BIOLOGA MOLECULAR Y CANCERES UROLGICOS

Dr. Alfredo Velasco Palma

INTRODUCCIN El cncer es el resultado del comn o clon. Sin embargo el origen dao del DNA y la consecuente clonal de los tumores no implica alteracin del cdigo gentico, que homogeneidad en las clulas lleva a una clula a crecer en forma tumorales debido a los cambios desordenada y sin control. El DNA de genticos sucesivos que va la clula cancerosa es inestable, y sufriendo cada clula tumoral, por cualquier alteracin cromosomita los distintos estmulos micro que ocurra tiende a acumularse y a ambientales que influyen en su perpetuarse en el tiempo, crecimiento. (1,2) disminuyendo la respuesta normal de Las caractersticas biolgicas la clula a las seales de regulacin de los tumores les permiten crecer, intra y extracelulares, con el proliferar y metastizar, todo este consiguiente crecimiento del tumor y proceso es consecuencia de los progresin a estados ms cambios en el genoma (mutaciones), indiferenciados. que pueden ser mutaciones En el cncer las clulas puntuales, deleciones, inserciones, malignas proliferan y producen una traslocaciones y amplificaciones. progenie tambin maligna, estudios Existen hechos concretos que de marcadores genticos demuestran que son las mutaciones demuestran que las clulas malignas las que causan el cncer. Tabla 1 derivan de un solo precursor celular Tabla 1. Evidencia que las mutaciones causan cncer. Cncer mutaciones. Muchos carcingenos son mutagnicos. Defectos en la reparacin de genes aumentan la posibilidad de desarrollar cncer. Inestabilidad cromosomita y gnica es frecuente en muchos canceres. Muchos canceren pueden ser hereditarios. Los tumores malignos son clonales. Algunos tumores tienen oncogenes mutados. Algunos tumores han perdido o tienen mutado un gen supresor de tumores. El cncer es una enfermedad gentica, que requiere para su iniciacin de dos o ms mutaciones en la stem cell; Pero el desarrollo y mantencion posterior del tumor dependen de las caractersticas de proliferacin celular y de numerosos factores del husped, como la presencia de factores de crecimiento y de resistencia, propios de cada individuo. Ciertos canceres como retinoblastoma o el tumor de Willms se desarrollan dependiendo de los cambios genticos heredados y de posteriores alteraciones genticas somticas en un locus especifico, mientras otros canceres como el cncer espordico de pulmn, vejiga y colon son el resultado de anormalidades genticas adquiridas en mltiples genes, debidas a la
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exposicin a ambientales. (3)

factores

medio

gran numero de cambios genticos estn implicados en su desarrollo. El proceso de carcinognesis de tumores, alteracin de la expresin de protooncogenes, de los factores de crecimiento, y de genes que facilitan el desarrollo de las metstasis. perfectamente identificados como VHL, hMSH2, APC, RET entre otros (Tabla 2. Cuando se pierde la funcin de estos genes se facilita el desarrollo de los tumores. Para impedir su accin reguladora en el crecimiento e inhibicin de la formacin de tumores se necesita de la in activacin de ambas copias del gen. La in activacin de una copia habitualmente ocurre por perdida del gen, lo que se conoce como perdida de heterocigosidad (LOH), y la perdida de la segunda copia del gen se produce habitualmente por in activacin, ya sea por mutacin o mutilacin.

Como se puede ver el cncer es una enfermedad compleja y un involucra mltiples pasos, que se traducen finalmente en cambios genotpicos y fenotipitos. Los cambios genticos incluyen mutaciones de los genes supresores Los genes supresores de tumores y los proto oncogenes son los principales blancos del dao gentico. Los genes supresores de tumores, son genes encargados de regular el crecimiento celular e impedir la formacin de tumores, l ms caracterstico es p53, conocido tambin como el guardin del genoma humano, ya que esta encargado de reparar el dao gentico o inducir apoptosis (o muerte celular) en varios puntos del ciclo celular, cuando detecta errores en el material gentico (DNA. (3,4) Este no es el nico gen supresor y existen varios

Tabla 2. Ejemplos de genes supresores, su ubicacin y patologa asociada.

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Los Proto Oncogenes son genes que regulan los factores de crecimiento y sus receptores resultando primordiales para la sustentacin de la clula. Adems contienen informacin para la sntesis de protenas que regulan y controlan la proliferacin celular y su

diferenciacin. Mutaciones, amplificaciones y defectos en estos genes hacen que su funcin se transforme en la de un oncogen, cuyo producto induce la transformacin de la clula normal a una tumoral. (4,5) Tabla 3.

Tabla 3. Ejemplos de Oncogenes y su accin especifica.

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CICLO CELULAR Y CNCER. Gran parte de los eventos del ciclo celular estn regulados por las ciclinas, cdk (cyclin dependent kinase) e inhibidores de cdk . Las ciclinas son protenas cuya concentracin y actividad varia en cada etapa del ciclo celular. Las cdk y sus inhibidores, que pueden ser de la familia de los KIP (kinase inhibitor protein) o INK (inhibitor of CDK4), se encuentran en un nivel constante a lo largo del ciclo celular. Las ciclinas se unen a las cdks, produciendo su activacin, una vez activadas estas cumplen funciones especificas actuando sobre otras protenas nucleares, lo que condiciona la progresin de la clula a otros estadios del ciclo celular. Diferentes cclicas estn envueltas en distintas fases del ciclo y se sabe que todas ellas pueden ser blancas

de cambios genticos o pueden ser alteradas en el proceso de ontognesis como veremos mas adelante. La perdida de la sensibilidad a la inhibicin del proceso de crecimiento es el resultado de la perdida del control positivo de las cclicas o perdida de la funcin de los inhibidores de cdk. Asi tambin la inestabilidad gnica, determinada por la habilidad de la clula tumoral de saltarse los mecanismos de restriccin presentes al inicio de la fase S (fase de sntesis) del ciclo celular, conducen a la perpetracin de una lnea celular con DNA defectuoso. La sobre expresion de ciclinas ha sido demostrada en canceres como el de colon y mama, donde esta desregulada la expresin de la cclica E. (5)

CNCERES UROLGICOS papilares y el resto constituyen variantes poco frecuentes como los Los canceres urolgicos tienen un comportamiento similar a los lineamientos generales ya descrito, trataremos brevemente de ver los procesos moleculares ms importantes que se encuentran cromofobos y los carcinomas involucrados en los canceres de los tubos colectores. urolgicos ms frecuentes, tanto en su gnesis, crecimiento y La caracterizacin de algunos maduracin. cnceres hereditarios ha permitido la identificacin de los genes CNCER RENAL. involucrados en el proceso de carcinogenesis renal, as como de CROMOSOMAS Y GENES. sus diferentes expresiones genotpicas dependiendo del dao El cncer renal se puede gentico encontrado. Si bien no presentar, como casi todos los todas las mutaciones se encuentran canceres, con una forma hereditaria presentes en todos los canceres y otra no hereditaria o espordica, renales, las ms comunes constituyendo estos ltimos la gran constituyen la base actual del mayora (95%. Un 85% de los cancere conocimiento de esta entidad. espordicos son carcinomas de clulas claras, 5-10% son canceres
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El mejor caracterizado de los canceres renales hereditarios es el que acompaa al Sindrome de Von Hippel Lindau (VHL), los individuos que tienen este sindrome tienen la El gen de VHL, es un gen supresor de tumores que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3 (3p), este gen tiene 3 exones que codifican para una protena de 213 aminocidos. Ambas copias del gen se encuentran inactivas en los tumores de pacientes con VHL: Mutacin en el alelo heredado y perdida del otro alelo (Wild tipe allele.

capacidad de desarrollar tumores en variados rganos, incluyendo riones, cerebelo, espina dorsal, ojos, glndulas adrenales, odo interno y pncreas. La inactivacin de ambas copias del gen del VHL es uno de los primeros eventos en el desarrollo de los canceres renales de clulas claras, y en un alto porcentaje se ha encontrado LOH del cromosoma 3p. Sin embargo el gen de VHL no se encuentra mutado ni tampoco se encuentra LOH en los canceres renales del tipo Papilar. Figura 1.

Figura 1 Mutaciones mas frecuentes en el gen de VHL.

El gen supresor de tumores VHL, forma un complejo trimolecular estable con dos subunidades de trascripcin (Elongin SIII. Elongin a su vez esta compuesto de otras tres subunidades A, B, C. La elongin A es necesaria para inhibir el proceso de replicacin de la RNA polimerasa II, elongin B favorece la unin de elongin C con elongin A, y las tres se

unen con VHL. En los canceres renales espordicos y en los pacientes que tienen el sindrome, se encuentran frecuentes mutaciones en el tercer exon del gen de VHL, lo que se traduce en la incapacidad del gen VHL de unirse a elongin B y C, con la consiguiente perdida de funcin del gen, permitiendo el desarrollo de tumores. (6,7) Figura 2.
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Figura 2. Mecanismo de accin de VHL. Otros cambios moleculares encontrados en los canceren renales espordicos de clulas claras es su alto grado de neoangiogenesis, con una elevada expresin del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el que in vitro puede ser revertido con la introduccin de un wild VHL gene, lo que demuestra el rol regulador que tambin tiene este gen en el proceso de angiogenesis que acompaa a los canceres. La perdida de heterocigocidad o perdida de un alelo se ha documentado en hasta un 98% de los casos, y el otro alelo se encuentra mutado en mas de un 50% de los casos. Mas frecuentemente 1 alelo se encuentra mutado y el otro metilado como evento primario en el desarrollo de este tumor. En estadios mas avanzados o cuando existe progresin del tumor aparecen eventos genticos agregados como aumentos en la expresin del factor de transformacin y crecimiento (TGF), alteraciones en el cromosoma 5 (5p22), 17p13 (p53) entre otros, los que condicionan un peor pronostico. Los cnceres espordicos tipo papilar aunque en menor frecuencia que los de clulas claras, pueden presentar anormalidades genticas manifiestas, entre ellas se han descrito las trisomias (45 a 69%) de los cromosomas 7, 10 y 17 y recientemente algunas translocaciones no bien caracterizadas entre el cromosoma 1 y el X. Los cnceres papilares hereditarios, (HPRC) son otros sindrome heredable con un patrn autonmico dominante. Los
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individuos que lo padecen tienen un alto riesgo de desarrollar un cncer papilar multifocal. Recientemente se ha logrado describir en las lneas germinales de las familias afectadas un protooncogen, c-met (7q31.1-34) como el posible responsable debido a una mutacin tipo missense en una tirosina kinasa dominante del gen. As tambin, otras anormalidades similares a las Encontrndose presente en un 20% de los casos. En resumen el anlisis de la mutacin del gen de VHL forma parte integral del diagnostico de cncer renal, as como el screening de los individuos asintomtico en las familias portadoras del sindrome. Pacientes con un cncer renal avanzado tienen una expectativa de sobrevida de 8 a 10% a dos anos, sin embargo esta puede ser del 95% a 5 anos en los casos de canceres ANTGENOS y PROTENAS EL cncer renal es quizs uno de los canceres que tiene como caracterstica la elevada expresin de anfgenos de superficie, lo que lo cataloga como un tumor inmunognico por su capacidad para generar respuesta en el sistema inmune (linfocitos T. El listado de antgenos que pueden estar presentes en el cncer renal puede ser interminable por lo que nos centraremos en quizs el ms promisorio, MN/CA9. (HLA A2.1. Este antgeno se encuentra presente en el ncleo y la membrana plasmtica en mas un 85% de los canceres renales y no es expresado por los tejidos renales no tumorales. La expresin de MN/CA9 en las clulas resulta en alteraciones morfolgicas y de los patrones de crecimiento, lo que permite plantear que MN tiene un rol importante en la regulacin de la sntesis de protenas y proliferacin celular. (9,10) La selectividad de expresin de algunos anfgenos en las clulas tumorales permite pensar en

descritas en los tumores papilares espordicos, se pueden encontrar en estos tumores. Los tumores cromfobos aunque infrecuente, tambin presentan patrones de anormalidad gentica y molecular como monosomias de los cromosomas 1,2,6,10,13 y 17. La perdida de heterozigocidad (LOH) no es un patrn comn en estos tumores diagnosticados en etapas precoces, por lo que la deteccin precoz de la inactivacin del gen de VHL, puede ser un elemento importante para su pesquisa precoz. Son muchos los genes descritos en la gnesis de los distintos subtipos de cncer renal, lo que abre una gran puerta a la investigacin, tanto de su funcin especifica como sus interacciones. (8)

estrategias de tratamientos selectivos para el cncer renal, mediante la activacin del sistema inmune contra anfgenos determinados como MN/C9. Los linfocitos T pueden generar esta respuesta inmune contra estos anfgenos determinados, seleccionando clones con respuesta especifica. A su vez las clulas dendrticas (clula presentadora de anfgenos) pueden ser inducidas a expresar los distintos anfgenos, de manera de lograr al ponerlos en contacto con linfocitos T, generen el clon especifico capaz de atacar selectivamente a las clulas tumorales que expresan el anfgeno en cuestin. (9,10,11) Esta lnea de tratamiento selectivo para los canceres renales puede ser una forma de tratamiento con insospechadas proyecciones a futuro y esta basada en la deteccin, caracterizacin y secuenciacin de los distintos antgenos que expresan las clulas tumorales.
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CNCER PROSTTICO Como en otras neoplasias, el cncer de prstata esta acompaado de cambios genmicos que incluyen deleciones, amplificaciones y mutaciones puntuales. El cncer prosttico tiene un componente hereditario, donde existen uno o ms genes autosmicos dominantes que predisponen a su desarrollo; la evidencia se puede basar en hechos concretos. (Tabla 4)

Evidencias del patrn hereditario en cncer prosttico. Cncer de prstata hereditario. Hay familias con tres o ms miembros afectados. Pueden existir individuos afectados en tres o ms generaciones, tanto de la rama materna como paterna. Los individuos afectados con antecedentes familiares, pueden presentar cncer antes de los 55 anos.

Existen tambin evidencias que hay una forma hereditaria recesiva ligada al cromosma X, ya que el riesgo relativo de desarrollar cncer es 2,6 veces mas alto entre hermanos con cncer prosttico que en los hijos de individuos afectados, en los cuales es 1,7 veces mas alto respecto a la poblacin normal. (13) Sin embargo solo un 5 a 10% de los cnceres prostticos son hereditarios y su causa es polignica, como en muchos otros tumores slidos. El polimorfismo existente en los mltiples genes que regulan el funcionamiento de la prstata, como el gen del receptor androgenito o de la 5 alfa reductasa, hacen difcil dilucidar la gnesis del proceso oncognico en este cncer. (13) El estudio de grupos familiares seleccionados con cncer de prstata como gemelos mono o

dicigticos, muestran una concordancia en el desarrollo de cncer prosttico del 28 y 7% respectivamente, estos estudios indicaran que los genes encargados de su desarrollo se encuentran en los cromosomas 1 y X. (14) El reconocimiento de que una predisposicin al cncer de prstata puede heredarse ha llevado a la bsqueda de genes especficos asociados con la enfermedad. A travs de los otros estudios de familias con tres o ms integrantes de primer grado afectados con cncer de prstata, se ha identificado una regin en el brazo largo del cromosoma 1 (1q 24-25), que tentativamente contiene un gen (HPC1) (human prostate cncer) y el HPC2, relacionados con el desarrollo de cncer prosttico. Figura 3.

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Figura 3. Cromosoma 1 y localizacin de HPC1 y HPC2

La confirmacin de este hallazgo y la demostracin de herencia familiar son hechos a considerar en el screening de familias con alto riesgo. As, en familiares de primer, segundo

y tercer grado el riego relativo de desarrollar un cncer de prstata aumenta en 18, 11 y 2,5% respectivamente con relacin a la poblacin general. Esta forma de
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cncer familiar, asociada con la transmisin de este gen dominante de alta penetrancia, aumenta la probabilidad de desarrollar cncer de prstata en individuos menores de 45 anos, con un riesgo estadstico que alcanza al 88% a los 85 anos. (15) Otro gen recesivo ligado al cromosoma X ha sido considerado tambin como factor hereditario, as como la in activacin de genes supresores los que son importantes en canceres espordicos. Un numero cada vez mayor de cambios genticos han sido documentados en

el cncer de prstata: como la perdida de un alelo, mutaciones puntuales y metilaciones. Sin embargo, y a pesar de la alta frecuencia de esta patologa, aun es poco lo que se sabe de los genes involucrados en su desarrollo. Estudios citogenticas y moleculares muestran que las deleciones mas frecuentemente involucran los cromosomas 7q, 8p, 10q, 13q, 16q, 17p y el cromosoma Y. Polisomas se han demostrado tambin asociadas a peor pronostico en estos pacientes.

METILACIN DEL DNA. Un evento temprano en la carcinognesis de los tumores slidos parece ser una alteracin en la metilacin del DNA, y en cncer de prstata esto no es la excepcin. La hipermetilacin de reas genmicas ricas en nucletidos CpG ha sido asociada con la inactivacin gnica. Entre otro de los eventos importantes propuestos en el cncer de prstata esta la metilacin del gen GSPT, que codifica para la formacin de la glutation transferasa, que cataliza la conjugacin del glutation reducido, encargado de la proteccin y defensa contra los factores medio ambientales y los carcingenos encgenos. La Glutation S transferasa clase 1 (GSTP1), cumple una funcin defensiva contra las hidro peroxidasas, evitando el dao al material gentico. Mediante inmunohistoquimica se ha logrado demostrar que GSTP1 se encuentra presente en las clulas normales prostticas, pero esta ausente en los canceres prostticos. La hipermetilacin de este gen se encuentra presente no solo en los Por otro lado, toda la diferenciacin, maduracin y proliferacin prosttica es controlada por el estimulo andrognico. El polimorfismo existente en el receptor andrognico es muy importante y puede asociarse canceres sino que tambin en mas de un 70% de las neoplasias de alto grado (PIN3. Estos hallazgos permiten plantear que la inactivacin de GSTP1 es uno de los primeros cambios que promueven la inestabilidad y transformacin neoplsica de la clula prosttica. (16) Las neoplasias intra epiteliales de alto grado se caracterizan por un aumento global de la fraccin de proliferacin y divisin celular, y se presupone que esta es la lesin precursora de los canceres prostticos. As como ocurre en los carcinomas de cuello uterino, este aumento de la proliferacin celular se traduce en una displasia, que pudiera ser un estado precanceroso en la glndula prosttica, donde existe una desorganizacin espacial y desregulacin de la expresin gnica en la clula basal de la glndula. Sin embargo los mecanismos y consecuencias de los cambios experimentados en las neoplasias intra epiteliales aun no estn completamente dilucidados. a inestabilidad genomita. El gen que codifica para este receptor andrognico se encuentra en el cromosoma Xq11-q12 y tiene una secuencia polimorfica en el exon 3 (CAG) que se asocia en forma
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inversamente proporcional al riesgo de desarrollar cncer prosttico. Mientras mayor sea el largo de esta secuencia menor es la posibilidad de desarrollar cncer, as claramente se ha demostrado en la poblacin afro-

americano, que tiene una secuencia significativamente mas corta, tiene un mayor riesgo de desarrollar cncer. (17.

La secuenciacin de este gen, especficamente en el exon 3, permite predecir el riesgo relativo de desarrollar cncer de prstata. Hoy dia solo tres factores de riesgo claros han sido identificados en la gnesis del cncer de prstata; estos son: edad, antecedentes familiares y grupo etnico. Las variaciones en los factores genticos pueden explicar diferencias entre los distintos grupos raciales en las diferentes reas geogrficas. As tambin el polimorfismo gentico para aquellos genes que codifican para la enzima 5 alfa reductasa, el receptor de andrgenos o la vitamina D, se ha asociado con diferencicias en el riesgo de desarrollar cncer de prstata. As la evidencia actual sugiere que la asociacin familiar en el cncer de prstata esta principalmente relacionada con la herencia y no con los distintos estilos de vida. Se ha estimado que aproximadamente un 9% de casos de cncer prosttico son el resultado de la herencia de genes mutados. Existen pocos datos acerca de diferencias clnicas entre individuos afectados con cncer de prstata hereditario y aquellos que ocurren en la poblacin general (espordicos.

En globo los individuos que presentan mutacin de HPC1 demuestran que la edad al momento del diagnostico es menor, los tumores son de mas alto grado de malignidad y ms avanzados que en los individuos sin antecedentes familiares.

Esto conlleva a que los individuos con susceptibilidad gentica (antecedentes familiares) deban tener un control clnico mas temprano que la poblacin normal. De acuerdo con la American Urological Association, se recomienda iniciar el control a los 40 anos y no a los 50 como en la poblacin sin historia familiar. GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES. La perdida de algunos potenciales genes supresores de tumor ha sido demostrada como un evento tardo en la transformacin de clulas prostticas. Perdida de la heterocigocidad se ha asociado con deleciones en algunos cromosomas: 8p, 10q, 13q y 18q. Aproximadamente un 70% de los pacientes con cncer de prstata clnicamente localizado pueden mostrar deleciones en el
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cromosoma 8p 22. As tambin un clula-clula. La perdida de la 36% de los pacientes con expresin de esta molcula conlleva enfermedad localizada y 60% de un aumento del potencial invasivo. pacientes con tumores metastticos (18) demuestran deleciones en el cromosoma 16q, sitio supuesto del La perdida de una copia del gen supresor de tumor E caderin. E gen de retinoblastoma (Rb) es cederin es una molcula de comn, as como tambin la superficie celular que media en la mutacin del p53. El primero aparece interaccin y adhesin epitelial como un elemento inicial en el desarrollo de la enfermedad cancerosa prosttica y el segundo mas bien uno tardo. Sin embargo la inespecificidad de ambos las hace mutaciones poco atractivas como marcadores tumorales. Fenmenos de resistencia estn claramente identificados, por lo andrognica o de capacidad que debemos mantener la metastsica estn asociados a la investigacin tanto para el cncer expresin de bcl/2, p53 y bax por lo familiar como para el espordico. La tanto reguladas por genes de la identificacin de cambios genticos apoptosis, los cuales deben moleculares especficos en el mantener un estrecho equilibrio que carcinoma de la prstata podra ser permita su autorregulacin y tiles en el diagnostico precoz, expresin. transformndose en una herramienta Los genes que regulan el clnica y teraputica a futuro. proceso de carcinognesis aun no

Figura 5 Pasos propuestos en la transformacin de la clula prosttica.

CANCERES DE UROTELIO Los canceres de urotelio, ya sea del tracto superior (pelvis y urter) como los del tracto inferior (vejiga), tienen factores ambientales claramente relacionados con su gnesis y entre los mas identificados esta el cigarrillo, la exposicin a qumicos ambientales, ingestin de

endulzantes y analgsicos, caf, infecciones parasitarias, clculos y un largo listado; Sin embargo estos pueden ser los agentes iniciadores, del proceso carcinognico, pero la promocin y progresin de este fenmeno esta a cargo de oncogenes y genes supresores de tumores y las distintas mutaciones
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que puedan influir en la perpetuacin de la estirpe celular defectuosa. MISMATCH REPAIR. As como en los canceres renales y de prstata, tambin existen casos de canceres de urotelio familiares como HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer), que corresponde a un sindrome que tiene como caracterstica la alta frecuencia de tumores en el colon, pncreas, endometrio y estomago, as como la aparicin de canceres de urotelio en el tracto urinario superior. En este cncer hereditario se ha detectado inestabilidad microsatlite, debida a las deficiencias en el sistema de reparacin de genes (mismatch repair system. Este sistema esta formado por un grupo de genes encargados de corregir los defectos en el DNA, el prototipo de este gen es el gen supresor de tumores hMSH2 (2p16) y hMLH1 (3p21. (19) Ambos genes codifican para protenas nucleares y hMSH2 codifica especficamente para una protena de expresin nuclear de 97 kD, la cual tiene 16 exones encontrndose deleciones (homozigous deletion) en los ltimos exones, en los canceres vesicales superficiales de alto grado y los canceres invasores. (20) Esta mutacin lamentablemente es con frecuencia un evento tardo en los canceres vesicales, por lo que ms bien puede ser utilizado como elemento pronostico, mas que diagnostico. GENES SUPRESORES Y ONCOGENES Los genes supresores de tumores mas frecuentemente encontrados en los canceres vesicales son p53 (17p), retinoblastoma Rb- (13q) y genes del cromosoma 9 (9p21), donde se

encuentran los genes que codifican para la sntesis de p15 y p16. El p53 es el gen mas frecuentemente afectado en los canceres slidos, como ya sealamos su funcin especifica es resguardar el DNA impidiendo que la clula con material gentico defectuoso se perpetue, ya sea mediante la reparacin del DNA o la induccin de apoptosis. Por esto no es de extraar que en los canceres de vejiga en los que existe anormalidad de p53 sean en general ms agresivos e indiferenciados, ya que han perdido parte de los mecanismos normales de reparacin. (21) La deteccin inmunohistoquimica de p53 es posible ya que se expresa como una protena nuclear, por lo que se le puede utilizar incluso como factor pronostico en cncer vesical. La mutacin de p53 aparece como un evento temprano en canceres vesicales de alto grado e invasores, confirmando su ndice pronostico. (22) El gen del retinoblastoma codifica para una protena -pRb-, la cual es fosforilada por cdk presentes en el ncleo celular. Normalmente pRb forma un complejo estable con otra protena nuclear E2F (Factor de trascripcin), sin embargo al encontrarse libre E2F ya sea por fosforilacin de pRb o por perdida de pRb (prdida del gen), esta se une a regiones promotoras de algunos genes permitiendo la activacin del ciclo celular y paso de fase G1 a S. (23) El complejo balance entre cdk y Rb permite a la clula regular su crecimiento, manteniendo un complejo estable con E2F. Al perderse la accin del gen supresor Rb, E2F queda libre para actuar y la clula puede progresar en el ciclo celular escapando de muchos de los puntos de chequeo presentes al
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inicio de la Fase S, permitiendo una vez mas la perpetuacin de lneas celulares con material gentico defectuoso. Otros genes involucrados en el proceso de regulacin celular son los que codifican para p16 y p17 (9p), los que forman complejos con las cdk 4 y 6 manteniendo el complejo equilibrio con pRb. Como se puede ver el complejo mecanismo regulatorio en el ciclo celular esta afectado en los canceres de urotelio, sin embargo estos eventos muchas veces necesitan de un factor iniciador medioambiental como los que ya fueron mencionados. Los oncogenes tambin tienen un rol importante en la gnesis de los canceres vesicales, su rol es importante en el proceso de iniciacin (c-jum) y de manutencin, siendo muchas veces los culpables de las recurrencias y progresin a estadios avanzados en los canceres vesicales (ras y c-myc. El oncogen cjum tiene importancia en la formacin del complejo de transcripcin AP-L, importante en la regulacin del crecimiento celular. La hipometilacion de c-myc permite la proliferacin celular indiscriminada, as cada oncogen se puede encontrar en diferentes estadios del cncer

vesical, desarrollando diferentes acciones especificas. (24) Para finalizar la deteccin de algunas trisomias como la del cromosoma 7 son frecuentemente encontradas en los canceres vesicales, particularmente en los ms agresivos. En el cromosoma 7 se encuentra el gen que codifica para algunos factores de crecimiento y de receptores de crecimiento (TGF, VEGF). La sobrexpresin de algunos factores de crecimiento le permite a la clula tumoral tomar ventaja respecto a una clula normal aumentando su expresin. El listado de cambios genticos y moleculares descritos en cncer de vejiga puede ser muy largo, entre ellos erb-2, bax y bcl/2, sin embargo nos hemos centrado en los mas frecuentes y con mayor relevancia clnica actual. Lamentablemente casi todos los eventos moleculares descritos se asocian a tumores de alto grado, invasores y avanzados, por lo que es fundamental actuar mdicamente sobre los eventos ambientales que son quienes pueden gatillar el proceso oncognico.

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