Antibiothrapie

GRACE AUX PHAGOCYTES, LA DISTRIBUTION DE LA DIRITHROMYCINE EST CIBLE SUR LES TISSUS INFECTS

Phagocytes

Dirithromycine

1. Les polynuclaires se chargent de dirithromycine dans le sang

Phagocytes en diapdse Dirithromycine

Dessins Denis Veteau

ans les tudes cliniques dinfectiologie, le principal macrolide de rfrence est lrythromycine, depuis sa mise au point en 1952. Dans la mme famille des macrolides 14 chanons, Lilly vient de lancer en France la dirithromycine. Autant dire que ce nouvel antibiotique profite dune solide exprience. Mais, comme lexplique le Pr E. Bergogne-Brzin, la dirithromycine possde en outre des proprits pharmacocintiques innovantes. q Une trs longue demi-vie dlimination : 44 heures en moyenne. Cest lune des caractristiques les plus importantes de la dirithromycine. Lantibiotique peut ainsi tre administr en une seule prise par jour. Labsorption ntant pas modifie par la prsence (ou labsence) daliments, le moment de la prise par rapport aux repas est sans importance. De plus, le produit persiste dans lorganisme de faon prolonge, plusieurs jours aprs la fin du traitement. Enfin, llimination de la dirithromycine tant surtout fcale, sans mtabolisation hpatique, lexistence dune insuffisance rnale ou hpatique modre nest pas gnante. q Une trs forte affinit pour le milieu intracellulaire. Cette autre caractristique essentielle de la di-

2. Puis, quittant les vaisseaux par diapdse, ils transportent lantibiotique avec eux

Dirithromycine Dirithromycine

Bactries

Une pntration tissulaire multiplie

A lexprience acquise, depuis lrythromycine, sur les macrolides 14 carbones, la dirithromycine (Dynabac) ajoute linnovation dune pharmacocintique responsable de taux tissulaires trs levs. Performance obtenue grce, notamment, une vritable collaboration des polynuclaires et des macrophages avec lantibiotique.
Source
Confrence de presse organise par les Laboratoires Lilly, avec la participation du Pr Eugnie Bergogne-Brzin (hpital Bichat, Paris), du Dr Jacques Gaillat (C. H. dAnnecy) et du Dr Martine Derriennic (Laboratoires Lilly).

3. Enfin, la dirithromycine est relargue au sige de linfection.

rithromycine est moins vidente de prime abord. Une fois absorbe, la molcule est rapidement convertie par hydrolyse en rythromycylamine (qui reprsente, en quelque sorte, sa forme active) : lipophile, lantibiotique pntre facilement dans les cellules ; diamin, il prsente une charge lectrique qui ralentit sa sortie. La concentration intracellulaire du produit dans les polynuclaires neutrophiles est 44 fois suprieure sa concentration extracellulaire (contre 6 fois pour lrythromycine). Les taux sriques sont donc trs faibles et les taux tissulaires levs (voir tableau). La forte affinit tissulaire de la dirithromycine se manifeste notamment dans les voies respiratoires : le m-

CNRI

Dr J. Gaillat

Pr E. Bergogne-Brzin

MACROLIDES ET PNEUMONIES
Le traitement des pneumopathies communautaires repose, on le sait, sur un choix probabiliste, en labsence de moyen de diagnostic bactriologique prcis utilisable en pratique quotidienne. La cible de choix est donc le pneumocoque, plus dangereux trs brve chance que les germes intracellulaires (Chlamydi, lgionelles, mycoplasmes). Les macrolides (quel que soit leur type) sont en gnral actifs sur les intracellulaires, mais se heurtent 10 20 % de rsistances de la part des pneumocoques en cause. Cest pourquoi le choix se portera plus volontiers sur cette classe dans les pneumonies dallure atypique, sans signe de gravit, du sujet sain. Dans tous les cas, une dfervescence trs nette doit tre obtenue au bout de 48 heures de traitement. Sinon, un changement dantibiotique est ncessaire (pnicilline A si lon avait prescrit un macrolide, ou le contraire).
DR

dicament se concentre et saccumule dans la muqueuse naso-sinusienne, dans les amygdales, dans la muqueuse bronchique, dans le parenchyme pulmonaire et dans le liquide alvolaire. Il y persiste de faon prolonge : trois cinq jours aprs la fin du traitement, alors que les taux sriques sont tombs zro, les concentrations tissulaires de dirithromycine sont encore bactricides pour les germes responsables dinfections respiratoires q Cette affinit pour le milieu intracellulaire sexprime notamment dans les cellules phagiques : la dirithromycine se concentre dans les macrophages et dans les polynuclaires, qui transportent lantibiotique au site de linfection. Cette distribution cible favorise lobtention de taux levs dans les tissus infects. De plus, la concentration de la dirithromycine

dans les cellules phagiques facilite son action sur les germes intracellulaires, qui trouvent prcisment refuge dans ces cellules. q Les qualits pharmacocintiques de la dirithromycine se traduisent dans son efficacit clinique, en ORL comme en pneumologie. Cest ainsi que, selon le Dr J. Gaillat, les concentrations tissulaires acquises dans les tissus bronchopulmonaires sont trs suprieures aux CMI des germes habituellement en cause dans les infections respiratoires : streptocoques, pneumocoques, Hmophilus, Moraxella catarrhalis, etc. mais aussi Chlamydi, lgionnelles, mycoplasmes. Plusieurs tudes multicentriques faites en Europe et aux Etats-Unis ont affirm lactivit clinique et bactriologique de la dirithromycine dans les bronchites aigus (93 % de
Concentration tissulaire moyenne (g/g ou g/ml ou /107 cel) 0,59 3,47 3,85 1,70 0,37

rsultats cliniques satisfaisants), les surinfections de bronchite chronique (86 92 % de rsultats cliniques satisfaisants) et les pneumopathies communautaires. Et ce, quel que soit le germe en cause. Plus de 8 000 patients ont t inclus dans des tudes contrles comparant la dirithromycine dautres macrolides. Les rsultats (succs cliniques, radications bactriennes) ont toujours t identiques. Egale des autres macrolides sur le plan de lefficacit, la dirithromycine avait par ailleurs lavantage dune monoprise quotidienne. Un avantage non ngligeable en termes dobservance : comme le remarque le Dr Gaillat, les patients nont que trop tendance interrompre prmaturment leur traitement antibiotique, et un mdicament monoprise devrait rduire ce risque. q En pratique, la dirithromyConcentration tissulaire/ concentration plasmatique 19,7 20,4 29,6 13,1 1,0

Pr E. Bergogne-Brzin : lune des caractristiques les plus visibles de la dirithromycine est sa longue demi-vie dlimination : 44 heures en moyenne. Dr J. Gaillat : les concentrations tissulaires acquises dans les tissus bronchopulmonaires sont trs suprieures aux CMI des germes habituellement en cause dans les infections respiratoires.

Tissu

Posologie

Muqueuse nasale 500 mg x 3 j Amygdale 500 mg x 10 j Poumon pathologique 500 mg x 5 j Scrtions bronchiques 500 mg x 5 j Macrophage alvolaire
500 mg x 5 j

LA DIRITHROMYCINE EN CHIFFRES
Les concentrations tissulaires de la dirithromycine sont trs leves par rapport ses concentrations sanguines et aux CMI de la plupart des germes en cause dans les affections respiratoires

g/g 5
4,44 3,89 3,23

2,85 2,59 2,59 1,96

1 1 2 3 4 Jours aprs l'arrt du traitement 5

et ces concentrations leves persistent plusieurs jours aprs la dernire prise.

Concentrations intra-amygdaliennes Concentrations dans la muqueuse bronchique

cine est indique dans les suppurations bronchiques aigus, les surinfections de bronchite chronique, les pneumopathies aigus communautaires et (en alternative la pnicilline) dans les angines et pharyngites aigus. Sa posologie est toujours dune prise unique quotidienne de 2 comprims (soit 500 mg). Cette prise est possible tout moment de la journe. La dure du traitement est de 7 10 jours dans les suppurations bronchiques et les angines, de 10 14 jours en gnral dans les pneumonies. Enfin, ne formant pas de complexe avec le cytochrome P450 hpatique, la dirithromycine dclenche peu dinteractions mdicamenteuses, la diffrence des anciens macrolides. Il ny a pas dinteractions avec la thophylline, la terfnadine et les estroprogestatifs. Seule demeure contre-indique (comme pour tous les macrolides) lassociation aux vasoconstricteurs drivs de lergot de seigle. Lassociation la bromocriptine est dconseille. Au total, ce nouveau macrolide prsente une efficacit et une tolrance au moins gales aux meilleurs de sa classe, avec lintrt dune monoprise quotidienne. Dr Frank Stora