Bernardo Manuel de Sousa Pinto

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Turma 1

Gliconeognese
A gliconeognese corresponde ao processo de sintetizar glicose ou glicognio a partir de precursores no-glicdicos. Os substratos mais representativos para esse efeito so os aminocidos (com excepo da lisina e da leucina), o lactato, o glicerol e o propionato. Os tecidos onde a gliconeognese tem mais expresso so o fgado e o rim (em menor extenso), embora este processo tambm possa ocorrer no intestino delgado. O processo de gliconeognese suprime assim as necessidades de glicose, aquando da falta de glicdeos disponveis. Isto, porque a glicose vital, nomeadamente, para os eritrcitos e para o sistema nervoso (e da a hipoglicemia causar disfuno cerebral, que pode levar ao coma e morte). A gliconeognese permite tambm eliminar o lactato produzido pelos msculos e eritrcitos e o glicerol produzido no tecido adiposo. A gliconeognese, apesar de vital, um processo feito conta de gastos energticos, sendo que para convertermos piruvato em glicose so quebradas seis ligaes ricas em energia, para que este processo possa ocorrer, por molcula de glicose. Quatro dessas ligaes provm da hidrlise do ATP e as restantes duas da do GTP. A maior parte da energia gasta utilizada para assegurar que este processo irreversvel.

Reaces e enzimas da gliconeognese

As reaces de transaminao ou desaminao convertem os aminocidos glicognicos em compostos intermdios do ciclo de Krebs ou em piruvato (como demonstra a tabela do lado). Aminocido Alanina Glutamato Aspartato -cetocido Piruvato -cetoglutarato Oxaloacetato

A liplise de triglicerdeos pode dar origem a glicose o glicerol produzido um substrato da gliconeognese no fgado. J os cidos gordos no tm expresso no ser humano, como substrato gliconeognico a -oxidao de cadeias de cidos gordos, de nmero de carbonos mpares, existentes nos lpidos de ruminantes, origina propionato (que por sua vez convertido em succinil-CoA, atravs da enzima metilmalonil-CoA mutase), tendo este, importncia em termos de gliconeognese, ao nvel, unicamente, dos ruminantes. J os cidos gordos com nmero par de carbonos so metabolizados, gerando energia sob a forma de ATP. Depois, todo o processo de gliclise ocorre ao contrrio. Contudo, as reaces catalisadas pelas enzimas hexocinase, fosfofructocinase e cinase do piruvato so irreversveis, impedindo que se reverta totalmente a gliclise, com o fim de produzir glicose. Dessa forma, reverter a reaco catalisada pela cnase do pirivato envolve duas reaces endotrmicas. A carboxilase do piruvato, uma enzima mitocondrial, catalisa a carboxilao do piruvato, formando-se oxalacetato, numa reaco feita com consumo de

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ATP e em que a biotina a coenzima (pois liga-se ao dixido de carbono, antes da ligao deste gs ao piruvato). Uma segunda enzima, a carboxicinase do fosfoenolpiruvato catalisa a descarboxilao e a fosforilao do oxalacetato a fosfoenolpiruvato, utilizando para isso o GTP como dador de fosfato (esta molcula sintetizada ao nvel do ciclo de Krebs). J a converso da frutose 1,6-difosfato em frutose 6-fosfato catalisada pela frutose 1,6-difosfatase, sendo que a sua presena determina se um tecido capaz de sintetizar glicose (ou glicognio) no apenas do piruvato, mas tambm de triose fosfatos. Como tal, est presente no fgado, rim e no msculo esqueltico. A converso da glicose 6-fosfato em glicose catalisada pela glicose 6-fosftase, enzima presente no fgado e no rim. Por ltimo, a sntese de glicognio a partir da glicose 1-fosfato envolve a sntase do glicognio e recorre ao UDP.

Ciclo de Cori e ciclo da glicose-alanina

O lactato produzido aquando de exerccio fsico intenso no msculo esqueltico, ou nos eritrcitos exportado para o fgado, onde convertido em glicose, voltando ao msculo, sendo depois convertido em glicognio, num ciclo designado por ciclo de Cori ou ciclo do cido lctico. De referir que a converso do piruvato em oxalacetato ocorre na matriz mitocondrial, por onde entra por transportadores de cidos monocarboxlicos. O fosfoenolpiruvato produzido abandona a matriz, ocorrendo as restantes reaces no citosol. O ciclo da glicose-alanina tambm uma interaco registada entre os msculos e o fgado. Quando existe falta de glicose, o piruvato formado durante a gliclise transaminado, originando alanina, que exportada para o fgado. A, por transaminao gera de novo piruvato, que utilizado para a sntese de glicose, que exportada para o msculo. O grupo amina libertado utilizado no fgado para a formao de ureia. De resto, o azoto libertado nas reaces, em geral, excretado sob a forma de amnia no rim e de aminocidos nas restantes clulas. Isto porque, caso contrrio produzir-se-ia nessas clulas amnia que txica para estas. Como a glutamina transporta dois tomos de azoto por molculas, este aminocido tido como um bom transportador de azoto e da as suas elevadas concentraes.

Regulao da gliconeognese
A gliconeognese e a gliclise so reciprocamente reguladas e o aumento da concentrao de glicose leva a uma menor taxa de gliconeognse e vice-versa. As variaes da disponibilidade dos substratos so responsveis pela maior parte das mudanas no metabolismo, quer directa, quer indirectamente. Existem trs mecanismos responsveis pela regulao

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da actividade das enzimas relacionadas com o metabolismo dos glicdeos o primeiro prende-se com mudanas na taxa de sntese de enzimas, o segundo com a modificao covalente destas, por fosforilao reversvel e o terceiro com efeitos alostricos. Mudanas na taxa de sntese de enzimas so lentas e envolvem a presena de inductores, repressores, activadores e inibidores. A tabela do lado sintetiza as enzimas regulatrias e adaptativas associadas ao metabolismo de glcidos. A modificao covalente das enzimas por fosforilao reversvel um processo rpido, que da responsabilidade da glucagina e da epinefrina. Estas hormonas respondem a diminuies da glicose no sangue, inibindo a gliclise e estimulando a gliconeognese. Essa estimulao provocada por um aumento da concentrao de cAMP (adenosina monofosfato cclica), o que, por sua vez, leva activao de uma cnase dependente de cAMP e fosforilao e inactivao da cnase do piruvato. Esta modificao covalente essencial ao nvel da regulao pela frutose 2,6-difsfato. O activador alostrico da fosfofructocinase-1 mais potente a frutose 2,6-difosfato, que funciona simultaneamente como inibidor da frutose 1,6difosfatase. Este regulador inibe a frutose 1,6-difosfatase ao aumentar o seu Km e activa a fosfofructocinase-1, ao aumentar a sua afinidade para a frutose 6-fosfato e diminui a inibio exercida pelo ATP nesta enzima. A

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frutose 2,6-difosfato formada pela fosforilao da frutose 6-fosfato pela fosfofrutocinase-2, tambm responsvel pela sua desfosforilao, pois tem actividade de difosfatase. Esta enzima est sob controlo alostrico da frutose 6-fosfato, que activa a cnase e inibe a fosftase.

Por ltimo, a modificao alostrica instantnea. A acetil-CoA um activador alostrico, que converte a sntese de oxaloacetato a partir de piruvato e a fosfofrutocnase-1 inibida pelo citrato e por concentraes normais de ATP, sendo activada pelo 5 AMP.