IMUNOMODULATOARE Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate ntr-un capitol distinct de farmacologie = IMUNOFARMACOLOGIA; Sunt medicamente care moduleaz (influeneaz)

rspunsul imun; Imunomodulatoarele se mpart n 2 clase: A).Medicamente imunosupresive suprim/deprim rspunsurile imune; B).Medicamente imunostimulante (medicamente,microorganisme sau produi biologici) amplific/stimuleaz rspunsurile imune; Indicaiile majore ale terapiei imunomodulatoare: I.Bolile autoimune II.Bolile imunodeficitare primare III.Transplantul de organ Alte indicaii: unele forme de cancer,SIDA,boli inflamatoare; Definiii 1.Imunitatea = rezistena organismului la boli,cu deosebire la bolile infecioase; IMUNOMODULATOARE

2.Sistemul imun = ansamblul de celule,esuturi i molecule care asigur aprarea/rezistena fa de infecii; 3.Rspunsul imun = un ansamblu (organizat) de reacii,ale celulelor i moleculelor imune,ndreptate mpotriva germenilor microbieni; Rolul fiziologic esenial al sistemului imun = prevenirea infeciilor i eradicarea acestor infecii,odat aprute; Aprarea organismului se realizeaz prin dou tipuri de imunitate: 1.Imunitatea nnscut (nativ,natural) = prima etap (prima linie) a aprrii mpotriva agenilor patogeni (Ag); Este compus din: Factori fizici piele,mucoase; Factori biochimici complement,interferoni,lizozim; Factori celulari neutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural killer);

Prima barier n calea infeciei pielea/mucoasa intact; IMUNOMODULATOARE

n cazul unor leziuni ale pielii/mucoaselor germenii patogeni ptrund n organism; Imediat intervin factori precum lizozimul care degradeaz proteoglicanii membranei microbilor; Compuii care rezult n urma acestei reacii declaneaz activarea complementului (C); C3b favorizeaz opsonizarea bacteriilor; C3a i C5a favorizeaz chemotactismul celuelor imune acestea vor fi recrutate la locul inflamaiei; Activarea C conduce n final la liza germenilor patogeni (leziuni ale membranei care conduc la ieirea componentelor nafara celulei microbiene); Apariia la locul inflamaiei a neutrofilelor i macrofagelor este mediat de IL-8 (citokin cu rol chemotactic),proteina chemotactic macrofagic (MCP-1) i proteina inflamatoare macrofagic (MIP-1) toate acestea deriv din IMUNOMODULATOARE

celulele endoteliale i macrofagele tisulare,activate, la locul inflamaiei; Dac aceste secvene funcioneaz normal,germenii patogeni sunt nglobai i distrui de celulele imune iar infecia este stopat/prevenit/durata scurtat; n plus la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate i LTNK acestea secret interferoni (INF-) care vor activa macrofagele tisulare i celulele dendritice; NK sunt denumite natural ucigae pentru c sunt capabile s recunoasc i s distrug celulele infectate sau celulele tumorale,fr a fi nevoie s fie activate ,n prealabil;

2.Imunitatea dobndit (adaptativ/specific) Intervine n momentul n care imunitatea nativ nu reuete s stvileasc infectia;are cteva trsturi: 1.Reacioneaz la o diversitate de ageni patogeni ntr-un mod specific; 2.Recunoate i face diferenierea ntre Ag strine -patogene (non-self) i cele ale prorpiului organism (self); IMUNOMODULATOARE 3.Are capacitatea de a rspunde la infecii anterioare prin componenta de memorie a celulelor imune; Imunitatea dobndit se realizeaz: 1.prin producia de anticorpi (Ac) = efectorii imunitii mediate umoral i 2.prin activarea limfocitelor T = efectorii imunitii mediate celular;

I.Autoimunitatea i bolile autoimune

Autoimunitatea = un rspuns imun anormal ndreptat mpotriva propriilor celule sau esuturi; Exist o incapacitate a sistemului imun de a recunoate esuturile/celulele ,ca fiind proprii i nu strine; n mod fiziologic o serie de mecanisme de tip feedback menin sub control reaciile autoimune; n anumite condiii acest control se pierde i se produce o activare a LT i B; Bolile autoimune sunt afeciuni complexe,care presupun participarea unor IMUNOMODULATOARE

factori genetici (MHC = sistemul major de histocompatibilitate),factori de mediu,boli infecioase i disfuncii reglatoare ale sistemului imun; Boli autoimune: 1.Artrita reumatoid 2.Lupusul eritematos sistemic ( LES) 3.Scleroza multipl (SM) 4.Diabetul zaharat tip 1 5.Myasthenia gravis 6.Anemia hemolitic autoimun 7.Purpura trombocitopenic idiopatic 8.Polimiozita 9.Colita ulceroas 10.Granulomatoza Wegener IMUNOMODULATOARE

11.Uveita - coroidoretinit 12.Artropatia psoriazic 13.Glomerulonefrita membranoas n artrita reumatoid (poliartrita reumatoid) se produc anticorpi IgM (factorul reumatoid) ce vor reaciona cu Fc a IgG ,pentru a forma complexe imune; Aceste complexe imune vor activa cascada C i,n final, se va produce inflamaia articulaiilor i a rinichilor;

n LES se produc Ac ndreptai mpotriva ADN,histonelor,hematiilor,plcuelor i a altor componente celulare; n SM se produc distrucii ale mielinei (ce acoper neuronii) ,iar n DZ tip 1 ale celuelelor insulare pancreatice prin procese imune,mediate celular; n DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4TDTH); Aceste celule recunosc ca fiind proprii peptidele insulare,ns totodat ,se crede c ar produce citokine ,care stimuleaz macrofagele s produc enzime cu IMUNOMODULATOARE aciune litic,distructiv ,asupra celulelor -insulare; DTH (delayed-type-hypersensitivity) = hipersensibilitatea de tip ntrziat II.Bolile imunodeficitare primare Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburri genetice (boli transmise congenital), infeciile bacteriene/virale,medicamente; Sunt decrise pn n prezent circa 70 de boli; Unele sunt datorate alterrii imunitii umorale agamaglobulinemia X-lincat,deficiena n IgA; Altele apar prin deficitul imunitii mediate celular sindromul DiGeorge; Altele apar prin asocierea celor dou tulburri sunt mult mai grave; Agamaglobulinemia afecteaz pacienii de sex masculin exist o insuficien de maturare a LB (pentru a produce Ac); rezult o susceptibilitate crescut la infecii bacteriene recurente; IMUNOMODULATOARE

Sindromul DiGeorge insuficienta dezvoltare a timusului,rezult un deficit al imunitii,mediate de limfocitele T( LTDTH,CTL); imunitatea umoral nu este afectat; Tratamentul Administrarea de imunoglobuline i tratamentul infeciilor n cazul afectrii imunitii umorale; n cazul afectrii imunitii celulare nu exist un tratament farmacologic eficace; III.Tranasplantul de organe i cancerul n cazul transplantului de organe se produce o tendin de respingere a grefei; Controlul mecanismelor imunologice implicate n respingerea grefei se realizeaz cu ajutorul medicamentelor imunosupresive;

Imunosupresivele = un beneficiu terapeutic imens pentru cei mai muli pacieni transplantul este unica ans de a supravieui; n prezent,transplantul (datorit ciclosporinei,tacrolimus) este de rutin; IMUNOMODULATOARE

Tratamentul imunostimulant beneficii semnificative n unele forme de cancer; n prezent exist dou subspecialiti distincte ale imunologiei: 1.imunologia tumoral i 2.imunologia transplantului; Cercetrile actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase; A).IMUNOSTIMULATOARE Sunt medicamente care amplific/cresc rspunsurile sistemului imun la agresiunile factorilor patogeni; Se urmrete creterea reactivitii imune a pacienilor cu imunodeficien specific/generalizat; Sunt indicate ndeosebi n bolile imunodeficitare,bolile infecioase cronice i cancerul; Levamisolul,vaccinul BCG,citokinele,peptidele,extractele din bacterii drojdii i fungi toate sunt capabile s creasc imunitatea; Apariia SIDA a stimulat foarte mult cercetrile privind descoperirea de noi IMUNOMODULATOARE

medicamente/ageni terapeutici,cu rol imunostimulator/imunomodulator; I.CITOKINELE Un grup heterogen de proteine cu proprieti variate; Unele au funcii imunoreglatoare/imunomodulatoare; Sunt sintetizate n limfocite; Unele controleaz hematopoieza; Acioneaz prin intermediul unor receptori de pe suprafaa/din interiorul celulelor int similar hormonilor; n anumite situaii citokinele au proprieti antiproliferative,antitumorale i antimicrobiene;

Principalele citokine identificate pn n prezent sunt: 1.Interferonul- (IFN-). Posed aciuni antivirale,oncostatice (antitumorale) i activatoare asupra celulelor NK; 2.Interferonul-(IFN-). Are aciuni antivirale,oncostatice i activeaz NK;

IMUNOMODULATOARE

3.Interferonul- (INF-). Are aciuni antivirale,oncostatice.Este secretat de celule precum: LTH1,NK,LTC (LT citotoxice) i macrofage.Produce activarea i proliferarea acestor tipuri celulare; 4.Interleukina-1 (IL-1). Activeaz LT,stimuleaz proliferarea i diferenierea LB; este co-factor hematopoietic; 5.Interleukina-2 (IL-2). Stimuleaz proliferarea LT,activeaz NK,LTH1 i LAK (lymphokineactivated killer cell). 6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine n proliferarea i diferenierea unor factori hematopoietici; 7.Interleukina-4 (IL-4). Activeaz LTH2 i CTL,stimuleaz LB; 8.Interleukina-5 (IL-5). Stimuleaz proliferarea eozinofilelor,proliferarea i diferenierea LB; 9.Interleukina-6 (IL-6). Determin proliferarea cofactorului hematopoietic,a LTH2,CTL I LB; IMUNOMODULATOARE 10.Interleukina-7 (IL-7). Are rol n proliferarea LB,CTL,NK,LAK; stimuleaz un precursor din timus; 11.Interleukina-8 (IL-8). Este o citokin cu aciune proinflamatoare,are aciune chemotactic asupra neutrofilelor; 12.Interleukina-9 (IL-9). Rol n proliferarea LT; 13.Interleukina-10 (IL-10). Rol n supresia LTH1,activarea CTL,proliferarea LB; 14.Interleukina -11 (IL-11). Rol n proliferarea megacariocitelor,diferenierea LB; 15.Interleukina-12 (IL-12). Rol n proliferarea i activarea LTH1 i CTL; 16.Interleukina-13 (IL-13). Moduleaz funciile macrofagelor,proliferarea LB; 17.Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea i diferenierea LB; 18.Interleukina-15 (IL-15). Activarea LTH1,CTL i NK/LAK;stimuleaz celulele de memorie; 19.Interleukina-16 (IL-16). Rol n chemotactismul LT,deprim replicarea HIV; IMUNOMODULATOARE

20.Interleukina-17 (IL-17). Stimuleaz producia de citokine de ctre celulele stromale; 21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra rspunsului LTH1; 22.Interleukina-19 (IL-19). Are aciune proinflamatoare; 23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizeaz diferenierea celulelor pielii; 24.Interleukina-21 (IL-21). Stimuleaz proliferarea LT activate i maturarea NK;

25.Interleukina-22 (IL-22). Aciuni modulataore (reglatoare) asupra LTH2; 26.Interleukina-23 (IL-23). Determin proliferarea LTH1 de memorie; 27.Interleukina-24 (IL-24). Stimuleaz apoptoza celueleor tumorale i rspunsul imun al LTH1; 28.Factorul de necroz tumoral- (TNF-). Are proprieti oncostatice, proinflamatoare i activatoare asupra macrofagelor; 29.Factorul de necroz tumoral- (TNF- ). Are aciuni proinflamatoare, oncostatice i chemotactice; IMUNOMODULATOARE

30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF). Stimuleaz producia de granulocite; 31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF). Stimuleaz producia de granulocite,monocite i eozinofile; 32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating factor,MCSF). Rol n producia i activarea macrofagelor; 33.Eritropoietina (EPO). Stimuleaz producia de eritrocite (seria roie); 34.Trombopoietina (TPO). Stimuleaz producia de plcue/plachete/trombocite; Ultimele citokine descoperite: Interleukina-27 (IL-27). Stimuleaz celulele primordiale CD4 s produc IFN-; Interleukina-28 i 29 (IL-28,IL-29). Au aciune antiviral i proprieti similare interferonilor; Interleukinele-30,31 i 32 (IL-30,IL-31,IL-32). IMUNOMODULATOARE Primele citokine descoprite interferonii; au urmat factorii de stimulare a coloniilor de celule; Factorii de stimulare (de cretere) rol n proliferarea/diferenierea celulelor primordiale din esutul hematopoietic; Ultimele descoperite au fost IL; Identificarea i producerea de IL n mare parte,prin tehnici de clonare genetic; IFN- este indicat (aprobat) n: neoplazii leucemia cu celule proase,leucemia mieloid cronic (LMC),melanomul malign (MM) i sarcomul Kaposi; infecii virale cu VH tip B i C; carcinomul renal,sindromul carcinoid i leucemia limfocitar (cu LT); INF- - indicat n recderile din scleroza multipl (SM); INF- - indicat n afeciuni granulomatoase cronice;

IL-2 carcinomul renal metastatic,MM; IMUNOMODULATOARE TNF- a fost folosit i testat n foarte multe cancere rezultatele au fost dezamgitoare; O excepie TNF- ,n doze mari,intraarterial,a dat rezultate foarte bune n MM i sarcomul de pri moi ale membrelor; Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor: interferonii i IL-2 rezultate favorabile n cazul vaccinrii anti-hepatit B; GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebit contribuie la recrutarea celulelor dendritice (prezint Ag LT),favorizeaz rspunsurile imune mediate de LT; GM-CSF stimuleaz imunitatea i favorizeaz regresia tumoral n MM i cancerul de prostat; Totui,citokinele sunt scumpe i nu se folosesc pe scar larg,ca adjuvante; Alte efecte INF- stimuleaz creterea nr de receptori (pe celulele int) pentru TNF;IL-2 favorizeaz producia de TNF-;IL-12 cea de IFN-; IMUNOMODULATOARE Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt,de cteva min; astfel sunt TNF-,INF,IL-2,G-CSF (filgrastim) i GM-CSF; se injecteaz sc,de obicei; Fiecare citokin are o toxicitate specific; unele efecte sunt comune pentru IFN-,IFN,IFN-,IL-2 i TNF- i constau n febr,simptome asemntoare gripei,indispoziie,anorexie,fatigabilitate etc; O idee foarte recent sugereaz folosirea unor Ac monoclonali (antagoniti ai receptorilor pentru citokine) n ocul septic i unele boli inflamatoare (anti-IL-1,antiTNF-); Studiile clinice de faza a-III-a confirm eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF- n tratamentul ocului septic cu bacteriemie;

INTERFERONII Interferonii (IFN-, i ) au fost cercetai i folosii iniial ca antivirale; Posed i proprieti imunomodulatoare/imunostimulatoare; IFN se leag de receptori de pe suprafaa celulei i declaneaz o serie de IMUNOMODULATOARE

efecte intracelulare: 1.Stimuleaz sinteza unor enzime;

2.Inhib proliferarea celular; 3.Amplific rspunsul imun amplific aciunea fagocitar a macrofagelor,crete aciunea citotoxic a LT; Interferonii sunt obinui prin recombinare genetic; Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2,INTRON A) o familie de molecule ,de mici dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) ,obinute pe cale natural; Sunt produse /secretate ,ca rspuns la agresiunea celular (infecie viral/ali ageni); Interferonul alfa-2b este indicat n: leucemia cu celule proase,MM,sarcomul Kaposi (asociat SIDA),boli infecioase,hepatita cronic B i condiloamele acuminate; Efectele adverse simptome similare celor din grip: febr,frison,cefalee; IMUNOMODULATOARE Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptid recombinat; Stimuleaz fagocitoza i producerea de specii reactive ale oxigenului toxice pentru microorganisme; Este indicat pentru combaterea infeciilor severe ce acompaniaz afeciunile granulomatoase cronice; Efecte adverse: febr,slbicune,erupii,anorexie,tulburri GI,mialgii; Interferonul beta-1a (AVONEX,REBIF) = o glicoprotein recombinat; conine 166 aa; Interferonul beta-1b (BETASERON) = protein cu 165 aa; Ambele au aciune antiviral i imunomodulatoare; Sunt indicate pentru tratamentul recderilor i episoadelor acute ale SM (exacerbrile); Mecanismul de aciune n SM este neclar; Efectele adverse simptome asemntoare gripei; IMUNOMODULATOARE

II.LEVAMISOLUL Iniial,a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic; Ulterior s-a demonstrat c amplific imunitatea mediat de LT; De fapt reface funciile imune deprimate ale LT i B,macrofage i monocite; Poteneaz efectele limfokinelor i a factorilor chemotactici asupra limfocitelor,granulocitelor i macrofagelor; Crete nr de LT la cei cu boal Hodgkin;

Are eficacitate n poliartrita reumatoid; Este eficace n asocire cu 5-FU n cancerul colo-rectal (dup rezecia chirugical)posibil, prin activarea macrofagelor ,care vor distruge celulele tumorale reziduale; Produce agranulocitoz - ocazional,ns cu evoluie fatal;

III.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG) - Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpin vie atenuat de IMUNOMODULATOARE

Mycobacterium tuberculosis bovis; iniial a fost folosit pentru imunizarea n TBC; Prin injectare produce o reacie local granulomatoas; Este indicat ca terapie imunostimulant,nespecific ,n cancerul in situ al vezicii urinare; Este eficace doar n administrare intravezical se menine 2 ore intravezical; Acioneaz prin activarea macrofagelor care vor crete efectul antitumoral al celulelor NK; Muramil-dipeptida = cel mai mic compus activ ,izolat din peretele tulpinii BCG; n Japonia a fost folosit cu succes un preparat similar,Lys18-muramyl dipeptide ,pentru accelerarea refacerii mduvei hematogene ,afectate de chimioterapia anticanceroas;

III.TALIDOMIDA IMUNOMODULATOARE Este un medicament cu certe proprieti teratogene; Administrat la gravide ,pentru efectul anxiolitic i antivomitiv ,a produs grave malformaii la nn (focomelie amelie etc); Nu va fi folosit dect sub controlul strict al specialitilor; Este absolut contraindicat la gravide i la femei care vor deveni gravide n timpul tratanmentului; Este util n eritemul nodos la pacienii cu lepr i n caz de mielom multiplu; Mecanismul de aciune nu este precizat;

IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE 1.Isoprinosina este folosit n afeciuni caracterizate prin imunodeficien n unele ri din Europa (n SUA nu este aprobat); 2.Timozina = un compus ce conine o serie de hormoni proteici provenii din timus; este eficace n sindromul DiGeorge;

3.Polidinul = un amestec de 13 tulpini bacteriene omorte prin cldur; IMUNOMODULATOARE Crete nr limfocitelor circulante,stimuleaz producia de interferon,activeaz C seric,stimuleaz proliferarea i diferenierea LB,stimuleaz producia de IgA i IgG serice,a IgA secretorii,crete capacitatea de fagocitoz a macrofagelor; Este indicat n afeciuni acute ale cilor respiratorii,infecii din sfera ORL,complicaii infecioase ale astmului; Crete rezistena la infecii; 4.Bronhodinul = conine 9 tulpini; este tot un imunostimulant polimicrobian; Are proprieti similare polidinului; Este indicat n profilaxia i tratamentul infeciilor cilor respiratorii; 5.Broncho-vaxomul = imunomodulator polimicrobian (7 tulpini); Are proprieti similare bronhodinului; Se administreaz pe cale oral,are indicaiile bronhodinului; IMUNOMODULATOARE

B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE) Sunt medicamente indicate n dou situaii clinice importante: 1.prevenirea respingerii grefei (transplantul de organe) i 2.tratamentul bolilor autoimune; Actualmente se pot transplanta: mduv osoas,rinichi,ficat,cord,plmni, pancreas,piele etc;

I.Inhibitori de calcineurin-fosfataz 1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE) Este o polipeptid ce conine 11 aa i care se extrage din Trichoderma polysporum (o ciuperc); Este un deprimant puternic al imunitii celulare i umorale; Este imunosupresivul de ales n cazurile de transplant (n combinaie cu glucocorticoizii ,rezultatele sunt mai bune,scade doza de ciclosporin); Poliartrita reumatoid,uveit,LES,artropatia psoriazic boli autoimune; Se administreaz pe cale oral sau iv; IMUNOMODULATAORE Acioneaz prin legarea de o protein citosolic cu formarea unui complex M-Pr;

Aceste complex inhib calcineurin-fosfataza ceea ce conduce la scderea sintezei de citokine: IL-2,IL-3,IL-4,IFN- i TNF-. Se absoarbe lent i incomplet pe cale oral; Se metabolizeaz sub aciunea CYP3A; Prin metabolizare se pierde efectul imunosupresiv; Se excret ndeosebi prin bil i fecale; Este indicat n transplantul de rinichi,ficat i inim i n bolile autoimune de mai sus; n combinaie cu prednisonul doza poate fi redus la ; Se poate asocia cu tacrolimus; Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi), HTA,hiperglicemie, hipelipidemie,afectarea ficatului ,hirutism,hiperplazie gingival; IMUNOMODULATOARE Interaciuni medicamentoase multiple; Unele deprim CYP (cresc concentraiile de ciclosporin): blocante ale canalelor de calciu (verapamil,nicardipin),antibiotice (eritromicina), antimicotice (fluconazol,ketoconazol),inhibitori de HIV-proteaz (indinavir) i alte medicamente (metilprednisolon,alopurinol,metoclopramid); Altele stimuleaz CYP: antibiotice (nafcilina,rifampicina),antiepileptice (fenitoina,fenobarbital) i altele (octreoctidul,ticlopidina);

2.TACROLIMUS (PROGRAF) Este un antibiotic macrolidic; Acioneaz prin inhibiia calcineurin-fosfatazei; Se poate administra pe cale oral i iv; Farmacocinetica prezint variaii individuale mari; Se metabolizeaz sub aciunea CYP 3A,se elimin major prin materiile fecale; Are aceleai indicaii ca i ciclosporina n cazul transplantului; IMUNOMODULATOARE Dozele sunt mai mari n cazul copiilor; Efecte adverse: nefrotoxicitate,afectare nervos-central (tremor,cefalee, tulburri motorii,convulsii)tulburri GI,HTA,hiperK+,hiperGlic i DZ; Deprim funcia celulelor beta-insulare pancreatice;

Risc crescut de infecii i cancere secundare (la fel ca i n cazul altor imunosupresive); Nefrotoxicitatea este mult mai mare n cazul folosirii mpreun cu ciclosporina; Interaciunile medicamentoase sunt aceleai (CYP3A);

II.Medicamente antiproliferative i antimetabolii 1.SIROLIMUS (RAPAMUNE) Se mai numete Rapamycina; Este o lacton ciclic de dimensiuni mari; Se extrage din Streptomyces hygroscopicus; IMUNOMODULATOARE Inhib activarea LT i sinteza IL-2,activarea receptorilor pentru factori de cretere ai LT; Sirolimus se leag de o protein i rezult un complex; Complexul astfel format se leag de o protein-kinaz (mammalian target of rapamycin,mTOR),enzim esenial pentru ciclul celular; Este mpiedicat trecerea din faza G1 n faza S; Se absoarbe rapid pe cale oral ,se leag 40 % de albumina plasmatic; Se metabolizeaz sub aciunea CYP3A4; Este indicat pentru prevenirea respingerii grefei,n asociere,cu inhibitori de calcineurinfosfataz i glucocorticoizi; Efecte adverse: crete Colest i TG (proprional cu doza) la cei cu transplant renal; Alte efecte adverse: deprimarea mduvei hematogene (anemie,L-penie,Tpenie),hipo/hiper K 1+,febr i tulburri GI; IMUNOMODULATOARE Vindecarea plgilor se face cu ntrziere; Crete riscul de infecii i neoplasme (limfoame,mai ales); Se recomand profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii i a infeciei cu CMV; Nu se va administra concomitent cu ciclosporina; Interaciunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4); Dozele iniiale sunt de 1 mg/m2/zi,la cei peste 13 ani i care au sub 40 de kg;

2.EVEROLIMUS Este nrudit structural cu sirolimus,are aceleai indicaii clinice;

Farmacocinetic se comport diferit; Toxicitatea i interaciunile medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus; Accentueaz toxicitatea renal n asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfataz; IMUNOMODULATOARE

3.AZATIOPRINA (IMURAN ) Este un antimetabolit purinic,derivat imidazolil al 6-mercaptopurinei (6-MP); Se transform n 6-MP sub aciunea glutationului; Ulterior d natere la metabolii precum 6-Tio-IMP (inozin monofosfat) 6-Tio-GMP 6-Tio-GTP,care se incorporeaz fraudulos n ADN; n final este inhibat proliferarea celular i sunt alterate o serie de funii ale limfocitelor; Se absoarbe bine pe cale oral; Se metabolizeaz prin oxidare i metilare n ficat i/sau eritrocite; Azatioprina primul imunosupresiv folosit n transplantul renal (1961); Este indicat ca adjuvant n prevenirea rejetului de gref i n cazurile severe de poliartrit reumatoid; Efecte adverse: deprimarea mduvei hematogene,hepatotoxicitate,alopecie, tulburri GI; IMUNOMODULATOARE Risc crescut de infecii (varicela,VH simplex) i neoplazii; Se vor evita inhibitori de xantin-oxidaz precum allopurinolul; Xantin-oxidaza degradeaz metaboliii azatiprinei; Dac se asociaz cu allopurinolul dozele de azatioprin vor fi reduse (25-33 %); Cel mai bine s nu se asocieze aceste medicamente;

4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT) Este un promedicament se transform prin hidroliz n acid micofenolic (MPA); MPA inhib selectiv,necompetitiv i reversibil inozin monofosfat dehidrogenaza(IMPDH); IMPDH asigur sinteza de novo a guaninei; MPA inhib unele funcii limfocitare sinteza Ac,adeziunea i migrarea L; MPA sufer procesul de glucuronoconjugare ,apoi se excret renal; IMUNOMODULATOARE

Este indicat pentru prevenirea rejetului de gref n asociere cu glucocorticoizi i inhibitori de calcineurin-fosfataz; Nu se asociaz cu azatioprina; Efectele adverse constau n tulburri hematologice i GI leucopenie,diaree,voma; Interaciuni medicamentoase: antiacidele i scad absorbia,colestiramina afecteaz circuitul E-H,aciclovirul i ganciclovirul interfereaz cu secreia tubular a glucuronidului MPA etc;

5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE I CITOTOXICE Foarte multe anticanceroase citotoxice au aciune imunodeprimant; Ciclofosfamida (CYTOXAN),talidomida,clorambucilul (LEUKERAN) i metotrexatul (MTX); MTX tratamentul respingerii de gref,poliartrita reumatoid,psoriazis i unele forme de cancer (neoplazii); IMUNOMODULATOARE Ciclofosfamida i clorambucilul sindromul nefrotic la copil,multe afeciuni maligne; Ciclofosfamida forme severe de LES,alte vasculite,precum ,granulomatoza Wegener;

III.Glucocorticoizii Hormoni glucocorticoizi secretai de CSR (corticosuprarenal); Principalele efecte: antiinflamatoare,imunosupresive,antialergice; Hidrocortizonul (cortizolul),cortizonul,prednisonul,metilprednisolonul, triamcinolonul,dexametazona i betametazona; Cele mai folosite sunt prednisonul i metilprednisolonul; Sunt indicai singuri/asociere n bolile autoimune i n prevenirea respingerii grefelor de transplant; Sunt benefici pentru combaterea inflamaiei ce acompaniaz transplantul (asocieri cu ciclosporina); IMUNOMODULATOARE

- Indicaii terapeutice: boli autoimune (poliartrita reumatoid,LES,psoriazis i dermatomiozita); Astmul i alte afeciuni alergice; Boala inflamatorie intestinal (ileita terminal = boala Crohn i rectocolita ulcerativ); Afeciuni inflamatorii oftalmologice,afeciuni hematologice autoimune;

Puseurile acute ale SM; Glomerulonefrit; Trombocitopenia idiopatic; Anemia hemolitic; Polimialgia reumatic; Efecte adverse mai ales n administrare cronic ntrzierea creterii la copii,necroza osoas,cataract,HTA,suprainfecii,ulcere GI,hiperglicemie i chiar diabet zaharat steroidic,osteoporoz etc.; IMUNOMODULATOARE Pe termen scurt n administre acut sunt foarte bine tolerai; De exemplu,metilprednisolonul,pe cale iv,n doze foarte mari,este foarte eficace n respingerea acut a grefei i n puseurile acute ale unor boli autoimune (SM); Acioneaz asupra unor receptori intracelulari,consecutiv ,scad producia de IL-1 i IL-6 (citokine proinflamatoare) i inhib activarea LT citotoxice;scade i chemotactismul monocitelor i neutrofilelor; Deprim mai ales imunitatea celular;

IV.Anticorpii folosii ca imunosupresoare 1.GLOBULINA ANTI-TIMOCITAR Imunoglobulin purificat obinut din serul hiperimun de la cai; Imunizarea serului de cal se face prin injectarea repetat de limfocite provenite din timusul uman; Este indicat singur sau n combinaie cu azatioprina i corticosteroizii n IMUNOMODULATOARE

Profilaxia respingerii grefei renale; 2.MUROMONAB-(CD3) Este o IgG purificat = anticorp monoclonal; Se obine prin imunizarea oarecelui; Este indicat n prevenirea rejetului de gref hepatic i renal; mpiedic activarea LT prin legarea de o glicoprotein CD3 de pe suprafaa LT; Efecte adverse:febr,edem pulmonar,cefalee,vom fenomene anafilactice;

3.DACLIZUMAB

- Este o IgG ce acioneaz antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2; - Efectul imunosupresiv se datoreaz mpiedicrii activrii limfocitelor; - Este indicat n prevenirea respingerii grefei renale; - Se asociaz cu ciclosporina i glucocorticoizii; 4.RITUZUMAB IMUNOMODULATOARE Acioneaz printr-un efect litic asemntor complementului; Se leag de receptorul CD20 de pe limfocitele B normale sau maligne; Este indicat n recderile din limfoame non-Hodgkiniene; mpiedic legarea TNF- de receptorii acestuia; Sunt suprimate citokine precum IL-1 i IL-6 cu rol n migrarea i activarea leucotitelor; Infliximab bola Crohn i poliartrita reumatoid; Etanercept poliartrita reumatoid la adult i artrita reumatoid juvenil; Adalimimab poliartrita reumatoid;

5.INFLIXIMAB,ETANERCEPT I ADALIMUMAB -