomo (activao simpatica-adrenal), resultante da hipoglicemia. Esta resposta autonmica tem uma componente adrenrgica e uma colinrgica (tabela 3). A resposta neurognica hipoglicemia iniciada atravs da activao de um grupo de neurnios especficos localizados no hipotlamo (ncleo ventromedial), que tem a capacidade de perceber a concentrao de glicose plasmtica, sendo activados quando esta concentrao desce para nveis entre os 50-55 mg/dl.(12) Frequentemente, em doentes com diabetes mellitus tipo 1 e, tambm, em doentes com diabetes mellitus tipo 2 avanada, pode-se observar uma resposta neurognica inapropriada hipoglicemia que se designa como insuficincia autonmica associada diabetes, e que resulta na no percepo por parte do doente afectado do seu estado hipoglicmico. Tal resposta inadequada, resulta de uma activao insuficiente ou at de uma total inactivao da resposta neurognica devido a episdios de hipoglicemia anteriores, que causam uma diminuio no limite inferior da concentrao de glicemia plasmtica ao qual a resposta neurognica se verifica.(3) Assim, um episdio de hipoglicemia recente, podendo at ser causado por uma hipoglicemia nocturna assintomtica, reduz a resposta adrenrgica e os sintomas de hipoglicemia num episdio subsequente.(13,14) Os mecanismos que causam esta disfuno ainda so na sua

15 maioria largamente desconhecidos, mas acredita-se que envolvam uma resposta mediada pelo cortisol, e que este actua a nvel do SNC. Contudo o papel e a importncia relativa do cortisol na gnese da disfuno autonmica associada hipoglicemia no est bem definido.(3) Outra explicao para este fenmeno poder estar relacionada com o facto de episdios sucessivos de hipoglicemia causarem um aumento na expresso de transportadores de glicose (GLUT 1) ao nvel da barreira hemato-enceflica, o que por sua vez iria permitir que apesar da reduo das concentraes de glicose plasmtica, o transporte de glicose atravs da barreira hemato-enceflica permanecesse mais ou menos constante. Dessa forma, reduzir-se-ia gradualmente o limite inferior da concentrao plasmtica de glicose a que ocorre activao autonmica, o que por sua vez contribuiria para a disfuno autonmica associada hipoglicemia. Mais uma vez os dados acerca desta teoria so controversos.(3) Existem evidncias que para alm dos episdios de hipoglicemia recentes, tambm situaes de hipoglicemia que ocorrem durante o sono ou durante a prtica de exerccio fsico podem estar associadas ao aparecimento da disfuno autonmica associada hipoglicemia. Assim, nestes doentes, a deficincia de secreo de insulina endgena com nveis desregulados de insulina exgena (1 mecanismo de defesa), a ausncia de resposta contra-reguladora do glucagon (2 mecanismo de defesa) e uma reduzida resposta adrenrgica e dos sintomas autonmicos (3 mecanismo de defesa), constituem os elementos-chave da insuficincia autonmica associada diabetes. Contudo, estes episdios podem ser revertidos com uma cuidada monitorizao dos nveis de glicemia e evitando concentraes de glicose plasmtica muito baixas.

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Tabela 3. Sinais e sintomas da hipoglicemia

Sintomas Neuroglicopnicos Sensao de calor, fraqueza, confuso e dificuldade de concentrao, astenia, lipotimia, dificuldade em falar, viso distorcida Sintomas Autonmicos Sudorese, fome, parestesias, tremor, palpitaes, ansiedade e nervosismo

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ABORDAGEM DIAGNSTICA

As manifestaes de hipoglicemia so inespecficas e variam de pessoa para pessoa, podendo tambm sofrer variaes no mesmo indivduo ao longo do tempo. A trade de Whipple (sinais e sintomas consistentes com hipoglicemia, concentrao de glicose plasmtica baixa e resoluo da sndrome com o aumento da glicose plasmtica aps administrao), a melhor e mais slida evidncia para o diagnstico de hipoglicemia. O diagnstico de hipoglicemia no dever ser baseado unicamente nas medies da glicose plasmtica, a no ser que estas sejam inequivocamente subnormais. De acordo com aquilo que foi exposto anteriormente nesta reviso, torna-se claro que no existem valores especficos e bem delimitados a partir dos quais se pode esperar que os sintomas de neuroglicopenia ocorram, ou pelo contrrio que no ocorram. Assim, embora em indivduos saudveis sintomas de neuroglicopenia ocorram normalmente quando se atingem valores de glicose abaixo dos 55 mg/dl, (15-17) tal pode no se verificar em indivduos diabticos mal controlados, em que pode haver sintomas de neuroglicopenia com concentraes glicmicas mais altas, (18) ou por outro lado em indivduos diabticos muito bem controlados cujos sintomas se podem manifestar com concentraes muito mais baixas.(18) Contudo, de uma forma geral existem alguns intervalos de valores de glicemia que ajudam o clnico a estabelecer a necessidade de efectuar investigaes adicionais para um possvel episdio de hipoglicemia. Desta forma, valores de glicemia plasmtica superiores a 70 mg/dl aps uma noite de jejum so considerados normais, valores entre os 54-70 mg/dl sugerem hipoglicemia, e aqueles abaixo dos 54 mg/dl, indicam hipoglicemia de jejum.

18 de ter em ateno, a possibilidade de se verificarem nveis falsamente baixos de glicose plasmtica devido a condies que resultem dum consumo de glicose pelos elementos figurados do plasma (pseudohipoglicemia), situao que particularmente comum em casos de leucocitose, policitemia, trombocitose ou pela demora no processamento da amostra. Todos os pacientes com hipoglicemia de jejum requerem uma abordagem diagnstica que clarifique a causa ou o mecanismo desta condio. A figura 1, representa o algoritmo de abordagem diagnstica do paciente com hipoglicemia.

Suspeita de hipoglicemia

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Diabetes tratada com frmacos antidiabticos

Doente no diabtico

Ajustar a dosagem

Dados clnicos sugestivos de anomalia hipoglicmica

Clinicamente saudvel

Documentar melhoria sintomtica

Trade de Whipple, com concentrao de insulina baixa

Medio da glicose plasmtica em jejum

Identificar e tratar a causa especfica de hipoglicemia

<54mg/dl

54-70mg/dl

>70 mg/dl

Teste de jejum at 72 horas

Histria sugestiva

Histria pouco sugestiva

Insulina, Peptdeo C <54 mg/dl >54 mg/dl

Sintomas, glicose, insulina, peptdeo C, sulfonilureia, anticorpos anti- insulina

Hipoglicemia em jejum excluda

Insulina, Peptdeo C

Insulina, Peptdeo C

Cirurgia gastrointestinal, histria sugestiva

Sem histria consistente, ou sem cirurgia gastrointestinal

Refeio mista Excluir anticorpo contra receptor de insulina, e anticorpo contra clula Trade de Whipple Sem trade de Whipple

Negativo para sulfonilureias e anticorpo anti insulina

Positivo para sulfonilureias

Anticorpo antiinsulina positivo

Insulinoma

Ingesto de Sulfonilureias

Hipoglicemia auto-imune

Insulina exgena

Hipoglicemia reactiva

Hipoglicemia excluda

Figura 1. Algoritmo diagnstico para doentes suspeitos de hipoglicemia.

Adaptado de: Cryer PE 2008 Glucose homeostasis and hypoglycemia. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology 11th ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier, Inc.; 1503-1533

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ABORDAGEM TERAPUTICA

Para alm de reconhecer e documentar os sintomas de hipoglicemia e de actuar de forma urgente nos casos em que isso se torne necessrio, o adequado e eficaz tratamento da hipoglicemia requer em primeiro lugar um diagnstico ou esclarecimento exacto acerca do mecanismo fisiopatolgico subjacente, sendo depois possvel adoptar medidas adequadas para minimizar ou eliminar o risco de nova ocorrncia. Tendo em conta a vulnerabilidade do SNC hipoglicemia prolongada, a glicemia plasmtica dever ser aumentada assim que possvel para nveis normais, e uma possvel recorrncia de hipoglicemia dever ser evitada. Porque se trata de um episdio limitado no tempo, a hipoglicemia ps-prandial (reactiva) normalmente no requer um tratamento urgente, mas sim a adopo de medidas preventivas como refeies ligeiras e frequentes ao longo do dia. Contrastando com a hipoglicemia ps-prandial, a hipoglicemia de jejum requer por sua vez uma terapia adequada e duradoura, tendo em conta o processo fisiopatolgico subjacente. Sempre que possvel, a presena de hipoglicemia dever ser documentada antes de ser instituda a terapia, e a resposta terapia dever ser seguida por medies frequentes da glicose plasmtica. Na ausncia de uma resposta favorvel ao tratamento 15 minutos aps este ter sido institudo, dever-se- proceder a uma nova administrao, e monitorizao da glicose plasmtica, assim como infuso intravenosa de glicose. Apesar da normal recuperao rpida de funo por parte do sistema nervoso central, aquando da instituio de terapia para repor os valores normais de glicemia, tal pode no suceder em casos em que esteja presente um edema cerebral, por exemplo, sendo

21 nesse caso a recuperao mais prolongada. Um estado de inconscincia durante mais de 30 minutos aps a elevao das concentraes de glicose para nveis normais designada como coma ps-hipoglicmico, e costuma ser tratado com a administrao de manitol (40 g em soluo de 20% durante 20 minutos), ou dexametasona (10 mg), ou ambas, sempre com a manuteno de nveis de glicemia dentro dos valores normais.(19) O tratamento definitivo das hipoglicemias de jejum requer a correco do mecanismo fisiopatolgico subjacente, sempre que isso for possvel. Quando tal no for possvel dever-se- providenciar um aumento do aporte de glicose exgena ou um aumento da produo da glicose endgena e uma menor utilizao de glicose por aqueles tecidos que no so exclusivamente dependentes de glicose de forma a compensar a anomalia fisiolgica verificada. Tais medidas podem ser conseguidas atravs da realizao de pequenas refeies frequentes ao longo do dia. Em ltima instncia, infuses gstricas nocturnas devero ser utilizadas para evitar episdios de hipoglicemia nocturnos. O tratamento da hipoglicemia causada pela administrao de frmacos limitado no tempo pela durao de aco do respectivo frmaco. O seu tratamento simples: descontinuao do frmaco em causa, aumento da glicemia atravs da administrao de glicose, e adequao da dose do frmaco para tratamentos futuros. A hipoglicemia de jejum relacionada com hiperinsulinismo endgeno pode ser curada atravs de interveno cirrgica direccionada remoo do insulinoma. Se tal procedimento no fr possvel devido presena de metstases, ou por no se conseguir individualizar a leso, recomenda-se a utilizao de diazxido que aumenta a concentrao de glicose plasmtica atravs da supresso da secreo de insulina (100800 mg m adultos, e 5-30 mg/Kg/dia em crianas).(19) Este frmaco liga-se com grande afinidade albumina plasmtica, e tem uma semi-vida plasmtica de 20 a 30 horas. Quando administrado de forma rpida atravs de infuso intravenosa apresenta

22 potencial hipotensivo, por isso recomenda-se que seja administrado por via oral ou em infuso intravenosa lenta. Um potencial efeito adverso deste frmaco a possibilidade de causar reteno de sdio. A co-administrao de um diurtico tiazdico poder limitar esse efeito.(19) Outros possveis tratamentos seriam a administrao de octrotido ou bloqueadores dos canais de clcio. O tratamento da hipoglicemia relacionada com neoplasias das clulas no envolve a adopo de medidas temporizadoras enquanto se aguarda tratamento definitivo (mdico, cirrgico ou radioteraputico). Tais medidas consistem na administrao de glucocorticoides ou de hormona do crescimento, que tm a capacidade de aliviar a hipoglicemia. A hipoglicemia que resulta da deficincia em glucocorticoides tratada com terapia de substituio hormonal. O tratamento da hipoglicemia resultante de condies como: spsis, insuficincia cardaca, renal e heptica feito intervindo-se sobre o processo base, e adoptando medidas de manuteno da glicemia dentro de intervalos adequados atravs da monitorizao e infuso de glicose quando necessrio. Nos pacientes diabticos a maioria dos episdios detectados de hipoglicemia podem ser resolvidos com administrao oral de sacarose, excepto em pacientes medicados com inibidores da alfa-glicosidase, que devem ingerir glicose ou receber soro glicosado ou glucagon. A dose recomendada de 15 g de glicose para adultos ou 0.3 g/Kg em crianas. Contudo a resposta a esta interveno temporria, pelo que se aconselha assim que possvel a ingesto de uma refeio mista mais substancial. Nos indivduos hipoglicmicos que por motivos de alterao do estado de conscincia no se encontrem em condies de ingerir alimentos ou bebidas calricas sob o risco de aspirao pulmonar, deve-se proceder infuso de soro glicosado. Tambm a administrao de uma injeco subcutnea ou intramuscular de glucagon pode reverter

23 a hipoglicemia de forma temporria, sendo a dose standard em adultos de 1 mg e em crianas de 15 g/Kg. Doses mais pequenas (10 g/kg) em crianas com menos de 2 anos tambm so eficazes, e produzem menores efeitos colaterais (nusea e vmito). Alm de estimular a secreo de insulina, o glucagon pode ter mais utilidade na diabetes tipo 1 que na diabetes tipo 2. Noentanto, a aco hiperglicemiante do glucagon tem como base a utilizao das reservas hepticas de glicose, que em alguns casos podem estar esgotadas como por exemplo em pacientes alcolicos, mal nutridos, com insuficincia heptica ou cirrticos.

24 CONCLUSO A hipoglicemia tem muitas etiologias possveis mas sem dvida a mais comum iatrognica associada ao tratamento da diabetes mellitus tipo 1 e 2 (insulina, sulfonilureias), ou ingesto de lcool. De um ponto de vista clnico, esta sndrome melhor caracterizada e consistentemente diagnosticada atravs da presena da trade de Whipple. Em todos os episdios de hipoglicemia o clnico dever determinar a sua causa e o seu mecanismo fisiopatolgico, com o objectivo de proceder a uma abordagem teraputica adequada. Todas as hipoglicemias de jejum carecem de uma adequada investigao relativamente sua causa. A determinao da etiologia ou do mecanismo fisiopatolgico da hipoglicemia pode ser desvendada atravs da utilizao dos passos ilustrados na figura 1 (algoritmo diagnstico para doentes suspeitos de hipoglicemia). A rpida e eficaz normalizao dos nveis de glicemia plasmtica a primeira atitude teraputica perante o indivduo hipoglicmico. O subsequente estudo diagnstico do doente afectado por crises de hipoglicemia e o esclarecimento da causa especfica responsvel pelas mesmas crises, dever motivar uma interveno teraputica mais especfica e definitiva.

25 REFERNCIAS

1. Cryer PE 1997 Hypoglycemia: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. New York: Oxford University Press 2. Cryer PE 2001 The prevention and correction of hypoglycemia. In Jefferson LS, Cherrington AD, eds. The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism, vol II, The Endocrine System. Handbook of Physiology. New York: Oxford University Press 1057-1092 3. Cryer PE 2004 Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 350:2272-2279 4. Stumvoll M, Chintalapudi U, Perrielo G, et al 1995 Uptake and release of glucose by the human kidney. J Clin I NVEST 96:2528-2533 5. Woerle HJ, Meyer C, Popa EM, et al 2003 Renal compensation for impaired hepatic glucose release during hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes 52:13861392 6. Boden G 2004 Gluconeogenesis and glycogenolysis in health and disease. J. Invest Med 52:375-378 7. Towler DA, Havlin CE, Craft S, Cryer PE 1993 Mechanisms of awareness of hypoglycemia: perception of neurogenic (predominantly cholinergic) rather than neuroglycopenic symptoms. Diabetes 42:1791-1798 8. McAuley V, Deary IJ, Frier BM 2001 Symptoms of hypoglycemia in people with diabetes. Diabetic Medicine 18:690-705 9. McCrimmon RJ, Deary IJ, Gold AE, et al 2003 Symptoms reported during experimental hypoglycaemia: effect of method of induction of hypoglycaemia and diabetes per se. Diabetic Medicine 20:507-509 10. Borg WP, Sherwin RS, During MJ, et al 1995 Local ventromedial hypothalamus glucopenia triggers counterregulatory hormone release. Diabetes 44:180-184 11. DeRosa MA, Cryer PE 2004 Hypoglycemia and the sympathoadrenal system: neurogenic symptoms are largely the result of sympathetic neural, rather than adrenomedulary, activation. Am J Physiol 287:E32-E41 12. Cryer PE 2005 Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and its component syndromes in diabetes. Diabetes 54:3592-3601 13. Schwartz NS, Shah SD, Clutter WE, et al 1987 Glycemic thresholds for activation of glucose counterregulatory systems are higher than the thresholds for symptoms. J Clin Invest 79:777-781 14. Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, et al 1991 Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms and cerebral dysfunction. Am J Physiol 260:E67-E74 15. Fanelli C, Pampanelli S, Epifano L, et al 1994 Relative roles of insulin and hypoglycaemia on induction of neuroendocrine responses to, symptoms of and deterioration of cognitive function in hypoglycemia in male and female humans. Diabetologia 37:797-807 16. Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, et al. Effect of intensive insulin therapy on glycemic thresholds for counterregulatory hormone release 1988 Diabetes 37:901-907 17. Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, et al 1993 Reversibility of hypoglycemia unawareness. N Engl J Med 329:834-839

26 18. BoylePJ, Schwartz NS, Shah SD, et al 1988 Plasma glucose concentration at the onset of hypoglycemic symptoms in patients with poorly controlled diabetes and nondiabetics. N Engl J Med 318:1487-1492 19. Cryer PE 2008 Glucose homeostasis and hypoglycemia. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology 11th ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier, Inc.; 1503-1533 20. Cherrington AD 2005 The role of hepatic insulin receptors in the regulation of glucose production. J Clin Invest 45:1136-1139 21. Gustavson SM, Chu CA, Nishizawa M, et al 2003 Glucagon's actions are modified by the combination of epinephrine and gluconeogenic precursor infusion. Am J Physiol 285:E534-E544 22. Ahrn B 2000 Autonomic regulation of islet hormone secretion: implications for health and disease. Diabetologia 43:393-410 23. Frizell RT, Jones EM, Davis SN, et al 1993 Counterregulation during hypoglycemia is directed by widespread brain regions. Diabetes 42:1253-1261 24. Heavener AL, Bergman RN, Donovan CM 2000 Portal vein afferents are critical for the sympathoadrenal response to hypoglycemia. Diabetes 49:8-12 25. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H 2003 Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 26:1902-1912 26. Segel SA, Paramore DS, Cryer PE 2002 Hypoglycemia-associated autonomic failure in advanced type 2 diabetes. Diabetes 51:724-733 27. Banarer S, Cryer PE 2003 Sleep-related hypoglycemia-associated autonomic failure in type 1 diabetes. Diabetes 52:1195-1203 28. Ertl AC, Davis SN 2004 Evidence for a vicious cycle of exercise and hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 20:124-130 29. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ 2009 Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728 30. Cryer PE 2007 Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J Clin Invest 117:868-870 31. Guettier JM, Gorden P 2006 Hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 35:753-766 32. Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT, Sheidaee N, Mullan RJ, Elamin MB, Erwin PJ, Montori VM 2009 Drug-Induced Hypoglycemia: A Systemic Review 94: 741-745