Actualizacin

Neurologa:
trastornos neuromusculares
ASPECTOS ANATOMOPATOLGICOS pg.

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ASPECTOS ELECTROFISIOLGICOS pg.

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Puntos clave
Las enfermedades neuromusculares en el recin nacido y en el lactante se manifiestan homogneamente por hipotona y debilidad, mientras que en la infancia y la adolescencia los sntomas son muy diversos. Cuando un neonato o un lactante con hipotona presenta una elevacin significativa de la creatincinasa, probablemente tendr una distrofia muscular congnita. El diagnstico de las miopatas congnitas se basa en el examen histopatolgico de la biopsia muscular. Mediante tcnicas inmunohistoqumicas combinadas con Western blot en tejido muscular, puede establecerse el diagnstico definitivo prcticamente en todos los casos de distrofinopata. Las distrofias musculares de cinturas ms frecuentes se pueden diagnosticar mediante tcnicas inmunohistoqumicas y de Western blot, y puede realizarse el estudio molecular de la deficiencia de disferlina y de los distintos sarcoglucanos. Si un paciente refiere debilidad muscular progresiva y simtrica, y en la exploracin observamos ausencia de reflejos miotticos, pensaremos en una polineuropata inflamatoria aguda (sndrome de Guillain-Barr).

Aspectos clnicos
GUSTAVO LORENZO
Neurologa infantil. Servicio de Pediatra. Hospital Ramn y Cajal. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. glorenzo.hrc@salud.madrid.org

Los trastornos neuromusculares engloban todos los procesos patolgicos derivados de la afectacin de los componentes de la unidad motora, que est formada por la motoneurona del asta anterior de la mdula, el nervio perifrico (el axn y la mielina), la unin neuromuscular y el msculo1. Los avances realizados en los ltimos aos en los campos de la bioqumica, la biologa o la gentica molecular han servido para conocer en mayor profundidad estas enfermedades y han permitido desarrollar nuevos mtodos diagnsticos con los que poder ayudar a nuestros pacientes, con la mejora de los procedimientos teraputicos o la adecuacin al consejo gentico2. Al disponerse de nuevas tcnicas diagnsticas, se han desarrollado nuevas estrategias para abordar el problema del nio con hipotona o con sntomas de debilidad muscular3,4. Tener a nuestra disposicin esta diversidad de pruebas no debe llevarnos a utilizar de forma indiscriminada estos recursos diagnsticos, sino que se deben complementar los esquemas clsicos basados en la semiologa clnica5. En este trabajo, hemos tratado de resumir el tratamiento diagnstico de las enfermedades neuromusculares ms frecuentes en la infancia y la adolescencia, a partir de los datos clnicos y los exmenes complementarios clsicos, y hemos destacado la aportacin de los nuevos mtodos disponibles.

Trastornos neuromusculares en el recin nacido y en el lactante

Las enfermedades neuromusculares en el perodo neonatal y en los primeros meses de vida se manifiestan homogneamente por hi-

potona y debilidad, independientemente de la causa subyacente6. Cuando valoramos a un recin nacido (RN) o a un lactante con disminucin del tono muscular o con escasos movimientos espontneos, el primer paso es determinar si la hipotona puede tener un origen central (hipotona no paraltica) o perifrico (hipotona paraltica)7. La hipotona en las primeras etapas de la vida suele tener un origen central en ms del 75% de los casos8-10. Mediante los datos de la historia clnica, la exploracin, las determinaciones bioqumicas, las pruebas de neuroimagen y los estudios genticos (cariotipo, moleculares) debemos descartar los procesos causantes de un sndrome hipotnico de origen central, como sepsis, alteraciones metablicas, encefalopata hipxico-isqumica, sndrome de Down, trisoma 18 o sndrome de Prader Willi11. Cuando estas causas pueden excluirse, el origen de la hipotona probablemente es un trastorno neuromuscular primario (tabla 1). La historia obsttrica y perinatal nos puede proporcionar informacin que apoye el diagnstico de una enfermedad neuromuscular. Los nios afectados frecuentemente tienen antecedentes de polihidramnios (causado por disminucin de la deglucin durante el perodo fetal), aquinesia fetal (disminucin de movimientos intratero) y anomalas de presentacin. Los RN con trastornos neuromusculares congnitos son menos capaces de tolerar el estrs asociado al trabajo del parto, y por ello son ms susceptibles a experimentar depresin perinatal y trauma obsttrico. Tambin se debe investigar la historia familiar, dado que la mayora de estos procesos se heredan de forma recesiva o dominante12. El examen fsico general puede proporcionar algunos signos que nos ayudarn a realizar el diagnstico de un trastorno neuromuscular esAn Pediatr Contin. 2007;5(5):245-52

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Tabla 1. Enfermedades neuromusculares en el neonato y el lactante

Afectacin motoneurona asta anterior

Atrofia muscular infantil tipo I Mielopata traumtica Mielopata hipxico-isqumica Artrogriposis neurognica Degeneracin neuronal infantil
Introduccin Neuropatas congnitas sensitivo-motoras

La mayora de los trastornos neuromusculares que se manifiestan en la infancia y adolescencia son procesos de evolucin crnica y con una base gentica, por lo que los antecedentes familiares son un dato fundamental en la historia clnica.
Trastornos neuromusculares en el recin nacido y el lactante

Neuropata hipomielinizante Neuropata hipomielinizante congnita - Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth - Enfermedad de Dejerine-Sottas Neuropata sensitivo-autonmica hereditaria
Alteracin de la unin neuromuscular

Figura 1. Nia de 17 meses, con retraso en su desarrollo motor y cognitivo, en la que en la exploracin se aprecian signos de hipotona mixta. pecfico. Palidez cutnea, petequias, o evidencias traumticas (mielopata traumtica). Anomalas del patrn y la frecuencia respiratoria, o alteracin de los movimientos diafragmticos (miopatas congnitas). Presencia de miocardiopata (deficiencia sistmica primaria de carnitina, trastornos de la betaoxidacin de cidos grasos). Presencia de organomegalias (deficiencia de maltasa cida). Presencia de contracturas o laxitud de caderas u otras articulaciones (sndrome de Ehlers Danlos)13. A la hora de valorar el tono muscular en un RN, se ha de tener en cuenta la edad gestacional, ya que el pretrmino mostrar signos de hipotona (posturas en extensin por falta de maduracin del tono muscular) respecto al RN a trmino, en el que predominar el tono flexor. Habr que valorar tambin el estado de vigilia, pues en esta etapa de la vida el tiempo de sueo fisiolgico es muy prolongado y se acompaa de una disminucin del tono muscular14. Unos reflejos arcaicos disminuidos, una atrofia muscular, un llanto dbil o una succin deficiente, una debilidad muscular acentuada y unos reflejos miotticos disminuidos o ausentes apoyan el diagnstico de un sndrome hipotnico de origen perifrico. Adems, se deben buscar signos que nos orienten hacia un trastorno especfico. As, el hallazgo de una diplegia facial en un nio con dificultad respiratoria puede indicar el diagnstico de distrofia miotnica (DM) congnita. Una hipotona marcada de predomino proximal, con movimientos distales preservados, con buen grado de conciencia o con fasciculaciones de la lengua, es caracterstico de una atrofia muscular espinal (AME) tipo I, y la presencia de alteraciones sensitivas en un RN con hipotona puede indicar una neuropata sensitiva hereditaria (disautonoma familar o sndrome de Riley-Day) 15. Por otro lado, se debe valorar que algunos procesos habitualmente considerados causantes de hipotona de origen perifrico, como la DM con-

Miastenia adquirida neonatal transitoria Sndromes miastenicos congnitos Toxicidad por magnesio Toxicidad por aminoglucsidos Botulismo infantil
Miopatas congnitas

Unos reflejos arcaicos disminuidos, una atrofia muscular, un llanto dbil o una succin deficiente, una debilidad muscular acentuada y unos reflejos miotticos disminuidos o ausentes indican el diagnstico de un sndrome hipotnico de origen perifrico. Si sospechamos una distrofia miotnica congnita, se puede determinar la expansin del triplete CTG en el extremo 3 del cromosoma 19 (en las formas congnitas suele ser superior a 1.200 repeticiones) y confirmar el diagnstico en el 100% de los casos. El estudio de delecciones de los exones 7 y 8 del gen SMN 1 puede confirmar el diagnstico de atrofia muscular espinal tipo I en el 95-98% de los pacientes, posponindose la biopsia muscular nicamente para los casos en los que no se puede llegar al diagnstico mediante el estudio molecular.

Miopata nemalnica Enfermedad de ncleos centrales Miopata miotubular Desproporcin congnita del tipo de fibras Miopata multicor
Distrofias musculares

Distrofia muscular congnita (DMC) - Con deficiencia de merosina Total (DMC 1A) Parcial - Sin deficiencia de merosina DMC 1C DMC tipo Ulrich Miopata de Bethlem DMC con espina rgida DMC por dficit de integrina -7 - DMC sindrmicas Enfermedad de Fukuyama Sndrome Walter-Warburg Enfermedad msculo-ojo-cerebro Distrofia facioescapulohumeral infantil precoz Distrofia miotnica congnita Distrofinopatas
Enfermedades metablicas multisistmicas

Alteracin del metabolismo del glucgeno - Deficiencia de maltasa cida - Deficiencia neonatal severa de fosfofructocinasa - Deficiencia neonatal severa de fosforilasa - Deficiencia de enzima desramificante Dficit sistmico primario de carnitina Enfermedades proxisomales - Adrenoleucodistrofia neonatal - Sndrome cerebrohepatorenal (Zellweger) Enfermedades mitocondriales - Dficit de citocromo c-oxidasa - Sndrome de Leigh Alteraciones del metabolismo de la creatina

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Figura 2. Esquema representativo de las protenas de la fibra muscular causantes de las distrofias musculares congnitas, distrofias musculares de cinturas, distrofinopatas y miopatas congnitas. Al lado de cada protena, en abreviatura, est reflejada la enfermedad que origina su deficiencia. DC 1: distrofia muscular de cinturas de transmisin autosmica dominante (tipo 1A, 1B, 1C); DC 2: distrofia muscular de cinturas de transmisin autosmica recesiva (tipo 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K); DMB: distrofia muscular de Becker; DMC: distrofia muscular congnita (tipo 1A, 1C); DMCF: distrofia muscular congnita tipo Fukuyama; DMD: distrofia muscular de Duchenne; DMEF: distrofia muscular tipo Emery-Dreyfuss; DG: distroglucano; EMOC: enfermedad msculo-ojo-cerebro; FKRP: protena relacionada con la fukutina; MN: miopata nemalnica; POMGnt1: O-manosa -1,2-N-acetilglucosaminiltransferasa; POMT 1: O-manosiltransferasa; SG: sarcoglucano; SWW: sndrome Walker-Warburg.

gnita o algunas formas de distrofia muscular congnita (DMC) cursan tambin con signos de afectacin del sistema nervioso central (SNC), y que algunos procesos metablicos, como las glucogenosis, las enfermedades peroxisomales y las citopatas mitocondriales, van a presentar signos de afectacin central y perifrica16 (fig. 1). Clsicamente, el diagnstico de las enfermedades neuromusculares en el RN y en el lactante se ha apoyado en la valoracin de las enzimas musculares, el estudio neurofisiolgico y el examen histopatolgico de la biopsia muscular. Las enzimas musculares pueden ser normales o estar ligeramente aumentadas en la AME tipo I, en la DM y en las miopatas congnitas. Cuando en un neonato o en un lactante con

hipotona encontramos unas cifras elevadas de creatincinasa (CK) (en cientos o miles de unidades), es muy probable que estemos ante un caso de DMC, que posteriormente podremos tipificar mediante tcnicas inmunohistoqumicas en la biopsia muscular o con pruebas moleculares. En la figura 2 se representan algunas de las protenas implicadas en la patogenia de las DMC. La alteracin de la unin de la laminita -2 (merosina) al complejo distroglucano ocasiona la forma de DMC clsica no sindrmica. La alteracin de algunas protenas del aparato de Golgi y el retculo endoplsmico originan diferentes formas de DMC sindrmica. El colgeno VI, la selenoprotena y la integrina -1 tambin estn implicados en la
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Transtornos musculares en el nio y el adolescente

Como norma general, se puede aceptar que la disminucin de fuerza en el mbito proximal es caracterstica de los procesos miopticos, mientras que la disminucin de fuerza en el mbito distal indica un proceso neuroptico. La creatincinasa (CK) estar especialmente elevada en las distrofias musculares, con cifras de 10 a 50 veces los valores normales, y sobre todo en los fenotipos ms graves de las distrofinopatas y las sarcoglucanopatas. En las distrofinopatas, se puede estudiar molecularmente el gen afectado, y demostrar deleciones, duplicaciones o mutaciones puntuales en determinadas zonas calientes mutacionales. Los fenotipos ms graves se asocian con deleciones de los dominios cistena y C-terminal. La presencia de mialgias, calambres musculares, intolerancia o fatigabilidad muscular desproporcionada con el ejercicio realizado y la emisin de orinas oscuras tras ejercicio fsico, debe hacernos sospechar una miopata metablica.

patogenia de diferentes formas de DMC17-19. Las distrofinopatas pueden cursar con cifras elevadas de CK en el perodo neonatal, pero su diagnstico ser un hallazgo casual, ya que no darn sntomas hasta los primeros aos de vida20. Si en un nio sospechamos una DM en los primeros meses de vida, no nos va a ser til practicar al paciente un electromiograma (EMG), ya que el fenmeno miotnico no aparece hasta despus de los 2 aos, pero s puede serlo investigar clnicamente el fenmeno miotnico en sus padres. En las formas congnitas de DM, en ms del 90% de los casos la madre suele ser la transmisora de la enfermedad. Actualmente se puede determinar la expansin del triplete CTG en el extremo 3 del cromosoma 19 (locus 19q 13.3), que en las formas congnitas suele ser superior a 1.200 repeticiones, y confirmar el diagnstico de DM congnita en el 100% de los casos21-23. Si sospechamos una AME tipo I, el estudio neurofisiolgico puede ser muy til, ya que en la mayora de los casos puede demostrar signos de denervacin de las fibras musculares (patrn neurgeno)24. Hoy da, mediante el estudio de delecciones de los exones 7 y 8 del gen SMN 1 (gen de la supervivencia de la motoneurona), se puede confirmar el diagnstico de AME tipo I en el 95-98% de los pacientes, y as la biopsia muscular se pospone nicamente para los casos en los que no se puede llegar al diagnstico mediante el estudio molecular25. Ante la sospecha de una miopata congnita, la determinacin de la CK y los hallazgos del EMG no nos aportaran resultados especficos. A pesar de haberse demostrado diferentes mutaciones en los genes que codifican la tropomiosina 3, nebulina, receptor de la rianodina y miotubularina, implicadas en la patogenia de estas miopatas26, hoy por hoy el diagnstico sigue basndose en el examen histopatolgico de la biopsia muscular27. El 20% de los hijos de madres con miastenia grave puede desarrollar una miastenia neonatal transitoria en las primeras 48 h de vida, por paso de anticuerpos maternos al feto. En ocasiones, no se tiene evidencia de enfermedad materna o la miastenia est en fase de remisin. Clnicamente suelen tener diplegia facial y signos de debilidad seudobulbar, por lo que es poco probable que desarrollen ptosis y oftalmoplegia. La mejora clnica del paciente tras la administracin de un inhibidor de la acetilcolinestarasa (neostigmina o edrofonio) se considera un test diagnstico positivo y puede confirmarse neurofisiolgicamente con la observacin de una respuesta decreciente tras estimulacin repetitiva del nervio perifrico28. Una hipermagnesemia, unos valores txicos de aminoglucsidos o un botulismo por colonizacin intestinal por Clos-

tridium botulinum pueden producir un bloqueo presinptico de la unin neuromuscular28. Los sndromes miastnicos congnitos se producen por alteraciones genticas de las estructuras presinpticas o postsinpticas de la unin neuromuscular. Clnicamente, suelen asociar ptosis y oftalmoplegia. Son procesos muy poco frecuentes y la caracterizacin diagnstica bioqumica y molecular slo se realiza en centros muy especficos29. Los trastornos del nervio perifrico son muy poco frecuentes en el RN y en el lactante, no obstante, se debe valorar su diagnstico cuando se estudia a un nio hipotnico con arreflexia. La neuropata puede formar parte de un proceso multisistmico o puede ser una entidad aislada. En el perodo neonatal se reconocen 2 formas clnicas: a) el sndrome de Dejerine-Sottas, y b) la neuropata hipomielinizante congnita, clnicamente ms grave que la anterior, las cuales pueden seguir un patrn de herencia autosmico dominante o recesivo. Mediante el electroneurograma (ENG) se puede demostrar en estos casos un descenso muy significativo de la velocidad de conduccin del nervio perifrico (< 6-10 m/s)30. En estos pacientes se han descrito diferentes mutaciones de algunas protenas de la mielina perifrica (PMP22, P0, EGR) que dan lugar a estos cuadros clnicos. Hay una gran heterogeneidad gentica, de forma que una misma mutacin puede producir diferentes cuadros clnicos y el mismo proceso puede originarse por diferentes mutaciones31. En el nio con afectacin multisistmica compleja, se puede orientar el diagnstico mediante pruebas habitualmente disponibles en la mayora de los laboratorios, dejando para un segundo paso las pruebas bioqumicas y moleculares ms especficas2. Se puede determinar lactato y piruvato en sangre y lquido cefalorraqudeo (LCR) (citopatas mitocondriales), amonio, gasometra y cido rico (aminoacidopatas y acidemias orgnicas), colesterol y 7dehidrocolesterol (sndrome de Smith-LemliOpitz), transferrina deficiente en hidratos de carbono (trastornos de la glucosilacin de protenas), cidos grasos de cadena muy larga y cido fitnico (trastornos de la -oxidacin y enfermedades peroxisomales) y buscar depsitos linfocitarios (enfermedades lisosomales).

Trastornos neuromusculares en el nio y en el adolescente

En el nio en edad escolar o en el adolescente, los trastornos neuromusculares se manifiestan

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Figura 3. Varn de 8 aos con distrofia muscular tipo Duchene. Maniobra de Gowers positiva. Este signo indica debilidad muscular de la cintura plvica. de forma muy diversa. Puede haber un retraso en el desarrollo motor, una alteracin o dificultad para la marcha, cadas frecuentes o torpeza de movimientos, dificultad para subir o bajar escaleras, intolerancia al ejercicio, dolores o calambres musculares, o incluso prdida de la marcha de forma aguda o subaguda. En ocasiones resulta ser un hallazgo casual al realizar una determinacin de CK en un paciente en fase presintomtica, e incluso al paciente puede diagnosticrsele errneamente enfermedad heptica al detectarse una elevacin de transaminasas (aspartato aminotransferasa, alaninoaminotransferasa) y no completarse el estudio con otras enzimas musculares especficas (CK y aldolasa). Cuando valoramos a un nio o a un adolescente con signos de debilidad muscular, el primer aspecto que debemos determinar es si la sintomatologa es aguda o subaguda, o por el contrario es crnica. Salvo las miopatas y las neuropatas inflamatorias (tambin pueden incluirse las txico-metablicas, poco frecuentes en la edad peditrica), la mayora de los procesos con los que nos vamos a encontrar sern de evolucin crnica, y con una base gentica, por ello los antecedentes familiares van a ser un dato fundamental en la historia clnica. Podemos observar cuadros de transmisin dominante, como la distrofia muscular facioescapulohumeral (DFEH), las distrofias musculares de cinturas de transmisin autosmica dominante (DC 1), la DM de Steinert o formas dominantes de neuropata hereditaria sensitivomotora (NHSM); procesos de transmisin recesiva como la AME tipo II (forma intermedia de AME, los pacientes son capaces de sentarse, pero no adquieren marcha independiente), la AME tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander, forma leve de la atrofia espinal, ms heterognea, en la que los pacientes son capaces de caminar), formas recesivas

Figura 4. Varn de 14 aos con distrofia muscular tipo Becker. Se puede observar escpula alada (debilidad muscular de cintura escapular), atrofia de cudriceps y de bceps femoral y seudohipertrofia de gemelos.

Si sospechamos una miopata mitocondrial debemos realizar una determinacin de lactato y piruvato en sangre, tanto en situacin basal como despus de realizar ejercicio fsico. Si su concentracin plasmtica est elevada y el cociente L/P es mayor de 20, es muy probable que estemos ante una citopata mitocondrial. Una curva de lactato plana despus de realizar ejercicio muscular en situacin de isquemia, en un paciente con sospecha de miopata metablica, indica el diagnstico de glucogenosis muscular. Actualmente, se conocen ms de 40 genes o locus genticos causantes de las diferentes formas de neuropatas motoras y sensitivas, conocidas comnmente como enfermedad de CharcotMarie-Tooth. La miositis viral en la infancia es un proceso benigno autolimitado, que suele manifestarse por mialgias e impotencia funcional y cursa con una elevacin significativa de la CK (20-30 veces los valores normales). Pero en ocasiones puede acompaarse de rabdomilisis y mioglobinuria.

de distrofia muscular de cinturas (DC 2) o formas recesivas de NHSM y cuadros de transmisin ligada al cromosoma X, como las distrofinopatas (distrofia muscular de Duchenne [DMD], distrofia muscular de Becker [DMB]) o la distrofia muscular de Emery-Dreyfuss (DMED). La prdida de fuerza puede ser generalizada (miastenia grave, parlisis peridica), pero generalmente seguir un patrn de distribucin. Aunque hay excepciones, como norma general la disminucin de fuerza en el mbito proximal es caracterstica de los procesos miopticos (con excepcin de la AME), mientras que la disminucin de fuerza a nivel distal indica un proceso neuroptico (exceptuando la DM). Asimismo, podemos observar distintos patrones de prdida de fuerza que nos orientarn a un determinado diagnstico clnico. La debilidad de cintura escapular y pelviana es caracterstica de la DMD, de la DMB y de las DC 1 y DC 2 (figs. 3 y 4). La debilidad de cintura escapular con afectacin facial es tpica de la DFEH, y en la DMED nos encontraremos con afectacin proximal de las extremidades superiores y distal de las extremidades inferiores. Las distrofias que cursan con afectacin distal u oculofarngea tienen su inicio al final de la adolescencia o al inicio de la edad adulta32. Para diferenciar si estamos ante un proceso migeno o neurgeno, determinaremos las enzimas musculares. La elevacin de la CK es caracterstica de los procesos miopticos. Pero hay que tener en cuenta que tambin puede estar aumentada de forma levemoderada en atrofias espinales de larga evolucin (AME tipo II y sobre todo en la AME tipo III) y en la

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Conclusin

El diagnstico adecuado de las enfermedades neuromusculares de evolucin crnica va a repercutir en el pronstico y en el consejo gentico de nuestros pacientes, pero establecer un diagnstico certero en un nio con sntomas neuromusculares de aparicin aguda o subaguda tendr adems repercusiones teraputicas.

DM (aunque a la enfermedad de Steinert se la denomina distrofia, se trata de un cuadro multisistmico que no comparte las caractersticas etiopatognicas, ni clnicas del resto de distrofias musculares). La CK va a estar especialmente elevada en las distrofias musculares, con cifras de 10 a 50 veces los valores normales, y las cifras ms altas suelen correlacionarse con los fenotipos ms graves de distrofinopatas (DMD y formas graves de DMB) y sarcoglucanopatas (DC 2C-F). No obstante, algunos fenotipos de distrofinopata, como la miocardiopata dilatada, el sndrome de intolerancia al ejercicio con mioglobinuria, la miopata del cudriceps, la hiperCKemia con acantocitosis o las portadoras sintomticas pueden tambin cursar con cifras elevadas de CK33. El siguiente paso en el estudio del paciente con debilidad muscular ser realizar un estudio neurofisiolgico. El EMG no nos dar el diagnstico etiolgico, pero s nos ayudar a saber si estamos ante un proceso muscular (patrn migeno) o ante una atrofia espinal (patrn neurgeno), puede demostrar la presencia de miotona (DM, miotona congnita de Thomsen o de Becker) o un fenmeno de agotamiento tras estimulacin repetitiva (sndrome miastnico). El EMG valorar la integridad del nervio perifrico y nos confirmar la posibilidad de un proceso neuroptico, ya sea por alteracin de la mielinizacin y/o por dao axonal. Si con estos datos llegamos a la conclusin que de estar ante un proceso mioptico, segn el tipo de herencia, el inicio de los sntomas, la distribucin de la debilidad muscular, su asociacin o no con cardiopata y/o la afectacin del SNC, las diferentes formas de distrofia muscular se pueden diferenciar clnicamente. Las distrofinopatas van a ser la forma ms frecuente. Molecularmente se puede estudiar el gen afectado, ubicado en el locus Xp.21, y demostrar deleciones, duplicaciones o mutaciones puntuales en determinadas zonas calientes mutacionales (sitios ms frecuentemente afectados del gen). Los fenotipos ms graves se asocian con deleciones de los dominios cistena y Cterminal34. A partir de estos resultados, se han desarrollado protocolos que justifican realizar un estudio molecular de distrofina antes de practicar la biopsia muscular3,4. Pero hay que considerar que slo se va a encontrar una alteracin gentica diagnstica en el 60-70% de los pacientes afectados de una distrofinopata. Con el examen histopatolgico convencional slo se puede observar el patrn distrfico de necrosis-regeneracin comn a todas las distrofias musculares35. Pero mediante tcnicas inmunohistoqumicas combinadas con Western blot puede establecerse el diagnstico definitivo

prcticamente en todos los casos de distrofinopata33,36. Tambin se dispone de tcnicas inmunohistoqumicas y Western blot para el diagnstico de las DC ms frecuentes (salvo para la DC 2A por defiencia de calpana, que puede estudiarse genticamente) y puede realizarse el estudio molecular de la deficiencia de disferlina y de los distintos sarcoglucanos33,36. En la figura 2 se representan las diferentes protenas y glucoprotenas subsarcolemales de la membrana y el citosol de la fibra muscular que sirven de soporte estructural y de sealizacin. La ruptura del sarcolema por alteracin de estas protenas causar un dao irreparable de la fibra muscular y originar las diferentes formas de distrofia muscular15. La presencia de debilidad muscular acompaada de intolerancia y fatigabilidad muscular desproporcionada con el ejercicio, y si se asocia afectacin ocular (ptosis u oftalmoplegia) debe hacernos sospechar una miopata mitocondrial. En estos casos, las enzimas musculares y el examen neurofisiolgico son de poca utilidad, y hay que orientar el diagnstico con la realizacin de una determinacin de lactato y piruvato en sangre, tanto en situacin basal como despus de realizar pruebas dinmicas (ejercicio fsico o sobrecarga de glucosa). Si su concentracin plasmtica est elevada y el cociente L/P es mayor de 20, es muy probable que estemos ante una citopata mitocondrial37. La biopsia muscular puede mostrar alteraciones oxidativas, fibras rojo-rasgadas o alteraciones ultraestructurales de las mitocondrias que apoyen el diagnstico, pero para tipificar definitivamente estos procesos ser necesario practicar estudios moleculares apropiados en msculo y/o en sangre perifrica, tanto del cido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial como del ADN nuclear36. Si sospechamos una miopata metablica en un paciente que presenta mialgias, calambres musculares, fatigabilidad muscular excesiva o emisin de orinas oscuras tras ejercicio fsico, una prueba que puede permitirnos orientar el diagnstico es la determinacin de una curva de lactato y amonio tras la realizacin de ejercicio en situacin de isquemia muscular. Si la curva de lactato es plana, es decir, la concentracin plasmtica basal de lactato no aumenta despus de realizar ejercicio muscular en situacin de isquemia, es casi seguro que estamos ante una glucogenosis muscular. Posteriormente, podr realizarse el diagnstico definitivo mediante el estudio inmunohistoqumico, bioqumico o molecular. Si, por el contrario, lo que no se modifica es la curva de amonio, habr que sospechar una deficiencia de mioadenilato deaminasa38. Actualmente se conocen ms de 40 genes causantes de las diferentes formas de neuropata

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Figura 5. Nia de 12 aos con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 1. Se puede apreciar atrofia peronea y pies cavos.

sospechar una polineuropata inflamatoria aguda (sndrome de Guillain-Barr). En estos casos, es muy importante la sospecha clnica, porque en ocasiones los sntomas iniciales son inespecficos, se pueden confundir con sntomas ocasionados por procesos intercurrentes, y la elevacin de la albmina en el LCR y los hallazgos tpicos neurofisiolgicos pueden demorarse en aparecer 7 o 10 das desde el inicio del cuadro43,44. Para finalizar, quisiramos resaltar que, en los pacientes con trastornos neuromusculares, adems de investigar y tratar las repercusiones musculoesquelticas, debemos estudiar y tratar la afectacin de otros sistemas (cardiovascular o SNC), que pueden condicionar la calidad de vida y el pronstico de nuestros pacientes45,46.

Bibliografa recomendada
Prasad AN, Prasad C. The floppy infant: contribution of genetic and metabolic disorders. Brain Dev. 2003;25:457-76.

Excelente revisin del sndrome hipotnico en el neonato y el lactante, en el que se abordan las diferentes entidades diagnsticas. Se indican 3 algoritmos de actuacin, para cuadros de origen central, de origen perifrico y procesos mixtos con afectacin multisistmica.

motora y sensitiva, conocida como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT). A partir de los hallazgos neurofisiolgicos y neuropatolgicos, se dividen en formas desmielinizantes, de transmisin dominante (CMT 1) (fig. 5) y formas ms graves de transmisin recesiva (CMT4), formas axonales (CMT 2) dominantes y recesivas, as como formas sensitivas y autosmicas (NHSA) de transmisin dominante o recesiva39. Con los hallazgos del EMG y el tipo de herencia, se han desarrollado protocolos para investigar molecularmente este tipo de neuropatas40. El diagnstico adecuado de las enfermedades neuromusculares de evolucin crnica va a repercutir en el pronstico y en el consejo gentico de nuestros pacientes, pero establecer un diagnstico certero en un nio con sntomas neuromusculares de aparicin aguda o subaguda tendr adems repercusiones teraputicas, pues son procesos que pueden beneficiarse de un tratamiento especfico eficaz. Ante un cuadro de debilidad muscular de aparicin aguda o subaguda, igual que en las formas crnicas, el primer paso ser determinar si estamos ante un proceso mioptico (elevacin de CK) o neuroptico. La miositis viral en la infancia es un proceso benigno autolimitado, suele manifestarse por mialgias e impotencia funcional, y cursa con una elevacin significativa de la CK (20-30 veces los valores normales). Pero en ocasiones puede acompaarse de rabdomilisis y mioglobinuria41. Si el cuadro de mialgias e impotencia funcional se acompaa de otros sntomas sistmicos, como fiebre, astenia o malestar general, o se asocian sntomas cutneos, hay que pensar en una miositis autoinmunitaria (dermatomiositis o polimiositis)42. Si un paciente refiere debilidad muscular progresiva y simtrica, y en la exploracin observamos ausencia de reflejos miotticos, hay que

Bibliografa

Importante

Von der Hagen M, Schallner J, Kaindl AM, Koehler K, Mitzscherling P, Abicht A, et al. Facing the genetic heterogeneity in neuromuscular disorder: Linkage analysis as an economic diagnosis approach towards the molecular diagnosis. Neuromuscul Disord. 2006;16:4-13.

Muy importante

1. Dubowitz V. Diagnosis and classification of the neuromuscular disorders. En: Dubowitz V, ed. Muscle Disorders en Childhood. 2nd ed. London: Saunders; 1995. p. 1-33. 2. Prasad AN, Prasad C. The floppy infant: contribution of genetic and metabolic disorders. Brain Dev. 2003;25:457-76. 3. Darras BT, Jones Jr HR. Diagnosis of pediatric neuromuscular disorders in the era of DNA analysis. Pediatr Neurol. 2000;23:289-300. 4. Von der Hagen M, Schallner J, Kaindl AM, Koehler K, Mitzscherling P, Abicht A, et al. Facing the genetic heterogeneity in neuromuscular disorder: Linkage analysis as an economic diagnosis approach towards the molecular diagnosis. Neuromuscul Disord. 2006;16:4-13. 5. Editorial. The floppy weak infant revisited. Brain Dev. 2003;25:155-8. 6. Fenichel GM. The hypotonic infant. En: Clinical Pediatric Neurology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1997. p. 15375. 7. Dubowitz V. The floppy infant syndrome. En: Dubowitz V, ed. Muscle Disorders en Childhood. 2nd ed. London: Saunders; 1995. p. 457-72. 8. Richer LP, Shevell MI, Miller SP. Diagnostic profile of neonatal hypotonia: an 11-year study. Pediatr Neurol. 2001;25:32-7. 9. Paro-Panjan D, Neubauer D. Congenital hipotonia: is there an algorithm? J Child Neurol. 2004;19:432-42. 10. Birdi K, Prasad AN, Prasad C, Chodirker B, Chudley AE. The floppy infant: retrospective analysis of clinical experience (1990-2000) in a tertiary care facility. J Child Neurol. 2005;20:803-8. 11. Casas-Fernandez C. Hipotonas. An Pediatr Contin. 2005;3:65-72. 12. Sarnat HB. Trastornos neuromusculares. En: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Nelson Tratado de Pediatra. 17. ed. Madrid: Elsevier; 2004. p. 2053-80. 13. Volpe JJ. Neurological examination: normal and abnormal features. En: Neurology of the newborn. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1995. p. 95-124. 14. Papazian O, Alfonso I. Evaluation of the hypotonic newborn. Int Pediatr. 1996;11:161-72. 15. Bodamer O Miller G. Approach to the infant with hypotonia and weakness. UpToDate 2006. Licensed to Hospital Universitario. Disponible en: http://utdol.com/utd/content/ topic.do?topicKey=ped_neur/10777&type=P&selectedTitle=88~119 16. Torricelli RE. Hipotona neonatal. Rev Neurol. 2000;31:25262. 17. Guglieri M, Magri F, Comi GP. Molecular etiopathogenesis of limb girdle muscular and congenital muscular dystrophies: Boundaries and contiguities. Clin Chim Acta. 2005;361:54-79.

Revisin actualizada de los ltimos hallazgos genticos en las enfermedades neuromusculares. Se indica un diagnstico de investigacin molecular en pacientes con elevacin de la creatincinasa y otro en pacientes con sndrome mistnico congnito.

An Pediatr Contin. 2007;5(5):245-52

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N EUROLO GA : T RASTORNOS Aspectos clnicos G. Lorenzo

NEUROMUSCULARES

Bibliografa recomendada
Guglieri M, Magri F, Comi GP. Molecular etiopathogenesis of limb girdle muscular and congenital muscular dystrophies: Boundaries and contiguities. Clin Chim Acta. 2005;361:54-79.

18. 19. 20. 21. 22.

Se trata de una muy buena revisin y actualizacin de las bases etiopatognicas de las distrofias musculares por alteracin de la distrofina, de las diferentes protenas relacionadas con las distrofinas y de las distrofias musculares congnitas. Se analiza la localizacin y la funcin de todas las protenas implicadas.

23.

24.

25.

26. 27.

Reilly MR, Hanna MG. Genetic neuromuscular disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:12-21.

28.

Es una revisin y actualizacin completas de los hallazgos genticos en las enfermedades neuromusculares, pero sobre todo de las neuropatas sensitivo-motoras hereditarias, y se indica un algoritmo de diagnstico molecular.

29. 30. 31. 32.

Mendell JR, Bou DR, Martin PT. The congenital muscular dystrophies: recent advances and molecular insights. Pediatr Dev Pathol. 2006;9:427-43. Schessl J, Zou Y, Bonnemann CG. Congenital muscular dystrophies and the extracellular matrix. Semin Pediatr Neurol. 2006;13:80-9. Torricelli RE. Actualizacin en distrofias musculares. Rev Neurol. 2004;39:860-71. Bodensteiner JB, Byler DL, Jaynes ME. The utility of the determination of CTG trinucleotide repeat length in hypotonic infants. Semin Pediatr Neurol. 1999;6:2435. Redman JB, Fenwick RG, Fu YH, Pizzuti A, Caskey CT. Relationship between parental trinucleotide GCT repeat length and severity of myotonic dystrophy in offspring. J Am Med Assoc. 1993;269:19605. Tsilfidis C, MacKenzie AE, Mettler G, Barcelo J, Korneluk RG. Correlation between CTG trinucleotide repeat length and frequency of severe congenital myotonic dystrophy. Nat Genet. 1991;1:1925. Bodamer O, Miller G. Neonatal anterior horn cell disorders. UpToDate onlilne 14.3, 2007. Licensed to Hospital Universitario. Disponible en: http://utdol.com/utd/content/topic.do?topicKey= ped_neur/10357& type=P&selectedTitle=92~119 Vitali T, Sois V, Tiziano F, Zapata S, Giuli A, Paravatou-Petsotas A, et al. Detection of the survival motor neuron (SMN) genes by FISH: further evidence for a role for SMN2 in the modulation of disease severity in SMA patients. Hum Mol Genet. 1999;8:2525-32. Goebel HH. Congenital myopathies at their molecular dawning. Muscle Nerve. 2003;27:527-48. Bodamer O, Miller G. Congenital myopathies. UpToDate online 14.3, 2007. Licensed to Hospital Universitario. Disponible en: http://utdol.com/utd/content/ topic.do? topicKey=ped_neur/11411&type= P&selectedTitle=91~119 Bodamer O, Miller G. Neuromuscular junction disorders in newborns and infants. UpToDate online 14.3, 2007. Licensed to Hospital Universitario. Disponible en: http://utdol.com/ utd/content/topic.do?topicKey=ped_neur/12166&type=P&se lectedTitle=93~119 Engel AE. 73(rd) ENMC International Workshop: congenital myasthenic syndromes. 22-23 October, 1999, Naarden, The Netherlands. Neuromuscular Disord. 2001;11:315-21. Benstead TJ, Grant IA. Progress in clinical neurosciences: Charcot-Marie-Tooth disease and related inherited peripheral neuropathies. Can J Neurol Sci. 2001;28:199-214. Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C. Mutations in the peripheral myelin genes and associated genes in inherited peripheral neuropathies. Hum Mutat. 1999;13:11-28. Emery AEH. The muscular dystrophies. Lancet. 2002;359:687-95

33. Miller ML. Muscle enzymes in the evaluation of neuromuscular diseases. UpToDate online 14.3,2007. Licensed to Hospital Universitario. Disponible en: http://utdol.com/utd/content/topic.do?topicKey=muscle/5438&type=A&selectedTitle =5~119 34. Engel AG, Yamamoto M, Fischbeck KH. Dystrophinopathies. En: Engel AG, Franzini-Armstrong C, eds. Myology. New York: McGraw-Hill; 1994. p. 1133-87. 35. Dubowitz V. Histological and histochemical stains and reactions. En: Dubowitz V, ed. Muscle biopsy: a practical approach. 2nd ed. London: Baillere Tindall; 1985. p. 19-40 36. Greenberg SA, Walsh RJ. Molecular diagnosis of inheritable neuromuscular disorders. Part II: Application of genetic testing in neuromuscular disease. Muscle Ner ve. 2005;31:431-51. 37. Lorenzo Sanz G, Aparicio Mix JM, Huertas R, Campos Y, Garca Villanueva M, San Romn C, et al. Aspectos clnicos de las enfermedades mitocondriales con defecto de la cadena respiratoria en la infancia. A propsito de una casustica espaola. Rev Esp Pediatr. 1990;46:368-78. 38. Ramos Fernndez JM, Lorenzo Sanz G, Martnez-Pardo Casanova M, Aparicio Mix JM. Test de isquemia-ejercicio en la prctica neuropeditrica. An Esp Pediatr. 1993;38:56970. 39. Ryan MM, Ouvrier R. Hereditary peripheral neuropathies of childhood. Curr Opin Neurol. 2005;18:105-10. 40. Reilly MR, Hanna MG. Genetic neuromuscular disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:12-21. 41. Miller ML. Viral miositis. Neonatal anterior horn cell disorders. UpToDate online 14.3, 2007. Licensed to Hospital Universitario. Disponible en: http://utdol.com/utd/content/topic.do?topicKey=muscle/6839&type=A&selectedTitle=42~11 9 42. Miller ML. Clinical manifestations and diagnosis of juvenile dermatomyositis and polymyositis. UpToDate online 14.3, 2007. Licensed to Hospital Universitario. Disponible en: http://utdol.com/utd/content/topic.do?topicKey=pedirheu/5952&type=P&selectedTitle=96~119 43. Pascual Pascual SI. Aspectos actuales de las neuropatas inflamatorias agudas y crnicas. Sndrome de Guillain-Barr y polineuritis crnica inflamatoria desmielinizante. Rev Neurol. 2002;35:269-76. 44. Ryan MM. Guillain Barr syndrome in childhood. J Paediatr Child Health. 2005;41:237-41. 45. American Academy of Pediatrics. Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Cardiovascular heal supervision for individual affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Pediatrics. 2005;116:1569-73. 46. DAngelo MG, Bresolin N. Cognitive impairment in neuromuscular disorders. Muscle Nerve. 2006;34:16-33.

Ranum LPW, Day JW. Myotonic Dystrophy: RNA pathogenesis comes into focus. Am J Hum Genet. 2004;74:793-804.

Se revisan los mecanismos patognicos de la distrofia miotnica y se indica un nuevo mecanismo para explicar como las 2 formas de distrofia miotnica (DM), la DM tipo 1 y la DM tipo 2 (PROMM), localizadas en diferentes cromosomas, podran tener una patogenia comn al alterarse la expresin del cido ribonucleico.

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