E NFERMEDADES AMPOLLOSAS HEREDITARIAS

Enfermedades ampollosas hereditarias

E. Baselga Torres

Concepto
Las epidermlisis ampollosas (EA) constituyen un grupo de enfermedades hereditarias caracterizadas por una fragilidad excesiva de la piel a las fuerzas de friccin lo cual resulta en la formacin de ampollas. Todas ellas se producen por alteraciones, hoy conocidas, en protenas que intervienen en la unin de la epidermis con la dermis. Las epidermlisis ampollosas se clasifican, segn el nivel ultraestructural en que se produce la ampolla, en tres grandes grupos: EA simple (EAS) si la ampolla se localiza en la capa basal de la epidermis; EA juntural (EAJ) si se localiza a nivel de la unin dermo-

epidrmica y EA distrfica (EAD) si la separacin se produce a nivel de la dermis. (Figura 1). Cada uno de estos grupos se subclasifica segn las caractersticas clnicas y modo de herencia (Tabla 1). Hoy en da, los estudios de biologa molecular y gentica han permitido determinar que en la EAS existen mutaciones en los genes de las queratinas basales 5 y 14; que en la EAJ existen alteraciones en determinados componentes de los hemidesmosomas como la laminina 5, integrina a6b4, y el antgeno BP180 (o colgeno XVII); y que en la EAD existen mutaciones en el colgeno tipo VII, componente mayoritario de las fibrillas de anclaje (Figura 1).

Epidermis Membrana basal

Queratinas 5 y 14

Dermis Queratinocito basal

BP 230 BP 180
Plectina

EA SIMPLE

Lmina lcida Lmina densa Sublmina densa

Laminina 5

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EA JUNTURAL EA DISTRFICA

Colgeno IV

Colgeno VII
Figura 1. Estructura de la unin dermoepidrmica. Nivel de separacin de los tres grandes grupos de epidermlosis ampollosa.

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Tabla 1. Caractersticas clnicas e histolgicas de los principales tipos de Epidermlisis ampollosas

Manifestaciones extracutneas Pronstico Otros Peor en verano Ampolla intraepidrmica BP 180, 64, laminina 5, col IV, col VII en el suelo de la ampolla BP180, 64, laminina 5, col IV, col VII en el suelo de la ampolla BP 180, 64, laminina 5, col IV, col VII en el suelo de la ampolla Ausencia unceina y laminina 5: BP 180, 64 en el techo; col IV, col VII en el suelo Ampolla intralaminalcida, disminucin hemidesmosomas Ausencia unceina, laminina 5 disminuida; BP180, 64 en el techo; col IV, col VII en el suelo Ausencia congnita de piel Ampolla intralmina lcida hemidesmosomas pequeos Ausencia congnita de piel. Carcinomas ecamosos Ausencia unceina, Ausencia o disminucin 64; BP 180 en el techo; col IV y VII en el suelo Ampolla sublmina BP 180, 64, ladensa. Disminucin minina 5, col IV fibrillas anclaje en el techo. col VII en el suelo en cantidad variable Grave Ausencia congnita Ampolla sublmina de piel, anemia densa, ausencia desnutricin, manos fibrillas anclaje en mitn Carcinomas escamosos BP180, 64. laminina 5, col IV en el techo. Ausencia col VII Mejora con la edad Hallazgos ultraestructurales Mapeo antignico Mucosa oral (leve)

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Tipo

Herencia

Manifestaciones cutneas

EA simple Koebner

AD

Ampollas generalizadas

EA simple Weber-Cochaine No Bueno Puede manifestarse en la adolescencia Ampolla intraepidrmica

AD

Ampollas acrales

EA simple Dowling-Meara Mucosa oral (leve), larngea Distrofia ungueal Grave en el periodo neonatal Ausencia congnita de piel Mejora verano Queratodermia palmoplantar Ampolla intraepidrmica filamentos de queratina agrupados Ampolla intralaminoalcida ausencia hemidesmosomas Anemia y retraso del crecimiento Ausencia congnita de piel

AD

Ampollas generalizadas, agrupadas, milium

EA juntural Herlitz Mucosa oral (grave) genitourinaria, laringe, prdida uas, caries Mortal en la mayora de los casos Mucosa oral (leve). Uas distrficas. Alt dentarias No letal reas denudadas crnicas

AR

Ampollas generalizadas, cicatrices atrficas, tejido de granulacin. Afectacin cuero cabelludo

EA juntural Non-Herlitz

AR

Ampollas moderadas Cicatrices atrficas Alopecia cicatricial

EA juntural con atresia de ploro Atresia pilricca tracto genitourinario

AR

Ampollas generalizadas

EA distrfica dominante Mucosa oral (leve) distrofia ungueal

AD

Ampollas localizadas milium, cicatrices

EA distrfica recesiva

AR

Ampollas generalizadas milium, cicatrices contracturas

Mucosa oral (grave); alt. esofgicas, anal, caries

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Figura 2. Epidermlisis ampollosa simple. Ampolla tensa en la parte superior del muslo, y en la parte inferior ampolla que se ha puncionado.

Clnica
Las manifestaciones clnicas difieren segn el tipo de EA. Sin embargo, en el periodo neonatal resulta imposible desde el punto de vista clnico reconocer un patrn clnico determinado o pronosticar la gravedad del cuadro. Por lo general todos los tipos de EA son ms graves en el periodo neonatal e incluso pueden ser mortales en los primeros meses.

1. Epidermlisis ampollosa simple

Es la forma ms frecuente de epidermlisis ampollosa. El patrn de herencia es autosmico dominante. Las lesiones estn presentes al nacer o aparecen durante la primera infancia en forma de ampollas tensas con un halo eritematoso caracterstico (Figura 2). Si no se sobreinfectan curan rpidamente sin dejar cicatriz. Las ampollas se localizan en las zonas ms expuestas a traumatismos, y se intensifican en los meses ms calurosos. Se han descrito diferentes variedades clnicas. EA simple localizada de Weber-Cockayne: Limitada a manos y pies. Al nacer no suelen haber ampollas sino que se desarrollan cuando el nio empieza a andar o incluso en la adolescencia al iniciar la prctica de deportes que traumatizan ms los pies. Si se traumatiza suficientemente la piel pueden aparecer ampollas en otras localizaciones. No hay afectacin de mucosas ni de las uas.

Figura 3. Epidermlisis ampollosa simple, tipo DowlingMeara. Agrupacin herpetiforme de las ampollas.

EA simple generalizada de Koebner: Se inicia al nacer o durante los primeros meses. En el periodo neonatal la localizacin de las ampollas viene determinada por los sitios de trauma durante el parto, la manipulacin del lactante y la friccin del paal. Con el gateo se desarrollan ampollas en rodillas, pies, codos y manos. Al iniciarse la deambulacin las lesiones quedan muy limitadas a manos y pies. Suele empeorar en los meses calurosos. EA simple herpetiformis (Dowling-Meara). En esta variedad las lesiones son muy numerosas durante los primeros meses y se disponen en grupos, lo que le ha valido el adjetivo herpetiforme (Figura 3). Durante el periodo neonatal las lesiones son tan numerosas que puede sugerir el diagnstico de otras formas ms graves de epidermlisis ampollosas. Son caractersticos de esta variedad un engrosamiento progresivo de las uas y la quera-

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todermia palmo-plantar que se desarrolla tras episodios repetidos de ampollas. La afectacin larngea es frecuente y se manifiesta con afonia. EA simple con pigmentacin moteada. Slo difiere de la ESA generalizada por la aparicin de mculas hipo e hiperpigmentadas. EA simple superficial. La ampolla se produce por debajo del estrato crneo. Adems de ampollas presentan erosiones superficiales y costras sin ampollas previas. Existen dos formas ms raras de epidermlisis ampollosas simples generalizadas: EAS con distrofia muscular, en la que los sntomas musculares aparecen en la infancia o ms tardamente en los menos afectados; y la EAS con atresia de ploro, ya presente al nacer. Estas dos formas obedecen a mutaciones de la plectina y de la integrina 64, respectivamente.

mixta, ferropnica y de enfermedad crnica, es prcticamente constante. EAJ No-Herlitz, Benigna o mitis, tambin denominada atrfica benigna. En los primeros meses puede ser indistinguible de la anterior, pero tiende a mejorar con la edad. A diferencia de la anterior no se complica con un retraso del crecimiento y anemia tan severos. Aparte del mejor pronstico la afectacin cutnea es indistinguible del tipo Herlitz. EAJ con atresia de ploro. La asociacin de EAJ con atresia pilrica no es fortuita, sino que constituye una entidad distinta, de mal pronstico.

3. Epidermlisis ampollosa distrfica

Tambin denominada dermoltica porque el nivel de separacin se produce por debajo de la lmina densa de la unin dermoepidrmica.

2. Epidermlisis ampollosa juntural

Se transmiten de forma recesiva. La separacin se produce a nivel de la unin dermo-epidrmica, en concreto a nivel de la lmina lcida. Es la forma ms grave de epidermlisis ampollosa. EAJ tipo Herlitz o letalis. Es la forma ms frecuente de EAJ con una mortalidad muy elevada en los primeros aos de la vida. Las lesiones inicialmente curan con rapidez y no dejan cicatriz aunque pueden dejar una piel atrfica. Con los aos las ampollas curan ms lentamente y se instauran reas de ulceracin crnica con tejido de granulacin, siendo muy caractersticas alrededor de la boca y de la nariz. Las ampollas aparecen en cualquier localizacin, incluso en el cuero cabelludo. Las uas acaban por perderse. Los dientes son hipoplsicos y desarrollan caries aceleradas. Se afecta tambin la mucosa oral con lo que se dificulta la ingesta de alimentos. Es muy caracterstica de esta variedad la afectacin larngea, que se manifiesta con lloro afnico y estridor, con el consiguiente riesgo de asfixia. Uno de los principales problemas de esta variedad y signo de mal pronstico es el retraso del crecimiento. La anemia grave de etiologa
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Figura 4. Epidermlisis ampollosa distrfica dominante. Cicatrices atrficas y quistes de milium.

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Puede ser de herencia autosmica dominante y recesiva, siendo esta ltima ms grave. Son caractersticos la curacin de las ampollas dejando cicatrices atrficas y el desarrollo de contracturas (Figura 4). La presencia de quistes de milium en las reas cicatriciales, aunque til para el diagnstico de la EAD, puede observarse en otras formas de EA. Las ampollas a diferencia de las EA simples, no se producen tanto por un mecanismo de friccin como por golpes y contusiones directas. En la edad adulta pueden desarrollarse carcinomas escamosos en reas que han sufrido brotes repetidos de ampollas. Tambin se ha descrito un aumento de incidencia de melanoma. Existen una gran variedad de formas clnicas. EAD dominante: Las lesiones pueden aparecer desde el nacimiento o ms tarde. La extensin de las lesiones es variable. Puede afectar a las mucosas y las uas son a menudo distrficas. EAD recesiva: Las ampollas ya estn presentes desde el nacimiento. Con frecuencia, al nacer existen reas extensas de piel denudada, generalmente en los pies. Estas reas de ausencia congnita de piel aunque se describi inicialmente en forms distrficas (sndrome de Bart), posteriormente se ha visto que no es patognomnico de este tipo de EA. Los sucesivos episodios de formacin de ampollas en las manos y los pies condicionan la aparicin de fusin de los dedos (deformidad en mitn) y contracturas en flexin de muecas, codos, rodillas (Figura 5). Las uas acaban por perderse. Hay afectacin de la mucosa oral, farngea, esofgica y del ano. La afectacin de

mucosas condiciona una contraccin de la boca, fijacin de la lengua, dolor a la deglucin, estenosis esofgicas y reflujo gastrointestinal. Todo ello conlleva una desnutricin progresiva y severa, con retraso del crecimiento. Los dientes desarrollan caries precoces. Las lesiones anales condicionan dolor a la defecacin y estreimiento crnico. En ocasiones se observan lesiones conjuntivales y corneales. La anemia ferropnica y de enfermedad crnica es prcticamente constante. EA pretibial. Variante de EAD en que las lesiones se localizan predominantemente a nivel pretibial. EA pruriginosa. Variante de EAD en que el sintoma predominante es el prurito y se observan lesiones liquenificadas pasando muchas veces desapercibidas las ampollas. Dermolisis transitoria del recin nacido. Variedad de EAD dominante en que las ampollas cesan espontneamente durante el primer ao de vida. Al parecer existe una alteracin transitoria en la secrecin de colgeno tipo VII.

Diagnstico
La biopsia cutnea permite el diagnstico de confirmacin y del subtipo de EA. La tincin con hematoxilina-eosina slo permite visualizar una ampolla a nivel dermoepidrmico. Para la localizacin exacta de la ampolla y por tanto diagnstico del subtipo de EA es necesario la microscopa electrnica o tcnicas de inmunofluorescencia. La sensibilidad y especificidad de ambas tcnicas es similar. Sin embargo, la tcnica de inmunofluorescencia es mas fcil de interpretar. En esta tcnica se emplean anticuerpos dirigidos contra diferentes protenas de la membrana basal (laminina 5, colgeno tipo VII, colgeno tipo IV, integrinas...) y segn queden situados en el techo o el suelo de la ampolla permiten localizar el nivel de separacin. Para la biopsia debe elegirse una ampolla reciente (<24h) o mejor an piel sana sobre la que se induce una ampolla microscpica aplicando la goma de bo-

Figura 5. Epidermlisis ampollosa distrfica recesiva. Deformidad en mitn de las manos.

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Recin nacido con ampollas Descartar causa infecciosa (Herpes)

Confirmar mediante biopsia. Procesar la muestra para Microsc. ptico, Microsc. electrnico e inmunofluorescencia
Ampolla sublmina densa

Ampolla intraepidrmica

Ampolla lmina lcida

Subestrato crneo

Capas basales

Retraso severo crecimiento o tejido de granulacin exhuberante?

localizada? Atresia ploro?

ESA superficialis

Afectacin localizada?

Si Si

No
Retraso crecimiento grave o manifest. extracutneas extensas?

No Si No
EAJ, non-Herlitz ESA, Weber-Cockayne

Si
EAJ con atresia de ploro

pruriginosa con ndulos de prurigo?

Agrupacin herpetiforme?

Atresia de piloro?

Si

No

No Si No
EAJ, Herlitz EBS, Koebner

Si

Si

No

EADR EADD
autolimitada?

EADD, EADD pruriginosa pretibial EAJ- Atresia pilrica Enf. Ampollosa transitoria del r.

ESA, Dowling-Meara

Figura 6. Algoritmo diagnstico de la epidermlisis ampollosas.

rrar de un lpiz con goma y ejerciendo un movimiento rotacional sobre el lpiz. Una vez diagnosticado el enfermo como afecto de uno de los tres grandes tipos de EA, segn la evolucin y caractersticas clnicas se puede diagnosticar subtipos clnicos de EA (Figura 6). En los ltimos aos se ha avanzado mucho en el diagnstico gentico de estas enfermedades y en un futuro probablemente se podr predecir la expresividad clnica conociendo el tipo de mutacin.

En cuanto al diagnstico prenatal, es posible realizarlo a partir de una biopsia cutnea fetal obtenida despus de la decimosptima semana. Si se conoce la mutacin, puede realizarse un screening mutacional en las primeras semanas de embarazo a partir de muestra corinica.

Diagnstico diferencial
Slo se plantea en el periodo neonatal inmediato con otras causas de ampollas como son

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la incontinentia pigmenti, imptigo ampolloso, varicela y herpes simple neonatal o congnito, mastocitosis ampollosa, pnfigo neonatal, penfigoide gestationis, aplasia cutis y eritrodermia ictiosiforme ampollosa.

Tratamiento
En la actualidad no existe un tratamiento especfico de las EA . El manejo de pacientes con EA tiene como objetivos minimizar la formacin de ampollas, proporcionar las mejores condiciones para la cicatrizacin correcta de las mismas que evite adems sobreinfecciones, control del dolor y tratamiento de las posibles complicaciones. Cuidado de la piel. Hay que evitar al mximo traumatismos por insignificantes que puedan aparecer. Ello es especialmente difcil en el periodo neonatal. Hay que instruir al personal de enfermera y a los padres sobre la manipulacin de estos neonatos. Hay que evitar levantar al neonato por debajo de los brazos, siendo preferible ponerlo de lado mientras colocamos nuestro brazo por debajo y levantarlo. Hay que evitar el uso de esparadrapo o cualquier material adhesivo. Para fijar monitores o vas es preferible utilizar suturas o vendajes con gasa. La ropa y las sbanas tienen que ser lo ms suaves posible evitando al mximo las costuras. Pasado el periodo neonatal y cuando el nio empieza a gatear es importante proteger las zonas de mximo roce con algn tipo de almohadillado o vendajes con ropa de sbanas viejas. Es importante elegir ropa que sea fcil de poner y sacar, y zapatos adecuados, amplios, con una piel que transpire bien. Se recomienda usar plantillas y calcetines de algodn gruesos tipo calcetn de tenis. En cuanto al cuidado de las ampollas, es preferible puncionar y vaciar las ampollas tensas para evitar la extensin de las mismas, dejando el techo de la ampolla intacto. La aplicacin de emolientes tipo vaselina blanca sobre las heridas proporciona un microambiente de humedad ideal para la cicatrizacin de las misma. El empleo de antibiticos tpicos de manera profilctica es muy discutida. Es preferible rea-

lizar cultivos peridicos y en caso de utilizar antibiticos profilcticos no utilizar siempre el mismo para evitar seleccionar cepas resistentes. Despus de la aplicacin de emolientes, las heridas deben cubrirse con algn tipo de apsito no adherente. Cada centro tiene sus preferencias. Mepitel es el apsito preferido en la mayora de centros. Con este apsito no es necesario aplicar una capa de vaselina previa. Tambin pueden utilizarse apsitos de vaselina blanca (Linitul), mucho ms econmicos. Los apsitos se fijan mediante un vendaje con gasas que a su vez se recubren con venda elstica o vendaje tubular. Las curas deben realizarse a diario aunque si se utiliza Mepitel se pueden espaciar 2 o 3 das. Para minimizar el dolor derivado de las curas es conveniente la administracin previa de analgsicos En reas de difcil cicatrizacin se han realizado injertos con piel artificial (Apligraf) con buenos resultados preliminares. En las formas distrficas hay que evitar vendajes que mantengan los dedos juntos, ya que acelerara las fusiones digitales. En casos con sinequias digitales y contracturas severas puede ser necesario una liberacin quirrgica de las mismas. Para retrasar la reaparicin de contracturas es muy importante el uso de frulas adecuadas despus de la operacin. Los corticoides sistmicos pueden reducir temporalmente la formacin de ampollas, sin embargo los problemas secundarios a corticoterapia prolongada hace que slo estn indicados en situaciones puntuales. En las formas distrficas, en las que se ha detectado un aumento de colagenasa, se han empleado f rmacos que la inhiben como difenilhidantona, retinoides y tetraciclinas, con resultados equvocos. El segundo aspecto importante es mantener un buen estado de nutricin indispensable para la buena cicatrizacin de las heridas. Si la afectacin oral es mnima puede intentarse lactancia materna. Si se opta por lactancia artificial, elegir tetinas muy blandas y con un orificio grande. Al introducir slidos, sobretodo en las formas distrficas, hay que elegir alimentos blandos o purs para evitar lesiones farngeas

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o esofgicas. Se recomiendan suplementos vitamnicos y de hierro. En el caso de estenosis esofgicas se han realizado dilataciones, aunque los resultados son poco duraderos. Algu-

nos casos de EAD pueden beneficiarse de gastrostoma. En cuanto a la anemia puede ser necesarias tranfusiones sanguneas.

Bibliografa
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Webs y direcciones de inters

Asociacin de epidermlisis ampollosa distrfica: www.debra-international.org

Asociacin espaola de epidermlisis ampollosa: AEBE. Contacto: Iigo de Ibarrondo. Aloha pueblo L-19. Aloha golf. 29660 Marbella. Tel/ Fax:95-2816618.

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