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Resumo
Desde meados do sculo XX, por razes econmicas e ambientais, diversos pesquisadores e algumas indstrias investem no desenvolvimento de tecnologias sintticas que sejam ambientalmente favorveis, gerando menos resduos txicos e com economia de energia. Alm disso, os processos catalticos e biocatalticos associados ao uso de biomassas renovveis so de fundamental importncia para a produo de matrias-primas quirais e aquirais com altos rendimentos e elevadas seletividades. Esse conjunto de paradigmas um dos grandes desafios da atualidade para os pesquisadores nos diversos ramos da sntese orgnica. Este trabalho descreve a importncia da catlise e da biocatlise na sntese orgnica de molculas complexas, destacando-se os setores de qumica fina e frmacos. Alm disso, a utilizao crescente dos diversos processos catalticos em diferentes setores industriais, tais como petroqumico, de papel e celulose, plsticos, e muitos outros tambm so assuntos de interesse desse trabalho de reviso. Palavras-chave: Catlise homognea; catlise heterognea; biocatlise; organocatlise. * Universidade Federal Fluminense, Departamento de Qumica Orgnica, Programa de PsGraduao em Qumica, Outeiro de So Joo Batista, CEP: 24020-141, Niteri, RJ, Brasil. flaviana15@yahoo.com.br Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871| 840
Novembro-Dezembro 2012
1. Introduo 2. Exemplos de diferentes tipos de catlise 2.1. Catlise homognea 2.2. Catlise heterognea 3. Biocatlise: aspecto geral 3.1. Aplicao da Biocatlise em diferentes segmentos industriais 4. Organocatlise 5. Concluso
1. Introduo
As reaes qumicas envolvem transformaes nas quais as espcies qumicas envolvidas perdem as suas identidades moleculares a partir da quebra ou da formao de novas ligaes qumicas, ou apenas por transferncia de eltrons ou prtons. As molculas devem colidir com orientao favorvel quebra e formao da nova ligao para que a reao ocorra. Alm disso, as molculas que colidem devem ter energia cintica total, igual ou maior que a energia de ativao (Ea). A Ea a energia mnima necessria para que se inicie a reao qumica.1 No diagrama de energia mostrado no Esquema 1, est ilustrado um exemplo de 841
reao qumica de substituio nucleoflica bimolecular (SN2) entre um brometo de alquila e o on hidrxido. A quebra da ligao C-Br e a formao da nova ligao C-OH ocorrem simultaneamente no estado de transio (ET), tambm conhecido como complexo ativado.2 O requisito estereoeletrnico para que essa reao concertada ocorra, envolve a melhor sobreposio entre os eltrons presentes no orbital HOMO do nuclefilo e o orbital antiligante ( *) de C-Br. As reaes do tipo SN2 ocorrem com inverso de configurao quando os reagentes eletroflicos so quirais.3,4 A cintica qumica a cincia que estuda as velocidades das reaes qumicas, que podem ocorrer em escalas temporais muito diversas, e os mecanismos pelos quais essas Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
Dias,F.R.F.etal. reaes se processam. Alguns fatores isoladamente ou em conjunto podem influenciar avelocidade da reao5como, por exemplo: a) estado fsico dos reagentes;6 b)
Energia
HO R1
c) concentrao dos temperatura7; 8 6 reagentes ; d) presso ; e) superfcie de contato entre as diferentes fases de uma reaoheterognea5e/ou;f)catlise.9
C H
Br
Nu
R
C H R1 Br
Ea HO + Na
HO
Sobreposio construtiva entre os orbitais HOMO do nuclef ilo e LUMO C-X. (Mxima sobreposio)
R C R1 H
+ Br
Esquema1.DiagramadeenergiaparaumareaodesubstituionucleoflicadotipoSN2
Coordenada da reao
A catlise um processo no qual a velocidadedeumareaoinfluenciadapela adio de uma substncia qumica para diminuir a barreira de ativao (Ea) e, ento, alterar o mecanismo de reao, fornecendo assim um caminho alternativo de reao, com energia de ativao menor que o
Energia Ea sem catalisador
caminho convencional (Figura 1). Os catalisadores permitem que as reaes ocorram com maior velocidade e em temperaturas mais baixas. Alm disso, os catalisadores devem ser utilizados em pequenas propores e serem recuperados intactosaofinaldareao.9
Ea com catalisador
Reagentes
Figura 1: Variao da velocidade da reao com a utilizao de catalisador: a) a linha preta indica o caminho de reao normal, sem uso de catalisador, e b) a linha vermelha o caminho de reaco com a adio do catalisador.
Coordenada da reao
De um modo geral, se uma reao for muito lenta, mesmo tendo um rendimento elevado do produto desejado, dificilmente ter aplicao industrial, porque tempo de reao e consumo de energia so duas das variveis mais perseguidas pela indstria.9 Portanto, na indstria a utilizao dos Rev.VirtualQuim.|Vol4||No.6||840871| catalisadores de extrema importncia, pois permite um caminho alternativo para que as reaes ocorram com menor energia de ativao. Yuryev e colaboradores10 classificam a catlise como: homognea, heterognea, 842
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biocatlise e organocatlise. Cada um desses processos catalticos ser brevemente discutido no decorrer deste artigo.
importante ressaltar que a aplicao industrial da catlise homognea normalmente limitada, devido s dificuldades de separao do catalisador do meio de reao. Uma das mais importantes contribuies da catlise homognea na rea industrial foi descrita por Knowles e envolveu a reao de hidrogenao de alcenos, empregando-se catalisadores de Wilkinson modificados por fosfinas oticamente ativas.12 Essa descoberta tornou-se a base do primeiro processo industrial13 envolvendo catlise assimtrica para a produo de (L)-DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina), um frmaco14 usado no tratamento da Doena de Parkinson. A sntese desta substncia15 foi patenteada pela empresa Monsanto e consistiu na hidrogenao assimtrica da azalactona de Erlenmeyer (4), na presena do catalisador (R,R)-DIPAMP(6) (Esquema 2).
Neste tipo de catlise, reagentes e catalisador encontram-se na mesma fase, proporcionando melhor interao entre esses componentes e, consequentemente, resultando em melhor rendimento de reao. Alm disso, permite que as transformaes qumicas sejam efetuadas de maneira controlada (estreo e quimiosseletiva), e em condies mais brandas, conforme ser mostrado no decorrer deste trabalho.11
Esquema 2. Sntese da (L)-DOPA (8) via catlise assimtrica de produtos de hidrogenao.15,16 A indstria japonesa Takasago Co,17 desde 1985, produz o (-)-mentol empregando a reao de isomerizao da N,N-dietilamina pr-quiral 9, na presena do catalisador Rh(I)-(R)-BINAP (10) (Esquema 3).15
A reao de hidrogenao assimtrica de alcenos derivados de aminocidos com ligantes Rh(I)-fosfinas teve pouca aplicabilidade com outras classes de alcenos pr-quirais. Noyori complementou a pesquisa de Knowles criando os ligantes BINAP, em especial os complexos de BINAP-Ru, que so catalisadores mais eficientes e capazes de conferir quiralidade a uma ampla variedade 843
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Outro exemplo de catlise homognea a reao de hidrogenao do geraniol (13) catalisada por Ru(II)-BINAP (2,2Bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil-rutnio(II)) (14), conforme mostrado no Esquema 4.18 O
geraniol (13) e o citronelol (15) so constituintes majoritrios do leo essencial de citronela (Cymbopogon nardus). Este ltimo utilizado como repelente de insetos e na indstria de perfumes.
Esquema 4. Preparao do citronelol (15) pela reduo cataltica do geraniol (13) A indstria qumica Takasago Co.17 usa os enantimeros do catalisador de rutnio RuX2-BINAP (X = Cl, Br etc.)15 para transformar a mistura racmica do 3oxobutanoato de metila (16) em (R) ou (S)hidrxi-butanoato de metila (17). Essas hidrxi-cetonas so importantes
intermedirios sintticos, destacando-se o (R)-enantimero que pode ser transformado na (R)-carnitina (18), uma substncia responsvel pela manuteno do metabolismo em todas as clulas (Esquema 5).15
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Outra importante contribuio na rea de catlise foi introduzida pelo professor Sharpless, quem desenvolveu a epoxidao14 e a hidroformilao assimtrica de alcenos catalisadas por metais de transio e perxidos. Estas metodologias so importantes ferramentas para a obteno de compostos biologicamente ativos ou de intermedirios de interesse para indstria de qumica fina. Cabe ressaltar que Noyori, Knowless e Sharpless foram agraciados, em 2001, com o prmio Nobel de Qumica,20 pelo desenvolvimento de um trabalho notvel na sntese de novos catalisadores quirais homogneos e de suas aplicaes em reaes de hidrogenao, hidroformilao e 15 epoxidao.
encontra-se o reagente e na outra o catalisador. Reagentes e produtos, que se encontram nas fases lquida ou gasosa, permanecem ligados a uma superfcie slida (o catalisador) por meio de interaes covalentes ou por adsoro.21 Desta forma, possvel separar eficientemente o produto formado do catalisador.
Um exemplo clssico de catlise heterognea a reao de hidrogenao, tambm conhecida como reao de SabatierSenderens.22 Essa reao foi descoberta no sculo XIV23 e baseia-se na adio de hidrognio molecular a uma ligao dupla ou tripla, na presena de um catalisador de nquel, platina ou paldio. A seguir, esto demonstradas as trs etapas envolvidas no processo de hidrogenao cataltica.
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Deve-se ressaltar que a catlise heterognea empregada em diversos ramos industriais como, por exemplo, na rea
alimentcia, na qual se realiza a hidrogenao de leos vegetais para a obteno de margarinas (Esquema 7).24
Esquema 7. Reao de hidrogenao do cido oleico Na petroqumica,25 as aplicaes industriais mais importantes de hidrogenao cataltica esto vinculadas ao processo de hidrotratamento (HDT) para remoo de impurezas, como enxofre, nitrognio, cloretos e olefinas saturadas presentes nos combustveis destilados (ex. nafta, querosene
e diesel) ao tratar a carga com hidrognio na presena de um catalisador a temperatura e presso elevadas. As reaes de hidrodessulfurizao, hidrodesnitrificao, desalogenao e hidrogenao cataltica (Esquema 8).25
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2.2.2. Produo industrial de amnia, cido ntrico e cido sulfrico atravs da catlise heterognea
Outro segmento da indstria no qual a catlise heterognea merece destaque baseia-se na produo em larga escala de amnia atravs de um processo conhecido como Haber-Bosch.26 Esse consiste na reao entre o nitrognio e o hidrognio, na presena dos catalisadores (uma mistura de Fe, K2O, CaO, MgO e Al2O3), sob 140 a 340 atm de presso e 400 a 600 C de temperatura. A sntese da amnia, desenvolvida por Fritz Haber em 1908, foi levada em escala industrial pelo engenheiro Carl Bosch.26 A amnia uma das substncias mais produzidas no mundo. Ela entra na cadeia de produo principalmente de fertilizantes (ex. ureia, sulfato de amnia, nitrato de amnia e fosfatos de amnia), armas qumica, explosivos e outras munies.27 O processo Haber foi usado na produo de explosivos, e foi um dos fatores que
permitiu a Alemanha prolongar a primeira guerra Mundial.26,27 Em 1918, Fritz e Bosch ganharam juntos o prmio Nobel de qumica pelo desenvolvimento de um mtodo eficiente para a produo de amnia. Entretanto, devido participao de Fritz no desenvolvimento de armas qumicas, esse prmio s foi concedido em 1920.28,29 O cido ntrico obtido atravs de um processo conhecido como Ostwald. O qumico alemo Wihelm Ostwald, o qual foi agraciado em 1909 com o prmio Nobel pelos seus trabalhos na rea de catlise, desenvolveu a sntese do cido ntrico a partir da reao de oxidao da amnia (Equao 1).30 Em um conversor cataltico a amnia oxidada a xido ntrico (gs) pelo oxignio em temperatura a cerca de 800 0C e presso de 5 atm, usando platina e rdio como catalisadores. Posteriormente, o xido ntrico reage com o oxignio presente no ar para formar o dixido de nitrognio, como mostrado na Equao 2. Este por sua vez, reage com a gua levando formao do cido ntrico (Equao 3).31
Outro interessante processo baseado em catlise heterognea a produo de cido sulfrico, em quatro etapas: I- Obteno do SO2 atravs da reao de combusto do enxofre; II- Converso cataltica do dixido de enxofre em trixido de enxofre; III- Absoro do trixido de enxofre pelo cido sulfrico
gerando o oleum H2S2O7, conhecido com H2SO4 fumegante; IV- Diluio do oleum levando formao do H2SO4. A segunda etapa do processo comumente utilizada para a obteno do H2SO4 utiliza como catalisador o pentxido de vandio.32
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A catlise heterognea tornou-se bastante difundida a partir da dcada de 60, surgindo neste nterim um subtipo de catlise denominado catlise de transferncia de fase (CTF).33 Nessa reao, um catalisador promove a transferncia de reagentes de uma fase a outra, consequentemente, facilitando a reao. Algumas vantagens da CTF sobre os mtodos convencionais advm da utilizao de solventes no anidros e emprego de temperaturas brandas.34 A
catlise de transferncia de fase lquidoliquido (CTF-LL) o mtodo sinttico mais empregado, entretanto, outros sistemas so conhecidos, como a CTF slido-lquido (CTFSL) e a gs-lquido (CTF-GL).34 Mostrado no Esquema 1133 a reao entre um halogeneto de alquila e o cianeto de sdio na presena de catalisadores de transferncia de fase, como os sais de amnio quaternrio (ex. tetra-nbultilamnio), acontece rapidamente em condies suaves, levando formao na nitrila desejada.
Os catalisadores utilizados nesses processos so extremamente teis por serem solveis, em certa extenso, tanto em gua quanto em solventes orgnicos. O ction amnio do reagente de transferncia de fase forma um par inico com o nion solvel em gua (on cianeto), e os grupos alquila do amnio proporcionam solubilidade na fase orgnica.34 Uma vez nessa fase, o nion do par inico (on cianeto) reage com o halogeneto insolvel em gua. Dois aspectos Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
importantes evidenciam o aumento da reatividade do nuclefilo e, consequentemente, aceleram a velocidade desta reao: I- fraca interao eletrosttica entre o nion cianeto e o ction amnio, devido presena de grupos alquila volumosos que blindam a carga positiva existente no tomo de nitrognio; II- Efeito de solvatao fraco do nuclefilo (on cianeto) pelo solvente no polar deixa essa
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espcie livre, e consequentemente mais reativa.34 Segundo Lucchese,33 os CTF so classificados de acordo com suas solubilidades no meio de reao. Os sais de amnio quaternrios e os teres de coroa so os catalisadores normalmente utilizados em sntese orgnica. Outros representantes da primeira classe de catalisadores disponveis comercialmente, incluem o cloreto de metiltrioctilamnio (Aliquat 336), cloreto ou brometo de benziltrietilamnio (TEBA ou
TEBA-Br), hidrxido e halogenetos de tetra-nbutilamnio, hidrxido de benziltrimetilamnio (Triton B). Os politeres macrocclicos mais comumente utilizados na rea qumica so os teres de coroa e os criptandos. Esses possuem a capacidade de formar complexos cido de Lewis/base de Lewis com ons metlicos, permitindo a solubilizao de sais orgnicos e inorgnicos de metais alcalinos em solventes orgnicos apolares.34
So muitas as reaes onde a catlise heterognea promovida por metais de transio so teis e dentre essas se destacam as reaes denominadas de acoplamento cruzado. Essas reaes so muito importantes em sntese orgnica, sendo consideradas como uma das melhores abordagens em termos de formao de novas ligaes C-C (Csp2-Csp2, Csp2-Csp, Csp2Csp3).35-40 O reconhecimento da importncia desse mtodo foi dada pela concesso do Prmio Nobel de 2010, outorgado aos pesquisadores japoneses Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki e ao americano Richard Heck.41,42 A Tabela 1 destaca as principais reaes de acoplamento cruzado e os catalisadores empregados em cada tipo de reao. Os complexos de metais de transio a base platina, paldio, nquel, cobre e ferro43 so exemplos de catalisadores comumente 849
utilizados nas reaes de acoplamento, sendo os complexos de paldio aqueles mais frequentemente empregados, devido a sua alta eficincia cataltica.44 As reaes de acoplamentos cruzados so amplamente utilizadas nas snteses de molculas de alto e baixo peso molecular com ampla possibilidade de aplicao industrial de preparao de novos frmacos contra o cncer e AIDS e defensivos agrcolas, dentre outros.45 Alm disso, a sntese total de molculas com estruturas complexas pode ser obtida atravs de um nmero reduzido de etapas sintticas, com elevada seletividade.46. Essas reaes tambm so utilizadas para a obteno de cristal lquido utilizado na fabricao de telas de TV e celular. No Esquema 12 est mostrada a sntese do valsartan (41) (Diovan),47 um frmaco utilizado no tratamento da hipertenso e insuficincia cardaca, cujo mecanismo de ao consiste na inibio dos receptores de angiotensina II (AT-II). Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
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Na terceira etapa da sntese do valsartan (41), a reao de acoplamento cruzado de Negishi permitiu construo da ligao C-C do tipo arila-arila na presena do catalisador acetato de paldio. Embora a sntese de 41 tenha sido descrita na literatura empregando-se o Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
mtodo de acoplamento de SuzukiMiyaura,48 o uso de organometlico de zinco, formado in situ na reao c (Esquema 12), tornou o mtodo sinttico mais vivel, em funo desse reagente possuir alta quimiosseletividade. Ao contrrio dos organozinco, organoboranos so bastante 850
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tolerantes presena de vrios grupos funcionais, como vinilas, carbonilas, ciclopropilas, nitrilas). Alm disso, o organozinco apresenta melhor atividade na etapa de transmetalao, conforme mostrado no ciclo cataltico do paldio (Esquema 13). Cabe ressaltar, que as etapas do ciclo cataltico das reaes de acoplamento cruzado podem ser racionalizadas, conforme mostradas no Esquema 13, onde R1-M um composto
organometlico; R2-X um reagente orgnico eletroflico; R1-R2 uma nova ligao carbono-carbono.47 O catalisador de paldio empregado devido a sua alta eficincia cataltica. Recentemente, Cavaleiro e colaboradores utilizaram derivados do cido bornico para realizar o acoplamento cruzado de SuzukiMiyaura entre a porfirina e diferentes sistemas quinolnicos (Esquema 14).49
As reaes de dupla troca ou mettese envolvem a troca de ligaes covalentes entre dois alcenos ou entre um alceno e um 851
alcino. Conforme observado no mecanismo de mettese cruzada no Esquema 15, as ligaes duplas do alceno so rearranjadas na presena de um complexo metal-carbeno, representando um mtodo cataltico de Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
Dias, F. R. F. et al. quebra e formao da ligao carbonocarbono.50 Embora essa reao seja conhecida desde meados do sculo passado, com o advento de novos e eficientes catalisadores desenvolvidos pelos pesquisadores Chaubin, Grubbs e Schrock, laureados com o Prmio Nobel da Qumica em 2005, esta metodologia emergiu como uma importante ferramenta em sntese orgnica.51 A mettese de olefinas envolve os seguintes tipos de reaes50,52: Imettese por fechamento de anel (RCM); IIreao de mettese cruzada (CM); III- reao de abertura de anel por mettese e mettese cruzada (ROM/CM); IV- reao de abertura e fechamento de anel por mettese (ROM/RCM); V- Polimerizao via mettese por abertura de anel (ROMP) e VI) Polimerizao metattica de dienos acclicos (ADMET). Alguns exemplos de catalisadores metalcarbeno esto ilustrados na Figura 5.50
Industrialmente, a mettese utilizada para a produo de algumas olefinas pelo processo de mettese cruzada empregando catalisadores de molibidnio. Qumicos da Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
Phillips Petroleum sintetizaram etileno (56) e 2-buteno (57) por esta metodologia, em um trabalho conhecido como Processo Phillips de triolefinas (Esquema 16).50 852
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A reao de mettese cruzada entre os alcenos etileno (56) e o 2,4,4-trimetil-2penteno (58), etapa principal do "Shell Higher Olefin Process" permitiu obteno dos
isobutileno (59) e o 3,3-dimetil-1-buteno (60, neo-hexeno), sendo este ltimo composto usado na indstria de perfumes.51
reaes com seletividade, especificidade e eficincia elevadas.56 Essas caractersticas so importantes pois tornam as reaes ambientalmente seguras com uma maior economia de energia, geralmente culminando na diminuio dos custos operacionais para obteno do produto.57 Atualmente, a biocatlise um dos processos mais promissores para a sntese de compostos de alto valor agregado e as enzimas e clulas so os biocatalisadores mais frequentemente utilizados. Esses biocatalisadores apresentam vantagens e desvantagens (Tabela 1).58,59 Enzimas e clulas podem ser imobilizadas pela sua fixao em matrizes slidas, seja por adsoro ou aprisionamento em membranas semipermeveis. 60 Este processo vantajoso, pois permite vrias vezes a reutilizao do biocatalisador, alm de aumentar a estabilidade de enzimas e substratos. Alm disso, diminui o risco de contaminao e de formao de subprodutos na reao.
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Dias, F. R. F. et al. Tabela 1. Algumas vantagens e desvantagens na utilizao dos biocatalisadores Vantagens Clulas Desvantagens
Baixo custo; regenerao natural de cofatores e Instveis em solvente estabilidade operacional. orgnico; ocorrncia de reaes secundrias. Processo dispendioso; utilizao de cofatores (NADP, NAD, ATP, K+, Fe2+ ou Fe3+); poucos produtores de enzimas no ramo industrial.
Enzimas Permite a permeabilidade do substrato na membrana da clula; elevada eficincia cataltica; elevada estabilidade em solvente orgnico; apresentam quimio-, regio- e enantiosseletividade,; atuam sob condies suaves de temperatura, presso e pH; facilidade de isolamento do(s) produto(s).
As enzimas exibem estereoespecificidade, regio e quimiosseletividade.61 A especificidade de uma enzima determinada pela sua facilidade de combinar-se com um substrato formando o complexo enzimasubstrato, subsequentemente catalisando a converso deste a um produto (Figura 6).62
Nesta etapa de formao do complexo, algumas enzimas necessitam de cofatores (ex. K+, Ca2+, Fe2+ e Fe3+) ou coenzimas (ex. nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato (NADP) e trifosfato de adenosina (ATP)). Estas ltimas quando utilizadas elevam o custo do processo biocataltico.62
O alto grau de especificidade deve-se a regio do stio ativo da enzima, a qual complementar em tamanho, forma e natureza qumica molcula do substrato, conforme mostrado na Figura 6. A mudana conformacional induzida pelo substrato em enzimas documentada na literatura atravs de diversas teorias.62 A teoria do encaixe induzido, proposta por Koshland e colaboradores, a mais aceita e considera a capacidade do substrato de induzir uma mudana conformacional na enzima para se adaptar a sua estrutura tridimensional. Esta mudana pode ser transmitida s subunidades vizinhas, induzindo na enzima um arranjo espacial preciso e especfico responsvel pelo processo cataltico.63 Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
A quimiosseletividade refere-se seleo de um determinado grupo funcional presente no substrato. Se houver outros grupos no substrato, estes permanecero inalterados frente catlise enzimtica. A enantiosseletividade, por sua vez, refere-se ao reconhecimento do centro quiral presente na molcula, identificando, consequentemente, os pares de enantimeros.59, 64 Segundo a Unio Internacional de Bioqumica e Biologia Molecular (IUBMB)65 as enzimas encontram-se divididas em seis classes, incluindo oxidoredutase, transferase, hidrolase, liase, isomerase e ligase, de acordo com a funo desempenhada na reao qumica. 854
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Essas enzimas podem ser aplicadas em vrias reas distintas, conforme alguns exemplos mostrados a seguir:
em
Nas indstrias de alimentos, cosmticos e perfumes destaca-se sntese do 2feniletanol (64), uma substncia que possui um aroma caracterstico de ptalas de rosas. Essa substncia pode ser obtida de leos essenciais de plantas, como jasmins, narcisos e lrios.66 Entretanto, as concentraes obtidas de 64 por extrao do leo essencial so muito baixas, o que torna o processo
dispendioso. A reao de bioconverso do aminocido (L)-fenilalanina (61, L-PHE) em 2feniletanol (64) conhecida como a sntese de Ehrlich. No Esquema 18, o ismero do aminocido fenilalanina (61), produzido pela espcie de levedura Kluyveromyces marxianus, submetido reao de transaminao, transformando-se no fenilpiruvato 62. Nesta etapa ocorre liberao de amnia, que se condensa ao cetoglutarato formando glutamato, um receptor do grupo amnia. Posteriormente, o fenilpiruvato 62 sofre reao de descarboxilao, levando obteno do fenilacetaldedo 63, que subsequentemente reduzido pela ao da enzima lcool desidrogenase ao lcool 64.66
A biotransformao de terpenos, como mostrado no Esquema 19, de grande importncia por possibilitar a produo de produtos (ex. aromas e fragrncias), que possuem alto valor agregado, sob condies brandas de reao.67,68 Um representante desta classe o limoneno (65)- (4-isoprenil-1metil-ciclo-hexeno)- que se apresenta abundantemente na natureza na forma de dois enantimeros: o (S)-(-)-limoneno, que pode ser extrado de diversas plantas como da Mentha spp. e apresenta odor caracterstico de limo e o (R)-(+)-limoneno, composto majoritrio dos leos das cascas de limo e laranja e do leo essencial de alcarvia, que apresenta odor caracterstico de laranja. Nos vegetais, esses terpenos tm
por funes a preveno desidratao e a inibio de crescimento microbiano.67 Em geral, nos leos ctricos o (R)-(+)limoneno o seu mais expressivo componente e o interesse nessa substncia se justifica pela sua ampla aplicabilidade: solvente para resina, aplicaes na produo de borrachas e tintas, na sntese do mentol (12).68 A grande regio e enantioespecificidade enzimtica do limoneno 65 faz com que numerosos micro-organismos e clulas de plantas sejam capazes de transform-lo em inmeros compostos de aromas de alto valor comercial como lcool perlico (67), carvona (71) e mentol (12).67
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Aplicaes da biocatlise nas indstrias de bebidas e alimentcia incluem a produo de bebidas alcolicas (ex. vinho e cerveja) e po, respectivamente, pela ao da Saccharomyces cerevisae, conhecida vulgarmente como levedura de padeiro ou da cerveja. Essa capaz de produzir o etanol, presente em bebidas fermentadas, e dixido de carbono, que permite expanso da massa do po, a partir de acares.69 A aplicao da biocatlise como um mtodo alternativo para a produo de biodiesel, um combustvel renovvel e biodegradvel, de extrema importncia, uma vez que suas propriedades so similares s dos combustveis derivados de petrleo. Alm disso, o bioedisel oferece vantagem para o meio ambiente, como a reduo de
emisses de dixido de carbono, um dos principais responsveis pelo efeito estufa.70 Na produo do biodiesel, o mtodo mais utilizado envolve a reao de transesterificao entre leos vegetais e lcool metlico ou etlico na presena de catalisadores cidos ou bsicos. Nessa ltima, podem ser observadas reaes de saponificao que dificultam o processo de isolamento dos steres metlicos ou etlicos formados. Alm disso, em ambos os casos pode ocorrer corroso dos reatores, e uma grande quantidade de gua empregada durante o processo de tratamento dos steres,71,72 gerando um volume considervel de rejeito aquoso, que neutralizado antes do descarte (Esquema 20).
Outros exemplos de matrias-primas que podem ser usadas como fonte de triglicerdeos para a produo de biocombustveis so a gordura animal, Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
leos
gorduras
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A transesterificao enzimtica de triglicerdeos 75 e 76 uma alternativa aos mtodos descritos anteriormente, uma vez que as enzimas so catalisadores naturais biodegradveis encontrados em organismos vivos. Embora a produo das lipases utilizadas na produo do biodiesel seja de alto custo, os ganhos ambientais desse processo so incontestveis, uma vez que so capazes de catalisar reaes em condies moderadas de temperatura e de presso, e porque elas minimizam os efeitos da corroso em alguns processos qumicos.73
Outro exemplo de aplicao do processo biocataltico a sntese da acrilamida (79), desenvolvida pelos pesquisadores da Mitsubishi Rayon, utilizando como catalisador o micro-organismo Rhodococcus rhodochrous,74 (Esquema 21). Esse responsvel pela produo da enzima nitrila hidratase que catalisa a reao de hidratao de uma nitrila gerando a amida correspondente. Esta reao altamente seletiva e apresentou um rendimento de 99,9%.
Cabe destacar que a produo anual de acrilamida (79) alcana de 80 a 100 mil toneladas por ano.75 Essa substncia utilizada na produo do polmero poliacrilamida, que atua como agente floculante em processos de depurao de guas de consumo e industrial.76 A acrilamida (79) carcinognica e pode haver o risco de se encontrar vestgios da mesma na gua potvel. Por esta razo, existe no Brasil a Portaria do Ministrio da Sade de n. 2914, de 12 de Dezembro de 2011, que estabelece o limite de 0,5 g/L de acrilamida presente na gua potvel. Este o limite tambm exigido pela Organizao Mundial da Sade.77
A sntese da vitamina B3 (81) tambm ocorre por biocatlise.78 Essa designada sob as formas cida e bsica, conhecidas como cido niacnico e niacinamida, respectivamente. Faz-se necessria a ingesto diria de vitamina B3 atravs da alimentao (ex. carnes magras, carnes de aves domsticas, peixes) ou via medicamentosa quando no consumir quantidade suficiente para suprir as necessidade dirias do organismo. 78 A forma bsica da vitamina B3 produzida pela indstria Lonza79 atravs da reao de hidratao da 3-cianopiridina 80 pela bactria Rhodococcus rhodochrous.
Esquema 22. Obteno da niacinamida (81, vitamina B3) por processo biocataltico
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Dias, F. R. F. et al. A aplicao da biocatlise em indstrias de papel uma das formas alternativas de se melhorar a qualidade de seus efluentes ricos em materiais orgnicos e inorgnicos, que podem causar srios danos aos corpos aquticos receptores.80 Contudo, a indstria de celulose e papel indiscutivelmente representa um dos setores industriais mais importante do mundo, sendo o Brasil o quarto maior produtor mundial de celulose, segundo a Associao Brasileira de Celulose e Papel (Bracelpa).81 Apesar deste fato, o alto consumo de papel aliado s etapas do seu processo de produo (polpao, branqueamento e processamento do papel) geram um grande volume de efluentes, contribuindo para o aumento de poluentes, no meio ambiente.80 A etapa de branqueamento do papel tem como objetivo remover e modificar a lignina residual das fibras, substncia responsvel pela colorao escura da polpa de celulose.80, 82 Durante o processo de branqueamento, a polpa tratada com reagentes qumicos cidos (ex. Cl2, ClO2, NaClO, O2, O3) e bsicos (ex. NaOH e H2O2), que se alternam no tipo e no nmero de sequncias de branqueamento adotadas por cada indstria de celulose.83 Essa etapa a responsvel pela gerao de uma grande quantidade de poluentes84 como os organoclorados que so extremamente txicos para o meio aqutico.83 Por este motivo, na etapa de branqueamento, as enzimas celulases e xilanases esto substituindo o gs cloro, que empregado industrialmente neste processo. As primeiras so produzidas pelo fungo Trichoderma e atuam retirando materiais lenhosos da matria-prima que prejudicam a qualidade da polpa de celulose.85 Outros exemplos de fungos filamentosos dos gneros Aspergillus, Penicillium, Fusarium e Cladosporium produzem as enzimas celulases. As xilanases so extradas dos fungos do gnero Aspergillus86 e degradam a xilana, substncia presente na polpa de celulose. Cabe ressaltar, que o pr-tratamento com essas enzimas no branqueia ou deslignificam a polpa, mas tornam a polpa mais fcil para o branqueamento nas fases subsequentes do branqueamento qumico, alm de Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871| proporcionar uma reduo nas quantidades de reagentes qumicos. Na indstria txtil, as celulases so empregadas para retirada do excesso de corante no jeans, evitando danos s fibras do tecido. Este processo denominado bioestonagem.87 A utilizao de proteases e lipases em detergentes melhora a remoo de manchas de origem biolgica (ex: sangue, extrato vegetais, suor e molhos), consequentemente, diminuindo o tempo de lavagem. Alm disso, as enzimas em detergentes promovem a degradao de graxas, como lipdios.88 As lipases tambm so empregadas por padeiros para melhorar a textura de pes, em cervejarias para eliminar a turvao da cerveja e acelerar o processo de fermentao.89 A biocatlise uma ferramenta extremamente til na sntese de substncias enantiomericamente puras, destacando-se quelas aplicadas na rea de qumica medicinal. Nesta parte do trabalho, ser feita uma abordagem breve sobre a importncia da quiralidade na rea de qumica farmacutica. Em seguida, sero mostradas as diferentes aplicaes da biocatlise na sntese de frmacos enantiomericamente puros.
Durante dcadas o termo quiralidade foi um fator negligenciado pela comunidade cientfica. A talidomida, por exemplo, causou a malformao de milhares de fetos, quando administrada, na dcada de 1960, a vrias gestantes para combater enjoos matinais.90 O enantimero (S) est relacionado com os efeitos teratognicos da talidomida, enquanto o enantimero (R) responsvel pelas suas propriedades sedativas.90 importante destacar que um par de enantimeros pode apresentar aes diversificadas sobre os organismos vivos, levando a diferentes sabores, odores e aes 858
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biolgicas. Este fato deve-se as diferentes propriedades fsicas dos diastereoismeros formados a partir da interao entre os enantimeros de um substrato e os receptores biolgicos, que so molculas quirais.91 De maneira geral, devido formao de complexos diastereoisomricos um par de enantimeros ao interagir com um bioreceptor especfico poder apresentar as seguintes possibilidades: I- apenas um dos enntimeros apresentar atividade,
enquanto o outro inativo; II- os enantimeros podem apresentar atividade farmacolgica semelhante, entretanto um apresenta maior atividade que o outro; III- os enantimeros podem apresentar comportamentos biolgicos distintos.92 Na Figura 7 encontram-se alguns frmacos e suas diferentes atividades farmacolgicas atribudas de acordo com o centro quiral que possuem em sua estrutura qumica.93,94
A dificuldade de se obter uma nica substncia na sua forma enantiomericamente pura somente atravs de mtodos convencionais, muita vezes, torna a rota sinttica invivel.95 As metodologias estereosseletivas91 e os mtodos de separao de enantimeros so ferramentas teis que permitem a sntese e o isolamento de frmacos puros.95
reaes
A (1R, 2S)- efedrina (89), um alcaloide derivado de diversas espcies de Ephedra, usada clinicamente no tratamento da asma.96 O precursor da efedrina, fenilacetilcarbinol 88, produzido em escala industrial pela BASF97 e sua sntese est mostrada no Esquema 23. A reao de condensao entre duas matrias-primas pr-quirais benzaldedo 86 e cido pirvico 87 catalisada pela enzima piruvato descarboxilase, permitiu obteno de forma enantiosseletiva do ismero (R) de 88, que posteriormente submetido reao de aminao redutiva, transformando-se no produto 89.66,97
Esquema 23. Sntese da efedrina 89 utilizando o mtodo de biocatlise proteica na parede celular das bactrias.98 A sntese dessa substncia catalisada pela enzima penicilina G acilase (imobilizada em Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
A ampicilina 93 e amoxicilina 94 so antibiticos -lactmicos que apresentam amplo espectro de ao e possuem mecanismo de ao via inibio da sntese 859
Dias, F. R. F. et al. gel de agarose), devido a sua elevada especificidade e seletividade.99 O Fabricante Prodotti, de So Paulo, produz esses antibiticos reagindo o cido 6amino-penicilnico 92 com o ster metlico da (D)-fenilglicina (90) e (D)-phidroxifenilglicina (91), obtendo a ampicilina (93) e amoxicilina (94), respectivamente. (Esquema 24).100
Esquema 24. Sntese dos antibiticos ampicilina (93) e amoxicilina (94) por biocatlise
A reao de hidrlise enzimtica de steres racmicos de ibuprofeno, derivados do cido fenilpropinico (Esquema 25), utiliza a enzima lipase da Candida sp. Este processo usado para a obteno industrial do antiinflamatrio no esteroidal (AINE) (S)Ibuprofeno, espcie responsvel pelas atividades analgsica e antitrmica dos medicamentos comumente conhecidos como Alivium,101 Advil,102 Buscofem103 ou Artril.104 Na resoluo enzimtica, um dos enantimeros quimicamente transformado
com maior velocidade que o outro. A formao de estados de transio diastereoisomricos entre o par de enantimeros e a enzima o fenmeno responsvel pelas diferenas de velocidades de reao.92 O frmaco (S)-atenolol 99, um importante -bloqueador usado no controle de quadros de hipertenso, obtido industrialmente atravs da reao de epoxidao de olefina com Pseudomonas oleovaraus (Esquema 104 26).
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A atorvastatina 100 (Lipitor) um frmaco usado no tratamento de hiperlipidemia, que consiste em valores anormalmente elevados de gordura no sangue. A atorvastatina um frmaco lder em venda no mundo, cuja patente expirou no Brasil em dezembro de 2010.105 Essa substncia sintetizada, desde 2002, por mtodo biocataltico pela indstria farmacutica Pfizer, que faturou, no ano de 2011, com este frmaco, cerca de US$ 7,7
bilhes, segundo a IMS HEALTH, uma empresa que audita o mercado farmacutico mundial.106 Outros frmacos obtidos por processos biocatalticos incluem o antibitico cefalexina 101,107 o miglitol (102), indicado no tratamento do diabetes mellitus do tipo II;108 captopril (103), um anti-hipertensivo inibidor da enzima conversora de angiotensina II;109 o anti-inflamatrio no esteroidal naproxeno (104).92
em
meios
no
As catlises enzimticas so tpicas reaes de meios aquosos, que de um modo geral, j possuem a cintica pr-estabelecida em gua. Sabe-se que as reaes enzimticas so sensveis as variaes no meio de reao como fora inica, temperatura, presso e pH.110 Portanto, qualquer alterao nas condies de reao poder induzir uma modificao na estrutura tridimensional da enzima, podendo esta tornar-se inativa, caso essa alterao seja brusca.87 A biocatlise em meio no aquoso limitada pela mnima quantidade de gua necessria para manter a camada de hidratao da enzima, requerida para a sua funo cataltica. Essa aumenta a mobilidade e flexibilidade dos stios ativos, e, simultaneamente, a polarizao da estrutura 861
proteica. Alm disso, essa quantidade dependente da caracterstica de cada enzima.111 Em resumo, gua requerida para funo cataltica da enzima em solventes orgnicos. Os mtodos alternativos, nos quais a biocatlise ocorre em meios no convencionais ou aquo-restritos, incluem enzimas imobilizadas,112,113 solventes orgnicos, fluidos supercrticos114 (ex. CO2, etano, etileno, hexafluoreto de enxofre, fluorfrmio) e os lquidos inicos (ex. tetrafluorborato de 1-butil-3-metilimidazol).115 Esses tm por finalidade aumentar a solubilidade da enzima em solventes orgnicos, elevar a estabilidade e seletividade enzimtica, alm de melhorar o rendimento da reao.111 A seguir, sero mostrados alguns exemplos de mtodos de biocatlise em meios no convencionais. No Esquema 27, o retinol ou vitamina A 105, uma substncia importante para o Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
Dias, F. R. F. et al. crescimento e diferenciao das clulas epiteliais, foi submetido reao de esterificao com succinato de metila 106, levando ao succinato de metil retinol 107, um carreador de cido ltico.116a,b Nessa reao, foram utilizados diferentes tipos de lipases imobilizadas, como as lipases da Candida antarctica e do Rhizomucor miehei imobilizadas em resinas acrlica e aninica Duolite 568N, respectivamente.
Esquema 27. Esterificao do retinol 105 por enzima imobilizada Carvalho e colaboradores117 propuseram uma maneira bem simples de obter o enantimero (S) presente na mistura racmica do frmaco ibuprofeno (84), atravs da reao de esterificao usando lipase, que apresenta enantiosseletividade para a forma (R)-ibuprofeno. A enzima catalisa
seletivamente a converso para (R)-ster, deixando a forma (S)-ativa livre (Esquema 28). Posteriormente, o cido discriminado, (S)-ibuprofeno (84), pode ser separado do meio de reao atravs de extrao cidobase.117
Esquema 28. Esterificao enantiosseletiva do (R,S)-ibuprofeno (84) por lipases em meio de propanol, com enantiopreferncia para o (R)-enantimero
Lau e colaboradores reportaram o uso de lquidos inicos como solventes em reaes catalisadas por lipases.115 Essas enzimas so muito utilizadas em sntese orgnica devido sua grande disponibilidade e baixo custo. Alm disso, no requerem cofatores, atuam em uma faixa de pH relativamente grande, so muito estveis neste meio, apresentam especificidade, regio, quimio e enantiosseletividade. No Esquema 29, a lipase B da espcie Candida antarctica catalisa a reao de aminlise do cido octadecanoico (109). Alm disso, essas enzimas podem ainda fazer reaes de esterificao, transesterificao (alcolise) e
tiotransesterificao em solvente orgnico, com alta especificidade. As velocidades das reaes em lquido inico foram melhores, quando comparadas em solventes convencionais.115 Cabe destacar, que os lquidos inicos podem ser empregados como eletrfilos em baterias e pilhas devido a sua resistncia eletroqumica e condutividade eltrica. Eles podem ainda ser utilizados como fluidos trmicos ou hidrulicos na indstria ou em reatores nucleares. Alm disso, podem atuar como lubrificantes devido a elevada viscosidade.115
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Esquema 29. Substituio nucleoflica carbonila por lipases em lquido inico reduzido.118 Alm disso, a organocatlise um mtodo simples, realizado em condies brandas, no havendo necessidade de utilizao de atmosfera inerte e nem de solventes anidros. 119 A primeira sntese estereosseletiva envolvendo organocatlise foi descrita, em 1912, por Fiske e colaboradores.120 Esses pesquisadores observaram uma modesta enantiosseletividade na reao de adio do cido ciandrico ao benzaldedo (86) catalisada pelo alcaloide quinina (111) ou quinidina (112) (Esquema 30).
4. Organocatlise
A organocatlise definida como a utilizao de compostos orgnicos como catalisadores com a finalidade de acelerar uma reao orgnica. Os organocatalisadores so isentos de metal em sua constituio, o que desperta interesse nesse tipo de catlise por parte das indstrias.118 O interesse na organocatlise se deve facilidade de obteno dos organocatalisadores, sendo estes facilmente estocveis, estveis, atxicos e de custo
Aps 2002, a biocatlise apresentou um aumento exponencial no nmero de publicaes (Grfico 1), levando ao desenvolvimento de novos catalisadores e de inmeras reaes cujas verses assimtricas podem ser realizadas com a utilizao de organocatalisadores como, por exemplo, Diels-Alder,121 reaes de Mannich,122 reaes de Michael,123 condensao 124 aldlica, dentre outras. Na dcada de 70, dois grupos de pesquisadores utilizaram independentemente o aminocido (L)-prolina (115) como organocatalisador em reao
aldlica intramolecular, conhecida como anelao de Robinson.118 A enona um importante intermedirio sinttico na sntese de esteroides, como progesterona e cortisona. Em ambas as reaes, essa substncia pode ser obtida em bons rendimentos em bons excessos enantiomricos. Apesar deste fato, a reao de anelao de Robinson catalisada pela (L)prolina 115 permaneceu esquecida durante 30 anos, provavelmente devido ao sucesso dos mtodos envolvendo catalisadores metlicos, que surgiram na dcada de 80.118
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Grfico 1. Evoluo das publicaes sobre organocatlise na ltima dcada. (Base de dados: Scifinder. Keyword: Organocatalysis. Acesso em 07 de junho de 2012)
Esquema 31. Reao de anelao de Robinson assimtrica catalisada pela (L)-prolina (115)118 Em 2000, List e Barbas III124 descreveram uma srie de exemplos de reaes aldlicas assimtricas organocatalisadas pela (L)prolina 115, com bons rendimentos e excessos enantiomricos (Esquema 32). O mecanismo que explica a utilizao da prolina como organocatalisador em reao de adio aldlica com a formao de dois
novos centros assimtricos est mostrado no Esquema 33. Esse envolve o intermedirio enamina, seguido da reao de aminoalquilao de Mannich,122 que considerada uma das mais importantes ferramentas para formao da ligao C-N em qumica orgnica.
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A utilizao de derivados peptdicos como organocatalisadores na reao de oxidao quimiosseletiva e enantiosseletiva de indis foi descrita por Miller e colaboradores.125 Essa ferramenta de extrema relevncia, uma vez que possibilita a construo de alcaloides estruturalmente complexos. A reao de Mannich, tambm conhecida como adio 1,4, um dos primeiros exemplos de uma reao multicomponente descrita na literatura.122 A reao multicomponente define-se como um processo convergente, no qual um ou mais reagentes combinam-se em um mesmo pote
da reao para formar um produto que agrega caractersticas estruturais de cada um dos reagentes.126 Essa reao envolve a participao de um organocatalisador, de uma substncia carbonilada no enolizvel, uma segunda substncia carbonilada enolizvel e uma amina, levando obteno de uma -aminocetona (Esquema 34).122 A reao de Michael entre diversas cetonas e nitro-olefinas catalisada pela (L)prolina 115 levou obteno de nitro compostos em altos rendimentos. Entretanto, foram obtidos excessos enantiomricos baixos.123
Esquema 35: Reao de adio de Michael via organocatlise123 865 Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
Dias, F. R. F. et al. Diferentemente das reaes aldlicas e da reao de Mannich, que tm a enamina como intermedirio de reao, no caso da adio do tipo 1,4 (adio de Michael) os produtos so obtidos com baixa enantiosseletividade.123 Na literatura, diferentes organocatalisadores foram preparados com intuito de aumentar a enantiosseletividade dos produtos obtidos atravs da adio 1,4.127 Exemplos de organocatalisadores incluem os alcaloides naturais, as sulfonamidas e as tioureias. Zhang e colaboradores 127 sintetizaram a base de Schiff (133), via reao de adio de Michael, com rendimento e excesso enantiomrico elevados. Essa substncia importante intermedirio sinttico na obteno da (L)-ornitina 134, um aminocido usado como suplemento diettico e no tratamento da hiperamoniemia e distrbios hepticos. O organocatalisador utilizado nesta reao foi um anlogo do alcaloide cinchonidina (132).127
A organocatlise vem ganhando destaque ao longo dos anos, principalmente na produo de intermedirios sintticos utilizados na obteno de frmacos.128 A reao envolvendo a organocatlise rpida e os organocatalisadores podem ser facilmente preparados, quando no so disponveis comercialmente. Outra vantagem a iseno de metal no produto final, sendo normalmente acompanhadas de elevados valores de rendimento e excesso enantiomrico. Contudo, so necessrios novos estudos acerca deste tipo de reao, uma vez que usa grande quantidade de organocatalisador, quando comparada a catlise heterognea, que utiliza cerca de 0,01% de catalisador.128
custo, que levassem a altos rendimentos, negligenciando, muitas das vezes, a qualidade e o volume de efluentes qumicos liberados para o meio ambiente. Tendo como base as informaes abordadas no escopo deste trabalho, percebe-se que os processos catalticos, sejam eles por catlise homognea, heterognea, bio ou organocatlise, so de vital importncia para o crescimento de uma sociedade sustentvel. Esse fato deve-se aos processos catalticos seguirem caminhos que conduzem a uma qumica vivel, na qual ocorre a produo de compostos seletivos, ativos e estveis, com menor dispndio de energia e de combustvel de forma eficiente e, ao mesmo tempo, no agressiva ao meio ambiente. Diferentes tipos de produtos podem ser obtidos por processos catalticos, incluindo alimentos, medicamentos, combustveis, polmeros, fragrncias, dentre outros. A rea de catlise, principalmente a biocatlise, ainda necessita ser bastante 866
5. Concluso
At a metade do sculo XX, o desenvolvimento da qumica estava associado a processos de sntese de baixo Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |840-871|
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explorada pelos pesquisadores, por exemplo, no sentido de reduzir o grande volume de efluentes qumicos gerados por diferentes processos qumicos. Os processos catalticos podero apresentar menor custo e quantidades de rejeitos, com melhores rendimentos, e com condies suaves de temperatura e presso. Avanar para processos que estejam de acordo com os Princpios de Qumica Verde caminhar para uma sociedade sustentvel.
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