Sunteți pe pagina 1din 9

Copyright Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 18, 2008, 157-161

Copyright Blackwell Munksgaard

PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)


ISSN 1695-1808

PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713

La respuesta periodontal del hospedador con diabetes


FUSANORI NISHIMURA, YOSHIHIRO IWAMOTO Y YOSHIHIKO SOGA
En la ltima dcada se ha reconocido que la enfermedad periodontal no es simplemente una enfermedad infecciosa localizada, sino que se trata de una enfermedad inflamatoria crnica, latente en el hospedador. Los pacientes diabticos parecen responder a la agresin bacteriana de forma exagerada, en comparacin con los que no tienen diabetes, a travs de diversos mecanismos posibles, adems de desarrollar formas ms graves de enfermedad inflamatoria periodontal. A su vez, estas formas graves de enfermedad periodontal actan, en dichos pacientes, de modo tal que se reduce la sensibilidad a la insulina, lo que se conoce como resistencia a la insulina. Ello, adems, contribuye a la induccin de una hiperglucemia, as como de una hiperinsulinemia, que son factores de riesgo importantes para las complicaciones vasculares diabticas. Por otra parte, estudios recientes han sugerido que dichos estados inflamatorios latentes favorecen la disfuncin renal y la dislipidemia diabtica, que son factores de riesgo importantes para la aterosclerosis. Finalmente, todos estos trastornos dan por resultado que se incremente el riesgo de coronariopatas, que constituyen la causa principal de mortalidad y morbilidad en las personas diabticas. De este modo, parece que las respuestas exageradas del hospedador, en el caso de las personas diabticas con periodontitis avanzada, aceleran en ltima instancia los trastornos vasculares propios de la diabetes, al menos en parte, a travs de la inflamacin periodontal. El objetivo de este artculo de revisin es resumir los conocimientos actuales sobre la relacin bidireccional entre la diabetes y la enfermedad periodontal, as como sus complicaciones, adems de proporcionar futuras estrategias para la prevencin y el tratamiento de la enfermedad periodontal en pacientes diabticos. de tipo 1, se sabe bien que la patogenia de esta enfermedad es distinta de la de la diabetes de tipo 2. La autoinmunidad frente a las clulas del pncreas es la causa principal de la enfermedad. De este modo, durante la destruccin de las clulas , el sistema inmunitario del hospedador puede estar exacerbado, configurando un estado muy similar al de una inflamacin crnica. De hecho, se sabe que los valores de IL-6 tambin se elevan en pacientes con diabetes de tipo 1 (77). El sistema inmunitario innato se activa de forma similar en individuos obesos, un estado prediabtico importante que est experimentando un drstico crecimiento en las sociedades occidentales y orientales. El estado de inflamacin crnica que se observa en los individuos obesos es el resultado, en gran medida, del aumento de la secrecin de adipocitocinas, como consecuencia de la acumulacin de adipocitos maduros. Varias de las adipocitocinas mejor caracterizadas son, en esencia, las mismas citocinas proinflamatorias citadas, como TNF- e IL-6. Esta ltima es un inductor fundamental de las protenas de fase aguda, como la protena C reactiva (PCR) (18). De hecho, las concentraciones de TNF-, IL-6 y PCR se encuentran elevadas, en conjunto, en las personas obesas, independientemente de la presencia o la ausencia de diabetes, y disminuyen con una prdida de peso adecuada (37, 49). De este modo, el sistema inmunitario innato se activa tanto en los pacientes con diabetes de tipo 1 y 2, como en los individuos obesos. Entonces, cul es la causa principal de activacin del sistema inmunitario innato en los pacientes con una diabetes ya establecida? Tras el desarrollo de una diabetes, la hiperglucemia parece ser una causa importante del aumento de la actividad del sistema inmunitario innato, tanto en la diabetes de tipo 1 como en la de tipo 2. Recientemente, se ha descrito que la hiperglucemia se asocia con un incremento en la actividad de las proteincinasa C- y C-, as como en la actividad in vitro de la proteincinasa activada por mitgenos (MAPK) p38 y el factor de transcripcin NF-B (factor nuclear B), lo que contribuye al aumento de la transcripcin y la secrecin de IL-6 (12). Se ha demostrado, tambin, que la hiperglucemia induce TNF- a travs del estrs oxidativo y de la actividad de la MAPK p38 en los monocitos (24). Tambin se ha descrito una mayor liberacin de superxido por parte de los monocitos ante una concentracin elevada de glucosa, a travs de la proteincinasa C- (82). Adems, se produjo un incremento agudo en la actividad de la proteincinasa C de la membrana en individuos normales al inducir una hiperglucemia en dichos individuos (5). De este modo, el eje hiperglucemia-proteincinasa C pa-

Patogenia de la enfermedad periodontal en pacientes diabticos


Se ha afirmado que la diabetes de tipo 2 es una enfermedad del sistema inmunitario innato (59). Entre los indicios sobre el aumento de la inflamacin en la diabetes destacan el incremento en las concentraciones de un marcador inflamatorio, la protena C reactiva (67), as como en las concentraciones de las citocinas proinflamatorias, el factor de necrosis tumoral (TNF-) (93) y la interleucina 6 (IL-6) (60). La ligera elevacin de dichos marcadores inflamatorios de fase aguda predice el futuro desarrollo de diabetes de tipo 2 en personas no diabticas (61). Con respecto a la diabetes

157

Nishimura et al.

rece ser una causa importante de aumento en la actividad de los monocitos de los pacientes diabticos. Tal como se ha descrito previamente, el tejido adiposo acumulado en los individuos obesos secreta diversas molculas con actividad biolgica, denominadas adipocitocinas, la mayor parte de las cuales comparte su naturaleza con las citocinas proinflamatorias (88). De hecho, se ha identificado un gran repertorio de genes inflamatorios en el tejido adiposo por medio de anlisis de expresin gnica (87, 90). Estudios recientes han sugerido que, en las personas obesas, la infiltracin del tejido adiposo con macrfagos podra ser un elemento integrante de estos cambios inflamatorios (88). Los adipocitos secretan concentraciones reducidas de TNF-, el cual estimula posteriormente, en los preadipocitos y las clulas endoteliales, la expresin y secrecin de la protena quimiotctica de monocitos tipo 1 (MCP-1), la cual atrae monocitos y macrfagos hacia el tejido adiposo (88). Los macrfagos reclutados, en colaboracin con los adipocitos, secretan grandes cantidades de citocinas proinflamatorias, como la IL-6 y el TNF-, lo cual conduce a la formacin de un crculo vicioso inflamatorio. Debido a las razones expuestas, en las primeras etapas de la diabetes de tipo 1, en la etapa de obesidad sin diabetes que se corresponde con frecuencia con un estado prediabtico y en la etapa de diabetes establecida con hiperglucemia, el sistema inmunitario innato parece estar activado durante todo el curso clnico de la diabetes. Resulta interesante el hecho de que todas estas etapas, la diabetes de tipo 1 en jvenes (45), el estado de obesidad sin diabetes (70) y la diabetes de tipo 2 en adultos (53), se asocien con un aumento en la prevalencia de enfermedad periodontal. De este modo, la activacin de las respuestas de los monocitos en estos trastornos son mecanismos importantes estrechamente asociados con un incremento en la gravedad de la enfermedad inflamatoria periodontal (fig. 1).

Enfermedad periodontal y resistencia a la insulina


Se ha sugerido que la inflamacin origina un aumento de la resistencia a la insulina (16). Hasta la fecha, se ha demostrado que varias molculas son responsables de la induccin de resistencia a la insulina, como el TNF- (26, 27), la resistina (73) y los cidos grasos libres (3). Entre estas molculas, se ha encontrado que el TNF- se expresa de forma abundante en el tejido adiposo de los individuos obesos diabticos. Los ratones que carecen del gen de TNF-, as como de su receptor, no desarrollan resistencia a lo insulina, incluso cuando se alimentan con una dieta rica en grasas (81). Aunque el TNF-a es una de las citocinas inflamatorias que originan resistencia a la insulina mejor caracterizadas, varios estudios han descrito que la IL-6 tambin genera dicha resistencia (41, 69). Resulta interesante el hecho de que la IL-6 parece suprimir de forma selectiva la accin de la insulina en los hepatocitos (36, 72). Los monocitos de los pacientes diabticos son preactivados por la hiperglucemia (5, 12, 24, 82). Estos individuos tienden a desarrollar una periodontitis avanzada, tal como se ha documentado. De este modo, es posible que la infeccin periodontal estimule an ms a los monocitos y macrfagos circulantes, as como a los macrfagos residentes en los tejidos, como las clulas de Kupffer. Los macrfagos circulantes activados pueden ser atrados hacia el tejido adiposo, tal como se ha sealado, y pueden expresar cantidades an mayores de TNF-, lo que da lugar a un aumento de la resistencia a la insulina en dichos individuos. Los macrfagos residentes en los tejidos, como las clulas de Kupffer, tambin pueden ser activados por la infeccin periodontal. Las clulas de Kupffer activadas expresan grandes cantidades de IL-6, lo que conduce a la estimulacin de los hepatocitos, lo que a su vez produce un aumento de la sntesis y la secrecin de

Diabetes de tipo 1 Respuesta autoinmunitaria

Hiperglucemia

Diabetes de tipo 2

Hiperactivacin de la proteincinasa C

Exacerbacin de las respuestas inmunitarias del hospedador

Periodontitis avanzada

Hiperglucemia Hiperadipocitocinemia (factor de necrosis tumoral , interleucina 6, protena quimiotctica de monocitos 1, y otros) Obesidad Hiperadipocitocinemia (factor de necrosis tumoral , interleucina 6, protena quimiotctica de monocitos 1, y otros)

Fig. 1. Mecanismo hipottico que seala a la exacerbacin del sistema inmunitario innato, como elemento clave en la induccin de formas ms avanzadas de enfermedad periodontal, en pacientes diabticos de tipo 1 y 2, y en individuo obesos.

158

La respuesta periodontal del hospedador con diabetes

protenas de fase aguda, como la PCR (18). Las clulas de Kupffer activadas tambin expresan cantidades superiores de TNF-, lo que da lugar al aumento de la resistencia a la insulina en el hgado. Recientemente se ha descrito que la imitacin de un estado de inflamacin crnica subaguda mediante la activacin leve de del factor de transcripcin NF-B en el hgado de ratones transgnicos origina una resistencia a la insulina, tanto local como sistmicamente (4). Los pacientes con periodontitis avanzada muestran un aumento en las concentraciones de IL-6 y PCR, en comparacin con los controles sanos, desde un punto de vista sistmico y bucal (46). Adems, estos marcadores inflamatorios, as como las concentraciones de TNF-, se reducen con el xito del tratamiento periodontal (9, 29, 30). Todos estos datos respaldan el hecho de que la enfermedad periodontal avanzada origina resistencia a la insulina (54). El rgano que con mayor probabilidad se ve influido por la infeccin periodontal es el hepatocito, ya que se sabe bien que la PCR es producida por ste (18). El TNF- circulante tambin puede causar resistencia a la insulina en las clulas musculares (8), as como en los adipocitos (75). Tambin se ha descrito el papel del TNF- circulante en la resistencia a la insulina en los casos de diabetes gestacional (89). En conjunto, resulta evidente que los efectos beneficiosos informados del tratamiento periodontal sobre el control metablico de la diabetes estn mediados por la mejora en la sensibilidad a la insulina (22).

proporcional al trastorno renal, tanto en poblaciones diabticas (39) como en la poblacin general, que incluye cerca de un 10% de individuos diabticos (38). En los pacientes diabticos, el grado de infeccin periodontal se asocia con una microalbuminemia, lo que indica que la inflamacin periodontal se asocia con la fase inicial de la nefropata (39). En la poblacin general, la enfermedad periodontal se asocia con una reduccin de la tasa de filtracin glomerular (38). De este modo, la asociacin entre la enfermedad periodontal y los trastornos renales parecen ser bidireccionales. Tal como se ha descrito previamente, se sabe bien que la disfuncin renal es un factor de riesgo para la aterosclerosis, independientemente de otros factores de riesgo clsicos, como la hiperglucemia y la hiperlipidemia, en los pacientes con necesidad de dilisis renal (44), as como en diabticos (48, 85), lo cual se analizar ms adelante, en este mismo captulo.

Enfermedad periodontal y dislipidemia


La inflamacin crnica y la infeccin tambin pueden ser influidas por el metabolismo lipdico (34). Tradicionalmente, se ha sugerido que la sepsis originada por bacterias gramnegativas origina perfiles lipdicos anormales, con un aumento en la concentracin de lipoprotenas de baja densidad (LDL) y del colesterol transportado por dichas protenas (c-LDL) (42). Estos autores han sugerido que los cambios en la composicin de lipoprotenas plasmticas podran atribuirse a una alteracin de la sntesis heptica, al metabolismo perifrico o a la captacin heptica de lipoprotenas y sus remanentes, lo que indica que la funcin heptica puede desempear un papel en los perfiles lipdicos anormales inducidos por la infeccin (42). La propia endotoxina tambin origina una hipertrigliceridemia en un modelo animal (14, 20). Asimismo, se ha descrito una asociacin entre la enfermedad periodontal y los perfiles anormales de lpidos. Se ha descrito la elevacin de las concentraciones de triglicridos, c-LDL y colesterol total en los pacientes con periodontitis avanzada (32, 47). Adems, un trabajo reciente sealaba que el tratamiento periodontal intensivo daba lugar a una reduccin de las concentraciones de colesterol total y c-LDL, as como en los valores de la PCR, lo que sugiere que la infeccin y/o la inflamacin periodontal aumentan las concentraciones de c-LDL (10). Asimismo, un estudio reciente ha afirmado que el tamao de partculas de LDL aumentaba tras el tratamiento periodontal slo en los individuos con alta concentracin de lipopolisacrido en suero, lo que indica que dicho tratamiento periodontal tiene un efecto beneficioso sobre los individuos muy infectados (62). El lipopolisacrido (LPS) es un potente estimulador de la activacin de los macrfagos, lo que conduce al aumento de la oxidacin de c-LDL, as como al incremento en la captacin del producto, que constituye un paso importante en la formacin de clulas espumosas (63). Aunque algunos trabajos previos sealaban efectos paradjicos de la infeccin o la inflamacin sobre la concentracin srica de colesterol entre primates y roedores (35), en funcin de los estudios ya descritos parece que la enfermedad periodontal aumenta las concentraciones de colesterol en seres en humanos, como ha sido demostrado. Dichas diferencias podran ser una manifestacin de la enfermedad periodontal, ya que sta no es una enfermedad infecciosa aguda debilitante, que produzca un compromiso vital directo, sino que se trata de una enfermedad in-

Enfermedad periodontal y disfuncin renal


Tambin se ha sugerido la implicacin de la inflamacin en la disfuncin renal (40), en especial en la nefropata diabtica (11, 19, 52). Se ha descrito la infiltracin de los macrfagos en la nefropata diabtica (17). Se observa la expresin de MCP1 en las lesiones caractersticas de la nefropata diabtica humana (84) y la expresin de la molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1) en el rin de un modelo animal de nefropata (74), lo que permite afirmar que estos tejidos atraen monocitos y macrfagos, y que las clulas reclutadas se adhieren a los tejidos. El grado de infiltracin por parte de los macrfagos es proporcional a la progresin de la lesin renal en los ratones diabticos (6). Adems, los ratones que carecen de ICAM-1 son resistentes al dao renal tras la induccin de la diabetes (7, 55). Se sabe que los marcadores inflamatorios de fase aguda, como la PCR, aumentan a medida que se reduce la funcin renal, incluso en la insuficiencia renal previa a la dilisis, lo que sugiere que el sistema inmunitario innato desempea un papel importante no slo en la patogenia de la nefropata diabtica, sino tambin en la de la insuficiencia renal crnica (40). Resulta an ms importante el hecho de que los sujetos diabticos con nefropata tienen una incidencia mayor de enfermedad cardiovascular que aquellos sin nefropata, y se considera que dicha insuficiencia renal es un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares, tanto en los individuos con diabetes de tipo 1 (48) como en los individuos con diabetes de tipo 2 (85). Recientemente, se ha descrito la asociacin entre las enfermedades inflamatorias periodontales y la nefropata diabtica, as como con la disfuncin renal. Los pacientes con insuficiencia renal, en especial aquellos que requieren dilisis, parecen desarrollar una enfermedad periodontal ms grave (51). Adems, la inflamacin periodontal avanzada es

159

Nishimura et al.

fecciosa persistente, de bajo grado. Adems, parece que la infeccin periodontal se asocia no slo con dislipidemia, sino tambin con la formacin de clulas espumosas, un paso inicial de la aterosclerosis, ya que se ha descrito que la incubacin conjunta de algunas bacterias periodontales, como Porphyromonas gingivalis, con los macrfagos en presencia de c-LDLl transforma a los macrfagos en clulas espumosas (64).

plejo c-LDL/PCR (78), que es fcilmente captado por los macrfagos (94), lo que supone un paso inicial importante para la formacin de clulas espumosas. La reduccin de la inflamacin con aspirina es eficaz para disminuir el riesgo de infarto de miocardio, incluso en varones aparentemente sanos (66), lo que sugiere que los tratamientos antiinflamatorios pueden ser, en el futuro, estrategias teraputicas eficaces en los individuos proclives a la aterosclerosis, como es el caso de los diabticos con enfermedad periodontal avanzada.

Enfermedad periodontal y aterosclerosis


Las personas diabticas son ms proclives al infarto de miocardio que las no diabticas (2). Se calcula que los pacientes diabticos sin infarto de miocardio previo tienen un riesgo de infarto tan alto como los no diabticos con infarto previo (25). La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, as como la hiperglucemia, la disfuncin renal y la dislipidemia, son factores de riesgo independientes para la aterosclerosis (2). De este modo, si la infeccin periodontal actuara como un factor de riesgo importante para dicha enfermedad en individuos diabticos, tal como se ha sugerido (76), favorecera los cambios vasculares a travs de diversos mecanismos distintos e independientes (fig. 2), lo que puede estar respaldado, en parte, por el hecho de que un control estricto de glucosa en sangre, por s solo, no es suficiente para reducir de forma significativa el riesgo de desarrollar trastornos macrovasculares, como el infarto de miocardio y el ictus, en individuos diabticos (79). Trabajos recientes han sealado que la inflamacin desempea un papel crucial en el desarrollo de la aterosclerosis (68). Un valor elevado de PCR es un buen factor predictivo del futuro desarrollo de una coronariopata (66). Adems, se considera actualmente que la protena C reactiva no es simplemente un marcador sensible de inflamacin, sino que es una molcula importante que participa de forma activa en el establecimiento de lesiones vasculares por medio de diversos mecanismos (65). La PCR favorece la expresin en la superficie celular de ICAM-1 y de la molcula de adhesin celular vascular 1 (VCAM-1) (57), as como la secrecin de IL-6 (83) y de MCP-1 (58) en las clulas endoteliales. La PCR potencia la sensibilidad de las clulas endoteliales ante la citotoxicidad mediada por linfocitos T (50). Asimismo, favorece la proliferacin y la migracin de clulas musculares lisas (86). Adems, se une al c-LDL, para dar lugar a un com-

Estrategias futuras para el tratamiento de la enfermedad periodontal con diabetes


Tal como se ha expuesto, los mecanismos fundamentales por los que los individuo obesos diabticos y prediabticos son proclives a una periodontitis avanzada parecen estar mediados por una exacerbacin de la respuesta inmunitaria del hospedador, en especial de las respuestas innatas (fig. 1). La infeccin o inflamacin periodontal exacerba an ms dichas respuestas, lo que conduce a la aceleracin en el desarrollo de complicaciones diabticas, como la nefropata y los trastornos macrovasculares (fig. 2). De hecho, un estudio reciente ha demostrado que la enfermedad periodontal avanzada predice la muerte por insuficiencia cardiorrenal en indios Pima con diabetes de tipo 2 (71). De este modo, la prevencin de la enfermedad periodontal en pacientes diabticos que tienen mayor riesgo de periodontitis se convierte en un aspecto importante. Recientemente se ha desarrollado un nuevo frmaco para recuperar la sensibilidad a la insulina en personas diabticas con resistencia a la insulina, en especial las que son obesas. Este frmaco, la tiazolidinediona, es conocido como glitazona. La glitazona activa, esencialmente, un receptor nuclear, el receptor g activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-) (43). Entre las actividades de ste, se encuentra la reduccin del tamao de los adipocitos maduros, y el aumento en el nmero de adipocitos premaduros pequeos, lo que reduce la expresin de varios genes caractersticos de los adipocitos maduros, como el de TNF- (56). La glitazona tambin suprime la produccin de IL-6 inducida por el LPS de P . gingivalis y de Fusobacterium nucleatum en los adipocitos (91). Resulta interesante el hecho de que se haya demostrado que la glitazona acta como un agente antiinflamatorio sobre clulas inmuni-

Resistencia a la insulina Nefropata diabtica Dislipidemia

Factores de riesgo clsicos

Diabetes aceleracin

Exacerbacin de cambios aterosclerticos

Complicaciones macrovasculares Infarto de miocardio Ictus

Enfermedad periodontal Inflamacin

Fig. 2. Esquema hipottico que seala que la enfermedad periodontal en pacientes diabticos exacerba la aterosclerosis vascular por medio de una inflamacin persistente de bajo grado, as como a travs de la aceleracin de la resistencia a la insulina, la nefro-

pata diabtica y la dislipidemia, todas las cuales constituyen clsicos factores de riesgo. Estos factores, finalmente, conducen a un aumento en el riesgo de desarrollo de complicaciones macrovasculares, como el infarto de miocardio y el ictus.

160

La respuesta periodontal del hospedador con diabetes


Sensibilizacin a la insulina

Resistencia a la insulina

Agonista de PPAR (glitazona)

Antiinflamatorio?

Diabetes Obesidad

Exacerbacin de la respuesta del hospedador

Periodontitis avanzada

Antiinflamatorio?

Dislipidemia

Estatinas

Reduccin del colesterol


Fig. 3. Si se supone que la exacerbacin en la respuesta del hospedador es la causa principal del desarrollo de formas ms avanzadas de enfermedad periodontal en individuos diabticos, las estrategias antiinflamatorias podran protegerlos del desarrollo de una periodontitis grave. Se ha sugerido que los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), ya comercializados para el tratamiento de la resistencia a la insulina, y las estatinas, comercializadas para tratar la hipercolesterolemia, muestran efectos pletropos, entre los que se encuentran aquellos de tipo antiinflamatorio. Los efectos de dichos frmacos sobre la prevencin de la enfermedad periodontal daran una respuesta, al menos parcial, a dicha cuestin.

tarias, como los monocitos (31), y que se hayan sugerido sus posibles efectos beneficiosos en las enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide (33), la encefalomielitis autoinmunitaria (15) y la miocarditis autoinmunitaria (92). Tambin se ha sugerido que este agente mejora la nefropata diabtica (28). De este modo, si fuera antiinflamatorio, este frmaco podra ser beneficioso tambin para impedir la progresin de la enfermedad periodontal en pacientes diabticos. Otro candidato es el frmaco hipolipidemiante, estatina. sta inhibe, en esencia, la actividad de la enzima 3-hidroxi3-metil-glutaril-coenzima A-reductasa, que es limitante de la velocidad de sntesis del colesterol (23). Sin embargo, tambin se ha descrito el efecto pletropo de este frmaco, incluido el antiinflamatorio (13). De hecho, se ha descrito el posible efecto de la estatina sobre la inhibicin de la nefropata diabtica (80). La estatina reduce las concentraciones de PCR, y se ha demostrado un efecto antiinflamatorio que es independiente de su reduccin del colesterol (1). Se ha hallado que la administracin de estatina a ratones diabticos suprime la actividad del factor NF-B en los riones, adems de bloquear la expresin de ICAM-1 y la posterior infiltracin por macrfagos (80). Adems, se ha demostrado recientemente, que el tratamiento de los monocitos de pacientes con enfermedad de Crohn con estatina reduce la secrecin de

MCP-1 y de TNF-, los cuales estaban muy potenciados en los monocitos de pacientes con enfermedad de Crohn, en comparacin con los de individuos sanos, lo que sugiere una posible estrategia para reducir la migracin de los macrfagos hacia los tejidos inflamados en dichos pacientes (21). Puesto que estos frmacos ya estn comercializados, sera interesante observar sus efectos sobre la prevencin del comienzo y la progresin de la enfermedad inflamatoria periodontal en pacientes diabticos (fig. 3). Si se parte de la nocin de que la enfermedad periodontal asociada a la diabetes es una alteracin de la inmunidad innata, dicho abordaje podra dar, en ltimo trmino, una respuesta a esta cuestin.

Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por una subvencin (n 15209071, n18791593, n17390562 y n17209066) de la Sociedad Japonesa para la Promocin de la Ciencia.
Periodontology 2000, Vol. 43, 2007, 245-253

Bibliografa disponible en la versin electrnica de la revista: www.ArsXXI.com/PERIO

161

La respuesta periodontal del hospedador con diabetes Fusanori Nishimura, Yoshihiro Iwamoto y Yoshihiko Soga Bibliografa
1. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM; PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. J Am Med Assoc 2001: 286: 6470. 2. Bierman EL. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes. Arterioscler Thromb 1992: 12: 647656. 3. Boden G, Chen X, Ruiz J, White JV, Rossetti L. Mechanisms of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin Invest 1994: 93: 24382446. 4. Cai D, Yuan M, Frantz DF, Melendez PA, Hansen L, Lee J, Shoelson SE. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK- and NF-B. Nat Med 2005: 11: 183190. 5. Ceolotto G, Gallo A, Miola M, Sartori M, Trevisan R, Del Prato S, Semplicini A, Avogaro A. Protein kinase C activity is acutely regulated by plasma glucose concentration in human monocytes in vivo. Diabetes 1999: 48: 13161322. 6. Chow F, Ozols E, Nikolic-Paterson DJ, Atkins RC, Tesch GH. Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy: correlation with diabetic state and progressive renal injury. Kidney Int 2004: 65: 116128. 7. Chow FY, Nikolic-Paterson DJ, Ozols E, Atkins RC, Rollin BJ, Tesch GH. Intercellular adhesion molecule-1 deficiency is protective against nephropathy in type 2 diabetic db/db mice. J Am Soc Nephrol 2005: 16: 17111722. 8. Ciaraldi TP, Carter L, Mudaliar S, Kern PA, Henry RR. Effects of tumor necrosis factor-alpha on glucose metabolism in cultured human muscle cells from nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Endocrinology 1998: 139: 47934800. 9. DAiuto F, Parkar M, Andreou G, Suvan J, Brett PM, Ready D, Tonetti MS. Periodontitis and systemic inflammation: control of the local infection is associated with a reduction in serum inflammatory markers. J Dent Res 2004: 83: 156160. 10. DAiuto F, Nibali L, Parkar M, Suvan J, Tonetti MS. Shortterm effects of intensive periodontal therapy on serum inflammatory markers and cholesterol. J Dent Res 2005: 84: 269273. 11. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P , Bruseghin M, Cernigoi AM, Saller A, Plebani M, Fioretto P. Acute-phase markers of inflammation and glomerular structure in patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2005: 16(Suppl. 1): S78S82. 12. Devaraj S, Venugopal SK, Singh U, Jialal I. Hyperglycemia induces monocytic release of interleukin-6 via induction of protein kinase -a and -. Diabetes 2005: 54: 8591. 13. Diomede L, Albani D, Sottocorno M, Donati MB, Bianchi M, Fruscella P, Salmona MD. In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001: 21: 13271332. 14. Feingold KR, Staprans I, Memon RA, Moser AH, Shigenaga JK, Doerrler W, Dinarello CA, Grunfeld C. Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearance. J Lipid Res 1992:

15. Feinstein DL, Galea E, Gavrilyuk V, Brosnan CF, Whitacre CC, Dumitrescu-Ozimek L, Landreth GE, Pershadsingh HA, Weinberg G, Heneka MT. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists prevent experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann Neurol 2002: 51: 694702. 16. Fernandez-Real JM, Ricaet RW. Insulin resistance and inflammation in an evolutionary perspective: the contribution of cytokine genotype/phenotype to thriftiness. Diabetologia 1999: 42: 13671374. 17. Furuta T, Saito T, Ootaka T, Soma J, Obara K, Abe K, Yoshinaga K. The role of macrophages in diabetic glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 1993: 21: 480485. 18. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999: 340: 448454. 19. Gomes MB, Nogueira VG. Acute-phase proteins and microalbuminuria among patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004: 66: 3139. 20. Gouni I, Oka K, Etienne J, Chan L. Endotoxin-induced hypertriglyceridemia is mediated by suppression of lipoprotein lipase at a post-transcriptional level. J Lipid Res 1993: 34: 139146. 21. Grip O, Janciauskiene S, Lindgren S. Circulating monocytes and plasma inflammatory biomarkers in active Crohns disease: elevated oxidized low-density lipoprotein and the anti-inflammatory effect of atorvastatin. Inflamm Bowel Dis 2004: 10: 193200. 22. Grossi SG, Skrepcinski FB, DeCaro T, Robertson DC, Ho AW, Dunford RG, Genco RJ. Treatment of periodontal disease in diabetics reduces glycated hemoglobin. J Periodontol 1997: 68: 713719. 23. Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med 1988: 319: 2433. 24. Guha M, Bai W, Nadler JL, Natarajan R. Molecular mechanisms of TNF alpha gene expression in monocytic cells via hyperglycemia-induced oxidant stress-dependent and independent pathways. J Biol Chem 2000: 273: 1772817739. 25. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998: 339: 229234. 26. Hotamisligil GS, Budavari A, Murray D, Spiegelman BM. Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity-diabetes. Central role of tumor necrosis factor-alpha. J Clin Invest 1994: 94: 15431549. 27. Hotamisligil GS, Murray DL, Choy LN. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1994: 91: 48544858. 28. Imano E, Kanda T, Nakatani Y, Nishida T, Arai K, Motomura M, Kajimoto Y, Yamasaki Y, Hori M. Effect of troglitazone on microalbuminuria in patients with incipient diabetic nephropathy. Diabetes Care 1998: 21: 21352139. 29. Iwamoto Y, Nishimura F, Nakagawa M, Sugimoto H, Shikata K, Makino H, Fukuda T, Tsuji T, Iwamoto M, Murayama Y.. The effect of antimicrobial periodontal treatment on circulating tumor necrosis factor-alpha and glycated hemoglobin level in patients with type 2 diabetes. J Periodontol 2001: 72: 774778. 30. Iwamoto Y, Nishimura F, Soga Y, Takeuchi K, Kurihara M, Takashiba S, Murayama Y. Antimicrobial periodontal treatment decreases serum C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, but not adiponectin levels in patients with chronic periodontitis. J Periodontol 2003: 74: 1231 1236. 31. Jiang C, Ting AT, Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998: 391: 8286.

32. Katz J, Flugelman MY, Goldberg A, Heft M. Association between periodontal pockets and elevated cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levels. J Periodontol 2002: 73: 494500. 33. Kawahito Y, Kondo M, Tsubouchi Y, Hashiramoto A, BishopBailey D, Inoue K, Kohno M, Yamada R, Hla T, Sano H. 15deoxy-delta(12,14)-PGJ(2) induces synoviocyte apoptosis and suppresses adjuvant-induced arthritis in rats. J Clin Invest 2000: 106: 189197. 34. Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, Grunfeld C. Infection and inflammation-induced proatherogenic changes of lipoproteins. J Infect Dis 2000: 181: S462S472. 35. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, Shigenaga JK, Moser AH, Feingold KR, Grunfeld C. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res 2004: 45: 11691196. 36. Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, Mooney RA. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes 2003: 52: 27842789. 37. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, Krzyzanowska K, Kriwanek S, Minar E, Roka R, Schernthaner G. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003: 23: 10421047. 38. Kshirsager AV, Moss KL, Elter JR, Beck JD, Offenbacher S, Falk RJ. Periodontal disease is associated with renal insufficiency in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study. Am J Kidney Dis 2005: 45: 650657. 39. Kuroe A, Taniguchi A, Sekiguchi A, Ogura M, Murayama Y, Nishimura F, Iwamoto Y, Seino Y, Nagasaka S, Fukushima M, Soga Y, Nakai Y. Prevalence of periodontal bacterial infection in non-obese Japanese type 2 diabetic patients: relationship with C-reactive protein and albuminuria. Horm Metab Res 2004: 36: 116118. 40. Lacson E Jr, Levin NW. C-reactive protein and end-stage renal disease. Semin Dial 2004: 17: 438448. 41. Lagathu C, Bastard JP, Auclair M, Maachi M, Capeau J, Caron M. Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: prevention by rosiglitazone. Biochem Biophys Res Commun 2003: 311: 372379. 42. Lanza-Jacoby S, Wong SH, Tabares A, Baer D, Schneider D. Disturbance in the composition of plasma lipoproteins during gram-negative sepsis in the rat. Biochim Biophys Acta 1992: 1124: 233240. 43. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA, Wilkison WO, Willson TM, Kliewer SA. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J Biol Chem 1995: 270: 1295312956. 44. Liu Y, Coresh J, Eustace JA, Longenecker JC, Jaar B, Fink NE, Tracy RP, Powe NR, Klag MJ. Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients: role of inflammation and malnutrition. J Am Med Assoc 2004: 291: 451459. 45. Loe H. Periodontal disease. The sixth complication of diabetes mellitus. Diabetes Care 1993: 16: 329334. 46. Loos BG, Craandijk J, Hoek FJ, Wertheim-van Dillen PM, van der Velden U. Elevation of systemic markers related to cardiovascular diseases in the peripheral blood of periodontitis patients. J Periodontol 2000: 71: 15281534. 47. Losche W, Karapetow F, Pohl A, Pohl C, Kocher T. Plasma lipid and blood glucose levels in patients with destructive periodontal disease. J Clin Periodontol 2000: 27: 537541.

48. Manske CL. Coronary artery disease in diabetic patients with nephropathy. Am J Hypertens 1993: 6: 367S374S. 49. Monzillo LU, Hamdy O, Horton ES, Ledbury S, Mullooly C, Jarema C, Porter S, Ovalle K, Moussa A, Mantzoros CS. Effect of lifestyle modification on adipokine levels in obese subjects with insulin resistance. Obes Res 2003: 11: 10481054. 50. Nakajima T, Schulte S, Warrington KJ, Kopecky SL, Frye RL, Goronzy JJ, Weyand CM. T-cell-mediated lysis of endothelial cells in acute coronary syndrome. Circulation 2002: 105: 570575. 51. Naugle K, Darby ML, Bauman DB, Lineberger LT, Powers R. The oral health status of individuals on renal dialysis. Ann Periodontol 1998: 3: 197205. 52. Navarro JF, Mora C, Maca M, Garca J. Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus. Am J Kidney Dis 2003: 42: 5361. 53. Nelson RG, Shlossman M, Budding LM, Pettitt DJ, Saad MF, Genco RJ, Knowler WC. Periodontal disease and NIDDM in Pima Indians. Diabetes Care 1990: : 836840. 54. Nishimura F, Murayama Y. Periodontal inflammation and insulin resistance lessons from obesity. J Dent Res 2001: 80: 16901694. 55. Okada S, Shikata K, Matsuda M, Ogawa D, Usui H, Kido Y, Nagase R, Wada J, Shikata Y, Makino H. Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are resistant against renal injury after induction of diabetes. Diabetes 2003: 52: 2586 2593. 56. Okuno A, Tamemoto H, Tobe K, Ueki K, Mori Y, Iwamoto K, Umesono K, Akanuma Y, Fujiwara T, Horikoshi H, Yazaki Y, Kadowaki T. Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats. J Clin Invest 1998: 101: 13541361. 57. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ETH. Direct proinflammatory effect of c-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000: 102: 21652168. 58. Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT, Yeh, ET. Modulation of creactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerosis drugs. Circulation 2001: 103: 25312534. 59. Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004: 27: 813823. 60. Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acutephase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 1997: 40: 12861292. 61. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. Creactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. J Am Med Assoc 2001: 286: 327334. 62. Pussinen PJ, Mattila K. Periodontal infections and atherosclerosis: mere associations? Curr Opin Lipidol 2004: 15: 583 588. 63. Pussinen PJ, Vilkuna-Rautiainen T, Alfthan G, Palosuo T, Jauhiainen M, Sundvall J, Vesanen M, Mattila K, Asikainen S. Severe periodontitis enhances macrophage activation via increased serum lipopolysaccharide. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004: 24: 21742180. 64. Qi M, Miyakawa H, Kuramitsu H. Porphyromonas gingivalis induces murine macrophage foam cell formation. Microb Pathog 2003: 35: 259267. 65. Rattazzi M, Puato M, Faggin E, Bertipaglia B, Zambon A, Pauletto P . C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders? J Hypertens 2003: 21: 17871803.

66. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997: 336: 973979. 67. Rodriguez-Moran M, Guerrero-RomeroF. Increased levels of C-reactive protein in noncontrolled type II diabetic subjects. J Diabetes Complications 1999: 13: 211215. 68. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999: 340: 115126. 69. Rotter V, Nagaev I, Smith U. Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J Biol Chem 2003: 278: 4577745784. 70. Saito T, Shimazaki Y, Sakamoto M. Obesity and periodontitis. N Engl J Med 1998: 339: 482483. 71. Saremi A, Nelson RG, Tulloch-Reid M, Hanson RL, Sievers ML, Taylor GW, Shlossman M, Bennett PH, Genco R, Knowler WC. Periodontal disease and mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005: 28: 2732. 72. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes 2002: 51: 33913399. 73. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001: 409: 307312. 74. Sugimoto H, Shikata K, Hirata K, Akiyama K, Matsuda M, Kushiro M, Shikata Y, Miyatake N, Miyasaka M, Makino H. Increased expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in diabetic rat glomeruli: glomerular hyperfiltration is a potential mechanisms of ICAM-1 upregulation. Diabetes 1997: 46: 20752081. 75. Szalkowski D, White-Carrington S, Berger J, Zhang B. Antidiabetic thiazolidinediones block the inhibitory effect of tumor necrosis factor-alpha on differentiation, insulinstimulated glucose uptake, and gene expression in 3T3-L1 cells. Endocrinology 1995: 136: 14741481. 76. Taniguchi A, Nishimura F, Murayama Y, Nagasaka S, Fukushima M, Sakai M, Yoshii S, Kuroe A, Suzuki H, Iwamoto Y, Soga Y, Okumura T, Ogura M, Yamada Y, Seino Y, Nakai Y. Porphyromonas gingivalis infection is associated with carotid atherosclerosis in non-obese Japanese type 2 diabetic patients. Metabolism 2003: 52: 142145. 77. Targher G, Zenari L, Bertolini L, Muggeo M, Zoppini G. Elevated levels of interleukin-6 in young adults with type 1 diabetes without clinical evidence of microvascular and macrovascular complications. Diabetes Care 2001: 24: 956 957. 78. Taskinen S, Kovanen PT, Jarva H, Meri S, Pentikainen MO. Binding of c-reactive protein to modified low-densitylipoprotein particles: identification of cholesterol as a novel ligand for c-reactive protein. Biochem J 2002: 367: 403412. 79. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998: 352: 837853. 80. Usui H, Shikata K, Matsuda M, Okada S, Ogawa D, Yamashita T, Hida K, Satoh M, Wada J, Makino H. HMG-CoA reductase inhibitor ameliorates diabetic nephropathy by its pleiotropic effects in rats. Nephrol Dial Transplant 2003: 18: 265272.

81. Uysal KT, Wiesbrock SM, Marino MW, Hotamisligil GS. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature 1997: 389: 610614. 82. Venugopal SK, Devaraj S, Yang T, Jialal I. Alpha-tocophenol decreases superoxide anion release in human monocytes under hyperglycemic conditions via inhibition of protein kinase C-alpha. Diabetes 2002: 51: 30493054. 83. Verma S, Li SH, Badiwala MV, Weisel RD, Fedak PW, Li RK, Dhillon B, Mickle DA. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of creactive protein. Circulation 2002: 105: 18901896. 84. Wada T, Furuichi K, Sakai N, Iwata Y, Yoshimoto K, Shimizu M, Takeda SI, Takasawa K, Yoshimura M, Kida H, Kobayashi KI, Mukaida N, Naito T, Matsushima K, Yokoyama H. Upregulation of monocyte chemoattractant protein-1 in tubulointerstitial lesions of human diabetic nephropathy. Kidney Int 2000: 58: 14921499. 85. Wang SL, Head J, Stevens L, Fuller JH. Excess mortality and its relation to hypertension and proteinuria in diabetic patients. The World Health Organization Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetes Care 1996: 19: 305 312. 86. Wang CH, Li SH, Weisel RD, Fedak PW, Dumont AS, Szmitko P , Li RK, Mickle DA, Verma S. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptor in vascular smooth muscle cells. Circulation 2003: 107: 17831790. 87. Weisberg SP , McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Liebel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003: 112: 1796 1808. 88. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 2003: 112: 17851788. 89. Winkler G, Cseh K, Baranyi E, Melczer Z, Speer G, Hajos P, Salamon F, Turi Z, Kovacs M, Vargha P, Karadi I. Tumor necrosis factor system in insulin resistance in gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2002: 56: 9399. 90. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003: 112: 18211830. 91. Yamaguchi M, Nishimura F, Naruishi H, Soga Y, Kokeguchi S, Takashiba S. Thiazolidinedione (pioglitazone) blocks P . gingivalis and F. nucleatum, but not E. coli, lipopolysaccharide (LPS)-induced interleukin-6 (IL-6) production in adipocytes. J Dent Res 2005: 84: 240244. 92. Yuan Z, Liu Y, Liu Y, Zhang J, Kishimoto C, Wang Y, Ma A, Liu Z. Peroxisome proliferation-activated receptor-gamma ligands ameliorate experimental autoimmune myocarditis. Cardiovasc Res 2003: 59: 685694. 93. Zinman B, Hanley AJ, Harris SB, Kwan J, Fantus IG. Circulating tumor necrosis factor-alpha concentrations in a native Canadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999: 84: 272278. 94. Zuwaka TP , Hombach V, Torzewski J. C-reactive proteinmediated low density uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001: 103: 11941197.

S-ar putea să vă placă și