Sunteți pe pagina 1din 22

Capitolul 1 LEGILE MENDELIENE ALE EREDITII Transmiterea caracterelor ereditare de la prini la copii a fost remaracat din cele mai

vechi timpuri, dar explicaiile date similitudinii familiale i ncercrile de a stabili legile ereditii au cunoscut numeroase eecuri. Ele erau generate de ipoteza greit a amestecrii caracterelor ereditare dup care, descendenii prezint un amestec al caracterelor parentale pierzndui identitatea i nu se vor mai regsi ca atare n generaiile urmtoare. Pe baza unor cercetri experimentale, de mare finee i precizie, Gr. Mendel a demonstrat (1865) c la urmai nu se produce nici un amestec al caracterelor parentale; unele nu se exprim n prima generaie filial dar pot aprea neschimbate ulterior. Gregor Mendel (1822-1884) a studiat tiinele naturii la Viena, fiind apoi profesor de tiinele naturii i matematici la liceul din BrnoCehia. Totodat a fost clugr augustin la mnstirea din Brno, n curtea creia a realizat celebrele sale experiene de hibridare la mazre. Mazrea s-a dovedit a fi un obiect ideal de studiu al ereditii deoarece se reproduce prin autopolenizare, este autogam, ceea ce face ca, n absena mutaiilor, s-i pstreze constant structura genetic, puritatea i constana caracterelor de-a lungul generaiilor. De asemenea, la mazre se poate realiza i polenizarea artificial a florilor castrate prin detaarea staminelor, polenul fiind prelevat cu o pensul de la o alt floare de mazre. Dac polenizarea artificial a florilor se realizeaz cu polen de la o plant care aparine altui soi, se efectueaz o hibridare. Prin hibridare se nelege orice ncruciare dintre dou organisme care se deosebesc printr-una (monohibridare), dou (dihibridare) sau mai multe perechi de caractere (polihibridare). Rezultatul unei hibridri este hibridul, acesta avnd o constituie genetic impur sau heterozigot, la care au contribuit cei doi genitori diferii din punct de vedere al structurii genetice i a aspectului exterior. nainte de Mendel, cea mai mare parte a cercetrii asupra transmiterii ereditare era dominat de ncruciarea plantelor aparinnd diferitelor specii. Descendenii acestor ncruciri erau n mod obinuit sterili, ceea ce nsemna c generaiile urmtoare nu se puteau studia. Mendel a ncruciat diferite varieti de mazre, ncepnd s lucreze cu 34 de soiuri de mazre, pe care, timp de doi ani, le-a cultivat spre a verifica dac nsuirile lor se menin constante. Dintre acestea, Mendel a ales 22 de soiuri ce se dovediser a avea caractere distincte i constante. El a studiat apte trsturi calitative a plantelor de mazre la care a constatat

2 existena de caractere perechi, contrastante, care ulterior s-au numit caractere alelomorfe: plante nalte/pitice, bob neted/zbrcit, bob galben/verde, flori axilare/terminale, cotiledoane galbene/verzi, psti verzi/galbene, flori purpurii/albe. Toate varietile erau linii pure, adic plante ce prezint caractere constante n descenden cnd se ncrucieaz cu plante de acelai tip. 1.1. Prima lege a ereditii formulat de Mendel n cadrul unei experiene, Mendel a ncruciat linii pure de plante care produceau bob neted cu plante ce formau boabe zbrcite obinnd n prima generaie hibrid, desemnat F1 de plante hibride, la care s-a manifestat doar caracterul de bob neted. Mendel l-a denumit caracter dominant, iar pe cel de bob zbrcit, care nu a aprut la plantele din F 1, l-a numit caracter recesiv (ceea ce infirma teoria tradiional din vremea lui, a amestecului caracterelor ereditare la descendeni). Pentru a obine cea de a doua generaie F 2, Mendel a lsat plantele hibride din F1 s se autopolenizeze, mazrea fiind autogam. Din 7234 semine obinute n generaia F 2, 5474 aveau boabe netede iar 1850 boabe zbrcite. Adic, dintre descendeni aveau boabe netede i boabe zbrcite. Apariia n F2, din plantele hibride a generaiei F1 cu bob neted, att boabe netede, ct i boabe zbrcite s-a numit segregare sau disjuncie. Analiza altor experiene de monohibridare a relevat apariia unui raport similar de segregare, 3:1; soi cu flori roii x soi cu flori albe 705:224 (3,01:0,99); soi cu port nalt x soi cu port pitic 2,96: 1,04 etc. Generaliznd, raportul de segregare n F2 este de 3 dominant la 1 recesiv, adic, n fiecare din cele 7 cazuri, una din cele dou forme a fiecrei trsturi a dominat complet pe cealalt n prima generaie (de exemplu caracterul neted domina pe cel zbrcit, tulpina nalt pe cea scurt); dar n generaia a doua aproximativ din descendeni au avut forma recesiv. Din cele rezultate Mendel a fcut un numr de deducii pe care le redm mai jos formulate n limbajul contemporan: 1. Anumite trsturi, cum ar fi forma seminelor, sunt controlate de un singur determinant ereditar: o gen. Chiar dac o plant de mazre are mii de gene diferite care conlucreaz s dea natere unui astfel de organism complicat, anumite proprieti deosebite pot fiecare n parte s fie sub controlul primar a unei singure gene. 2. Genele pot exista n forme alternative, numite alele (din greac, nsemnnd forme alternative) care, acum, tim c difer total n structura ADN-ului lor, ceea ce constituie baza ereditar a diversitii biologice. O alel a unei gene este o variant a secvenei ADN a acestei gene. De pild, sunt dou alele a genei care controleaz forma seminelor la mazre: una, S

3 (desemnat cu majuscul pentru c este dominant, scris cu liter cursiv ca toate simbolurile pentru gene i alele), d natere la forma neted, n timp ce cealalt s (desemnat cu litere minuscule pentru c reprezint caracterul recesiv), determin forma zbrcit. Alte gene pot avea, mai mult de dou alele, fcnd posibil o diversitate i mai mare de forme n cadrul trsturii pe care o guverneaz. 3. Fiecare individ are dou copii a fiecrei gene (o pereche de gene), cte una de la fiecare printe pentru un caracter elementar. Cele dou gene ocup aceeai poziie n cromozom, acelai locus. Astfel, n cei doi cromozomi omologi, unul matern i unul patern, pe acelai locus se gsesc gene care controleaz acelai caracter. Genele situate pe acelai locus au fost numite alele, gene omoloage, iar n sens larg, alelele sunt forme alternative ale unei gene date. Pe un locus se pot gsi, ntr-o populaie mai multe alele, uneori zeci, ca rezultat al mutaiilor succesive ale unei gene iniiale. Cnd cele dou gene de pe cei doi cromozomi omologi sunt identice ( SS, ss), individul este homozigot pentru gena dat. Cnd alelele sunt diferite (Ss), individul este heterozigot. O gen se poate manifesta fenotipic n form heterozigot i/sau homozigot. Gena care se exprim fenotipic i n stare heterozigot i n stare homozigot ( Ss, SS) se numete dominant. Gena care se manifest numai n form homozigot se numete recesiv (ss). Putem spune la fel de bine c alela S este dominant fa de alela s. Structura genetic a unui locus (SS, Ss sau ss) a fost numit genotip. n alt sens, genotipul reprezint totalitatea materialului genetic al unei celule sau organism. Caracteristicile observabile controlate de o gen constituie fenotipul: fenotipul genotipurilor SS sau Ss este forma neted a seminelor, iar fenotipul genotipului ss este forma zbrcit a seminelor. Fenotipul este expresia, manifestarea unei anumite structuri genetice n condiii particulare de mediu, manifestare care apare n urma interaciunii genotip-mediu. Problema fundamental a ereditii n tiinele comportamentului este gradul n care diferenele n genotip explic diferenele ce apar n fenotip, diferene observate printre indivizi. 4. La formarea gameilor (a celulelor sexuale), n timpul diviziunii meiotice, alelele fiecrei perechi de gene (de exemplu Ss) se separ (sau segreg) n gamei diferii astfel c jumtate din celulele sexuale poart o alel a perechii de gene ( S), iar cealalt jumtate a celulelor sexuale prezint cealalt alel a perechii considerate ( s). Aceast ipotez a lui Mendel s-a dovedit a fi exact atunci cnd, mai trziu, s-a studiat comportamentul cromozomilor n meioz, suportul fizic-citologic al factorilor ereditari.

4 n procesul de fecundaie are loc unirea pe baz de hazard sau de probabilitate a gameilor de sex opus, ceea ce nseamn c un gamet de un anumit sex are anse egale de a se uni cu oricare dintre gameii de sex opus (dar, n momentul unirii sale cu un gamet de sex opus este anulat orice posibilitate de a se uni cu un alt gamet de sex opus). Considernd aceste premize, iat cum se poate reda schema monohibridrii la mazre, dintre soiul de mazre cu boabe netede (SS) i cel zbrcit (ss) (fig. 1.1.). SS ss Ss (S dominant) genitori F1 (100%) heterozigote

SS

Ss

ss zbrcite

F2

netede

Fig. 1.1. Schema experienei de monohibridare Segregarea n F2 n raport de S: s este, aadar, consecina, pe de o parte, a segregrii factorilor ereditari la formarea gameilor n meioz, iar pe de alt parte, a unirii gameilor de sex opus pe baz de hazard (probabilistic) n procesul de fecundaie. Din aceasta din urm deducie, care-i asum pe toate celelalte, i care n general este numit prima lege a lui Mendel, legea segregrii dup care, caracterele recesive care sunt mascate la hibrizii din F1, rezultai din ncruciarea a dou linii pure, reapar n F 2 ntr-o proporie specific de 3 dominant la 1 recesiv datorit segregrii. Ceea ce nseamn n termeni umani c, din cele dou alele a unei perechi de gene ale prinilor, avem o ans egal s motenim cte una dintre ele de la fiecare printe. n unele lucrri de genetic, principiul uniformitii hibrizilor din prima generaie i principiul segregrii, principii ale ereditii stabilite de Mendel sunt redate sub denumirea de legea puritii gameilor, conform creia gameii conin doar un singur factor ereditar (cte o alel) din perechile de gene ale organismului considerat. Comparnd comportamentul cromozomilor n meioz i comportamentul factorilor ereditari mendelieni (gen, termen introdus de Johannsen n 1909 ca sinonim pentru factorii ereditari) se constat existena unui paralelism clar: cromozomii exist sub form de perechi, factorii ereditari se afl sub form de pereche. Cromozomii pereche sunt cromozomi omologi ce provin unul de la mam, cellalt, de la tat. Tot astfel, factorii ereditari din orice pereche

5 considerat, provin unul de la genitorul matern, cellalt, de la genitorul patern. Factorii ereditari, genele se afl sub form de alele (pereche) sau forme alternative a genelor. Plantele au ntr-adevr gene diferite, cum ar fi gene pentru culoarea florilor, gene pentru forma seminelor, etc. Fiecare dintre aceste gene codific o protein complet diferit care controleaz o anumit proprietate. n contrast cu aceast aseriune, ceea ce explic culorile diferite a florilor lui Mendel sunt variaii n gena pentru culoarea florii, adic a alelelor, astfel c o varietate a acestei gene (alela P) codific o protein care este puin diferit de cea codificat de o alt varietate (alela p). Diferenele umane motenite sunt n mod asemntor produse prin formele alternative a genelor, adic alelele. Formulnd ntr-un alt fel, ceea ce deosebete dou persoane nu sunt gene diferite, pentru c toate fiinele umane au aceleai gene. n schimb ceea ce ne distinge din punct de vedere genetic este faptul c fiecare dintre noi am motenit o mulime de alele diferite. Astfel, diferena dintre cuvntul gen i cuvntul alel este hotrtor. Ereditatea monogenic sau a trsturilor mendeliene, poate explica dou tulburri genetice foarte diferite, una cu un model de transmitere dominant (boala Huntington) iar cealalt recesiv (fenilcetonuria). 1.2. Boala Huntington Boala sau coreea Huntington (HD) debuteaz cu modificri de personalitate, slbirea memoriei i micrii involuntare i neregulate (dansul Sf. Vitus). n mod caracteristic afecteaz persoanele la o vrst mijlocie i dup 15-20 de ani, duce la pierderea complet a controlului motor i a funciei intelectuale prin distrugerea celulelor nervoase din regiunile creierului implicate n controlul micrii i a proceselor de gndire. Nu s-a gsit pn n prezent un remediu s opreasc sau s ntrzie acest declin inexorabil. Aceast boal l-a rpus pe faimosul cntre folk Woody Guthrie din perioada depresiunii economice. Dei afecteaz 1 din 20.000 de indivizi, un sfert de milion de oameni din toat lumea pn la urm vor manifesta boala Huntington. Indivizii profund tulburai au un printe care a suferit de aceast boal, i aproximativ jumtate din copiii unui printe afectat dezvolt boala (fig. 1.2.). Fig.1.2. Pedigree-ul bolii Huntington. Indivizii HD au un printe cu HD. Aproximativ 50% din descendenii unui printe HD vor fi afectai (simbolurile roii).

Figura 1.3. arat cum legea lui Mendel explic motenirea bolii Huntington. HD este cauzat de o alel dominant. Indivizii afectai au o alel dominant (H) i una recesiv (h). Este foarte rar ca un individ HD s aib dou alele H, o stare n care ambii lui prini ar trebui s aib HD. Indivizii neafectai au dou alele normale. Prini Hh x hh

Gameii

Descendeni Hh 50% HD

Hh

hh

hh 50% neafectai

Fig. 1.3. Boala Huntington se datoreaz unei singure gene cu o alel dominant pentru HD. H reprezint alela dominant a HD iar h este alela normal recesiv. Gameii sunt celule sexuale (ovule i spermatozoizi) i fiecare poart doar o alel. Riscul HD la descendeni este de 50%. Aa cum rezult din fig. 1.3., printele cu HD a crui genotip este Hh produce gamei (ovule sau spermatozoizi) att cu alela H ct i cu alela h. Gameii printelui neafectat (hh) toi au o alel h. Cele patru combinaii posibile ale acestor gamei de la mam i de la tat sunt redate n partea de jos a figurii i reprezint genotipurile descendenilor. Copiii vor moteni ntotdeauna alela normal h de la printele neafectat, dar ei au un risc de 50% de a moteni alela H de la printele HD. Acest model de transmitere ereditar explic de ce indivizii HD au ntotdeauna un printe cu HD i dece 50% din descendenii unui printe HD dezvolt boala. Dece aceast stare letal persist n populaie? Dac HD s-ar declana timpuriu n via, indivizii HD n-ar tri pn la vrsta reproducerii. ntr-o generaie, boala Huntington n-ar mai exista pentru c orice individ cu HD n-ar supravieui o perioad suficient de lung ca s aib descendeni. Alela dominant pentru HD este meninut de la o generaie la alta pentru c efectul ei letal este exprimat doar dup anii reproducerii. O trstur deosebit de traumatizant a HD este c descendenii prinilor cu HD tiu c au un risc de 50% de a dezvolta boala i de a transmite gena HD. n 1983, markerii ADN au demonstrat c gena pentru HD este localizat pe un anumit cromozom. Aa cum se va vedea

7 ntr-un alt capitol, materialul genetic este de natur chimic, fiind alctuit dintr-o multitudine de nucleotide dispuse linear. Molecula de baz este ADN. Funcia unei gene este determinat de secvena (succesiunea linear) nucleotidelor din ADN. Anumite secvene specifice a ADN pot fi detectate prin metode analitice speciale, i aceste secvene pot servi ca markeri n analizele genetice. Folosind aceste metode, n 1993 cercettorii au gsit gena HD pe cromozomul 4 (n 4 p 16). Gena are lungimea de 210 Kb (kilobaz = o mie de nucleotide) i codific proteina numit huntingtina a crei funcie este necunoscut. Defectul molecular const n amplificarea codonului CAG din primul axon ce codific acidul glutamic. La persoanele sntoase, gena conine 11-34 secvene ale codonului CAG iar la bolnavii cu coreea Huntington acest codon se repet de 42-100 ori. Acum este posibil s se determine cu certitudine dac o persoan are gena HD, la fel i diagnosticul prenatal, prin analiza ADN-ului. Transmiterea dominant autozomal prezint urmtoarele particulariti: - un caracter normal sau patologic este dominant atunci cnd se manifest fenotipic la heterozigoi. Acetia posed att gena normal ( a) ct i alela mutant (A). Fiecare persoan afectat autozomal dominant are, de obicei, un printe afectat. - mutaia poate fi transmis de oricare dintre prini. Nu are importan, de pild, dac tatl este Aa i mama aa sau invers; riscul recurenei oscileaz ntre 50 i 100%; - ambele sexe sunt la fel de frecvent afectate; - motenirea genei anormale se face de la un singur printe. Aceast particularitate a transmiterii dominante este net deosebit de transmiterea recesiv; - examinarea pedigree-lor relev un model de transmitere vertical: copiii afectai au un printe afectat realizndu-se o continuitate n succesiunea de generaii. Aceast continuitate nu este un criteriu absolut. Uneori gena anormal este prezent ( Aa) dar nu se exprim fenotipic datorit unor condiii particulare (genetice sau de mediu) specifice persoanei, ea se va transmite ns la urmai, care pot fi afectai, ntruct la acetia gena se manifest. Dei se realizeaz un salt peste o generaie este totui o transmitere dominant ns neregulat, deoarece gena are o penetran redus (incomplet). - interpretarea arborilor genealogici este adesea complicat datorit variailor n expresivitatea genei mutante cum ar fi non-penetraia, a aciunii modificatoare a altor gene din genom, a amprentei genomice, precum i a factorilor de mediu. Exemple de afeciuni cu transmitere dominant sunt: ectrodactilia, polidactilia, sindactilia, brahidactilia, prognatismul, acondroplazia, sindromul Marfan, osteogeneza imperfect, etc. Din cele aproximativ 6000 de boli monogenice cunoscute pn n prezent aproximativ 3800 sunt autozomal dominante.

1.3. Fenilcetonuria Legea lui Mendel explic de asemenea motenirea fenilcetonuriei (PKU). Spre deosebire de HD, PKU este cauzat de o alel recesiv. Ca descendenii s fie afectai, ei trebuie s moteneasc dou copii ale alelei recesive. Descendenii cu o singur copie a alelei sunt neafectai de tulburare, dar ei sunt purttori, pentru c ei poart alela i o pot transmite copiilor lor. Fugura 4 ilustreaz motenirea PKU de la doi prini neafectai dar purttori. Fiecare printe are o alel pentru PKU i una normal. Copiii au un risc de 50% de a moteni alela PKU de la un printe i 50% de la cellalt printe. Riscul de a se ntmpla ambele evenimente este de 25%. Acest model de motenire explic de ce prini neafectai au copii cu PKU i riscul PKU la descendeni este de 25% cnd ambii prini sunt purttori. Pentru PKU i alte tulburri recesive, identificarea genelor face posibil stabilirea dac prinii poteniali sunt purttori i dac o anumit sarcin implic un fetus afectat. De fapt, toi noii nscui n cele mai multe ri sunt examinai pentru eventualul nivel crescut al fenilalaninei, pentru c un diagnostic timpuriu poate preveni retardarea mental printr-o diet sczut n acest aminoacid. Retardarea mental se datoreaz demielinizrii terminaiilor axonice. Prini Pp x Pp

Gameii

Descendeni

PP 25% sntoi

Pp

Pp

pp 25% PKU

50% purttori

Fig.1.4. PKU este motenit ca o singur gen. Alela care cauzeaz PKU este recesiv. P reprezint alela normal dominant, iar p este alela recesiv pentru PKU. Prinii sunt purttori iar riscul descendenilor de a fi afectai este de 25%. Figura 1.4. arat de asemenea c 50% dintre copii nscui din prini purttori sunt probabil i ei purttori iar 25% vor moteni alela normal de la cei doi prini. Dac se nelege cum se motenete o trstur recesiv cum ar fi PKU atunci se poate calcula riscul pentru

9 aceast tulburare la descendeni dac unul dintre prini are PKU iar cellalt este purttor. Riscul este de 50%. Trsturile recesive cum este PKU se manifest mai des la descendenii a cror prini sunt nrudii genetic. Cu toate c PKU este o boal rar (1 la 10.000), aproximativ 1 la 50 de indivizi sunt purttorii unei alele ale PKU. Dac un individ este purttor al PKU, ansa de a se cstori cu o persoan care este de asemenea purttoare este de 2%. Dac acest individ se cstorete cu cineva nrudit genetic, alela PKU trebuie c-i n familia peroanei de mai sus, astfel c riscul este mult mai mare dect 2% ca soia lui s fie de asemenea purttoare a alelei PKU. Este foarte probabil ca noi toi s fim purttorii a cel puin unei gene recesive duntoare de un anumit tip. Cu toate acestea riscul ca soiile noastre s fie de asemenea purttoare pentru aceeai tulburare este mic n afar de cazul cnd am fi nrudii genetic. n contrast cu aceasta, aproximativ jumtate din copiii nscui din relaii incestuoase dintre tat i fiic prezint grave anormaliti genetice cuprinznd adesea moartea n copilrie sau retardare mental. Acest model de motenire explic de ce cele mai grave tulburri sunt cele recesive; alelele recesive se transmit de ctre purttori care nu manifest tulburarea. n acest fel, alelele recesive scap identificrii. Trebuie de menionat c sunt i excepii legate chiar de motenirea unei tulburri cauzate de o singur gen cum este PKU. O nou mutaie a PKU, de exemplu, poate iei la iveal n indivizi fr antecedente familiale. De fapt, anumite tulburri monogenice sunt n mare msur cauzate de mutaii. n plus, vrsta declanrii poate varia pentru tulburrile cauzate de o singur gen, cum este cazul n HD. Gradul de expresivitate a tulburrii de asemenea poate diferi. IQ la fenilcetonurici este de aproximativ 30 dar la copiii crora li s-a administrat o diet srac n fenilalanin (carne alb), imediat dup natere, au avut o inteligen normal, cu un IQ situat ntre 80-90. Recent, s-a constatat c heterozigoii au un IQ mai sczut dect cei normali, avnd o capacitate mai sczut de a transforma fenilalanina n tirozin. Transmiterea recesiv autozomal prezint mai multe particulariti: - o mutaie recesiv se manifest fenotipic doar n form homozigot ( a/a), ntruct n starea heterozigot (A/a) efectul genei recesive este mascat de efectul dominant al alelei sale normale. De aceea, n mod obiniut, homozigoii provin din prini clinic normali i, evident, hetrozigoii primind cte o gen mutant de la fiecare din prini. Astfel, n cazul afeciunii lor recesive, spre deosebire de cele dominante, motenirea se face prin ambii prini.

10 - dac A reprezint simbolul alelei normale i a este simbolul mutaiei recesive, atunci 25% dintre descendenii prinilor heterozigoi sunt homozigoi normali (A/A), 50% sunt heterozigoi ( A/a) i 25% homozigoi anormali. Raportul este de 1:2:1. Cu alte civinte, orice cuplu heterozigot are un risc de de a avea un copil homozigot pentru o mutaie specific. - raportul 3:1 are o valoare mai curnd teoretic. Riscul unui cuplu de indivizi normali dar heterozigoi de a avea un copil afectat (a/a) este de la fiecare sarcin. - bolile autozomal recesive se transmit discontinuu, pe orizontal, prin aceea c indivizii afectai tind s fie limitai la o singur generaie (frai-surori) fr ca afeciunea s fie reprezentat n generaia precedent sau succesoare. - cstoriile consangvine sub raport strict genetic, au drept rezultat o cretere a homozigoiei, fiind direct proporional cu gradul de rudenie. Numeroase boli ereditare, condiionate de mutaii recesive rare, se ntlnesc mult mai frecvent printre copiii rezultai din uniuni consangvine dect printre cei rezultai din prini nenrudii. Bolile autozomal recesive sunt mai rare i mult mai grave dect cele autozomal dominante. Se cunosc aproximativ 1700 boli autozomal recesive, iar n circa 15% a fost identificat defectul biochimic, deficiene de proteine. Frecvena unor boli autozomal recesive este asociat cu anumite grupuri etnice: - -talasemia este mai frecvent printre mediteranieni (n Italia frecvena purttorilor este de 10%), negri, indieni, chinezi n raport cu alte populaii; - siclemia este frecvent la negri africani, la mediteranieni, la indieni; - boala Tay-Sachs, boala Gaucher, sindromul Bloom, dizautonomia sunt mai frecvente la evreii Ashkenazi; - sindromul adrenogenital este mai frecvent la eschimoi; - fibroza chistic a pancreasului este mai frecvent la caucazieni. 1.4. A doua lege a ereditii formulat de Mendel Dup experimentul lui iniial cu o singur trstur, Mendel i-a propus s urmreasc modul cum are loc transmiterea simultan a dou trsturi, formarea seminelor i culoarea lor. El a ncruciat un soi de mazre cu bob neted i de culoare galben (caractere dominante) cu un soi de mazre cu bob zbrcit i de culoare verde. n F 1 a rezultat o populaie de plante hibride, dublu-heterozigote, fenotipic exprimndu-se doar caracterele dominante neted-galben, rezultat prevzut de astfel, din experienele lui anterioare. Esena experimentului era s afle ce se ntmpl n urmtoarea generaie, cnd, prin autopolenizarea plantelor dublu-heterozigote din F1 obine generaia F2. Segregarea n F2 prezint un caracter mai complex, pe lng plante asemntoare genotipurilor, cu bob neted i de culoare galben respectiv bob zbrcit i verde

11 apar i dou categorii de plante care prezint noi combinaii de caractere: bob neted i verde, respectiv bob zbrcit i galben n proporie de 9/16 plante cu bob neted i galben; 3/16 plante cu bob neted i verde; 3/16 plante cu bob zbrcit i galben i 1/16 plante cu bob zbrcit i verde. Din aceste rezultate Mendel a tras concluzia c gena pentru forma seminei se comport independent de cea a genei pentru culoare, adic cele dou alele pentru forma seminei se pot combina liber cu cele dou alele pentru culoarea seminei. Pe baza analizei raportului de segregare din F2, n cadrul experienei de hibridare, ca i pe baza abordrii statistice, Mendel a enunat cea de a doua lege a ereditii, numit legea segregrii independente a perechilor de factori ereditari. Mai important pentru noi privind legea a II-a a lui Mendel sunt excepiile sale. Acum se tie c genele nu plutesc peste tot n celulele reproductoare sau n celulele somatice. Ele sunt situate pe cromozomi, n poziii numite loci (singular, locus, din latin nsemnnd poziie). Ovulele conin cte un cromozom din fiecare pereche a setului de cromozomi materni iar spermatozoizii conin i ei doar cte unul din perechile setului patern. Un ovul fecundat de ctre un spermatozoid are n ntregime complementul cromozomial, care, la oameni, este de 23 perechi de cromozomi. Cnd Mendel a studiat motenirea a dou trsturi ( A i B) el a ncruciat plante, linii pure care au manifestat caractere dominante att pentru A ct i pentru B, cu prini care manifestau forme recesive pentru A i B. n generaia a doua (F2) a constatat existena a patru tipuri posibile de descendeni: dominant pentru A i B, dominant pentru A i recesiv pentru B, recesiv pentru A i dominant pentru B i recesiv pentru A i B. Frecvenele celor patru tipuri de descendeni (9:3:3:1) este consecina manifestrii concomitente a dou perechi de factori ereditari care prezint o segregare, o transmitere independent una fa de cealalt ( A fa de B). Disjuncia independent a perechilor de factori ereditari Aa i Bb poate avea loc deoarece perechea Aa i perechea Bb sunt plasate pe perechi diferite de cromozomi. Cu toate acestea, legea lui Mendel este nclcat, atunci cnd genele pentru dou trsturi sunt apropiate i situate pe acelai cromozom. Dac Mendel ar fi studiat transmiterea ereditar a dou trsturi cuplate, rezultatele l-ar fi surprins, pentru c cele dou trsturi nu s-ar fi motenit n mod independent. Figura 1.5. ilustreaz ce s-ar fi ntmplat dac genele pentru trsturile A i B ar fi fost foarte apropiate pe acelai cromozom. n loc s gseasc toate cele patru tipuri de descendeni, Mendel ar fi gsit doar dou tipuri: dominant pentru A i B i recesiv att pentru A ct i pentru B. Aceast violare a celei de a II-a lege a lui Mendel este important pentru c d posibilitatea ca genele s fie cartate pe cromozomi, adic localizate pe cromozomi, stabilindu-se

12 ordinea lor pe cromozomi. Dac motenirea unei anumite perechi de gene ncalc legea a II-a mendelean nseamn c ele au tendina s se transmit mpreun i astfel se afl pe acelai cromozom. Acest fenomen se numete linkage. Cu toate acestea, de fapt, nu este suficient ca cele dou gene linkate s fie situate pe acelai cromozom, ele trebuie de asemenea s se afle foarte apropiate una de cealalt pe cromozom.

A B

A B x

a b

a b

Prini linii pure

F1 B b x B
b

A B

A B

A B

a b

a b

A B

a b

a b

F2

dominant att pentru A ct i pentru B

recesiv pentru A i B

Fig. 1.5. O excepie de la legea a II-a a lui Mendel are loc cnd dou gene sunt strns linkate pe acelai cromozom. Alelele A i B sunt dominante iar alelele a i b sunt recesive. Genele de pe acelai cromozom care ocup loci ndeprtai se vor recombina printr-un proces numit crossing over. Recombinarea prin crossing over are loc n profaza meiozei primare n ovare i testicule, rezultnd gameii sau celulele reproductoare care posed un singur set de cromozomi. Crossing over-ul ncepe dup ce cromozomii s-au replicat. Apoi, are loc atracia dintre cromozomii omologi formndu-se perechi cu origine dubl, matern i patern i care fac sinaps gen la gen de-a lungul cromatidelor nesurori. n figura 1.6.a este prezentat o variant simplificat a evenimentelor ce au loc n profaza meiozei, unde se consider cte o copie, o cromatid a cromozomului 1 uman derivate de la mam i de la tat, n mod arbitrar divizate n 10 segmente care se aliniaz.

13 n etapa urmtoare, cromatidele M i T se rup n acelai punct, de exemplu, ntre b i c. Apoi, are loc un schimb mutual de fragmente cromatidice bazale ntre cromatidele cromozomilor omologi, rezultnd noi combinaii de gene (fig. 1.6. b).

Cromozomul 1 de la mam
Ma Mb Mc Md Me Mf Mg Mh Mi Mj

Cromozomul 1 de la tat
Ta Tb Tc Td Te Tf Tg Th Ti Tj

Fig. 1.6.a. Reprezentarea schematic a recombinrii prin crossing over a cromatidelor nesurori de la cromosomul 1.
Ma Mb Tc Td Te Tf Tg Th Ti Tj

Ta

Tb

Mc

Md

Me

Mf

Mg

Mh

Mi

Mj

Fig. 1.6. b. Dou variante ale cromozomului 1 dup crossing over. Fiecare dintre acestea vor fi distribuite n diferite celule sexuale. Rezultatul acestui proces este c versiunile cromozomului 1 care sunt trasferate unui anumit spermatozoid sau unei anumite ovule au n parte, o provenien patern i una matern. Deoarece locul unde se rup cromatidele este ntmpltor, contribuia de la tat i cea de la mam este diferit de la gamet la gamet, mrind potenialul diversitii la descendeni. Avnd n vedere c toate perechile de cromozomi schimb fragmente cromatidice maternale i paternale, potenialul diversitii devine enorm. Fiecare pereche de cromozomi sufer, n medie, 2-3 crossing-overe n timpul formrii gameilor. Meioza are un rol esenial pentru reproducerea organismelor i conservarea nsuirilor prinilor (singura legtur material ntre prini i copii sunt genele aduse la zigot de ctre celulele sexuale). n afara acestei faciliti, meioza are rolul de a produce i menine variabilitatea genetic n populaiile ce se reproduc sexuat, prin fenomenele de recombinare intra, i intercromozomic. Primul are loc n profaza meiozei I i const n schimbul reciproc

14 de fragmente egale ntre cromozomi omologi (crossing over); cel de al doilea este realizat prin asortarea independent a cromozomilor, n anafaza meiozei I (fig. 1.6.c).

Fig. 1.6.c. Asortarea independent a cromozomilor omologi maternali i paternali n timpul diviziunii meiotice genereaz o variabilitate enorm. Celulele somatice diploide conin 23 de perechi de cromozomi, un set fiind motenit pe linie matern iar cellalt set fiind de origine patern. Gameii haploizi cum ar fi celulele spermatice conin doar cte un cromozom din fiecare pereche omoloag, alei la ntmplare. Diferitele celule spermatice (sau ovule) de la un singur individ se ateapt s prezinte numeroase combinaii cromozomice (celulele spermatice A E nfieaz 5 combinaii dintr-un total posibil de 223 sau 8,4 milioane). Asortarea independent a cromozomilor constituie una dintre explicaiile marii variabiliti umane. S-a calculat c n urma segregrii cromozomale se pot forma aproximativ 8 milioane de gamei diferii iar prin combinaia gameilor celor doi prini rezult 46 x 10 12 tipuri deosebite de descendeni. Se adaug i crossing over-ul, aa nct numrul posibil de combinaii genetice pare s fie egal dac nu cumva mai mare dect numrul atomilor din Univers. Probabilitatea recombinrii dintre doi loci de pe acelai cromozom este n funcie de distana dintre acetia i poate fi estimat prin numrul recombinrilor la 100 de gamei. Distana aceasta se numete unitate de crossing over sau centimorgan (cM) i reprezint distana ntre doi loci n linkage. Doi loci se afl la o distan de 1 cM dac exist o ans de

15 recombinare de 1% datorit crossing over-ului ntr-o singur generaie. Simbolul cM s-a atribuit n onoarea lui T.H Morgan, care a identificat pentru prima oar grupe de linkage la Drosophila. La om, 1 cM corespunde la aproximativ 1 milion perechi de nucleotide. Crossing over-ul are drept rezultat formarea unor tipuri noi de cromozomi avnd o importan practic deosebit. Exemplul care urmeaz ilustreaz aceastz afirmaie. Pe cromozomul X se gsesc gene care consecutiv unor mutaii determin tulburri binecunoscute, ca hemofilia sau daltonismul. Dac nu ar exista crossing over-ul, o mam purttoare a celor dou mutaii ar trebui s nasc fie biei normali, fie biei dublu afectai. Fenomenul a fost observat de mai multe ori. Madlener a studiat o familie n care bunicul avea cele dou tulburri. Fiica lui era deci dublu purttoare. Ea a nscut doi biei, ambii dublu afectai, i o fat care la rndul ei a avut un biat daltonian cu hemofilie, fiind i ea dublu purttoare. Se poate conchide c n aceast familie nu a survenit nici un crossing over ntre cele dou mutaii, locii respectivi, i alelele normale. Crossing over-ul a avut loc n alt familie, cea raportat de von Verschuer i W. Roth (fig. 1.7.). O purttoare a mutaiei pentru protanopie (absena vederii colorate pentru rou) s-a cstorit cu un brbat hemofilic. O fat rezultat din aceast cstorie era dublu heterozigot (II 3). Ea a nscut patru biei: primul a fost hemofilic i daltonian, al doilea hemofilic, al treilea daltonian iar al patrulea normal. Dac nu ar fi survenit crossing over-ul, mama ar fi avut fie biei cu daltonism, fie cu hemofilie, deoarece una dintre mutaii era situat pe un cromozom X i cealalt pe cellalt cromozom X. Dup crossing over au aprut doi cromozomi noi: unul cu ambele mutaii (H i P) i unul cu alele normale. I
H II 1 1 2 2

III

CO x 1 H P

2 H

3 P

CO x 4

Normal Hemofilic

Purttoare

Protanopie

Dublu purttoare

16 Fig. 1.7. Crossing over-ul n cazul unei familii cu hemofilie (H) i protanopie (P). Ambele tulburri se transmit recesiv legate de sex (CO = crossing over). Un individ poate prezenta mai des dect ar fi de ateptat teoretic dou caractere

oarecare. Un exemplu tipic l constituie asocierea grupei sanguine 0 cu ulcerul peptic. Purttorii acestei grupe au de dou ori mai multe anse de a face ulcer dect purttorii celorlalte grupe sanguine, semnificaia acestei asociaii este necunoscut. Dou caractere pot aprea frecvent mpreun i pentru c sunt condiionate de gene n linkage. Iat cteva date cu caracter general. Segregarea genelor este condiionat de poziia lor n cromozomi. Genele situate n cromozomi diferii sau departe una de alta pe acelai cromozom, segreg independent Identificarea localizrii unei gene pe un anumit cromozom, necesit analize de linkage, adic tehnici care folosesc informaii cu privire la abaterile de la legea asortrii independente a lui Mendel. Detectarea linkage-ului poate fi realizat pe dou ci: - prin analiza unui numr de familii. Se cerceteaz modul de transmitere a dou sau mai multe caractere, de obicei unul anormal i unul normal, grupele sanguine, la toi membrii unei familii. n acest fel s-au descoperit doar cteva gene n linkage. Unul dintre cele mai cunoscute este cel dintre sindromul unghie-rotul, sindrom caracterizat printr-un complex malformativ: unghii anormale, absena sau hipoplazia rotulei, malformaii ale scheletului, leziuni renale. Sindromul se transmite dominant.

AB

A0

A0

A0

A0

A0

B0

A0 B0

AA

B0

AB

B0

A0

B0

A0

AB

AB

A0

Fig. 1.8. Linkage ntre locusul AB0 i cel al sindromului unghie-rotul (dup Renwick i Lawler,1955, din Maximilian, 1982). El este condiionat de o mutaie situat foarte aproape de locusul AB0, este vorba despre loci i nu despre gene. Acest fapt a fost demonstrat ntr-o familie n care existau opt bolnavi cu sindromul unghie-rotul i la care s-a studiat grupele sanguine AB0 (fig. 1.8.).

17 Din arborele genealogic al familiei redat n figura 1.9. rezult c din cstoria unei femei avnd grupa sanguin 00 cu un brbat afectat AB au rezultat 12 copii, dintre care 5 anormali. Toi copii sunt fie A0, fie B0, deoarece mama este 00. Dar numai copiii B0 sunt afectai. Se presupune deci c aceti copii au primit gena B de la tatl lor. Cei care au motenit alela A au motenit i alela normal a mutaiei. Acelai fenomen se observ i n generaia urmtoare. Copiii anormaliau i alela B. Cei doi copii afectai au grupa sanguin AB, deoarece au motenit gena A de la mam. Prin aceeai metod s-au mai descoperit alte cteva gene n linkage. ntre locusul pentru grupa sanguin Duffy i un anumit tip de cataract i ntre anomalia Pelger-Huet i distrofia muscular. - linkage-ul a nceput, din 1980, s fie stabilit n mod cert prin metodele de localizare a genelor cu ajutorul markerilor ADN (indicatori sau repere de-a lungul cromozomilor asemntori cu indicatorii rutieri). Puterea analizelor n linkage a crescut foarte mult o dat cu descoperirea a mii de astfel de markeri. Markerii reprezint polimorfisme ADN cum ar fi siturile de restricie, RELP-urile (polimorfisme a lungimii fragmentelor de restricie), STRP (polimorfisme sau markeri repetai n tandemuri scurte) care include att markeri AC ct i tetranucleotidici CACA care se repet; iar n ultimul timp s-au descoperit polimorfisme formate de o singur nucleotid SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) care se repet la intervale precise de-a lungul genomului (1 la 1000 perechi baze). Analizele de linkage, cum s-a mai amintit, caut o nclcare a asortrii independente, ntre o trstur i un marker ADN. Cu alte cuvinte, analizele de linkage apreciaz dac merkerul ADN i trstura fenotipic se co-asorteaz ntr-o familie mai frecvent dect prin probabilitatea ntmplrii. n 1983, s-a demonstrat c gena pentru boala Huntington este linkat la un marker ADN localizat aproape de vrful cromozomului 4. A fost pentru prima dat c noii markeri ADN au fost folosii pentru a demonstra un linkage a unei tulburri, n care mecanismul chimic era necunoscut. ntre timp, markerii ADN care se afl aproape de gena bolii lui Huntington, au beneficiat de metode mai performante i acest progres n domeniul geneticii moleculare a fcut posibil reperarea cu precizie a genei (4p16). Cu toate c procesul bolii cauzat de gena Huntington nu este nc neles, boala Huntington ca i retardarea mental X-fragil, sunt legate de descoperirea unui tip de defect genetic n care secvenele de 3 nucleotide ADN sunt repetate de sute de ori. Pentru mai multe mii de tulburri cauzate de o singur gen (aproximativ jumtate dintre acestea implic sistemul nervos), localizarea exact pe cromozomi a genelor defective s-a

18 reuit la mai multe sute de gene. Gena nsi i mutaia specific s-a gsit la mai mult de 100 de tulburri, iar numrul lor crete rapid. Unul dintre elurile Proiectului Genomului Uman este de a identifica toate genele, chiar i pentru comportamentele complexe influenate de gene multiple precum i de factori de mediu.

1.5. Dincolo de legile mendeliene. Ereditatea legat de sex. Discromatopsiile, adic incapacitatea de a distinge culorile, n forma cea mai frecvent purttorii mutaiei recesive nu pot distinge fie roul, fie verdele (o stare cauzat prin lipsa unor pigmeni retinieni ce absorb aceste culori). Anomalia, cunoscut sub numele de daltonism, dup numele medicului scoian Dalton (din secolul al XVII-lea) care a descris-o, este foarte frecvent, 8% printre brbaii i 0,4% printre femeile din Europa. Daltonismul i alte tulburri, prezint un model de transmitere ereditar care nu se conformeaz legilor mendeliene (fig. 1.9.).
Prini Prini

Copii (a)

Copii Nepoi

(b)

Fig. 1.9. Motenirea daltonismului. (a) O mam daltonic i un tat neafectat au biei daltonici dar fetele neafectate. (b) O mam neafectat i un tat daltonic au copii neafectai, n schimb, fetele au biei ce prezint un risc de 50% pentru aceast tulburare. Transmiterea legat de sex se refer la transmiterea unor caractere normale sau anormale determinate de gene situate pe cromozomii sexuali X i Y, dar care nu intervin n procesul de sexualizare; ele pot fi asemnate cu genele autozomale, unica diferen fiind legat de localizarea lor. Teoretic, se pot descrie trei tipuri de transmitere gonosomal (legat de sex), dup cum genele se gsesc numai pe cromozomul X, numai pe cromozomul Y sau n poriuni omoloage pe X i Y. Ultimele dou posibiliti sunt incerte i de aceea ereditatea legat de sex este

19 aproape n cvasitotalitatea ei legat de X; deseori aceast precizare nici nu se mai face, se subnelege. Cromozomul X conine, alturi de gena diferenierii sexuale, numeroase gene somatice. Pe cromozomul Y nu se gsesc gene similare. Ca atare, o mutaie situat pe cromozomul X se manifest diferit la femeie i la brbat. Deoarece o femeie are doi cromozomi X, o mutaie i manifest efectele n funcie de natura alelei sale. Brbaii au ns un singur X, deci sunt hemizigoi, i un cromozom Y. Orice mutaie situat pe cromozomul X, indiferent dac este dominant sau recesiv, se manifest fenotipic la brbai. Ca i genele autozomale, genele situate pe cromozomul X pot suferi mutaii i ele se transmit dominant sau recesiv, dominant legat de sex sau recesiv legat de sex. Daltonismul este cauzat de o alel recesiv de pe cromozomul X. Dar brbaii au doar un singur cromozom X; astfel, dac ei prezint o alel pentru daltonism pe unicul lor cromozom X, defectul se va exprima. Femeile pot avea defectul doar dac motenesc alela pentru daltonism pe ambii cromozomi X. Pentru acest motiv marea majoritate a genelor recesive sexlinkate (X-linkate) au o inciden mai mare la brbai. Dac frecvena unei alele recesive pentru o tulburare X-linkat este de 10%, atunci frecvena previzibil a bolii la brbai va fi de 10%, n timp ce la femei ar fi doar de 1% (de exemplu, 0,102 = 0,01). Figura 1.10. ilustreaz motenirea cromozomilor de sex. Att bieii ct i fetele motenesc un cromozom X de la mam. Fetele motenesc de asemenea i unicul cromozom X de la tat iar bieii motenesc cromozomul Y de la tat. Pentru acest motiv, un alt indiciu a unei trsturi recesive X-linkate este c asemnarea tat-fiu este neglijabil.

Mama

Tata

Gamei (n)

XX Fat

XY Biat

20

Fig. 1.10. Motenirea cromozomilor X i Y. Un biat este uor mai apropiat de mama lui dect de tatl su pentru c X-ul lui vine de la mam, iar Y de la tat care-i n mare parte un cromozom amorf. Dou surori sunt un pic mai apropiate ntre ele dect cu fratele lor, pentru c unul din cromozomii lor X vine de la tat, i este identic la ambele. Cromozomii de sex de tipul X-Y antreneaz alterri minore a sistemului de relaii genetice. 1.6. Ereditatea X-linkat (a). Transmiterea recesiv guvernat de loci situai pe cromozomul X ilustreaz un pedigree caracteristic (fig. 1.11.).
I

II 1 2 3 4 5 6

III 1 IV 2 3 4 5 6 7 8

9 1 10

Fig. 1.11. Transmiterea recesiv X-linkat Pentru c modelul motenit este uor de recunoscut, s-au descris peste 200 de afeciuni recesive X-linkate, printre care menionm: distrofia muscular Duchenne, hemofilia A, sindromul Lesch-Nyhan, boala Charcot-Marie-Tooth, deficiena G6PD. Caracteristicile specifice a pedigre-ului recesiv X-linkat sunt urmtoarele: boala afecteaz n mod principal brbaii; - modelul de transmitere este cel al mutrii calului n jocul de ah; brbaii afectai au prini sntoi (indemni) dar pot avea unchi maternali afectai;

21 - boala este transmis de ctre femeile purttoare care, n mod obinuit sunt asimptomatice; dintre bieii unei purttoare sunt afectai, i din fete vor fi purttoare; - dac un brbat afectat are copii, nici unul din fii lui nu vor fi afectai, n schimb, fiicele lui vor fi vectoare; femeile pot fi afectate dac un brbat afectat se cstorete cu o femeie purttoare. (b). Transmiterea dominant X-linkat. Mutaiile dominante legate de sex sunt mai rare dect mutaiile recesive legate de sex. Aparent, acest tip de ereditate seamn cu cel dominant autozomal. n ambele cazuri, i brbaii i femeile transmit tulburarea lor descendenilor. Exist ns i o deosebire important: brbaii afectai au toate fiicele afectate i toi bieii sntoi (fig. 1.12.).

II 1 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 3 4 5 6

Fig. 1.12. Model al ereditii dominante X-linkate (de remarcat descendenii cuplului II: 5-6 care au fetele afectate i bieii normali. n familiile cu boli dominante X-linkate femeile vor fi de dou ori mai frecvent afectate dect brbaii. Expresivitatea genei morbide este mai puin grav la sexul femenin comparativ cu sexul masculin. Exemple de boli ereditare cu transmitere dominant X-linkat: rahitismul (hipofosfatemic) rezistent la vitamina D, hipoplazia emailului (dini bruni), displazia ectodermic anhidrotic, keratoza folicular, etc. Unele sunt boli rare: incontinentia pigmentii boala debuteaz n copilrie prin leziuni tegumentare, eritem, pigmentaie brun, alopecie parial, hipodonie i nanism. Afeciunea are o evoluie progresiv cu handicap mental i afeciuni oculare. Boala se manifest numai la femei ca i sindromul Rett care este o afeciune rar i misterioas cu modificri mentale progresive n copilrie ce duc la o stare autistic fr comunicare i micri repetitive.

22