Universidad Nacional Pedro Ruiz Gallo Facultad de Enfermera

TEMA:
COAGULANTES Y ANTICOAGULANTES ASESOR: FELIPE ULCO ALUMNAS:

CLAUDIA OLANO SAMPRTEGUI

LUISA OLANO VILLEGAS KRISTELL PANTA QUEZADA RUTH PREZ MILLONES GRACIA PEREZ PEA KEYLA PISCOYA CASTAEDA ALEYDA REQUEJO SANTA CRUZ ANNYTHA RIVAS AROSEMENA

CICLO ACADEMICO: 2012 II

INTRODUCCIN Los sistemas fisiolgicos que regulan la fluidez de la sangre son complejos y precisos .La sangre debe permanecer liquida dentro del rbol vascular y aun as coagular con rapidez cuando entra en contacto con superficies subendoteliales en sitios de lesin vascular. Cuando se forman trombos intravasculares, la activacin rpida del sistema fibrinoltico restaura el transito expedito. Bajo circunstancias normales, un equilibrio fino entre la coagulacin y la fibrinlisis evita la trombosis y las hemorragias; al alterarse este balance a favor de la coagulacin, surgen trombosis. Los trombos pueden formarse dentro de las arterias y de las venas y estn compuestos de cmulos de plaquetas, fibrina y eritrocitos atrapados en el interior. Ante el predominio de las plaquetas y la fibrina en los trombos, los frmacos antitromboticos utilizados

comprenden antiplaquetarios, que inhiben la activacin o la agregacin de plaquetas; anticoagulantes, que aplacan la formacin de fibrina y fibrinoliticos, que degradan la fibrina. Los frmacos mencionados poseen mecanismos de accin muy diferentes, pero al actuar en etapas decisivas en la formacin de cogulos, todos los frmacos de esa categora agravan el riesgo de hemorragias. Con su uso, los efectos txicos constituyen tpicamente una extensin de los efectos teraputicos. Cuando ms potente sea el frmaco, mayor ser el riesgo de hemorragia. Abordaremos sobre los frmacos que suelen utilizarse para controlar la fluidez de la sangre que incluyen: Heparina, anticoagulante parenteral y sus derivados, que activan un inhibidor natural de las proteasas coagulantes. Anticoagulantes del tipo de la cumarina, que bloquean mltiples cascada de coagulacin. Fibrinoliticos que degradan trombos. Antiplaquetarios que incluyen acido acetilsalicilico, tienopiridinas e inhibidores de la glucoproteina IIb/IIIa (GP). pasos de la

FISIOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUANEA La coagulacin o hemostasia es el proceso encargado de detener la prdida de sangre a partir de un vaso daado. Inicialmente se forma agregacin de plaquetas. Las plaquetas van a estimular la activacin local de los factores de la coagulacin, dando lugar a la transformacin del fibringeno (protena soluble) en fibrina (protena insoluble). Esta fibrina aprisiona las plaquetas, hemates y leucocitos, constituyndose as el denominado cogulo definitivo. 1. PLACA HEMOSTTICA LA ADHESIN PLAQUETARIA Es un proceso de respuesta fisiolgica ante el dao o lesin en un vaso sanguneo y se genera prdida de sangre por PRIMARIA un tapn hemosttico primario por

vasoconstriccin. En la clulas endoteliales existe una molcula, llamada Factor de Von

Willebrand, la cual es la primera en detectar el dao y se ubica en el lugar de la lesin pues a travs de las glicoprotenas, se atraen a las plaquetas, stas se ubican en el lugar de la lesin, unindose a la glicoprotena que expres el factor de Von Willebrand. A la glicoprotena B1 se unen unas primeras plaquetas, generndose una primera capa, para evitar que la sangre se pierda. AGREGACIN PLAQUETARIA Al no ser suficiente, esta primera capa, el Tromboxano A2 (TXA2) , el cual es un metabolito del cido araquidnico, producido por las membranas de las plaquetas, este funciona como alarma para que las dems plaquetas se adhieran a las anteriores a travs de

las glicoprotenas 2b y 3a, con un agente conector llamado Fibringeno para fijar dicha unin plaquetaria. 2. HEMOSTASIA SECUNDARIA Fromacin del cugulo de fibrina a travs de 4 sistema: Coagulacin Anticoagulacin Fibrinlisis Antifibrinlisis.

CASCADA DE LA COAGULACIN -Factores de coagulacin Los factores de coagulacin son todas aquellas protenas originales de la sangre que participan y forman parte del cogulo sanguneo. Son: FACTOR FACTOR I FACTOR II FACTOR III FACTOR IV FACTOR V FACTOR VII FACTOR VIII FACTOR IX FACTOR X FACTOR XI FACTOR XII FACTOR XIII NOMBRE Fibringeno Protrombina Factor tisular Calcio Proacelerina Proconvertina Factor antihemoflico A Factor Christmas Stuart-Prower Factor antihemoflico C Factor Hageman Factor estabilizante de la fibrina

Dos vas llevan a la formacin de un cogulo de fibrina: la va intrnseca y la va extrnseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una va comn que lleva a la formacin del cogulo. La formacin del trombo rojo cogulo. La coagulacin es la modificacin del estado fsico de la sangre, pasando de un estado lquido a otro de gel. Esta transformacin se debe a que el fibringeno se transforma en una red de fibrina, que refuerza el trombo plaquetario o tapn hemosttico, para interrumpir de forma definitiva la hemorragia. Este proceso necesita una serie de reacciones en varias protenas plasmticas, para transformarlas de un estado inactivo a otro activo, que a su vez, ayudar a que otra reaccin del mismo tipo se d con otra protena, protenas que se denominan "Factores de coagulacin", de los cuales hay 12 que se denominan con nmeros romanos, ms otros factores que no tienen asignado numeral y que son los factores contacto. Estos factores contacto son los que inician la VA EXTRNSECA de la cascada, en la cual con el paso a la sangre de la tromboplastina hstica, proveniente de los tejidos adyacentes al lugar de la lesin, y en presencia del factor VII e iones calcio, se activa el factor X, punto de enlace con la va intrnseca en lo que se denomina va comn. La VA INTRNSECA comienza con la activacin del factor XII producida por el contacto con una superficie lesionada, esto es, sin endotelio. Esta activacin, que requiere de enzimas, activa al factor XI, y ste activado activa a su vez al factor IX. El factor IX activado, junto con el factor VII activado, calcio, tromboplastina y otras sustancias, entre las que est el factor VIII, activan al factor X, punto de encuentro de la va comn. En la VA COMN, los factores X y V activados, en presencia de calcio y fosfolpidos plaquetarios trasforma la protombina en trombina, que hace que el fibringeno pase a ser fibrina, que es estabilizada con el factor XIII. En todas las reacciones de la cascada de la coagulacin hay adems otras sustancias que activan o inhiben las reacciones. El aumento o el dficit de los factores de la cascada, de las plaquetas o de los mltiples activadores o inhibidores de la coagulacin pueden crear serios problemas, como pueden ser el que nuestro organismo no pueda responder favorablemente a las lesiones que sufren nuestros vasos, y podamos morir desangrados,

siendo

otro

problema

todo

lo

contrario,

esto

es,

que

el

organismo

cree trombos plaquetarios que obstruyen los vasos y que a su vez puedan desprenderse y causar obstrucciones a distancia. FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA Es la utilizacin de frmacos que modifican el estado de coagulacin de la sangre es cada vez ms comn en el rea cardiovascular, enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular, que ocurren por dao endotelial, donde existe agregacin plaquetaria y finalmente formacin de trombos Entre los frmacos que modifican la coagulacin de la sangre se encuentran: Anticoagulantes Trombolticos (fibrinolticos) Antiplaquetarios ANTICOAGULANTES Los anticoagulantes son sustancias que inhiben la coagulacin impidiendo o retardando la formacin de cogulos. No destruyen los cogulos formados ni hacen que la sangre sea ms lquida. Se distinguen dos grupos de anticoagulantes: Anticoagulantes orales: inhiben la fase plasmtica de la coagulacin actuado sobre la sntesis de factores de la coagulacin. Heparina y derivados: impiden la actuacin de los factores de coagulacin ya formados.

HEPARINA 1. Estructura qumica de la heparina La heparina es una sustancia natural que pertenece a la familia de glucosaminoglucanos, presente en todos los vertebrados. Se almacena en las granulaciones de mastocitos y basfilos, encontrndose en la mayora de tejidos del organismo, especialmente a nivel heptico, pulmonar e intestinal, que es donde existen las concentraciones ms elevadas. En condiciones normales no existe heparina circulante y su equivalente sera el sulfato de heparn (un hepanoide) cuya existencia es a nivel del endotelio. La heparina es una mezcla heterognea de mucopolisacridos de cadena recta, llamados glucosaminoglucanos, por lo cual no posee un PM fijo. Sin embargo, todas sus cadenas estn integradas por la combinacin de dos azcares: la glucosamina sulfatada y el cido d glucrnico, conectados por enlaces glucosdicos. A pH fisiolgico, la heparina es un compuesto aninico (cido), con cargas elctricas altamente negativas en los grupos carboxlicos y sulfatos, lo que permite unirse de forma inespecfica a las protenas plasmticas y a numerosos compuestos biolgicos como la protamina, azul de toluidina, hexadimetrina, etc., que son capaces de antagonizar a la heparina, ocasionando la prdida de actividad anticoagulante. El cido sulfamdico y los residuos sulfato son responsable de la actividad anticoagulantes, por lo que a medida que aumenta el nmero de tomos de azufre en los distintos prototipos de molculas sintetizadas aumenta el poder anticoagulante. Mediante degradaciones enzimticas despolimerizantes puede fraccionarse la heparina, se necesita la presencia de un pentasacrido para no perder la accin farmacolgica. De esta forma se pueden formar todas las secuencias fraccionarias que se deseen: penta, hexa, octasacridos, pero siempre conservando la secuencia mnima del pentasacrido mencionado.

2. Tipos de heparina Bajo el nombre genrico de heparinas se incluyen a tres tipos de compuesto: Heparina estndar, clsica o no fraccionada (HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): obtenidas mediante despolimerizacin qumica o enzimtica de la heparina estndar. Su PM oscila entre 2500 7000 Daltons. Las principales HBPM conocidas son: o Enoxaparina (Clexane): PM: 3500 5500 o Tedelparina: PM: 4000 6000 o Nadroparina (Flaxiparine): PM: 4000 5000 o Logiparina: PM: 4900 o OP-2123: PM: 3500 5000 Heparinoides (HP): son polisacridos sulfatados de diversa estructura qumica. Algunos son semisintticos, otros se extraen de tejidos animales y poseen accin antitrombtica relacionada con el mecanismo de accin de las HNF y HBPM. Las ms importantes son: heparn sulfato. Dermatn sulfato y Pentosn sulfato.

3. Farmacodinamia La heparina es un anticoagulante que interfiere con las vas intrnseca y extrnseca de la coagulacin. No disuelve los cogulos previamente formados sino que previene su formacin y extensin. El efecto anticoagulante de la heparina estndar esta mediado por un cofactor endgeno denominado antitrombina III (AT-III) que se sintetiza en el hgado. La AT-III inhibe a la trombina nicamente en presencia de heparina. La heparina se adhiere a la AT-III plasmtica. Lo hace a travs de una combinacin particular de 5 azcares consecutivos (pentasacridos) y entonces se produce el efecto anticoagulante. Existe una copia de esta combinacin en una de cada tres cadenas de heparina (por ello es que slo posee efecto anticoagulante las 2/3 partes de la heparina administrada).

La heparina estndar acelera la formacin de complejos moleculares entre la AT-III y algunos factores de la coagulacin activados como son: la trombina (II a), X a, IX a, XI a, XII a y la kalicrena (su actividad contra el factor VII a es escasa o nula). Se debe recalcar, no obstante, que el efecto anticoagulante de la heparina obedece principalmente a la inhibicin de la trombina (factor II a) y del factor X a, por ser estos los factores que se unen en mayor porcentaje a la AT-III. La heparina aumenta la velocidad de la reaccin trombina antitrombina III por lo menos 1000 veces, actuando como molde cataltico al cual se unan tanto el inhibidor como la proteasa. Para que se produzca el efecto anticoagulante es necesario que la AT-III neutralice al factor. Esta neutralizacin se realiza mediante dos mecanismos: Mecanismo de estabilizacin: zonas de la molcula de heparina distintas del pentasacrido se adhieren al factor activado y permiten que la AT- III conformacionalmente cambiada se pueda unir con el sitio activo de dicho factor. En este caso la molcula debe ser lo suficientemente larga como para permitir que por un lado se adhiera a la superficie del factor activado y pro otro a la AT-III. Mecanismo de inhibicin del centro activo: por neutralizacin mediante unin con el centro activo de la AT-III, que ha sufrido un cambio alostrico al fijrsele el pentasacrido. No todos los factores de la coagulacin activados requieren la accin de ambos mecanismos para que se neutralice se actividad coagulante. As, que mientras que la trombina precisa ambos mecanismos, al factor X activado le es indiferente el tamao de la molcula. El efecto anticoagulante de la HBPM se basa en actuar como cofactores de la AT-III, unindose a esta para construir un complejo binario que inhibe preferentemente al factor Xa. La accin inhibidora del factor Xa es la ms importante en las HBPM y, de hecho, habitualmente se dosifican en unidades anti-Xa. Sin embargo, contrariamente a la heparina estndar, las HBPM no son capaces de potenciar significativamente a la AT-III. En conclusin, ambos tipos de heparina provocan la inhibicin del factor Xa, pero solo las

HNF prolonga el tiempo de coagulacin (por inhibicin de la trombina) en forma significativa. Es por esto que las HNF se les llama ANTICOAGULANTES y a las HBPM se les llama ANTRITROMBTICAS. Esta diferencia conceptual se basa en que las HBPM, al no potenciar la inhibicin de la trombina, hacen que sta pueda acumularse all donde sea necesaria una hemostasia fisiolgica, ejerciendo un efecto inhibidor en el componente principal de la protrombinasa, por lo que disminuye el poder multiplicador de la cascada de la coagulacin desde sus orgenes. VENTAJAS DE LAS HBPM: Las mayores ventajas de estos preparados sobre la HNF radican en su respuesta ms predecible y su t1/2 ms prolongado, que permite administrarlas una vez al da. Adems, el riesgo de hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis es menor que con HNF. Las HBPM han sido evaluadas con buenos resultados en la prevencin y tratamiento del trombo embolismo venoso y el tratamiento de la angina inestable. Tambin son prometedores los resultados obtenidos en la prevencin de la reestenosis postangioplasta y el ictus isqumico. Un avance importante con estos frmacos es la posibilidad de su administracin en rgimen ambulatorio. Otras acciones de la heparina: Adems de la accin anticoagulante ya descrita, las heparinas ejercen los siguientes efectos: Accin lipoltica: las heparinas promueven la liberacin de lipoproteinasa y triglicrido lipasa heptica, enzimas lipoconversoras que catalizan la liberacin de lipoprotenas y triglicridos (efecto lipoltico). Esta accin corresponde

fundamentalmente a las HMF y el Pentosn sulfato, siendo muy dbil para las HBPM. Accin sobre plaquetas: las HNF producen una activacin de la funcin plaquetaria mediada por IgG mediante la cual se aumenta la unin plaqueta-endotelio y se modifican los mecanismos de activacin intraplaquetarios (AMPc y prostanoides).

Las HBPM no tiene este efecto y entre los Heparinoides, el Pentosn polisulfato es el nico que ejerce este efecto.

4. FARMACOCINTICA Absorcin: Las heparinas atraviesan difcilmente las membranas debido a su gran tamao y por ello no se absorben por VO ni sublingual, por lo que debe administrarse por va parenteral: Va EV: permite un comienzo de accin inmediato. Puede administrarse mediante infusin EV continua (que es la va de eleccin por la menor incidencia de sangrado) o por inyeccin EV intermitente. Va SC: el inicia de accin tarda 20-60 minutos. Debe administrarse por inyeccin SC profunda (no debe masajearse la zona luego de la administracin). Va IM: debe evitarse por el riesgo de formacin de hematomas.

Distribucin: Circulan ligadas a las protenas plasmticas en distinta proporcin y poseen una amplia distribucin extracelular. No atraviesa la placenta ni pasa a la leche materna. Desaparecen rpidamente de la sangre debido a su alta tasa de eliminacin renal y a su rpida unin a las clulas endoteliales. Metabolismo: La heparina sigue un patrn compartimental de primer orden; sin embargo, el t1/2 depende de la dosis y va (1 a 6 hs). La heparina es metabolizada por la enzima heparinasa, principalmente a nivel heptico y en el sistema retculo endotelial. Excrecin: Va renal (50%), principalmente como metabolitos.

Las heparinas presentan diferencias farmacocinticas con respecto a la heparina estndar, por ejemplo: mejor absorcin desde el tejido celular subcutneo (biodisponibilidad del 8798%), eliminacin renal ms lenta independientemente de la dosis (mecanismo no saturable) y menor unin a clulas endoteliales, todo esto determina una vida media plasmtica de casi el doble de la heparina estndar. Propiedades farmacolgicas de la heparina y HBPM Propiedad Va de administracin Biodisponibilidad T1/2 Efecto mximo Duracin del efecto Metabolismo Excrecin Heparina Variable segn va Variable segn va 1-6 h (segn va) 2-4 h (VSC) Variable segn va Hgado, SER Renal 50% Enoxaparina SC 92% 4,5 h 3-5 h 24 h Hgado Renal, 40% en 24 h Nadroparina SC 99% 2-5 h 3h 18 h Hgado Renal

INDICACIONES CLNICAS: PREVENCIN DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA (TVP)

POSTOPERATORIA: Toda ciruga que dura ms de 30 minutos, o que implica un reposo postoperatorio en cama mayor de 5 das se considera como de riesgo trombotico venoso. Algunos tipos de ciruga, como las ortopdicas, o ciertos tipos de pacientes como los obesos, cancerosos e inmovilizados tambin se consideran de alto riesgo. La movilizacin precoz, o los mtodos fsicos con medias elsticas en las extremidades inferiores son recursos con las que el cirujano trata de disminuir estos riesgos. En la actualidad se utilizan profilcticamente las

heparinas, desde 2 horas antes de la ciruga, ya sea la heparina estndar en dosis bajas. (5000 UI/8-12 horas) o las HBPM. TVP NO QUIRRGICA (NO SUSCEPTIBLE DE TRATAMIENTO

TROMBOLITICO): La administracin durante 7-10 das de heparina debe continuarse con anticoagulantes orales. TRATAMIENTO DEL TROMBOEMBOLISMO PULMONAR (TP): El TP suele originarse por el desprendimiento de un embolo formada en una TVP del rbol vascular pulmonar. En estos casos se requieren altas dosis de heparina EV (10.000-20.000 U, ms 30.000-40.000 U/ 24 horas), para luego continuarse con anticoagulantes orales. COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA: La heparina evita que se consuma trombina, controlando en forma paradoja la hemorragia TRATAMIENTO DE OCLUSIONES ARTERIALES PERIFRICAS: Para evitar la extensin de la lesin trombotica (cola coagulativa del trombo), y tambin despus del tratamiento principal que es trombolitico y quirrgico. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a la heparina. Hemofilia y otras alteraciones hemorrgicas. Ulcera pptica. Amenaza de aborto.

 Aneurisma cerebral. Hemorragia cerebro vascular. Hemorragia activa incontrolable. Hipertensin grave no controlada. Insuficiencia heptica severa. PRECAUCIONES *USO EN GESTANTES: la heparina no atraviesa la barrera placentaria y no se asocia a malformaciones fetales, pero su uso durante la gestacin requiere de hospitalizacin. *USO DURANTE LACTACION: no se excreta en la leche materna. En mujeres que dan de lactar pueden producir osteoporosis grave y colapso vertebral. No dar de lactar. *USO PEDRIATICO: Si las presentaciones contienen alcohol benclico existe el riesgo de sndrome toxico mortal. *USO GERIATRICO: Mayor riesgo de hemorragia. *USO EN INSUFICIENCIA RENAL: El t se prolonga. Prescribir con cautela. *USO EN INSUFICIENCIA HEPATICA: El t puede aumentar o disminuir. Prescribir con cautela. *Algunos pacientes (cirrticos, sndrome nefrtico, pacientes con coagulacin intravascular diseminada) son resistentes a la heparina, y requieren dosis muy por encima de lo normal, en ocasiones necesitan transfusin de plasma fresco para aportar antitrombina III como sustrato.

*Se debe recordar que la heparina deriva de tejidos animales y puede provocar reacciones alrgicas. COMPLICACIONES: HEMORRAGIA: es la complicacin ms frecuente de la heparina estndar. Puede haber sangrado gastrointestinal, cerebral, gingival, etc. Las HBPM evidencian una menor incidencia de hemorragias en dosis anticoagulantes con respecto a la heparina estndar. TROMBOCITOPENIA: la activacin de las plaquetas origina un desgaste de trombocitos circulantes, adems de la posible lisis celular originada por la interaccin con IgG. Las personas con antecedentes de trombocitopenia por heparina estndar debe recibir Antiagregantes plaquetarios en forma conjunta para evitar el consumo perifrico. Las HBPM no han mostrado esta accin. OSTEOPOROSIS: se ha relacionado con una mayor reabsorcin sea debido a un estmulo de la colagenasa, dependiendo ms de la dosis que de la duracin del tratamiento o del tamao de la molcula, por lo que las HBPM tambin pueden provocar este efecto. NECROSIS DERMICA: es rara, se relaciona con una interaccin antgeno anticuerpo en el sitio de la inyeccin, asociada a un acumulo de plaquetas activadas. INHIBICION DE LA PRODUCCION DE ALDOSTERONA: se puede producir con dosis muy altas (ms de 20.000 UL/d) originndose hiperpotasemia. OTROS: hipersensibilidad, fiebre, escalofros, shock anafilctico.

INTERACIONES: La combinacin de heparina y otro frmaco antitrombotico (aspirina, dipiridamol o indometacina) potencia el riesgo de hemorragia y/o

trombocitopenia (10 % de los pacientes anticoagulados con heparina por ms de 10 das). En ocasiones la hemorragia con heparina puede ocurrir en sitios clnicamente mudos como las glndulas suprarrenales, lo que pone en peligro la vida. ESTREPTOQUINASA: mayor riesgo de hemorragias. NITROGLICERINA EV: disminuye el efecto anticoagulante. METAMIZOL O PROPILTIOURACILO: provocan hipoprotrombinemia y puede potenciar el efecto de la heparina. CLOROQUININA: provoca trombocitopenia y puede potenciar el efecto de la heparina. ACIDO VALPROICO, CEFOPERAZONA: mayor riesgo de

hipoprotrombinemia. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS (AAS, DIPIRIDAMOL,

PETOXIFILINA, TICARCILINATICLOPIDINA Y AINES): potencian la hemorragia e hipoprotrombinemia. ANTIHISTAMINICOS, TABACO O TETRACICLINA: pueden disminuir el efecto anticoagulante. WARFARINA: mayor riesgo de sangrado.

 CORTICOESTEROIDES, SALICILATOS: mayor riesgo de hemorragia en el TGI.

ANTICOAGULANTES ORALES Estos frmacos reciben la denominacin colectiva de anticoagulantes orales (ACO) para contrastarlos con la heparina (que solo se administra por va parenteral). Los ACO fueron descubiertos en la dcada del 20, cuando granjeros de Dakota y del Canad observaron que el ganado vacuno mora de graves hemorragias cuando se alimentaba de trbol dulce en descomposicin. En 1943 se aisl de ese trbol la bishidroxicumarina o dicumarol como principio activo. En 1943 se introdujo un congnere ms potente, la warfarina, que fue utilizado como base de raticidas, ya que las ratas son especialmente sensibles a estos agentes y mueren por hemorragias intestinales graves. Clasificacin Los ACO tambin denominados agentes anti vitamina K (Avk), poseen una estructura qumica muy similar a la vitamina K (un doble anillo y un residuo), por su origen, se dividen en dos grupos: Cumarinas (derivados de 4 hidroxicumarina) Warfarina sdica , es la utilizada en USA ( Choice, Coumadin) Dicumarol (bishidroxicumarina) Biscumacetato de etilo. Acenocumarol ( utilizada en Europa Tioclomarol. Fenprocumona Indandionas: Anisindiona Fenindiona Difenadiona Fluindiona

Los derivados de la cumarina son los agentes ms comnmente utilizados en la profilaxis a largo plazo de diversas complicaciones tromboembolicas. En nuestro medio el cumarinico ms utilizado es la warfarina. Las indandionas, en cambio, prcticamente, no tienen utilidad clnica por su alta incidencia de efectos adversos. Segn la potencia de su accin se considera se considera que existen tres tipos de ACO:

ACO muy activos: Warfarina sdica y acenocumarol. ACO medianamente activos: bishidroxicumarina y fenindiona. ACO poco activos: biscumacetato de etilo

Mecanismo de accin:

Los ACO no actan directamente sobre la coagulacin; lo hacen en forma indirecta pues interfieren con la vitamina K, necesaria para la sntesis heptica de algunos factores de la coagulacin. En trminos generales, los ACO son antagonistas de la vitamina K , que compiten con ella en el mecanismo de activacin heptica de los factores de la coagulacin, impidiendo as la sntesis coagulacin de factores activos. Como se sabe, la vitamina K (a travs de su forma activa, que es la hidroquinona o KH2) acta a nivel heptico como cofactor en la gamma carboxilacion de los factores de la coagulacin II, VII, IX, X (conocidos como factores k- dependientes ) y de las protenas anticoagulantes CIS. Los ACO son antagonistas de la vitamina K ( a WQ) que actan A NIVEL HEPATICO, impidiendo que la vitamina k participe en la gamma carboxilacion de los factores K dependientes. El bloqueo de la gamma carbonizacin origina que los factores KDEPENDIENTES se hallen en la sangre en cantidades normales, pero carentes de actividad coagulante, denominndoseles PIVKAs. Desde un punto de vista estricto, la accin de los ACO bioqumica pues ejerce dos tipos de accin. constituye una paradoja

Accin anticoagulante: al inhibir la sntesis de los factores II, VII, IX, X. Accin procoagulante: al inhibir la sntesis de las protenas C y S (que son dos inhibidores fisiolgicos de la coagulacin).

No obstante, el efecto anticoagulante supera ampliamente al procoagulante, por lo que solo puede tener consecuencias clnicamente significativas en raros casos (dficit de protena C o S) Y DE FORMA TRANSITORIA, al inicio del tratamiento con los ACO, por lo que se recomienda comenzar con dosis bajas de ACO y proteccin con heparina. Los anticoagulantes oral, a diferencia de la heparina no tienen accin anticoagulante inmediata pues para que se evidencian sus efectos clnicos se requiere de las metabolizacin de los factores persistentes. Dad la diferente vida media los factores implicados (el factor VII comienza a descender seis horas despus, pero el segundo tarda cerca de 72 horas), no se consigue una anticoagulacin efectiva hasta el tercero quinto da y el efecto no se estabiliza hasta despus de una semana. Para entender el mecanismo de accin de los ACO es necesario detallar el ciclo heptico de la vitamina K. La vitamina K LLEGA AL HIGADO en forma de vitamina K quinona. La vitamina K quinona es transformada en vitamina KH2 (hidroquinona) por una enzima quinona reductasa. La hidroquinona participa en la gamma carboxilacion de los factores de la coagulacin II, VII, IX, X, quedando convertida en vitamina KO (epxido). La vitamina KO es reconvertida en vitamina K quinona por la enzima eposido reductasa.

En conclusin, se mantiene un equilibrio dinmico entre las distintas formas de vitamina K, regenerndose in situ la vitamina K de forma inactiva y usada (KO) a forma activa (KH2), pasando previamente por su forma natural (quinona). Los antagonistas de la vitamina K poseen estructuras similares a los distintos tipos de vitamina K, as:

Los derivados de la cumarina, cuya estructura es muy similar a la vitamina K quinona, compiten como sustrato por la enzima quinona reductasa que las convierte en una molcula similar a la KH2, pero carente de actividad biolgica.

Los derivados de la indandiona simulan a la vitamina K eposido y actuan como sustrato de la enzima eposido reductasa, dando lugar una molcula similar pero no igual a la vitamina K quinona, quen o podr ser convertida a KH2 originando, en conclusin, una carencia de esta forma activa de la vitamina.

Farmacocintica

Casi todos los ACO se administran solo por VO; la excepcin la warfarina sdica que una sal muy estable que tambin se puede administrar por va parental: Absorcin: la warfarina de absorbe rpido y completamente en el intestino delgado por difusin pasiva (biodisponibilidad igual 92 +/8%). En cambio, la

BISHIDROXICUMARINA se absorbe en forma incompleta (se puede encontrar hasta en un 25% en las heces). Distribucin: limitada. Se une hasta en 99% a las albuminas plasmticas, lo que impide su difusin al LCR. Los frmacos alta afinidad por los sitios de unin como la sulfonamidas pueden desplazar los ACO he incrementar la actividad por aumento de la fraccin libre en el plasma. Atraviesa la placenta y pasan al a leche materna, lo que debe tenerse en cuenta ya que el recin nacido, que presenta una sntesis inadecuada de vitamina K, se encuentra en alto riesgo. El efecto comienza aparecer entre las doce horas y tres das, y dura 2- 5 das. Metabolismo: la warfarina tiene un tiempo un medio de 37 +/- 15 horas, siendo metabolizada a nivel heptico por accin de oxidasas de funcin mixta, que la convierten en metabolitos sin actividad anticoagulante. Excrecin: principalmente por va renal (92%).

Utilidad teraputica: Las principales indicaciones son:

 Trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar. Cardiopatas valvulares: Valvulopata mitral Prolapso valvular mitral Valvulopata artica

Fibrilacin auricular sin valvulopata Miocardiopata dilatada si fraccin de eyeccin menor del 25% Infarto de miocardio anterior si existe evidencia de trombos murales mediante ECO2D o disfuncin ventricular severa/ fraccin de eyeccin menor del 35%). Prtesis valvulares Embolismo sistmico durante un tratamiento anticoagulante con noveles adecuados. Control del efecto anticoagulante: La accin de los efectos ACO debe controlarse con criterios de laboratorio (tiempo de protombina o troboplastina) y clnicos ( signos de sangrado). El tiempo de protombina es el tiempo que trata en coagularse el plasma tratado con oxalato, despus del agregado de calcio y la tromboplastina estndar de referencia. Los resultados se expresan como una proporcin entre el tiempo de protombina del paciente y el de un control 2-4 veces el valor normal. El efecto de la warfina se vigila mediante el RIN (Rango Internacional Normalizado). Este valor se calcula dividiendo el tiempo de protombina del enfermo expresado en segundos pro el tiempo de protombina de un control a su vez expresado en segundos. Este valor denominado RATIO se eleva a una potencia denominada ISI la cual vara segn el reactivo ye l equipo usado para la realizacin del tiempo de protombina y que cada laboratorio conoce. En la actualidad se recomienda un RIN de insuficiencia cardaca, hepatopata de cualquier naturaleza, insuficiencia renal, tirotoxicosis y en ancianos.

RAMS:

-Necrosis cutnea: excepcional. De aparicin brusca hacia el quinto da de tratamiento. Se relaciona con microorganismo de las vasculatura cutnea. Se observa en el dficit de protean C o S , en donde se produce un descenso adicional de estos inhibidores cuando solo ha comenzado a descender el factor VII peor los factores II y X son an normales. Para esto se intenta evitar las anticoagulantes bruscas e intensas que antes se perseguan con las denominadas dosis de carga. - Alopeca: casi siempre incompleta. Oscila del 1-5 %. Se observa desde el primer trimestre de tratamiento. Rara vez obliga a interrumpir el tratamiento. - Sndrome del dedo prpura: dedos de ambos pies fros y cianticos que se atribuyen a microembolizarse del material de la placa ateromatosa calcificada. Es raro y no exclusivo de los anticoagulantes. - Alergia/ rash cutneo: raro - Impotencia: hasta 10%, pero asociada a otros problemas psicolgicos experimentando por el anticoagulado, ms que por el anticoagulante. - Osteopenia: efecto secundario muy debatido. Parece que la vitamina K aumenta la actividad osteoblstica, postulndose que sus inhibidores haran lo contrario. El efecto parece mnimo (muy inferior al de la heparina) y generalmente carente de significacin clnica, incluso en menopusicas) - Calcificaciones traqueobronquilaes: asintomticas y raras( generalmente en nos). - Embrioptia warfarnica: mantener los anticoagulantes durante el embarazo conlleva riesgo (1-5%) de inducir este cuadro en el feto, que incluye hipoplasia nasal, condrodisplasia punctata en la epfisis, cifoescoliosis, braquidactilia, entre otras malformaciones. Cuando se prevea un embarazo, los anticoagulantes orales deben sustituirse por heparina de bajo peso molecular. - Hemorragias: el efecto caracterstico y potencialmente grave de los anticoagulantes orales. Segn su severidad pueden ser:

Crticas: a nivel del SNC. Son infrecuentes( 1%), aunque con alta letalidad. Se correlacionan con HTA y arteriosclerosis. Mayores: potencialmente letales. Requieren hospitalizacin y generalmente transfusin. Causan un descenso de Hb mayor de 2 g. afectan un 20% de pacientes y ms de la mitad de origen digestivo. Son tambin relactivamente frecuentes las hemorragias retroperitoneales y menos las pulmonares y suprarrenales.

Menores: frecuentemente (25-30%). Se trata de gingivorragias, epistaxis, hematomas, quemosis, hipermenorrea y la mayora de las hematurias.

Contraindicaciones: Absolutas: Hemorragia activa grave (especialmente intracraneal) Hipersensibilidad (raro)

Mayores: Aneurisma intracraneal y ciruga sobre el SNC reciente. Retinopata hemorrgica HTA severa, no controlada ( >180 sistlica > 100 diastlica) Coagulopatpia severa congnita: (hemofilia, von Willebrand grave. etc.) Coagulopata adquirida: CID Gestacin (embriopata) y lactancia.

Relativas: Problemtica psicosocial (alcohlicos, oligofrnicos) Insuficiencia renal crnica Hipertensin arterial TEC (3-4 semanas) Ciruga reciente Ulcus pptico activo Cirrosis heptica con varices esofgicas Enfermedad inflamatoria intestinal Coagulopata (50-100.000 plaquetas) Edad mayor de 85 aos.

Interaccin

Frmaco

Totalmente contraindicados cido acetilsaliclico a dosis altas Miconazol Fenibutazona Ticlopidina Heparina durante un tiempo superior al pase. Se desaconseja su AINES: en caso de ser necesarios, los de mayor seguridad(por ser lo ms estudiados son: ibuprofeno, indometacina, naproxeno, diclofenaco y tolmentin). Alopurinol Amiodarona Esteroides Anabolizantes Alquilados En C17 Cimetidina Cipraside Danazol Disulfiram Glucocorticoides Ciclinas Eritromicina, Midecamicina Fibratis (Clofibrato, Lenofibrato, Gemfibrozil) Fluoroquinolonas (Ciprofloxacino, Norfiloxacino) Fluconazol Itraconazol Flutamida Fluvoxamina Hormonas Tiroideas Nitro 5 Imidazol Paroxetina Pentoxifilina Propafenona Sulfametoxazol Tamoxiteno

asociacin

Precaucin en su empleo

Interacciones medicamentosas:

Hasta un 80% de pacientes que reciben ACO son cardipatas y la mitad de ellos superan lso 60 aos de edad, por lo que en la mayor parte de casos estn polimedicados, lo que hace indispensable conocer las principales interacciones. Disminuye el efecto anticoagulante por: Disminuir la adsorcin del ACO: colestiramina, sucralfato. Antagonismo competitivo: dieta rica en vitamina K (se debe descartar la ingesta de Konakion o multivitamnicos). Aumentar el volumene de distribucin y disminuir el t : hipoproteinemias. Aumentar el metabolismo: inductores enzimticos (glutetimida, etanol, barbitricos, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina). Aumentar los niveles de vitamina K y factores de coagulacin: estrgenos, embarazo. Aumentan el riesgo de hemorragia por: Disminucin de la flora intestinal (productora de vitamina K): antibiticos de amplio espectro. Desplazamiento de la unin a protenas: AINES, fenilbutazona, oxifenbutazona, sulfonamidas, cido mefenmico, alopurinol, etc. Producir dficit de viamina K: nuricin parenteral. Disminucin del metabolismo: metronidazol, etano (alcoholismo), disulfiram, cimetidina. Disminucin de lso factores de la coagulacin: alteraciones hepticas, estados dipermetablicos.

FIBRINOLTICOS (TROMBOLTICOS) El fenmeno emblico ocurre como consecuencia de una respuesta hemosttica alterada: Un trombo consiste en la formacin anormal de un coagulo dentro de un vaso sanguneo

Una embolia puede originarse un coagulo que se desprende y que viaja a travs de la circulacin, alojndose en un vaso diferente al sitio donde se form. En ocasiones, fragmentos de una placa ateroesclertica o de un tumor, glbulos de grasa, aire u otros materiales pueden ocasionar la embolia.

Los trombos o embolias llegan a obstruir el vaso sanguneo, alterando el flujo vascular, lo que puede ocasionar privacin de oxigeno (isquemia) e incluso muerte tisular (infarto). Esto puede condicionar diversas enfermedades de alta morbimortalidad, como infarto de miocardio, infarto cerebral o tromboembolismo pulmonar, entre otras. Abordaje teraputico en la trombosis: En trminos generales, para el abordaje farmacolgico de la trombosis se puede actuar a diferentes niveles: Tratamiento del trombo ya establecido: fibrinolticosPrevencin de la retrombosis: o En caso de trombo venoso: anticoagulantes o En caso de trombo arterial: antiagregantes plaquetarios, en ocasiones asociados con anticoagulantes. Objetivos del tratamiento El tratamiento fibrinoltico tiene como fin potenciar la disolucin del coagulo (trombolisis), restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo (recanalizacin del vaso obstruido). Est dirigido ms a disolver al trombo que a la causa que lo origin. Se diferencia por ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea primariamente para prevenir la formacin de trombos y evitar la progresin y extensin de los ya formados. La tromboltico ideal sera aquel cuyo efecto se alcance lo ms rpido posible sin producir alteraciones graves de la coagulacin y con una vida media no muy prolongada que permita su administracin en un nico bolo EV. Caractersticas del tromboltico ideal:

 Tiempo de vida media prolongado Gran especificidad por la fibrina Gran resistencia al inhibidor del activador de plasmingeno Efectos sobre la presin arterial nulos Carente de antigenicidad Bajos ndices de reoclusin Compatible con otros frmacos EV Sistema fibrinoltico: El sistema fibrinoltico disuelve los cogulos intravasculares para recanalizar los vasos sanguneos. Para ello es necesaria la accin de la plasmina, una proteasa inespecfica que digiere la fibrina y otros factores de la coagulacin. El sistema fibrinoltico dispone de unos sistemas reguladores para eliminar los trombos patolgicos sin eliminar los fisiolgicos que reparan las zonas de dao vascular, entre ellos: Activador tisular del plasmingeno (tPA), que es liberado por las clulas endoteliales en respuesta a diversas seales como el stasis por oclusin vascular. Este tPA se une a la fibrina y transforma el plasmingeno en plasmina, que tambin se une a la fibrina. Alfa-2-antiplasmina, que se une y neutraliza a la plasmina que no est unida a la fibrina (se une a los mismos sitios que la fibrina)

1. CLASIFICACION DE LOS FIBRINOLITICOS: Se clasifican a los fibrinoliticos de uso clnico en 3 generaciones: De primera generacin: Estreptoquinasa (SK) Uroquinasa (UK)

De segunda generacin: poseen mayor especificidad por la fibrina, lo que otorga la posibilidad terica de lograr una trombolisis selectiva. Alteplasa o activador tisular del plasmingeno recombinante (rt-PA) Anistreplasa o complejo acilado plasmingeno-estreptoquinasa

anisoilado (APSAC) Prouroquinasa (pro-UK o scu-PA)

De tercera generacin: grupo compuesto por una serie de agentes que intentan mejorar las caractersticas de sus predecesores de primera y segunda generacin la mayora estn en fase experimental y casi todos son obtenidos por ingeniera gentica. Reteplasa (r-PA) Tenecteplasa Monteplasa Lanoteplasa Estafiloquinasa

2. ACCION GENERAL DE LOS AGENTES TROMBOLITICOS: Todos los trombolticos se comportan como activadores del plasmingeno; es decir sustancias que estimulan la conversin del plasmingeno (proenzima) en plasmina. Como se sabe, la plasmina es la enzima que degrada a la fibrina, provocando la disolucin del cogulo y la formacin de productos de degradacin (PDF). Segn su mecanismo de accin, los trombolticos pueden subdividirse tericamente en dos grupos: Los activadores no fibrinespecficos como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasmingeno circulante como al unido al cogulo, en plasmina, dando lugar no slo a la lisis de la fibrina sino tambin a una importante fibrinogenolisis sistmica, fibrinogenemia y elevacin de los productos circulantes de la degradacin de la fibrina (PDF)

Los activadores fibrinespecficos (t-PA, scu-PA, retaplasa) en virtud su relativa selectiva pro el complejo plasmingeno-fibrina, dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del cogulo, sin afectar al fibringeno circulante.

3. ESTREPTOQUINASA (SK) Es una protena no enzimtica constituida por 415 aminocidos sin puentes disulfuro y un PM de 47.000 Daltons que se obtiene, principalmente, de cultivos de estreptococo betahemoltico del grupo C. Es el agente ms utilizado debido a su fcil obtencin y bajo costo. Debido a su origen bacteriano, la SK es inmunognica y desencadena la produccin de anticuerpos anti-SK, cuyos niveles aumentan rpidamente a los 5-6 das de su administracin, alcanzando concentraciones mximas varias semanas despus (ttulos de 50 100 veces superiores a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administracin de SK durante este periodo es controvertida. De este modo, tras su administracin EV, la estreptoquinasa es neutralizada inicialmente por los anticuerpos presentes en la sangre, y su efecto fibrinoltico recin comienza cuando la cantidad administrada supera la accin de estos anticuerpos, en tanto que la trombolisis se inicia cuando el medicamente alcanza el trombo. Mecanismo de accin: La SK tiene un mecanismo de accin indirecto; es decir, que no posee actividad enzimtica intrnseca, sino que activa indirectamente el sistema fibrinoltico, unindose al plasmingeno, formando un complejo activador SK-plasmingeno que induce un cambio conformacional que permitir su conversin en plasmina. La SK general 10 veces ms plasmina in vivo que la uroquinasa comparando unidad a unidad. Por ser un fibrinoltico no especifico, la SK no activa slo al plasmingeno unido a la fibrina, sino tambin al plasmtico, induciendo hiperplasminemia. Adems, provoca deplecin del fibringeno circulante y de los factores V y VII de la coagulacin, con aumento concomitante de los productos de degradacin del fibringeno en el plasma.

Tambin se ha descrito una disminucin de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y alfa-1-macroglobulinemia tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de 1.500.000 UI, el fibringeno disminuye a un 20% aprox. de su valor inicial y hay aumento de los productos de degradacin del fibringeno; sin embargo, y a pesar de la existencia de este estado ltico sistmico, se ha observado prcticamente la misma incidencia de complicaciones hemorrgicas que con otros agentes trombolticos que presentan mayor afinidad por la fibrina. Por otra parte, la plasmina estimula la conversin de kalikreingeno en kalicrena, por lo que la infusin de SK produce liberacin de quininas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayora de los pacientes que reciben SK. Farmacocintica: La SK se administra por va EV llegando por el torrente sanguneo directamente a su sitio de accin. El frmaco atraviesa muy poco la barrera placentaria, pero sus anticuerpos especficos s, por lo que debe evitarse su uso durante las primeras 18 semanas de gestacin. La mayor parte de SK es degradada y excretada por el rin en forma de pptidos y aminocidos. La SK es eliminada del torrente circulatorio en forma bifsica: La fase ms rpida se debe a la inactivacin parcial de la SK por anticuerpos especficos, de manera que cantidades pequeas de SK son eliminadas con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas precisan dosis de SK de 350.000 UI. Tras la saturacin de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor parte de la SK libre se une con el plasmingeno para formar el complejo activador de la fibrinlisis; la eliminacin de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximadamente de 30 minutos. Precauciones:

Como consecuencia de la mayor probabilidad de resistencia debida a anticuerpos anti-SK, el tratamiento puede resultar ineficaz si se administra en un plazo superior a 5 das despus del tratamiento previo con estreptoquinasa o anistreplasa, particularmente entre 5 das y 12 meses. Adems los niveles ms altos de anticuerpos antiestreptokinasa durante este periodo pueden incrementar tambin el riesgo de reacciones alrgicas tras la administracin.

Antes o durante el tratamiento debe evitarse todo procedimiento invasivo en arterias, para evitar las posibles hemorragias; si fuera absolutamente necesario, se practicarn por parte de un mdico experimentado en estos mtodos, a travs de una arteria braquial o radial, mejor que en la arteria femoral. Se presionar en el punto de inyeccin, al menos 30 minutos.

Durante el tratamiento se debe controlar la presin arterial y las posibles arritmias. Nos usar cido acetilsaliclico, como antipirtico, en caso de fiebre alta.

Interacciones farmacolgicas: Anistreplasa: hay estudios en los que se ha registrado posible inhibicin del efecto tromboltico, si se ha administrado anistreplasa o estreptoquinasa en los 6-8 meses previos, debido a la formacin de anticuerpos antiestreptoquinasa, que inhibe su efecto. Heparina: hay un estudio en el que se ha registrado posible inhibicin del efecto de heparina, siendo necesario un aumento de su dosificacin. El mecanismo no ha sido establecido. La accin de este medicamento puede ser antagonista por los antifibrinolticos (cido tranexmico, cido aminocaproico)

Uroquinasa.

La urokinasa es una enzima producida por los riones, utilizndose cultivos de clulas renales humanas para producir esta sustancia. La urokinasa es un tromboltico parenteral indicado para la lisis de los mbolos pulmonares, los trombos de las arterias coronarias causantes de los infeartos transmurales y la eliminacin de oclusiones en los catteres intravenosos. Debido a que es un producto endgeno, las reacciones de hipersensibilidad son menos frecuentes que con la estreptokinasa, aunque esta ltima es mucho ms barata. La urokinasa tambin se est estudiando en otros desrdenes tromboemblicos como la oclusin de la arteria retinal. Mecanismo de accin: la urokinasa ejerce su accin sobre el sistema fibrinoltico endgeno para convertir el plasmingeno a plasmina rompiendo directamente el enlace arginina-valina en el plasmingeno. La plasmina degrada la fibrina y el fibringeno y tambin los factores procoagulantes V y VIII. La conversin del plasmingeno a plasmina tiene lugar no solo en la sangre sino tambin en el trombo. Los productos de degradacin de la fibrina y del fibringeno ejercen un efecto anticoagulante clnicamente significativo, que se mantiene en la circulacin durante unas 24 horas. Como resultado de la disminucin de los niveles plasmticos de fibringeno, la urokinasa tambin reduce la agregacin plaquetaria y la viscosidad de la sangre. Contraindicaciones. La urokinasa puede ser peligrosa en pacientes con fibrilacin auricular, flutter, estenosis mitral o cualquier otra enfermedad cardaca que aumente la posibilidad de una embolia pulmonar. Como consecuencia de una rpida reperfusin del miocardio, pueden desarrollarse arrtmias cardacas, incluyendo bardicardia sinusal, depolarizacin ventricular prematura y taquicardia ventricular. La urokinasa est contraindicada en pacientes con severa hipertensin (presin sistlica > 200 mm Hg o distolica > 110 mm Hg). Alteplasa: La alteplasa es una enzima (una serina proteasa) que transforma el plasmingeno en plasmina. Cuando se inyecta, la alteplasa se fija a la fibrina del trombo y convierte el plasmingeno atrapado en plasmina, lo que ocasiona una fibrinolisis local con una proteolisis sistmica muy limitada. Despus de la administracin de una dosis de 100 mg de alteplasa, se produce un descenso del fibringeno circulante de un 16 a un 35%. La alteplasa es rpidamente aclarada del plasma con una semi-vida inicial de menos de 5 minutos. El aclaramiento de la alteplasa es de 380 a 570 ml/min y tiene lugar predominantemente en el hgado y el volumen de distribucin inicial es similar al volumen plasmtico. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tratamiento de infarto agudo de miocardio o de la embolia pulmonar con alteplasa, debido al aumento del riesgo de hemorragias, est contraindicado en las siguientes situaciones: Sangrado interno activo Historia de un accidente cerebrovcascular Ciruga o trauma intracraneales o intraespinales recientes Neoplasma intracraneal, malformacin arteriovenosa o aneurisma Ditesis hemorrgica conocida Hipertensin severa no controlada

El tratamiento del ictus con alteplasa est contraindicado en las siguienrtes circunstancias: Evidencia de hemorragia intracraneal Sospecha de hemorragia subaracnoideas Ciruga o trauma recientes en la cabeza o ictus anterior reciente Historia de hemorragias intracraneales Hipertensin no controlada en el momento del tratamiento Convulsiones al inicio del ictus Sangrado interno activo Ciruga o trauma intracraneales o intraespinales recientes Neoplasma intracraneal, malformacin arteriovenosa o aneurisma Ditesis hemorrgica conocida debida al uso de anticaogulantes Administracin de heparina en las 48 horas anteriores al ictus con un tiempo parcial de tromboplastina activada elevada y recuentos de plaquetas < 100.000 /mm3

Anistreplasa: La anistreplasa es una agente tromboltico parenteral, que acta disolviendo los trombos de las arterias coronarias que aparecen en los infartos de miocardio, reduciendo de esta manera la isquemia y el tamao de infarto despus de un infarto agudo de miocardio as como su mortalidad. La anistreplasa es un complejo consistente en estreptokinasa y un derivado lisinado de plasmingeno humano que se prepara in vitro. Aunque la efectividad tromboltica de la anistreplasa se debe a su contenido en estreptokinasa, la duracin de la accin de la primera es sustancialmente mayor que la de la segunda. La anistreplasa se conoce tambin con el nombre de complejo activador de anisoilplasmingenoestreptokinasa o APSAC. Mecanismo de accin. La anistreplasa es un complejo compuesto de estreptokinasa y un derivado del plasmingeno humano. La acilacin de este complejo inhibe su degradacin por los inhibidores endgenos de la fibrinlisis sin impedir que se fije a la fibrina. Despus de su administracin parenteral, este agente se activa por deacilacin. La anistreplasa ejerce sus efectos sobre el sistema fibrinoltico endgeno rompiendo el enlace arginina-valina del

plasmingeno para convertir el plasmingeno a plasmina. La plasmina degrada la fibrina y los factores procoagulantes V y VII. Adems, la anistreplasa reduce las concentraciones plasmticas de plasmingeno, de factor V y VII y de inhibidor de la fibrinlisis alfa-2antiplasmina. La conversin de plasmingeno a plasmina tiene lugar dentro de los trombos y cogulos as como sobre la superficie y el interior de todo el sistema circulatorio. La degradacin de la fibrina y del fibringeno produce sustancias con efecto anticoagulante, que ejercen un efecto inhibidor de la agregacin de las plaquetas que persiste durante 24 h. Igualmente, como consecuencia de la reduccin en las concentraciones de fibringeno, se reduce la agregacin de los eritrocitos y la viscosidad de la sangre. Reteplasa. La reteplasa, activador del plasmingeno recombinante, es un agente tromboltico de tercera generacin obtenido por ingeniera gentica en Escherichia coli modificados. La reteplasa est indicada para tratamiento del infarto de miocardio, para la mejora de la funcin ventricular despus de un infarto de miocardio agudo, para reduccin de la incidencia de insuficiencia cardaca congestiva y para reduccin de la mortalidad asociada al infarto. En comparacin con la alteplasa, la reteplasa que es ms potente y tiene una accin ms rpida. La reteplasa es al menos tan efectiva como la estreptokinasa en la reduccin de la mortalidad en el infarto de miocardio agudo. Mecanismo de accin La reteplasa es un agente tromboltico selectivo de la fibrina. La activacin del plasmingeno por la reteplasa es estimulada en presencia de la fibrina y se produce a travs del dominio kringle-2. La reteplasa ejerce su accin sobre sistema fibrinoltico endgeno rompiendo el enlace entre la arginina y la valina para convertir el plasmingeno en plasmina. La plasmina degrada la fibrina y el fibringeno, as como los factores de coagulacin V y VIII. A diferencia de lo que ocurre con la estreptokinasa y la urokinasa, la actividad de la reteplasa depende de la presencia de fibrina. En ausencia de esta, slo pequeas cantidades del plasmingeno son transformadas en fibrina. En presencia de un cogulo, la reteplasa penetra en el interior y activa al plasmingeno en el mismo, mientras que el activador tisular del plasmingeno se une a la matriz de fibrina y se acumula en la superficie del cogulo. Importancia de la terapia tromboltica. INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO: Es la indicacin clnica mejor establecida del tratamiento tromboltico. Numerosos estudios realizados con un gran nmero de enfermos ("mega-trial") han evidenciado una reduccin significativa en cuanto a mortalidad intrahospitalaria de un 30-40 % en pacientes tratados con trombolisis por va intravenosa. Sin embargo, la falta de reperfusin coronaria completa (grado TIMI-3) en un 25 % de los pacientes tratados, la evidencia de reoclusin en el 6-16 % y la incidencia media de hemorragia intracraneal en un 0,5 %, hace que ste sea un campo en el que se sigue investigando muy intensamente.

TROMBOEMBOLISMO PULMONAR. TROMOBOSIS VENOSA PROFUNDA: Respecto a la trombosis venosa profunda (TVP) el tratamiento tromboltico en esta enfermedad tiene una serie de ventajas "tericas" con respecto al tratamiento anticoagulante, particularmente en lo que se refiere a la prevencin del sndrome postflebtico - lisis del trombo y restauracin del flujo circulatorio venoso con reduccin del dao de las vlvulas venosas-, lo cual potencialmente puede disminuir el riesgo de hipertensin venosa. En contraposicin a lo anterior, no se ha demostrado que el tratamiento tromboltico disminuya la mortalidad ni las recidivas de TVP, por lo que el papel de la terapia tromboltica en el tratamiento de la TVP es controvertido. Muchos estudios han sido publicados, pero son meramente descriptivos y tan slo unos pocos de los que comparan el tratamiento tromboltico con tratamiento anticoagulante (heparina) son prospectivos, controlados y aleatorios (nivel I-II). ICTUS ISQUMICO AGUDO: En la actualidad se admite que la trombolisis es parte principal del tratamiento de emergencia de la mayora de los pacientes con ictus isqumico, y que se dispone de un frmaco (t-PA) que consigue notoriamente mejorar el pronstico y recuperacin de estos enfermos.

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO Se denomina antiagregante plaquetario (AAP) o agentes antiplaquetarios a un grupo de medicamentos, que por distintos mecanismos evitan la activacin plaquetaria, previniendo o minimizando la formacin de trombos arteriales sin originar riesgo hemorrgico grave. El AAP ideal debera ser efectivo por va oral, tener buena potencia antitrombotica, una accin lo suficientemente duradera, pocos efectos secundarios y una buena relacin coste/beneficio. Ninguno de los AAP disponibles satisface estos requisitos. el acido acetetilsalicilico (AAS) es el mejor estudiado y el que ha probado mayores beneficios, y

actualmente constituye el AAP prototipo de primera eleccin, que sirve como referencia frente al que se comparan todos los dems frmacos de este tipo. MECANISMO DE LA AGREGACIN PLAQUETARIA: Contacto con el colgeno de la pared vascular (ADHESIN PLAQUETARIA). Activacin plaquetaria y secrecin de adp y tromboxano A2 (LIBERACIN) ADP, tromboxano A2 Y trombina aumentan el calcio citolgico y producen agregacin y contraccin de las plaquetas (RETRACCIN DEL COAGULO) Aparicin de lugares de unin para fibringeno y factor de con willebrand (GLICOPROTENA IiB/IiiA): aumenta la agregacin Prostaciclina (PGI2) y oxido ntrico endoteliales aumentan el amp cclico e inhiben la agregacin.

CLASIFICACIN SEGN SU MECANISMO DE ACCIN, SE DISTINGUEN 5 TIPOS DE AAP: AAP QUE INTERFIEREN CON LA VA DEL ACIDO ARAQUIDONICO

(INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE TROMBOXANO A-2): Inhibidores de la ciclooxigenasa: el acido araquidonico liberado por la fosforilada a2 sufre la accin de la ciclooxigenasa dudando lugar en la plaqueta a la formacin de tromboxano A2 (agregarte plaquetario) y en la pared vascular prostaciclina (antiagregante plaquetario). La inhibicin de esta enzima altera el equilibrio entre ambos compuestos, pudindose traducirse al final en una accin antiagregante. Entre estos agentes se encuentran los AINEs: ACIDO ACETILSALICILICO SULFINPIRAZONA

TRIFUSAL (DISGREN) DITAZOL INHIBIDORES DE TROMBOXANO SINTETASA: PICOTAMIDA RIDOGREL AAP QUE INCREMENTA AL AMPc: POR LA ACTIVACIN DE LA ADENILCICLASA: P-STACICLINA POR INHIBICIN DE LA FOSFODIESTERASA: DIPIRIDAMOOL MOPIDAMOL HTB (METABOLITO DEL TRIFLUSAL) METILXANTINAS AAP QUE INHIBEN LA AGREGACIN PLAQUETARIO INDUCIDA POR ADP (POR BLOQUEO DE RECEPTORES): TICLOPIDINA CLOPIDOGREL INHIBIDORES DE LA UNIN DE RECEPTORES PLAQUETARIO AL

FIBRINGENO (GLICOPROTENA IiB/IiiA): ABCIXIMAB EPTIFIBATIDA FRADAFIBAN

LAMIFIBAN SIBRAFIDAN TIGRAMIN TIROFIBAN FARMACOS QUE ACTAN A OTROS NIVELES: INHIBIDORES DE LA ADHESIN DE LAS PLAQUETAS AL FACTOR CON WILLEBRAND INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA TROMBINA: HIRUDINA

ACIDO ACETILSALICILICO (AAS) Es un derivado sinttico del cido saliclico, utilizado inicialmente por su actividad analgsica, antiinflamatoria y antipirtica. Fue el primer medicamento estudiado y utilizado por sus propiedades antiagregante plaquetarios. Constituye el AAP mas importante y el de primera eleccin.

FARMACOCINTICA: ABSORCIN: se absorbe con rapidez por vo, parte en el estomago y principalmente en el duodeno, pero su biodisponibilidad es solo del 50-70% ya que experimenta hidrolisis a nivel de la mucosa digestiva e hgado (metabolismo del primer paso). Se obtienen niveles pico luego de 60-120 minutos. DISTRIBUCIN: circula ligada en alta proporcin a las albuminas (90-95%).

METABOLISMO Y EXCRECIN: su t1/2 es de 15 minutos. Se metaboliza a nivel heptico por mecanismos de conjugacin y se elimina bsicamente por va renal, por mecanismos de filtracin glomerular y secrecin a nivel de los tbulos proximales. MECANISMO DE ACCIN: mediante la inhibicin irreversible de la actividad de la ciclooxigenasa (por acetilacin del grupo hidroixlo-serina de dicha enzima). Esto interrumpe la transformacin del acido araquidonico en sus derivados, reducindose la produccin de tromboxano A2 (AxA2), lo que dificulta la secrecin y agregacin plaquetaria. Este efecto es significativo tras una hora de su administracin y, dado que las plaquetas son fragmentos celulares in ncleo que no sintetizan nuevas protenas, ocurre en forma permanente durante toda la vida de la plaqueta, persistiendo hasta la produccin de nuevas plaquetas circulantes (que ocurre a los 7-10 das). Una dosis nica de 325 mg vo logra una tasa de inactivacin enzimtica cercana al 90%. En consecuencia, el AAS tiene actividad mxima como antitrombotica con dosis mucho ms bajas que las requeridas para su accin analgsica. UTILIDAD TERAPUTICA COMO ANTITROMBOTICA: En tratamientos a largo plazo y bajas dosis, el AAS es el frmaco de eleccin para la prevencin secundaria de complicaciones tromboembolias en pacientes con antecedentes de angina estable o inestable, infarto de miocardio (IMAM), accidente cerebro vascular isqumico (ACV) o isquemia central transitoria (AIT); as como en el tratamiento de las mismas y en distintos tipos de intervenciones quirrgicas vasculares. Habindose demostrado que su utilizacin en cualquiera de estas situaciones clnicas puede reducir en un 25-50% el riesgo de recadas y aparicin de nuevos eventos vasculares oclusivos e incluso, reducir la mortalidad de origen vascular, sin aumentar significativamente la incidencia de hemorragia intracraneal a corto o a largo plazo. El AAS ha demostrado ser tambin eficaz en pacientes con otros factores de riesgo vascular, tales como: alteraciones vasculares cardiacas, fibrilacin auricular o enfermedad vascular perifrica; si bien, existe cierta controversia sobre las recomendaciones de su

utilizacin como aap de eleccin en estos casos, dada la menor experiencia clnica disponible. DOSIS: la dosis optima de AAS como AAP no ha sido definitivamente establecida. Dosis superiores a 75mg/da no mejoran su efecto antiagregante adversas (sobre todo hemorragia); y, por otra parte, podran dar lugar a un efecto paradjico, al inhibir tambin la sntesis de las prostaciclina de eventos vasculares recurrentes, se recomienda una dosis diaria de 50-325 mg en caso de ACV O AIT y de 75-325 mg en caso de IM O angina de pecho; si bien, recientemente, algunos autores consideran que esta ultima podra reducirse incluso a 75-160 mg. Para el tratamiento de la fase aguda en cualquiera de las situaciones, la dosis recomendad es de 160-325 mg. CONTRAINDICACIONES: El AAS est contraindicado en pacientes con ulcera pptica, alteraciones hemorrgicas, hipersensibilidad al AAS o asma, y debera utilizarse con precaucin en aquellos con alteraciones renales o hepticas. En principio, no debera administrarse conjuntamente con alcohol, medicamentos que alteren la hemostasia a los que se unan en alta proporcin a protenas plasmticas (acido calrico). RAMs: los principales efectos adversos asociados al AAS como antiagregante han sido secreciones alrgicas y alteraciones gastrointestinales (hemorragia, nasa, vmitos, pirosis, dolor epigstrico ), descritas en el 25-30% de los pacientes tratados con dosis de 75-325 mg/da; siendo todos estos efecto adversos de carcter dosis-dependiente. Los preparados de cubierta entrica o de liberacin sostenida no parecen reducir su toxicidad gastrointestinal, aunque pueden disminuir la posible aparicin de lesiones gstricas derivadas de su accin local sobre las mucosas, no evitan las lesiones a largo plazo derivadas de su efecto inhibidor sobre la sntesis de prostaglandinas en los vasos

sanguneos el cual parece ser independiente de la va de administracin y de la forma farmacutica utilizada. Se ha sealado que asociacin de omeprazolo de misoprostol a bajas dosis (100mg/da) podra reducir el riesgo y la gravedad de las alteraciones gastrointestinales asociadas al aas, pero no hay evidencias de la eficacia de los anti ulcerosos anti-h 2 en este sentido. El uso de aas se ha asociado tambin a la aparicin de hemorragia intracraneal (no dosis-dependiente), aunque aparece que el riesgo es muy bajo en relacin a los posibles beneficios (0.02-0,04%)

DIPIRIDAMOOL Es un derivado pirimidinico con propiedades vasodilatadoreeas y antiagregante. Este agente ha sido estudiado solo y en combinacin con aas para profilaxis y tratamiento de numerosas enfermedades vasculares arteriales. Resulta poco eficaz por s solo, aunque potenciar el efecto antiagregante de la aspirina. MECANISMO DE ACCIN: an no est completamente aclarado. Se postulan el siguiente mecanismo: Inhibicin de la fosfodiesterasa que degrada al ampc. Esto provoca una acumulacin de ampc, potenciando la actividad antiplaquetarios de la prostaciclina (pgi.-2) que se sintetiza y libera en las paredes vasculares. Inhibicin de la captacin de apensiona por la plaqueta. De esta manera se acumula apensiona que se une a los receptores de membrana en la plaqueta y aumenta los niveles de ampc. Potenciacin del efecto prostaciclina y oxido ntrico. Estimulacin directa de la sntesis vascular de prostaciclina. FARMACOCINTICA: el DIPIRIDAMOOL se puede administrar por va oral y ev. ABSORCIN: incompleta y variable en el tgi. Ofrece una baja biodisponibilidad (2766%), alcanzando niveles pico en 1-2 horas. DISTRIBUCIN: se liga a las albuminas y alfa-1 gl ucoproteina acida en alta proporcin (91-99%), distribuyndose en forma amplia, cruza la placenta y se excreta ella leche materna. Sufre circulacin entero heptica. METABOLISMO Y EXCRECIN: su t1/2 es de 10-12 horas, siendo metabolizado a nivel heptico y excretado principalmente por va biliar. UTILIDAD TERAPUTICA: la utilidad del DIPIRIDAMOOL se ha visto limitada en los ltimos aos, debido a que su eficiencia antiagregante parece incierta debido a que su

efecto antiagregante es reversible. Las indicaciones para las cuales ha sido aprobado incluyen: Como coadyuvantes de la Warfarina, para inhibir la umbilicacin a partir de calculas cardiacas protsicas. En combinacin con aas, para la prevencin secundaria de eventos vasculares oclusivos tras acv trombo embolico o ta y en intervenciones de prtesis vasculares, pero no en otro tipo de inventos coronarios (fase aguda o prevencin secundaria). PREPARADOS COMERCIALES: PERANTN (BIEN. - INGLE), amp x 10mg/2ml. RAMs: los principales efectos adversos asociados al uso de DIPIRIDAMOOL han sido cefaleas y alteraciones gastrointestinales (sobre todo diarrea) y raramente, formacin de clculos biliares. A s mismo, potencia la toxicidad del aas cuando se utiliza asociado a este. TICLOPIDINA Es un derivado tienopiridinico que, para ejercer su accin antiagregante, debe ser previamente metabolizado en el hgado, lo que da origen a sus metabolitos activos. MECANISMO DE ACCIN: la ticlopidina inhibe la agregacin plaquetaria inducida por el adp, bloqueando su fijacin a los receptores correspondientes (gp iib-iiia). Este efecto es especifico e irreversible, persistiendo hasta lo remocin de la plaqueta. Adems, presenta un efecto antiagregante aditivo con aas y, anlogamente a este, prolonga el tiempo de hemorragia (1,5-2 veces a los 3-7 das de tratamiento). Su accin no es inmediata, comienza a manifestase despus del tercer da y alcanza inhibicin mxima para el undcimo. La ticlopidina no tiene efectos sobre la actividad de ciclooxigenasa plaquetaria o la generacin de tromboxano. FARMACOCINTICA: ticlopidina se administra por vo: ABSORCIN: ES bueno 80-90% en el tgi y se incrementa con los alimentos.

DISTRIBUCIN: circula ligada a las protenas plasmticas en un 98%, y se distribuye en forma amplia, llegando a la leche materna () biodisponibilidad. METABOLISMO: su t1/2 es de 12 horas, siendo metabolizado a nivel heptico (citocromo p 450), donde se trasforma rpida y extensamente, apareciendo sus metabolitos en plasma a las 2-3 horas de su administracin. EXCRECIN: 50-60% se excreta en forma inalterada por la orina y el resto con las heces. UTILIDAD TERAPUTICA: dado que la ticlopidina no ha mostrado un beneficio absoluto frente a aas en trminos de eficiencia y que su toxicidad es algo mayor (exceptuando la incidencia de ulcera pptica), algunos autores cuestionan su utilidad y desaconsejan su uso rutinario en la atencin primaria. Sin embrago, otro autores la consideran exclusivamente como alternativa al aas en pacientes con algn episodio de im, acv o ait, en caso de ineficacia, intolerancia o contraindicacin de este. PREPARADOS COMERCIALES: TICLID (SANOFI-SYNTH), COMP X 250 MG. CONTRAINDICACIONES: ticlopidina est contraindicada en pacientes con

antecedentes de leucopenia, a trombocitopenia o agranulocitosis y en aquellos con enfermedades hematolgicas que prolongan el tiempo de hemorragia, o con lesiones que puedan favorecer la aparicin de esta: ulcera gastroduodenal activa o acv hemorrgico agudo, etc. Debe utilizarse con precaucin en pacientes con insipiencia heptica, suspendindose el tratamiento en caso de producirse hepatitis o ictericia. Los pacientes con insuficiencia renal pueden propiciar un ajuste de la dosis o la suspensin del tratamiento si aparecen alteraciones hematolgicas o hemorrgicas. RAMs: SANGRE: ticlopidina se asocia a efectos adversos hematolgicos graves (toxicidad sobre la medula osea) en algunos casos mortales, que suelen aparecer pasadas las 2-3 primeras semanas de tratamiento, durante los 2-3 primeros meses, y se resuelven generalmente tras

la retirada del mismo. Destaca, principalmente, la aparicin de neutropenia y, con menos frecuencia, agranulocitosis, purpura trombocitopenica, anemia aplasica y trombocitopenia. TGI: diarrea, nauseas, dispepsia y anorexia son frecuentes durante las 2-3 primeras semanas de tratamientopeil: rash, prurito. SN: mareo, neuropata perifrica, hemorragia intracerebral. RESPIRATORIO: neumonitis alrgica. LOCOMOTOR: artropata, miositis. Otros: les, hipersensibilidad. INTERACCIONES: Anticoagulantes orales, heparina; trombolitivos y aas: mayor riesgo de hemorragia. Teofilina, carbamazepina, febitoina, ciclosporina y otros medicamentos que tambin se metabolizan en el hgado: aumenta el t1/2 de estos frmacos. Anticidos con aluminio y magnesio: disminuyen la absorcin n de ticlopidina Digoxina: aumentan los niveles sricos de Digoxina. CLOPIDOGREL Es un derivado tienopiridinico relacionado con la ticlopidina, que presenta un mecanismo de accin similar al de esta (bloqueo selectivo e irreversible de la unin de sus receptores), aunque algo ms potente. Adicionalmente, puede reducir la respuesta de las plaquetas a otros agonistas plaquetarios, aumentando el ampc plaquetario. Al igual que ticlopidina, prolonga el tiempo de hemorragia (1,56-2 veces a los 5-7 das de tratamiento) y presenta un efecto sinrgico con el aas. Al igual que la ticlopidina, el clopidogrel debe ser metabolizado previamente en el hgado para ejercer su accin, la cual se manifiesta algo mas rpidamente que con ticlopidina.

Presenta una buena absorcin oral, sus metabolitos alcanzan niveles plasmticos aproximadamente una hora tras su administracin y su t1/2 es aproximadamente 8 horas, eliminndose en proporcin similar por orina y las heces. Muestra un efecto antiagregante significativo a los 2-3 das de su administracin, peri su efecto mximo se alcanza hasta pasado 4-7 das del inicio del tratamiento; siendo tambin inadecuado su pauso para los tratamientos agudos. Tambin de forma similar a ticlopidina su efecto antiagregante es concentracindependiente y persiste 7-10 das tras el cese del tratamiento. Debido a su mecanismo de accin, y contrariamente al aas, el clopidogrel podra considerarse eventualmente til en procesos de agregacin plaquetaria mediados por el adp y no dependientes de la accin del tromboxano a-2 bni de la trombina. UTILIDAD TERAPUTICA: clopidogrel est indicado en la prevencin de

acontecimientos aterotromboticos en: Pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (desde los primeros das hasta un mximo de 35 das), infarto cerebral (desde los 7 primeros das hasta un mximo de 6 mese despus) o artropata perifrica establecida. PACIENTES QUE PRESENTAN SNDROME CORONARIO AGUDO: Sndrome coronario agudo sin elevacin del segmento (angina inestable o infarto de miocardio sin onda q), incluyendo pacientes que han sometido a la colocacin de un stent despus de una intervencin coronaria percutnea, en combinacin aas. Pacientes que sufren infarto agudo de miocardio con elevacin del segmento st, secundarios de terapia trombollitica, en combinacin con aas. CONTRAINDICACIONES: clopidogrel est contraindicado en pacientes con

insuficiencia heptica grave, hemorragia activa (gastrointestinal o intracraneal) o ulcera pptica y se desaconseja comenzar su administracin durante los procesos agudos. Debe utilizarse con precaucin en pacientes con riesgo de hemorragias o traumatismo, as como en caso de insuficiencia renal o heptica (no grave) y suspender su administracin

siete das antes de una intervencin quirrgica (cuando no sea necesario tratamiento antiagregante). Tambin debe administrarse con precaucin si se asocia a medicamentos que se metabolizan en el hgado- fenitoina, tamoxifeno, tolbutamida, torasemida, fluvastatina, etc.- dada la posibilidad de interacciones. PREPARADOS COMERCIALES: PLAVIX (SANOFI-SYNTH), comp x 75 mg. RAMs: los efectos adversos asociados a clopidogrel han sido en general, moderados y transitorios, desapareciendo habitualmente al interrumpir el tratamiento. Globalmente, a dosis teraputicas, el perfil toxicolgico de clopidogrel es similar al de aas con ligeras diferencias: mayor incidencia de efectos adversos dermatolgicos (erupciones cutneas, prurito), diarrea grave e indigestin con clopidogrel; mientras que otros efectos adversos gastrointestinales (hemorragia, nauseas, ulcera pptica, hepatotoxicidadd) fueron ms frecuentes con naas. En principio, clopidogrel presenta perfil toxicolgico ms favorable que ticlopidina; si bien, recientemente se han descrito algunos casos de purpura trombocitopenica asociados a su uso durante las dos primeras semanas de tratamiento (al contrario que con ticlopidina que suelen aparecer a partir de este tiempo). Tambin se han descrito algunos casos e artritis y tendinitis. TRIFUSAL Es un derivado del cido metilbenzoico, estructuralmente relacionado con el aas, pero carece de efecto antiinflamatorio y analgsico. MECANISMO DE ACCIN: el efecto antiagregante plaquetario obedece a dos mecanismo; Inhibicin selectiva y reversible de la ciclooxigenasa plaquetaria, bloqueando la produccin de tromboxano a-2 pero sin modificar apenas la sntesis de prostaciclina.

Inhibicin de la actividad del amp-ciclico fosfodiesterasa. Esta accin (a diferencia de lo que ocurre con el aas) incrementa los niveles de ampc, lo que evita la activacin plaquetaria. FARMACOCINTICA: TRIFUSAL se administra por vo: ABSORCIN: buena por vo, con una biodisponibilidad del 83-100%. DISTRIBUCIN: circula ligada a las protenas plasmticas hasta en 99% METABOLISMO: el TRIFUSAL posee un t1/2 de 309 minutos; se metaboliza a nivel intracelular, originando un metabolito activo, al acido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico (HTB) que posee un t1/2 de 40 horas y cuyo efecto antiagregante es mayo r que el compuesto original, EXCRECIN: renal. UTILIDAD TERAPEUTICA: profilaxis secundaria tras un primer evento isqumico coronario o cerebro vascular de: infarto de miocardio; angina estable e inestable; acv no hemorrgico transitorio o permanente; reduccin de la oclusin del injerto tras bypass coronario. DOSIS: adultos (vo, con las comidas) 600mg/da en dosis nica o fraccionada o 900mg/da en dosis fraccionada. CONTRAINDICACIONES: TRIFUSAL est contraindicado en caso de hipersensibilidad al TRIFUSAL o a los salicilatos, antecedentes o cuadro activo de ulcera pptica y durante el primer trimestre del embarazo. PREPARADOS COMERCIALES: DISGREN (O), CAP. X 300 MG RAMs: Piel: prurito, rash, foto sensibilidad. Tgi: irritacin gstrica, diarrea, estreimiento Sn: cefalea

Otros: tinnitus. INTERACCIONES: Warfarina: potencia el efecto anticoagulante Hipoglivemiantes orales: riesgo de hipoglucemia. Aas, diridamol, efecto aditivo.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLICOPROTENA IIB/IIIA Todos los agentes disponibles de este grupo se administra por va ev, lo cual les

proporciona una accin prcticamente inmediata pero dificulta su utilizacin en atencin primaria. Mecanismo de accin: a diferencia de los restantes aap que actan sobre los mecanismo iniciales del proceso de formacin del trombo estos frmacos actan inhibiendo de forma especfica el receptor de glicoprotena iiB/iiiA al cual se unen las cadenas de fibringeno en el ltimo paso del proceso de agregacin plaquetaria, independientemente del estimulo que lo provoque. Este mecanismo de accin se asocia a un potente efecto antiagregante que, al producirse en el paso final, no puede ser interferido a otros niveles del proceso de agregacin. ESTOS FRMACOS INHIBEN A LOS RECEPTORES DE GLICOPROTENA IiB/IiiA POR DOS MECANISMOS: El abciximab, que produce un bloqueo directo, ni competitivo y permanente de los receptores. Por tanto, su accin es parcialmente inespecfica (actuaria tambin bloqueando a otros receptores). Epitifibatida y tirofiban, que provocan una inhibicin reversible y competitiva con el fibringeno por el receptor. Port tanto, su efecto antiagregante es mas especifico, pues no actan sobre otros receptores.

ABCIXIMAB: El abciximab es un anticuerpo monoclonal (fragmento fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor gp iib/iiia). Fue el primer aap desarrollado de este grupo y constituye la referencia de todos ellos. Tras su administracin ev, su concentracin plasmtica decae rpidamente, unindose a las plaquetas en pocos minutos bloqueando el 80% de los receptores, siendo necesaria su administracin en infusin ev continua para mantener su efecto. Presenta un efecto dosis-dependiente, que es mximo a las 2 horas, produciendo inhibicin de la agregacin plaquetaria y prolongacin del tiempo de hemorragia. Este efecto persiste durante algn tiempo tras finalizar el tratamiento (aproximadamente la mitad de los receptores permanecen cloqueados hasta 24-48 horas) y desaparece prcticamente a los 14 das. Los valores normales del tiempo de hemorragia se recuperan aproximadamente a las 12 horas de cesar su administracin. TIROFIBAN Y EPTIFIBATIDA: El tirofiban es un derivado no peptdicos de la tirosina, mientras que la eptifibatida es una secuencia de aminocidos incluidos en el fibringeno. Ambos presentan un efecto antiagregante ms rpido y corto que abciximab, que produce tambin de forma dosis-dependiente. La administracin de un bolo ev de cualquiera de los dos agentes produce una inhibicin de la agregacin plaquetaria (alrededor de un 95%) a los 5-15 minutos y prolonga el tiempo de hemorragia (2-4 veces a las 1-2 horas, efecto que se mantiene durante toda la infusin. Una vez finalizado el tratamiento (12-24 horas), las concentraciones plasmticas de ambos medicamentos decaen rpidamente y su efecto antiagregante comienza a revertir a partir de las 2 horas, reducindose aproximadamente a la mitad el porcentaje de inhibicin y recuperndose las cidras normales del tiempo de hemorragia alas 4-8 horas. El tirofiban ha mostrado cierto efecto aditivo con aas; y, en el caso de eptifibatida, el efecto antiagregante muestra ciertas variaciones interindividuales, siendo difcil establecer la adecuada al aparecer en algunos casos, un efecto paradjico al aumentar la dosis. UTILIDAD TERAPUTICA: dosis ms

Abciximab: este agente (asociado a heparina y aas) ha demostrado su eficacia como tratamiento antiagregante, para prevenir las complicaciones tromboembolias asociadas a la angioplastia translimitar coronaria realizada en pacientes que presentaban algn evento coronario isqumico agudo: im o angina inestable. Los pacientes tratados con abciximab (bolo + infusin ev continua durante 12 horas) mostrando una reduccin significativa de las complicaciones vacuolares (mortalidad total, eventos isqumicos, necesidad de

revascularizacin o intervencin de urgencia) hasta un mes despus de la intervencin.

Tirofiban y eptifibatida (asociada a aas y heparina) han proporcionado buenos resultados en algunos ensayos clnico frente a placebo, como tratamiento emprico tras angioplastia tras luminar coronaria en pacientes con episodios de angina inestable o im sin modificacin de la onda q; en el sentido de reducir significativamente la mortalidad y la incidencia de im desde las primeras 24 horas, hasta los 7 das siguientes al tratamiento. RAMs: En cereal , no se han encontrado diferencias sustanciales entre abciximab, tirofiban o eptifibatida en cuento a los efectos adversos asociados a su uso, habindose descrito principalmente aumento del riesgo de hemorragia al asociar cualquiera de estos agentes a la heparina, que puede minimizarse reduciendo la dosis de esta 70 u/kg(). En principio, el riesgo de hemorragia parece mayor de abciximab que con tirofiban o eptifibatida, ya que con estos ltimos el riesgo desaparece rpidamente al suspender la infusin. Asimismo, se ha descrito trombocitopenia (1-2%), ocasionalmente grave, que suele revertir espontneamente pasados algunos das despus de suspender la infusin , siendo mayor el riesgo durante las primeras horas de tratamiento y si se prolonga la duracin de la misma.

El abciximab, a diferencia de tirofiban y eptifibatida, puede estimular el desarrollo de anticuerpos por un mecanismo no conocido, lo que podra reducir su efecto y facilitar la posibilidad de reacciones anafilcticas; tambin se han descrito asociados a su uso algunos casos de fibrilacin auricular, hipotensin, nauseas, vmitos y bradicardia.

CONTRAINDICACIONES: Los antagonistas del receptor de glicoprotena iib/iiia estn contraindicados en pacientes con hemorragia activa o con riesgo elevado de presenta una hemorragia (antecedentes de acv, hemofilia, tratamiento anticoagulante, ciruga, traumatismo, aneurisma, neoplastia intracraneal, hta grave, etc.) O reacciones de hipersensibilidad previa. Debiendo utilizarse con precaucin y realizar controles hematolgicos diarios en pacientes tratados simultneamente con aines, tromboliticos u otros aap. PROSTACICLINA El epoprostenol (prostaciclina) es una prostaglandina (pgi2) producida por la producida por el endotelio. Es el antiagregante plaquetario ms potente que se ha identificado hasta el momento. Sin embargo, en la prctica clnica no ha mostrado ninguna ventaja, en trminos de eficacia frente al aas en la prevencin secundaria de complicaciones tromboembolias... Se administra por infusin ev. Se metaboliza a nivel intravasculares (t1/2 de 2-3 minutos) y el efecto desaparece en 30 minutos. FARMACODINAMIA Produce activacin de la adenilatociclasa, aumentando la concentracin plaquetaria en amp y gmp cclicos y disminucin del calcio intracelular. Efecto vasodilatador. La administracin prolongada produce una desensibilizacin de receptores. RAMs: rubor facial, cefalea, nauseas, sequedad de boca, dolor torcico, bradicardia, hipotensin. ANLOGOS DE LA PROSTACICLINA: Recientemente se han investigado anlogas de la prostaciclina con t1/2 ms larga; estos son: De uso ev: iloprost, ciprosteno, taprosteno.

De uso vo: cicaprost, beraprost.

CONCLUSIONES La heparina y las LMWH se utilizan comnmente para tratar la tromboembolia venosa, la angina inestable y el infarto agudo de miocardio; tambin se les utiliza para evitar la trombosis durante la angioplastia coronaria y otras indicaciones de alto riesgo. Los

principales efectos txicos de la heparina son la hemorragia y el sndrome de trombocitopenia inducida por heparina; que suele desencadenar trombosis venosa o

arterial. Conviene el uso de inhibidores directos de trombina como lepirudina, bivalirudina y argatroban en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. La warfarina y otros antagonistas de vitamina k se usan para evitar la progresin o la repeticin de tromboembolia venosa aguda despus de un ciclo inicial de la heparina. Tambin disminuye la incidencia de embolizacin sistmica en pacientes con fibrilacin auricular o prtesis valvulares del corazn. La warfarina tiene un estrecho ndice teraputico y genera ms de 200 interacciones medicamentosas y con alimentos. Las dosis excesivas y deficientes se acompaan de consecuencias graves que incluyen trombosis o hemorragia profusa en un nmero significativo de pacientes .As mismo ocasiona anormalidades fetales si se administra a la embarazada durante su gestacin. Por fortuna se espera que los nuevos anticoagulantes orales acten en la trombina o el factor Xa

sustituirn en lo futuro a la warfarina. Los fibrinoliticos como tPA o sus derivados, disminuyen la mortalidad del infarto agudo del miocardio y se usan en situaciones en que no se puede practicar fcilmente angioplastia. Los fibrinoliticos tambin se utilizan en personas con apopleja isqumica aguda. Los antiplaquetarios que incluyen cido acetilsaliclico e inhibidores de glicoprotena IIb/IIIa se utilizan para evitar la trombosis despus de angioplastia coronaria y en la prevencin secundaria de infarto de miocardio y enfermedad cerebro vascular. Siendo la principal la hemorragia el principal efecto toxico.