Citoquinas en AR-Taller

20/04/2009
CITOQUINAS
El Lenguaje de las Células
del Sistema Inmune
Citoquinas
El Lenguaje de las Células del del Sistema Inmune
Generalidades
• Glicoproteínas de bajo peso molecular
• Accion biológica a bajas concentraciones
• Autocrinas - Paracrinas
• Sinergismo
• Antagonismo
• Pleiotropismo
Propiedades de las Citoquinas

• Secreción auto-limitada
• Acción redundante y/o pleiotrópica
• Influencia en otras citoquinas:
– Antagonismo
– Inhibición
– Adición
– Sinergia
• Unión a receptores específicos de membrana en

las células blanco. Acción paracrina o autocrina*.
• Respuesta celular:
Activación Factores
Expresión de genes Efecto Biológico
de transcripción
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Nomenclatura de las Citoquinas
• Linfoquinas
• Monoquinas
• Interleuquinas
• Quimioquinas
Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
Clasificación de las Citoquinas

• Según su papel en la respuesta inflamatoria
• Según la fase de la respuesta innata
• Según su función biológica:
- Hematopoyéticas
- Crecimiento y diferenciación
- Quimiotácticas
- Inmunoreguladoras
- Pro-inflamatorias
- Anti-inflamatorias
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
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Clasificación Funcional de las Citoquinas
Familia Miembros
Hematopoyéticas SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF
Crecimiento y diferenciación PDGF, EGF, FGF, IGF, TGFβ, VEGF
Inmunorreguladoras TGFβ, IFNγ, IL-2, 4, 5, 7, 9, 18
Proinflamatorias IL-1α, IL-1β, TNFα, LT, IL-6, LIF, IL-17
Antiinflamatorias IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13
Quimiotácticas IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES
Patrones de Linfoquinas
• Th0: IL-12, IFNγ, Il-4

• Th1: IL-2, INFγ, TNFαβ, IL-12
• Th2: IL-4, 5, 6, 9, 10, 13
• Th3: IL-4, IL-10 y TGFβ
• Th17
Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2-
type cytokine production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55
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Las células presentadoras determinan la activación

y diferenciación de los linfocitos T hacia distintas subpoblaciones
Interacción Celular de las TReg
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Consideraciones
Fisiopatológicas de la AR
• Etiología desconocida
• Enfermedad autoinmune
• Multifactorial
• HLA-DRB1*: 70-74 Epítopo reumatoideo
Anaya JM, Correa PA, Mantilla RD, Jimenez F, Kuffner T, McNicholl JM. Rheumatoid arthritis in african colombians from
Quibdo. Semin Arthritis Rheum 2001; 31: 191-198
Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22
Consideraciones
Fisiopatológicas de la AR
• Activación linfocitaria:
- Señal 1: presentación antigénica
- Señal 2: coestimulación
• Antígeno artritogénico:
- Citrulina
- Colágeno tipo II
- Glicoproteina 39 del cartílago humano
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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Papel de las Principales

Citoquinas
en la Artritis Reumatoide
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1. Citoquinas pro-inflamatorias
Citoquinas Proinflamatorias
• TNFα, IL-1, IL-6
• Pacientes con AR vs controles sanos y otros
tipos de artritis
• Efectos:
- Metaloproteinasas
- Reclutamiento celular: MAC, IL-8
- Respuesta de fase aguda: PCR*
- Manifestaciones sistémicas
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis.
Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
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Interleuquina-1
• Familia IL-1:
- IL-1α, IL-1β, IL-18
- IL-1Ra
• Gen de la IL-1
• Fuentes celulares
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13
Buchs N, Giovine FS, Silvestri T, Vannier E, Duff GW, Miossec P. IL-1B and IL-1RA gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid
arthritis: interaction with their plasma levels. Genes Immun 2001; 2: 222-8
Interleuquina-1
• Homología entre agonistas menor del 30%
• Formas de membrana y secretada
• ICE
• Receptores: IL-1RI / IL-1RII
- Expresión
- Afinidad
• Señalización intracelular
Interleuquina-1
• Efectos biológicos:
- Redundancia con TNF
- Inmunidad innata e inflamación
Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
IL-1 (α y ß) Fosfolipasa A tipo 2
Oxido Nítrico Sintetasa Inducible (iNOS)
- Expresión de moléculas de adhesión

- Angiogénesis
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Interleuquina-1
- Respuesta de fase aguda
- Cascada inflamatoria: TNF, IL-8, IL-6, IL-1,
MCP-1
- Fiebre, hipotensión, pérdida de peso
- Otros
IL-1 en AR
• Aumenta ICAM-1 y CD62E
• Producción de MMP
• Osteoclastogénesis
• Inhibe síntesis de MEC
• Neovascularización: VEGF
• Manifestaciones sistémicas
Udagawa N, Kotake S, Kamatani N, Takahashi N, Suda T. The molecular mechanism of osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis.
Arthritis Res 2002; 4: 281-9
IL-1 en AR
• Induce expresión de genes para colagenasas en
condrocitos y osteoblastos in vitro
• Macrófagos y fibroblastos de tejidos reumatoides
secretan espontáneamente IL-1α y β in vitro
• AR vs OA y controles sanos
• Relación IL-1/IL-1Ra alterada
• Modelos animales
Dinarello C, Wolff S. The role of interleukin-1 in disease. N Engl J Med 1993; 328: 106-13
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IL-6 en AR
• Síntesis y fuentes celulares
• Correlación de niveles séricos con FR y PCR
• Incrementa resorción ósea
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin
Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
IL-15 en AR
• Cascada inflamatoria: IL-1, TNF, IL-6
• Quimiotáctico para células T CD45R0+
• Factor mitogénico células T* CD8 y NK
• 60% de pacientes con AR vs OA
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102
IL-16 en AR
• Se ha detectado en el líquido sinovial de
pacientes con AR
• Quimioatrayente de células T CD4
• Inhibe la presentación antigénica?
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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IL-17 en AR
• Cascada inflamatoria: IL-6, IL-8, G-CSF,
MCP-1
• Resorción ósea junto con TNF
• IL-17 en biopsias de pacientes con AR
• IL-17R en otros tipos de artritis
Bezooijen RL, Wee-Pals L, Papapoulos SE, Lowik C. Interleukin 17 synergises with tumour necrosis factor α to induce cartilage destruction in vitro.
Ann Rheum Dis 2002; 61: 870-6
Honorati MC, Meliconi R, Pulsatelli L, Cane S, Frizziero L, Facchini A. High in vivo expression of interleukin-17 receptor in synovial endothelial
cells and chondrocytes from arthritis patients. Rheumatology 2001; 40: 522-7
IL-18 en AR
• Miembro de IL-1F
• Cascada inflamatoria: TNFα, IL-1β, IFNγ,
GM-CSF, IL-8, MIP-1α
• Sinergismo con IL-12 e IL-15
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102
IL-19 en AR
• Miembro de la familia de IL-10
• Induce citoquinas inflamatorias
• Implicada en apoptosis y producción de
radicales oxígeno
Liao YC, Liang WG, Chen FW, Hsu JH, Yang JJ, Chang MS. IL-19 Induces production of IL-6 and TNFα and results in cell apoptosis through
TNFα. J Immunol 2002; 169: 4288-97
11
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IL-4
IL-10
IL-11
IL-15 IL-13 sTNF-R
IL-1RA
IL-16 IL-18BP
β
TGFβ sIL-R1
IFNγγ IL-17 IL-6
GM-CSF IL-18
α
TNFα
IL-1 IL-8 Anti-inflamatorias
Pro-inflamatorias
2. Citoquinas anti-inflamatorias
IL-10 en AR
• Inhibe IL-1, IL-6 y TNFα
• Aumenta IL-1Ra
• Inhibe proliferación de células T in vitro
• Detiene degradación del cartílago articular
• Disminuida en AR
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IL-4 en AR
• Inhibe la respuesta Th1

• Inhibe producción de IL-6 e IL-8
• Aumenta IL-1Ra
• Disminuye resorción ósea
• Disminuida o ausente en tejido sinovial
IL-13 en AR
• Homología del 30% con IL-4
• Suprime secreción de IL-1 y TNF por
mononucleares in vitro
• Similar actividad a IL-4
3. Citoquinas inmunoreguladoras
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β en AR
TGFβ
• Inhibe células T, proliferación de fibroblastos

y producción de MMP
• Es fibrogénico y angiogénico
IFNγγ en AR
• Actividad biológica
• Bajos niveles en la membrana sinovial
• Sus efectos biológicos no son bloqueados
con anticuerpos monoclonales
4. Quimioquinas
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Generalidades
• Quimiotaxis
• 50 quimioquinas y 18 receptores
• Clasificación:
- CXC, CC, CX3C y C
- Inflamatorias y de llegada
• Th1: CCR2, CCR5, CXCR3
• Th2: CCR3, CCR4, CCR8
• Acoplados a proteina G
Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6
Quimioquinas en AR
• Niveles elevados de IL-8, ENA-78, MCP-1,
RANTES, MIP-1α en líquido sinovial
• AR vs OA
• Fuentes celulares
• Infiltrado celular en AR
• Agregados linfoides con centros germinales:
BCA-1
Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002;
13: 317-54
15
20/04/2009
IL-8 en AR
• Principal quimioatrayente de PMNs
• Activador de neutrófilos
• Recluta basófilos y linfocitos
• Angiogénico
• El bloqueo de IL-8 en modelos animales de
artritis previene la enfermedad inducida por
IL-1 o LPS
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis.
Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
Otras Quimioquinas en AR
• CTAP-III
- Quimioatrayente para fibroblastos
- Estimula síntesis de MEC
• MIP-1ααyβ
- Quimioatrayentes de monocitos y PMNs
• ENA-78
- Quimiotáctica neutrófilos
Otras quimioquinas en AR
• GRO-α α
- Quimiotácticos para PMNs
- Factor de crecimiento de fibroblastos
• MCP-1
- Quimoatrayente y activador de macrófagos,
DCs, mastocitos y basófilos
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20/04/2009
Otras Quimioquinas en AR
• RANTES
- Quimiotáctico para macrófagos, células T,
eosinófilos, mastocitos y basófilos
- Causa liberación de histamina
- Regula expresión de integrinas en linfocitos T
5. Factores de crecimiento y
diferenciación, y estimuladores
de colonias
Factores de Crecimiento en AR
• PDGF
- Reparación tisular y quimiotaxis
• GM-CSF
- Factor de crecimiento mieloide
- Activa sinoviocitos tipo A
- Aumenta expresión de HLA II
• VEGF
- Angiogénico y quimiotáctico
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20/04/2009
AR: Th1 vs Th2?

• Estado de actividad de la enfermedad
• Tiempo de evolución
• Tratamiento
• Esquema terapeútico
Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2-type cytokine
production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55
Rojas C, Restrepo J, Cortés M, et al. Citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en suero y líquido sinovial de pacientes con
artritis reumatoidea activa, en remisión y osteoartritis. Rev Colomb Reumatol 1998; 5: 182-92
AR: Th1 vs Th2?

• Nódulo reumatoideo: INFγ, TNFα, IL-1β,
IL-18, IL-15, IL-10.
• AR se asoció a reducción de 40-50% en la
prevalencia de desordenes atópicos
Heissian P, Highton J, Kean A, Sun CK, Chin M. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggest that it is a Th1 granuloma.
Arthritis Rheum 2003; 48:334-8
Roon JA, Bijlsma JW. Th2 mediated regulation in RA and the spondyloarthropaties. Ann Rheum Dis 2002; 61: 951-4
Implicaciones Terapeúticas
• Terapia dirigida a citoquinas inflamatorias
- Terapia anti-TNF
- Terapia anti-IL-1
• Terapia con citoquinas antiinflamatorias
• Otros blancos terapeúticos
18

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Propiedades de las Citoquinas

• Unión a receptores específicos de membrana en

Nomenclatura de las Citoquinas

Clasificación de las Citoquinas

Clasificación Funcional de las Citoquinas

Crecimiento y diferenciación PDGF, EGF, FGF, IGF, TGFβ, VEGF

Inmunorreguladoras TGFβ, IFNγ, IL-2, 4, 5, 7, 9, 18

Proinflamatorias IL-1α, IL-1β, TNFα, LT, IL-6, LIF, IL-17

Antiinflamatorias IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13

Quimiotácticas IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES

• Th0: IL-12, IFNγ, Il-4

Las células presentadoras determinan la activación

Interacción Celular de las TReg

Papel de las Principales

IL-1 (α y ß) Fosfolipasa A tipo 2

Oxido Nítrico Sintetasa Inducible (iNOS)

- Expresión de moléculas de adhesión

• Inhibe la respuesta Th1

• Inhibe células T, proliferación de fibroblastos

Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37

Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37

Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37

AR: Th1 vs Th2?

AR: Th1 vs Th2?

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