Cronobiologa y cronoterapia

M Puy Prez Montero Centro de Informacin de Medicamentos. Colegio Oficial de Farmacuticos de Navarra

a existencia de los relojes biolgicos que regulan el funcionamiento de todos los organismos vivos se conoce desde tiempo inmemorial. El calendario egipcio se invent hacia el 4200 a.C. y ya en l, el tiempo y la variacin peridica de los fenmenos biolgicos en la salud y la enfermedad ocupaban un lugar muy importante. Estos conceptos fueron recogidos y ampliados, con observaciones propias, por los naturalistas griegos; as, por ejemplo, Aristteles y ms tarde Galeno escriben sobre la periodicidad del sueo y la vigilia, centrndola en el corazn el primero y en el cerebro la segunda. Sin embargo, los hallazgos en el campo de la cronobiologa no han sido tenidos en cuenta por la gran mayora de la comunidad cientfica actual. Los expertos en este campo no entienden por qu la medicina contina ignorando estos conocimientos e insiste en mantener el principio de homeostasia, segn el cual, el organismo humano, salvo leves variaciones sin importancia, funciona de manera constante sin seguir un rit-

mo determinado, cuando se ha comprobado que esto no es as. Al observar con un poco de atencin los ritmos biolgicos, rpidamente se detecta que no son un hecho casual ni una adaptacin a las condiciones ambientales externas, sino que son el resultado de la existencia de mecanismos endgenos de medicin del tiempo, que operan incluso cuando las condiciones ambientales son constantes. Esta organizacin temporal de las funciones orgnicas hace que cada actividad se desarrolle preferentemente a unas horas concretas y explica que los sntomas de algunas enfermedades se manifiesten ms a unas horas que a otras, o que los resultados de un anlisis clnico dependan de la hora a la cual se ha obtenido la muestra, o que el efecto (o la toxicidad) de un frmaco sea ms elevado, o nulo, en determinados momentos, etc. La Cronobiologa es la disciplina que estudia la organizacin temporal de los procesos que ocurren en los seres vivos, los mecanismos que la originan y sus alteraciones. Julio-Agosto 2007 45

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Ritmos biolgicos

Ritmos circadianos con una frecuencia prxima a la diaria, es decir entre 20 y 28 horas. En este grupo se encuentra la mayora de los ritmos que se estudian en cronobiologa. Ritmos ultradianos con una frecuencia superior a la diaria, es decir con un perodo inferior a las 20 horas. Como ejemplos el latido cardaco y la ventilacin pulmonar. Ritmos infradianos con una frecuencia inferior a la diaria, es decir con un perodo superior a las 28 horas, como es el caso del ciclo menstrual de la mujer. Adems, no es raro que una misma variable biolgica presente de forma simultnea ritmos de frecuencia diferente. ste es el caso de la secrecin pulstil ultradiana de algunas hormonas, como el cortisol, que adems sigue un ritmo circadiano de 24 horas. El ritmo circadiano (diario) ms evidente es el que alterna el sueo y la vigilia y viene condicionado por otro ritmo externo que es el de la sucesin del da y de la noche. Segn los expertos, nuestro reloj biolgico est diseado para indicarnos cundo debemos permanecer activos (durante el da, cuando hay luz) y cundo debemos descansar (por la noche, cuando se oculta el sol). Este reloj es, probablemente, el ms arraigado y, por tanto, el ms difcil de reprogramar. Por este motivo, los trabajadores con horarios nocturnos tardan ms en acostumbrarse a estas jornadas que a otro tipo de horarios y tienen ms accidentes laborales que los que desempean su fun46 Julio-Agosto 2007

os ritmos biolgicos se pueden dividir en tres tipos principales segn su frecuencia:

cin por el da. Adems, se ha comprobado que los que cambian a un horario diurno, tardan menos en adaptarse al trabajo por el da que el tiempo que necesitaron para habituarse al turno de noche. Uno de los ritmos circadianos que ms curiosidad despert al comienzo de los estudios es el de la temperatura corporal, que cambia a lo largo del da aunque la persona est completamente sana, permanezca en cama todo el da o se alteren, por ejemplo, los horarios de comida.

El funcionamiento de los ritmos biolgicos influye de manera decisiva en fenmenos tan conocidos como el jet-lag o el insomnio.
Cronopatologa
a existencia de ritmos circadianos permite plantear la presencia de importantes diferencias a lo largo del da en la susceptibilidad y resistencia del individuo a manifestar los sntomas de una enfermedad. Desde antiguo se tiene conocimiento de que la enfermedad y sus sntomas presentan una clara asociacin temporal (figura 1). As, conocemos que el dolor de gota aparece con el canto del gallo o, como manifestaba Marcel Proust, el as-

ma, cual certero enemigo, espera la noche para atacar. Diversos estudios epidemiolgicos han permitido determinar cundo es ms probable que se manifiesten ciertas enfermedades y cundo sus sntomas pueden ser ms crticos. As, a modo de ejemplo, podemos citar algunos de los procesos que estn claramente influenciados por ritmos biolgicos: En el asma bronquial, las crisis asmticas tienen su mxima incidencia entre las 21 horas y las 5 horas, debido a que el dimetro de los bronquios vara segn un ritmo circadiano (tanto en la persona sana como en la enferma). Los sntomas de lcera pptica, como el dolor epigstrico, son ms intensos durante la noche. Esto es debido a que la secrecin cida basal del estmago, tanto en individuos sanos como en pacientes ulcerosos, sigue un patrn circadiano con un mximo al final de la tarde y un mnimo por la maana. El dolor, la rigidez y la hinchazn de articulaciones, sntomas tpicos de la artritis reumatoide, empeoran por la maana, con el inicio de la actividad de la persona. En la rinitis alrgica, los sntomas (rinorrea, congestin y prurito nasal) suelen ser ms intensos por la maana. El prurito que acompaa a la dermatitis alrgica y la reactividad cutnea que aparece en respuesta a la inyeccin de alergenos o de histamina es menos marcada por la maana y va aumentando a lo largo del da alcanzando su mximo entre las 17 y las 23 horas. En linfomas, el ndice mittico alcanza valores mximos en las ltimas horas de la tarde o durante la noche. Esto sugiere que la ritmicidad circadiana de estas clulas, en fase S, al parecer es inversa a la observada en clulas sanas.

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Figura 1 Grfico que representa la distribucin horaria en la que la incidencia de distintas patologas es mxima o sus sntomas son ms intensos
Exacerbacin de la lcera pptica Epilepsia Reactividad cutnea Osteoartritis
6 p.m. 6 a.m. 0h

Insuficiencia cardaca Insuficiencia cardaca Asma Bronquitis, epilepsia Rinitis alrgica Artritis reumatoide Infarto de miocardio Muerte sbita, ictus

12 h

Uno de los sistemas sobre los que se observa una clara influencia de los ritmos biolgicos es el cardiovascular, y stos se manifiestan particularmente sobre la presin arterial. La variacin circadiana de la presin arterial est caracterizada por un descenso nocturno de la misma entre aproximadamente las 21 y las 6 horas. A partir de ese momento surge un incremento brusco de la presin arterial a razn de 3 mmHg/hora, el cual se extiende hacia las 12 horas. Paralelamente se incrementa tambin la frecuencia cardaca, aumentando significativamente la demanda de oxgeno por parte del corazn. De esta manera, en adultos, la presin arterial tanto sistlica como diastlica puede variar hasta 50 mmHg a lo largo de un solo da como resultado de los cambios circadianos en las variables biolgicas mencionadas antes. A partir de estos hallazgos es habitual la clasificacin de los pacientes hiperten-

sos de acuerdo al ritmo circadiano que presenta su presin arterial en cuatro grupos: 4Los hipertensos dippers, los cuales presentan un descenso en media nocturna de la presin arterial mayor al 10%. 4Los hipertensos no-dippers, en los cuales no se observa el descenso nocturno de la presin arterial (<10%). 4Los hipertensos dipper extremos, con reducciones bruscas de la presin arterial nocturna (>20%). 4 Los hipertensos riser, que son aquellos en los que la presin nocturna es superior a la presin diurna. En muchos estudios clnicos se ha demostrado que la alteracin en el ritmo circadiano de la presin arterial est relacionada con una incidencia incrementada de eventos cardiovasculares mayores. De esta manera, un patrn no dipper de presin arterial est relacionado con mayor inciden-

cia de microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia renal y accidentes cerebrovasculares. Por otro lado, algunos estudios sugieren que pacientes dipper extremos presentan un riesgo incrementado de sufrir accidentes cerebrovasculares y neuropatas del nervio ptico con alteraciones en el campo visual. En pacientes con angina de esfuerzo, los episodios isqumicos caracterizados por dolor precordial y alteraciones electrocardiogrficas, son ms frecuentes a primeras horas de la actividad diurna. Por el contrario, la angina de pecho debida a un vasoespasmo coronario y los sntomas clnicos de la insuficiencia cardaca tienen lugar, predominantemente, durante el perodo de sueo. La morbimortalidad por infarto de miocardio es unas tres veces superior en las horas iniciales del perodo de actividad que al final del da. En las horas que preceden y siguen al despertar aumenta tanto la actividad del tono simptico como los niveles de renina y angiotensina II, lo que incrementa las resistencias vasculares perifricas y coronarias, la presin arterial y la frecuencia y la contraccin cardacas. La migraa y otras enfermedades neurolgicas generalmente comienzan o empeoran al despertar o en las primeras horas del da. Las crisis epilpticas suelen ser predominantemente nocturnas. Muchas funciones endocrinas tambin varan siguiendo ciclos circadianos, hecho que debe ser tenido en cuenta al realizar la reposicin hormonal. Como ya se ha apuntado, los resultados de pruebas diagnsticas pueden diferir, de forma significativa, segn el momento en que se tomen las muestras y en relacin a las diferencias interindividuales: Julio-Agosto 2007 47

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Cuando se sospecha de enfermedades respiratorias, como asma u otras dolencias pulmonares, la mejor hora para examinar la funcionalidad del pulmn es temprano por la maana, ya que es el momento en que los pulmones presentan una capacidad funcional ms baja. Para la dermatitis alrgica el momento ptimo para la deteccin de sensibilidades drmicas mediante pruebas alergnicas es entre el final de la tarde y la noche. La presin intraocular es muy variable a lo largo del da, sin embargo alcanza un pico mximo a mitad del perodo del sueo y otro mnimo por la tarde. Para el diagnstico de glaucoma, sta debe medirse muy temprano por la maana, ya que es muy parecida a la que se experimenta durante el sueo.

Tabla 1 Conceptos de cronofarmacologa

Farmacologa clsica Farmacocintica Cronofarmacologa CRONOCINTICA CRONERGIA (efecto) Farmacodinamia CRONESTESIA

Cronoterapia
e la misma forma que los ritmos biolgicos influyen en el modo de enfermar pueden incidir en la accin de los medicamentos de diferentes maneras. Cuando modifican la curva de niveles plasmticos en funcin del tiempo, se habla de cronofarmacocintica (o simplemente cronocintica). Si influyen en la sensibilidad del sistema diana, se habla de cronofarmacodinamia o cronestesia. La cronergia estudia las variaciones rtmicas de los efectos de un frmaco sobre el organismo y es el resultado de los procesos cronobiolgicos de farmacocintica (cronocintica) y farmacodinamia (cronestesia) del medicamento (Tabla 1). Engloba cambios rtmicos tanto en el efecto buscado (cronoefectividad) como en los efectos no deseados (cronotolerancia y cronotoxicidad). 48 Julio-Agosto 2007

El conjunto de estos parmetros constituye la cronoterapia, cuya finalidad es la de determinar el momento ptimo de la administracin de un medicamento. Se ha comprobado que, por ejemplo, la heparina tiene un efecto ms potente durante la noche. Sin embargo, an no se ha determinado si esta diferencia es lo suficientemente significativa como para cambiar las pautas de administracin de heparina de todos los enfermos. De la misma manera, la aspirina permanece ms tiempo en el organismo si se toma hacia las siete de la maana que si se ingiere por la tarde. La cronoterapia supone, pues, una aproximacin al tratamiento teniendo en consideracin tanto las variaciones circadianas de la enfermedad como del frmaco y va a cobrar especial relevancia en las siguientes circunstancias: 4 Cuando los sntomas varen de forma predecible durante las 24 horas (por ejemplo, asma, lcera gastroduodenal, rinitis alrgica). 4Cuando el ndice teraputico dependa de determinantes cronobiolgicos (sucede con AINEs y antineoplsicos) y siempre que el frmaco presente un margen teraputico estrecho. 4Cuando existan variaciones rtmicas en la farmacocintica y/o en la

respuesta del frmaco a lo largo del da (por ejemplo, broncodilatadores, antihipertensivos antihistamnicos, hipolipemiantes). 4En la farmacoterapia hormonal, ya que en estas circunstancias se debe reproducir el patrn de secrecin endgena. 4 Cuando el efecto deseado slo puede conseguirse de una forma rtmica. Este es el caso de la administracin pulstil, en ciclos de 90 minutos, de la hormona luteinizante en el tratamiento de amenorrea hipotalmica. As, integrando estos conceptos, se puede llegar a determinar el momento ptimo para la administracin de ciertos medicamentos (tabla 2). Corticoides La secrecin endgena de cortisol presenta un marcado ritmo circadiano, con un pico hacia las 8 horas y un valle hacia las 23 horas. El pico matinal tiene, entre otras misiones, aumentar la glucemia para poner en marcha las actividades diurnas del organismo. La administracin de corticoides por la tarde o por la noche comporta un riesgo ms elevado de supresin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal; en cambio la administracin por la maana coincide con el momento en el que fisiolgi-

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Tabla 2 Momento ptimo de la toma de ciertos medicamentos

Aspirina ANALGSICOS Indometacina Tenoxicam Opiceos ANTIHISTAMNICOS H2 ANTINEOPLSICOS Doxorubicina La toma vespertina es mejor soportada, aunque se consiguen niveles ms prolongados si se toma por la maana Mayor eficacia y tolerancia ptima hacia las 23-24 horas La tolerancia es independiente del momento de la toma. Mayor eficacia por la maana y al medioda Mayor eficacia por la maana. Mayor necesidad durante la noche Toma nica por la noche Eficacia y tolerancia ptima hacia las 6 horas

Cisplatino

Eficacia y tolerancia ptima hacia las 18 horas

Fluorouracilo Prednisona, Prednisolona Hidrocortisona Dexametasona Fludrocortisona Teofilina (retard) Salbutamol

Niveles mximos hacia las 4 horas

2/3 de la dosis por la maana, 1/3 al medioda 2/3 de la dosis por la maana, 1/3 al medioda Toma hacia las 23 horas Toma nica nocturna 2/3 de la dosis por la noche, 1/3 por la maana 2/3 de la dosis por la noche, 1/3 por la maana Toma nica por la noche Toma nica hacia las 8 horas Vacunacin ms eficaz por la tarde

VARIOS

CORTICOIDES

Acenocumarol Propranolol Vacuna antihepatitis B

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camente esta secrecin es la ms elevada y evita este riesgo. Una pauta cronofarmacolgica de tratamiento sera, por ejemplo, la administracin de 2/3 partes de la dosis diaria por la maana (a las 8 horas) y el resto al medioda. Antineoplsicos El problema fundamental de este grupo de frmacos es su estrecho margen teraputico, es decir, la proximidad entre dosis teraputica antitumoral y dosis txica. Lo ms importante no es slo conseguir una buena eficacia sino tambin la menor toxicidad posible. En modelos tumorales experimentales se ha comprobado que la administracin de los frmacos a las horas a las que producen menor toxicidad se acompaa, generalmente, de una mayor eficacia antitumoral. La pauta general es, por tanto, administrar la mayor parte de la dosis diaria en el momento de menor toxicidad. La cronoterapia consigue aqu resultados espectaculares, muy superiores a la quimioterapia homeosttica tradicional. Los frmacos presentan la mnima toxicidad cardaca al comienzo de la fase de actividad, mnima toxicidad digestiva en la segunda mitad de la fase de actividad y mnima mielotoxicidad en la segunda mitad de la fase de reposo. Analgsicos / Antiinflamatorios De los antiinflamatorios no esteroideos la indometacina ha sido el ms estudiado desde el punto de vista de la cronofarmacologa. Se ha demostrado que el momento ptimo de administracin corresponde al momento de acostarse (23-24 horas). A esta hora se consiguen concentraciones plasmticas ms efica50 Julio-Agosto 2007 ces, con picos menos elevados y ms constantes. En consecuencia, la incidencia de trastornos digestivos es menor y las constantes fisiolgicas no se perturban. Antihistamnicos H2 Existe un ritmo circadiano para la secrecin cida gstrica tanto en sujetos sanos como en ulcerosos. Este ritmo presenta pH elevados durante el da y bajos por la tarde y comienzo de la noche. De todas formas habr que tener en cuenta siempre la forma clnica de la enfermedad, as como el horario individual de exacerbacin de los sntomas. Teofilina Existen variaciones circadianas en la cintica de teofilina: as, por la maana (hacia las 8 horas), se observa un pico de frmaco ms elevado y mayor incidencia de efectos adversos. Los niveles descienden rpidamente, con el consiguiente riesgo de disnea. La administracin vespertina (hacia las 20 horas) conlleva una absorcin ms lenta, el frmaco es ms eficaz (incluso mejora el sueo de los asmticos) y es mejor tolerado, debido a que las concentraciones plasmticas son ms constantes. Vacunas En el hombre adulto y sano, se han observado ritmos circadianos y circanuales de las inmunoglobulinas y los linfocitos. Consecuencia de esta ritmicidad inmunolgica podra ser la observacin de tasas ms elevadas de anticuerpos sricos inducidos por la vacunacin contra la hepatitis B, si sta se administra por la tarde en lugar de por la maana. Resultados similares se han observado con vacunas antigripales. Antihipertensivos De acuerdo a lo comentado anteriormente, la teraputica antihipertensiva utilizada actualmente no presentara un control ptimo del riesgo cardiovascular de pacientes hipertensos, especialmente en los que no presentan el descenso nocturno de la presin arterial. Por lo

La utilizacin de los principios cronofarmacolgicos mejora en muchos casos la eficacia de los tratamientos

Es muy importante el control nocturno de la secrecin cida en la evolucin de la lcera gastroduodenal y existe un consenso a favor de la administracin vespertina nica de los frmacos anti-H2 para reducir la exacerbacin nocturna del dolor.

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tanto, los objetivos de la cronoterapia de la hipertensin arterial sern reestablecer el patrn circadiano normal de la presin en pacientes no dippers y atenuar el incremento matutino de la misma. Para ello se han desarrollado distintas estrategias, entre las cuales se pueden destacar el diseo de frmacos antihipertensivos con una mayor semivida de eliminacin, con objeto de incrementar la permanencia del frmaco en el organismo y de esta manera prolongar su accin farmacolgica. Esta estrategia ha sido ampliamente utilizada en el caso de los bloqueantes de los canales del calcio y de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Otra estrategia cronoteraputica

es la administracin nocturna del frmaco antihipertensivo, de forma que alcance concentraciones plasmticas altas en el perodo nocturno y atene el incremento matinal de la presin arterial. Esta estrategia, si bien parece la ms adecuada en pacientes no dippers, podra ser peligrosa en pacientes dippers o dippers extremos, ya que ocasionara una reduccin exagerada de la presin nocturna con el consiguiente incremento del riesgo de un accidente cerebrovascular isqumico. En cualquier caso, sera recomendable realizar la medicin ambulatoria de la presin arterial (MAPA) para decidir cul es la estrategia antihipertensiva ideal en cada paciente. Afi

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Conclusin
4La fisiologa humana no es constante las 24 horas del da, ni durante un mes, ni durante un ao, pero vara de forma predecible como resultado de numerosos ritmos endgenos que habr que tener presentes al instaurar los tratamientos.

4La utilizacin de los principios cronofarmacolgicos reduce en muchos casos el nmero y la intensidad de los efectos adversos y mejora la eficacia de los tratamientos. Es importante, por tanto, asimilar los conceptos de la cronobiologa: respetar ciertos ritmos endgenos (como el del cortisol), tomar conciencia de que existen variaciones cinticas y farmacodinmicas a lo largo de las 24 horas y que el organismo responde de manera diferente segn el momento de administracin del frmaco.

4La aplicacin sistemtica de estos conceptos permitir mejorar el tratamiento de muchas enfermedades.

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