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ACTUALIZACIN

Immunodeficiencias primarias del adulto


M. Blanca
Servicio de Alergologa. Hospital Civil. Mlaga. Espaa.

PUNTOS CLAVE Inmunodeficiencias primarias. Las inmunodeficiencias primarias se caracterizan por una disminucin o falta de respuesta de uno o varios componentes del sistema inmune para la defensa frente a infecciones causadas por microorganismos que incluyen bacterias, virus, hongos y parsitos. Debido a que las inmunodeficiencias primarias son extremadamente infrecuentes en el adulto, se desconoce su prevalencia. La ms comn corresponde al dficit selectivo de IgA que aparece en uno de cada 300 donantes. Inmunodeficiencias secundarias. Las causas ms frecuentes de inmunodeficiencias en el adulto suelen ser secundarias a otros procesos subyacentes que producen la anormalidad inmunolgica responsable de la inmunodeficiencia. Entre las enfermedades a considerar estn las neoplasias, diferentes tipos de linfomas, enfermedades malignas del sistema hematopoytico, la esplenectoma y el uso de frmacos inmunosupresores. La malnutricin puede conducir a inmunodeficiencias. Manifestaciones clnicas de sospecha. Ante infecciones recurrentes con una frecuencia mayor de la habitual o severidad y/o complicaciones inusuales, debe de investigarse la presencia de una inmunodeficiencia. El dficit de anticuerpos se caracteriza por infecciones bacterianas de repeticin. En el caso de dficits del complemento tambin existen infecciones bacterianas de repeticin, siendo las causadas por Neiseria las ms frecuentes en los dficits terminales de la va del complemento. Deben realizarse test hematolgicos de rutina, cuantificacin de inmunoglobulinas y de poblaciones linfocitarias, as como la medicin de la capacidad hemoltica del complemento (CH 50, AP 50). Despus de esta valoracin inicial, ante la sospecha, deben hacerse estudios ms especializados. Tratamiento. La inmunodeficiencia por dficit de anticuerpos se trata con la administracin de gammaglobulinas por va intravenosa a la dosis habitual de 250/300 mg/kg de peso. Deben complementarse con tratamientos con antibiticos. El tratamiento de la inmunodeficiencia secundaria va encaminado a tratar la anormalidad primaria responsable.

Concepto y clasificacin
Las inmunodeficiencias se caracterizan por un manejo inapropiado de las infecciones causadas por microorganismos por parte del sistema inmunolgico, que se traduce en infecciones recurrentes que pueden ser fatales. Aparecen en los primeros aos de la vida o ms tarde, en la adolescencia o en la edad adulta. Se clasifican en primarias y secundarias o adquiridas. Las inmunodeficiencias primarias pueden dividirse en varios bloques dependiendo de qu parte del sistema inmunolgico est afectado: linfocitos B, linfocitos T, el sistema del complemento, los neutrfilos y los monocitos. Cuando los linfocitos B estn afectados existe un dficit o ausencia de produccin de anticuerpos, presentando generalmente infecciones de repeticin por microorganismos encapsulados. Los individuos con defectos en los linfocitos T tienen infecciones virales, oportunistas y por hongos fundamentalmente, y los dficits en el sistema fagoctico y del complemento suelen presentar infecciones recurrentes por microorganismos encapsulados. Generalmente las inmunodeficiencias primarias se diagnostican en la infancia, siendo las que se presentan en la edad adulta adquiridas. La clasificacin de las inmunodeficiencias cambia cada vez que emerge nueva informacin sobre los mecanismos moleculares1-3. Muchos de los trastornos se han identificado en regiones especficas de cromosomas. Debido a que existe un gran nmero de genes que controla la respuesta inmune es posible cada vez ms ampliar el panorama que sobre ellas se tiene3. Una gran parte de las inmunodeficiencias est producida por defectos autosmicos recesivos. Esto implica que cuando las mutaciones estn en el cromosoma X se trasmiten de madres a hijos, pero slo las padecen los varones, y en el caso de que estn ligadas a otros cromosomas es necesario que la caracterstica est expresada en ambos progenitores para la expresin de la enfermedad.

Fisiopatologa
Dependiendo de las caractersticas del agente infeccioso y del tipo de infeccin que se desarrolla se puede inferir qu

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parte del sistema est afectado4. En la tabla 1 se describen las infecciones que pueden ocurrir, con los componentes del sistema inmunolgico responsables. El dficit de anticuerpos produce una incapacidad para eliminar bacterias extracelulares, fundamentalmente piognicas, que presentan polisacridos en su membrana exterior y que no son directamente reconocidos por los receptores de neutrfilos o macrfagos. En estos casos es necesaria una funcin ntegra del complemento y anticuerpos para ejercer dicha actividad de forma combinada. Los defectos en las clulas T causan una inmunodeficiencia combinada severa, ya que en estos casos no slo est afectada la inmunidad a los agentes de infecciones oportunistas, sino tambin la respuesta humoral dependiente de clulas T, afectando a un gran nmero. Los avances en los mecanismos moleculares implicados han ampliado esta visin, demostrando que defectos selectivos en la sealizacin de los linfocitos T, en la produccin de citocinas como IFN- e IL-12 y defectos en el receptor de clulas T, entre otras anomalas, pueden producir inmunodeficiencias3,5.

TABLA 1

Patgenos habitualmente implicados en las inmunodeficiencias del adulto


Sistema Linfocitos B Entidad clnica Inmunodeficiencia variable comn Patgenos implicados Organismos encapsulados: Sreptococcus pneumoniae Haemofilus influenzae Moraxella catarrhalis Giardia Campilobacter Linfocitos T Sida, candiasis mucocutnea crnica Hongos: Candida Criptococus Pneumocistis Virus: Citomegalovirus Herpes simple Varicela zoster Micobacteria Neutrfilos Neutropenia, enfermedad granulomatosa crnica Staphylococcus aureus Aspergilus Nocardia Bacterias gramnegativas: Escherichia coli Serratia marcensis Pseudomonas Linfocitos NK Complemento Deficiencia linfocitos NK Componentes terminales (C5-C9) Componentes inciales (C2,C4,C3) Herpes virus, virus del papiloma humano Neisseria meningitidis, gonorreae Organismos encapsulados, idnticos a deficiencias de clulas B

Manifestaciones clnicas
Las entidades que se describen aparecen fundamentalmente en el adulto6. Para una evaluacin ms detallada se remite a la literatura disponible7.

Inmunodeficiencia variable comn


Tambin se conoce como hipogammaglobulinemia de comienzo tardo y presenta caractersticas similares a la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Las infecciones causadas por microorganismos grampositivos son menos graves, estando afectados por igual hombres y mujeres. Esta inmunodeficiencia se ha asociado con el sndrome de malabsorcin, la hiperplasia nodular linfoide, la colitis, el linfoma del intestino delgado, la atrofia gstrica, la aclorhidria, el timoma, la alopecia areata, la anemia hemoltica y la anemia perniciosa. Los pacientes pueden tener anormalidades del tiroides, vitligo, queratoconjuntivitis seca y artritis. Complicaciones frecuentes son la ghiardiasis, las bronquiectasias, el carcinoma gstrico, las enfermedades malignas del sistema linforreticular y la coledocolitiasis. Los niveles de inmunoglobulinas y la deficiencia de anticuerpos puede ser tan intensa como en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, pese a existir un nmero normal de linfocitos B circulantes que expresan inmunoglobulina en superficie y la presencia de folculos linfoides en los ganglios linfticos. Los linfocitos B de la sangre perifrica no se diferencian en clulas productoras de anticuerpos cuando se estimulan con mitgenos (PWM), incluso cuando cocultivan con linfocitos T. Se piensa que el defecto es intrnseco de la clula B. Existe falta de activacin de la protencinasa C (PKC) y la traslocacin de la membrana plasmtica cuando las clulas se someten a diferentes estmulos. No obstante, las clulas B pueden ser estimuladas para el cambio de isotipo y la produccin de inmunoglobulinas con anti CD40 ms IL-4
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o IL-10. Las clulas T estn en porcentaje normal, aunque una diferenciacin anormal de CD4 ha sido encontrada, as como una depresin en la funcin. Las clulas de estos sujetos estimuladas con mitgenos tambin han mostrado una expresin deficiente en los genes que codifican para linfocinas, aunque mantienen una capacidad normal para proliferar. Existe una expresin disminuida del ligando CD40 (CD154) tanto a nivel del ARN mensajero (mARN) como en la superficie de los linfocitos, sugiriendo que una sealizacin deficiente podra contribuir a la diferenciacin de las clulas B3. Esta enfermedad ha sido considerada como un sndrome que puede incluir diferentes defectos genticos. El gen SH2D1A debera ser estudiado en individuos varones, as como en hombres y mujeres los genes que codifican para mutaciones en el gen AID y CD40. Factores ambientales como fenitona han sido identificados como posibles desencadenantes de la enfermedad en individuos con cierta predisposicin.

Dficit selectivo de la IgA


Existe una ausencia o niveles muy bajos (< 10 mg/ml) de IgA srica y secretora. Es la inmunodeficiencia ms comn con una frecuencia de 1/333 donantes. Aunque el defecto puede aparecer en individuos aparentemente sanos, en general su salud es mala. Las infecciones suelen ocurrir en el tracto gastrointestinal y urogenital y los agentes bacterianos son simi-

IMMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DEL ADULTO

lares a los de las deficiencias por anticuerpos. Estos sujetos tienen mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y del colgeno. La base gentica de esta inmunodeficiencia es desconocida. Las concentraciones sricas de las otras inmunogammaglobulinas es normal, aunque puede existir un dficit de IgG2. La IgM monomrica est alta. Los linfocitos de los individuos producen IgG si se estimulan con aIgA.-CD40 y IL-10. Los nios vacunados por la va intranasal con virus producen IgM e IgG. En un porcentaje importante de pacientes con dficit de IgA existen autoanticuerpos anti IgA. Algunos pueden tener reacciones anafilcticas fatales mediadas por anticuerpos IgE especficos cuando se les administran soluciones de inmunoglobulinas que contengan IgA. En los nios el dficit puede normalizarse, pero en los adultos persiste. Algunos casos evolucionan a inmunodeficiencia variable comn (IDVC).

Deficiencia en las subclases de IgG


Hay pacientes que pueden tener dficit de algunas de las subclases de IgG, aunque tengan niveles normales de IgG total en suero. En individuos que tienen infecciones de repeticin con organismos bacterianos encapsulados puede existir un dficit de IgG2, inmunoglobulina que responde a polisacridos. Algunos de los dficits de IgG2 pueden evolucionar a una IDVC.

Inmunodeficiencia con timoma


Se trata de adultos que desarrollan infecciones recurrentes, panhipogammaglobulinemia, dficit en la inmunidad celular y timoma benigno. La formacin de anticuerpos es pobre y se desarrolla linfopenia progresiva, aunque el porcentaje de linfocitos B que expresan inmunoglobulinas de superficie es normal.

Deficiencias de protenas del complemento


El sistema del complemento a travs de la activacin de sus tres vas desempea un papel en las infecciones bacterianas, ejerciendo generalmente una actividad combinada con la inmunidad humoral. Existen dficits hereditarios en casi todos los componentes del complemento. La mayora son autosmicos recesivos y los heterocigotos son portadores de la mitad de la protena deficitaria. Los dficits de C3, as como los de factor I y factor H se caracterizan por infecciones de repeticin, especialmente por Neiseria; tambin ocurre en la deficiencia de properdina y factor D. Las deficiencias de C6 y C7 se asocian a meningitis meningoccica de repeticin6,7.

Evaluacin del paciente. Criterios de sospecha clnica


Signos sugestivos de una posible inmunodeficiencia en el adulto son: infecciones que recurren con una frecuencia ma-

TABLA 2 yor de lo habitual, mayor gravePrueba para el diagnstico dad o duracin que en individuos de las inmunodeficiencias sanos, complicaciones inusuales General o participacin de microorganisRecuento y frmula leucocitaria mos no frecuentemente implicaProteinograma y electroforesis dos. Otras manifestaciones a conPrueba para la deteccin del siderar son: cada prematura de la sida denticin, retraso o dficit en la Estado linfocitos B curacin de las heridas, bronCuantificacin de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM quiectasias no debidas a causas e IgE) conocidas, diarrea crnica, malabCitometra de flujo para linfocitos CD3 sorcin, cuadros autoinmunes Estudio de la respuesta humoral combinados como hipotiroidisfrente a neumococo, ttanos y mo, alopecia, vitligo o alteracin difteria del desarrollo. Estado linfocitos T Ante toda inmunodeficiencia Citometra de flujo para subpoblaciones de linfocitos del adulto hay que considerar que (CD3, CD4 y CD8) se trate de una deficiencia inmune Complemento secundaria. En los pases del terEstudio de la actividad hemoltica total CH50 cer mundo la causa ms frecuente Cuantificacin de los de la inmunodeficiencia secundacomponentes individuales ria es la malnutricin. Por el conNeutrfilos y fagocitos trario, en el mundo occidental las Recuento diferencial de sangre perifrica enfermedades malignas del sistema Generacin de la cadena hematopoytico, la esplenectoma respiratoria por citometra de flujo y el uso de frmacos inmunosuLinfocitos NK presores es la causa ms imporEnumeracin por citometra de tante. En general, examinando qu flujo tipo de infeccin acompaa a la NK: natural killer. inmunodeficiencia se puede inferir cul es el componente o los componentes del sistema inmunolgico que estn afectados (tabla 1)7,8. Las pruebas diagnsticas utilizadas de menor a mayor complejidad y accesibilidad estn indicadas en tabla 2. Se incluyen anlisis hematolgicos de rutina, medicin srica de inmunoglobulinas y estudios de citometra para determinar subpoblaciones de linfocitos y comprobar la funcin fagoctica de polimorfonucleares y monocitos. La actividad hemoltica del complemento (va clsica CH50 y va alterna AP-50) permite conocer si la capacidad de lisis de los eritrocitos est intacta o disminuida. Si estas pruebas revelan alguna anormalidad se requiere un estudio de laboratorio ms especializado para determinar de una forma ms precisa la naturaleza del fenmeno. stos incluyen la capacidad de los mitgenos de inducir una activacin policlonal de los linfocitos y la secrecin de inmunoglobulinas por los linfocitos B. En la tabla 2 se presenta una aproximacin que incluye mediciones bsicas y especializadas para la evaluacin de las inmunodeficiencias. El pronstico es generalmente bueno, a menos que se complique por enfermedades autoinmunes o neoplsicas6. A partir de una primera evaluacin que generalmente se hace por un clnico, sea el mdico de familia, el pediatra o el internista, existen protocolos y algoritmos realizados por grupos de trabajo que permiten un adecuado diagnstico de la inmunodeficiencia, incluido el mecanismo implicado. En las citas bibliogrficas 8 y 9 se proporcionan consejos prcticos y direcciones de pginas web que son de utilidad.
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Tratamiento
Para las inmunodeficiencias con dficit de anticuerpos se requiere la administracin de inmunoglobulinas en dosis de 250/300 mg/kg de peso cada 21 das. Pueden subirse hasta 500 mg/kd da, dependiendo de la gravedad de la infeccin10. El tratamiento con diferentes antibiticos es necesario cuando existen sntomas acompaantes de infeccin. A veces se debe hacer rotacin de antibiticos. Las reacciones anafilcticas causadas por anticuerpos IgE e IgA pueden ser una posibilidad que ocurra en pacientes con CVID. La administracin subcutnea mediante el uso de una bomba de infusin tambin se puede emplear, facilitando tanto el tratamiento domiciliario como el de los nios por parte de sus padres. La dosis y la duracin de la infusin debe ser individualizada. Entre las ventajas estn una administracin gradual que permite mantener niveles ms constantes, evitando la alternancia de picos con niveles altos seguidos de niveles bajos y la reduccin de efectos secundarios. Entre las desventajas estn que deben utilizarse volmenes pequeos, requiriendo administraciones ms frecuentes. No existe tratamiento para el dficit selectivo de IgA, no estando indicada la administracin de inmunoglobulinas, ya que estos individuos producen IgG. A los sujetos con dficit en subclases de IgG tampoco se les debe dar inmunoglobulinas.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
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