Hepatite acute si cronice

Hepatite virale
Infectii cu virusuri hepatotrope ce afecteaza preferential ficatul, cu
leziuni inflamatorii, cresterea transaminazelor

Virusurile VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, VHG sunt responsabile de hepatite acute VHB, VHC, VHD sunt responsabile de hepatita cronica, susceptibila sa se complice cu ciroza si carcinom hepatocelular EBV, CMV, HSV (non specific hepatotrope) produc mai rar hepatite

Infecia cu un virus hepatitic se poate manifesta: acut (incluznd forme fulminante) cronic
- persistent - activ - ciroz hepatic - carcinom hepatic Boal hepatic sever (terminal)

Etiologia si epidemiologia hepatitelor virale

A
Virus Surs
Transmitere Fecal-oral Parenteral Sexual mam - ft IVDU transfuzii Rezistenta Incubaie % de forme simptomatice
Risc de infecie cronic -

B
ADN
Hepatit acut i cronic ++ +++ ++ + +

C
ARN
Hepatit acut i cronic ++ +/+/+++ +++

D
ARN
Hepatit acut i cronic ++ + +/+ +

E
ARN
Hepatit acut

G
ARN
Hepatit acut i cronic ++ ? ? + + ?

ARN
Hepatit acut

++ distrus prin fierbere

++ Distrus prin fierbere

21-45 z
copil <20% Adult>70%

28z-6l
10-25%
10-20%

28-45z
5-10%
85-90%

28-90z
50%
Depinde de evoluia VHB

21-45z
10%
Descrise forme cronice la ID

CLINIC
Incubatie Debut Perioad preicteric Great, vrsturi, astenie, dureri abdominale Perioad icteric Convalescent

-PseudogripalA, E -Digestiv -Neurasteniform -Colicativ -Articular - B -Urticarian - B

Viraj clinic -icter, prurit -durere hipocondru, hepatomegalie -ameliorarea semnelor digestive dup aparitia icterului

A, E B

3-7 zile 1-3 spt

2-6 sapt 2-6 sapt

1-3 luni pana la 6 luni

C cele mai multe cazuri sunt fr icter, fr simptome de boal

Obiectiv:

Hepatosplenomegalie (ficatul mic este semn de gravitate!) Icter

Forme clinice
Icterica Anicterica Colestatica Prelungita (6 sapt-6 luni) Manifestari extrahepatice: poliradiculonevrita, anemie hemolitica autoimuna, glomerulopatie Forma fulminanta

Hepatita acut fulminant

Elemente clinice de gravitate
Febra Debutul cutanat sau articular Mentinerea sau reaparitia simptomelor digestive dup aparitia icterului Sindromul hemoragipar Suferinta neurologic (encefalopatie la <2 sapt dupa aparitia icterului) Ficat de mici dimensiuni sau scaderea ficatului de la o zi la alta Mortalitate >50%

Elemente paraclinice de gravitate

CP < 25% (hepatita cu IP <50% fara encefalopatie=hepatita acuta severa) Leucocitoz cu neutrofilie Scaderea ureei si cresterea amoniacului Cresterea bilirubinei indirecte

PARACLINIC
1. Sindrom hepatocitolitic

TGP (ALT) specific pt ficat creste la valori de 20xVMN TGO LDH FFA fier, B12 BD Fosfataza alcalin GGT Severitatea este apreciat cu ajutorul CP - CP normal 85-100% - form usoar 60- 80% - form medie < 50% - sever sub 25% - hep fulminant (dac test kohler e neg)

2. Sindrom colestatic

3. Hipofunctie hepatocitar

Alte examene
Serologie Ecografie-irelevanta PBH-irelevanta

Hepatita A
Epidemiologie Caracter endemo-epidemic Omul singurul rezervor de virus Contaminarea:
cale digestiva fecal-orala (apa, alimente contaminate, contact manuportat) transmiterea prin lichide biologice (sange) este posibila, dar exceptionala

Receptivitate: generala, infectia este frecventa la copil si la adultul tanar, in relatie cu conditii de igiena (boala mainilor murdare) In tarile subdezvoltate (igiena alimentara precara) copiii sunt contaminati inaintea varstei de 10 ani; in tarile industrializate o % mica din tineri au Ac naturali (trecere prin infectie) Contagiozitatea este legata de excretia de virus: inainte de debutul clinic al infectiei, si se mentine 7-10 zile dupa debutul icterului

Hepatite virale
Clinic
Incubatie 2-6 sapt Faza preicterica: 1-3 saptamani Faza icterica Examenul clinic este normal cu exceptia unei usoare hepatomegalii, eventual splenomegalie Formele asimptomatice sau anicterice (numai manifestari extrahepatice) sunt frecvente

Hepatite virale
Laborator Citoliza constanta cu cresterea marcata a ALT, AST; (20-40 xN); ALT>AST Retentie biliara (variabila, cu predominenta bilirubinei directe) Concentratia de protrombina moderat scazuta (scaderea <50% forma severa, risc de hepatita fulminanta) Serologie: IgM dg de boala acuta, IgG are interes epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa 40 ani)

Hepatita acut viral cu HAV

Incubaie Teste biologice anormale
Convalescen

Momentul infectrii
0 1 2

10

11

12

14

Sptmni dup infecia primar

Virus n fecale

Ac anti-HAV IgM

Ac anti-HAV IgG

Hepatita cu virus hepatitic A

Serologie: IgM diagnostic de boala acuta, IgG are interes epidemiologic (eventual pt indicatie de vaccinare dupa 40 ani)

Hepatita A
Evolutie
Favorabila in cele mai multe cazuri in aprox 2 sapt. Vindecarea-fara sechele Forme prelungite (evolutie sapt, luni cu persistenta asteniei si/sau citolizei. Nu existe forme cronice Forme colestatice Recaderi: 1-2% din cazuri, dupa vindecare aparent completa sau remisie partiala. Recaderea este unica si survine la <1 luna dupa vindecarea aparenta. Prognostic excelent Formele fulminante exceptionale 1/10.000 (adulti cu afectare hepatica pre-existenta)

Profilaxie
Masuri de igiena Vaccinare: vaccin viral inactivat, 1 doza urmata de rapel 6-12 luni mai tarziu (Twinrix HA+HB Z0, L1, L6), rapelurile nu mai devreme de 10 ani

Hepatita E
Virus ARN Contaminare enterala, eliminare prin materii fecale Infectie frecventa in Asia, Africa (cazurile din Europa si America sunt cazuri de import; in Europa au fost raportate cazuri autohtone-Franta, Anglia) Clinic: incubatie 2-6 sapt, infectia este frecvent icterica Diagnostic:
IgM VHE PCR pt detectarea ARN viral in sange sau scaun

Evolutie de regula benigna,

cronicizarea a fost raportata in caz de imunosupresie evolutia severa cu mortalitate 20-40% la varstnici, femeia gravida,(dar fara risc teratogen), hepatopatie cronica

Ribavirina 12 sapt - eficacitate

Hepatita cu virus hepatitic E

Hepatita B
Epidemiologie Sursa: omul infectat (simptomatic/asimptomatic), infectie acuta/cronica Transmitere:
Parenterala (sange si derivati, injectii, hemodializa, toxicomani iv, personal medical-boala profesionala) Sexual, sarut - boala transmisa sexual Vertical:grava, infectia predispune la risc ridicat de cronicizare
HAV la mama in trimestrul 3 sau perinatal nou nascut din mama infectata cronic, transmiterea realizandu-se la nastere sau perinatal, riscul fiind mare 85-90% la mama AgHBe (+) si 25% la mama Ag HBe (-)

Hepatita B
Epidemiologie Prevalenta infectiei cu VHB
Zona cu endemie scazuta: Europa de Vest, America de N, Australia
0.1-0.5% portaj AgHBs, transmitere la varsta adulta pe cale sexuala sau sanguina

Zona cu endemie medie: Bazinul Mediteraneean, Orientul Mijlociu, America de S, Europa de Est
2-7% purtatori cronici de AgHBs

Zona cu endemie inalta: China, Asia de SE, Africa subsahariana

8-15 % purtatori de AgHBs, transmiterea verticala=% importanta

Distribuia geografic a hepatitei B

Incidena hepatitei acute VHB n Romnia n perioada 1986-2004

(Nr. cazuri/100.000 locuitori) 43.1
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 04

43,1

32.5
32,5

24.4
24,4

24.4

13.7 13,7

8,5

8.5

Romania prevalenta medie

Structura HBV
Core, AgHBc HBs mic POL HBs mare HBs mediu ADN partial dublu catenar 42 nm
(Cel mai mic virus ADN cunoscut)

Ag HBs

Adapted from Kann M and Gerlich WH. In: The Molecular Medicine of Hepatitis. 1997: 6377

Structura HBV
Invelis ce contine AgHBs

ADN polimeraza Catena dubla de ADN Catena simpla de ADN Capsida AgHBc AgHBe

Replicarea VHB

Unii pacientii au in sange Ag HBs fara replicare ADN VHB

Etapele replicarii VHB (1)

1. 2. 3. 4. Atasare si penetrare in celula hepatica Decapsidarea (citoplasma hepatocit) Transport in nucleu DNA-repair (enzime din celula gazda) cccDNA (rezervor de virus, ce se integreaza in genom nu prin integraza ci prin deletii si rearanjamente=recombinari ilegitime) Transcriere (pe matrita cccDNA) cu formare de ARNm si ARN pregenomic (care trece in citoplasma) Translatie ARNm prot de invelis, prot nucleocapsida (core), polimeraze

5. 6.

Etapele replicarii VHB (2)

7. Asamblarea proteinelor incorporand ARN pregenomic (in citoplasma)-incapsidarea 8. Replicarea ADN si constituirea nucleocapsidei Transformarea ARN pregenomic in ADN, in prezenta ADN-polimerazei care are urmatoarele functii: priming (initierea lantului negativ) revers transcriere(generarea lantului negativ al ADN) sinteza ADN (generarea lantului pozitiv al ADN) 9. Glicozilarea proteinelor de invelis si atasarea aparatului Golgi 10. Eliberarea in circulatie

Replicarea VHB
Atasare,penetrare Decapsidarea
Hepatocite
Golgi

Noi celule
Eliberarea in circulatie Glicozilarea Replicarea ADN si constituirea nucleocapsidei ARN pregenomic-ADN

Transport in nucleu

ER

DNA-repair Transcriere Translatie

cccDNA

ADN polimeraza Polimeraza ARN dependenta

HBV mRNA

Nucleu

Asamblarea proteinelor incorporand ARN pregenomic -incapsidarea

Reprodus din Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004

Hepatita B
Virusul este putin citopatogen, reactia gazdei explica polimorfismul clinic si evolutiv al acestei infectii Eliminarea virusului-imunitatea celulara, raspunsul imun umoral mult mai putin important Calitatea si intensitatea raspunsului imun CELULAR explica evolutia acestei infectii (schematic):
RI hiperergic: HA fulminanta RI puternic: eliminarea virusului-HA simptomatica care se vindeca, RI slab, dar adecvat (elimina virusul)-HA asimptomatica care se vindeca RI slaba, inadecvata: toleranta partiala, cu replicare care se combina cu distrugerea silentioasa a tes hepatic, HC, evolutie catre ciroza cu sau fara transformare maligna RI nul: purtatori cronici asimptomatici ce tolereaza replicarea virala (uneori replicarea poate fi masiva)

RASPUNSUL IMUN celular este important in eliminarea VHB

Hepatita B Clinic:
Infectia poate fi: acuta, supra-acuta, cronica Incubatia: 6 sapt -12 sapt Forme clinice:
Formele asimptomatice: 90% din cazuri Formele simptomatice comune (asemanatoare hepatitei A, dar cu evolutie mai prelungita, cu manifestari extrahepatice mai frecvente), CP>60% Forme colestatice prelungite sau cu recaderi-evolutia este asemanatoare cu cele comune Forme fulminante-insuficienta hepatica acuta

Evolutia infectiei VHB

Infectie acuta VHB ~2% Insuficienta hepatica fulminanta 80% infectie neonatala 50% infectie in copilarie 510% infectia adultului Ciroza HCC Infectie cronica VHB 1540%* Hepatita cronica virala B

Ciroza decompensata

Deces

*Lok et al 2002

Spectrul clinic al infeciei

Infecia acut VHB
80% nounscui 2530% copii ~2%
<10% aduti

Infecie cronic
1540%

Insuficien hepatic fulminant

Hepatit cronic progresiv

Purttor inactiv

Ciroz Ciroz decompensat Deces CHC

EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

Prognosticul infeciei cu VHB n funcie de vrsta la infectare

100 90 80 70
% de infecii

60 50 40 30 20 10 0
Natere 16 luni 712 luni 14 ani Copil mai mare/ adult

Infecie cronic

Infecie acut simptomatic

Vrsta la infecie

OMS 2001

Markeri virali in hepatita B

HBs: AgHBs prezenta virusului, AcHBs-protectie >100u, (+) > 10u (trecere prin infectie/vaccinare) HBe: AgHBe asociat replicarii virale, corelat cu infectiozitate mare, poate lipsi (mutante AgHBe neg), AcHBe HBc: AcHBc IgM-infectie acuta/reactivare, IgG infectie cronica (persistenta/vindecata), Ag HBc nu se determina in sange ci numai in ficat ADN-VHB-PCR: cuantificarea replicarii virale are interes in hepatita cronica ADN viral integrat in genomul hepatocitelor -laboratoare specializate

Hepatita B forma autolimitata

Hepatita acut cu VHB evoluia ctre cronicizarea infeciei

Acut (6 luni) AgHBe HBsAg Total anti-HBc Cronic (ani) anti-HBe

IgM anti-HBc

4 8 12 20 24 28 32 16 36

52

ani

Sptmni dup contact infectant

Ag HBs Precede aparitia semnelor biologice (TGP) sau clinice (icter) cu 2-4 saptamani Se negativeaza la cateva saptamani dupa normalizarea TGP Este urmat de aparitia AcHBs dupa 1-3 luni (fereastra serologica) AcHBs apar dupa infectia autolimitata (sunt protectori) si persista cel putin 10 ani, dar exista si forme in care ei sunt fugace si dispar repede) AgHBe dispare in formele autolimitate inaintea AgHBs si este urmat fara fereastra serologica de aparitia AcHBe

Evolutia markerilor virali in hepatita acuta B

Stadiile infeciei cronice cu VHB

Tolerana

imun

Clearance imun AgHBe +

Faza cu replicare joas

Faza de reactivare >105 cp/mL

<
ADN-VHB

><

AgHBe -/ anti-HBe + <105 cp/mL

>

1091010 cp/mL

107108 cp/mL

ALT
Normal/ HC usoar HC moderat/sever Ciroz Normal/ HC usoar Ciroz inactiv HC moderat/sever Ciroz AgHBe Hepatit cronic

AgHBe + Hepatit cronic

Purttor inactiv

Adaptat dupa Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Hepatita cronica B
Apare in 10% din cazurile de infectie cu VHB (portaj de AgHBs > 6 luni). Portajul de Ag HBs apare dupa forme simptomatice sau asimptomatice, este mai frecvent la imunodeprimati. La imunodeprimatii sever s-au descris forme cu reaparitia AgHBs chiar la pacienti care aveau AcHBs (administrarea de corticoizi sau alte imunosupresoare necesita supraveherea TGP pt a diagnostica o eventuala reactivare) Rata de debarasare de virus 3%/an Cel mai adesea este asimptomatica sau cu astenie, durere in hipocondrul drept, ex clinic normal TGP moderat crescute (<5N) sau > in caz de reactivare AgHBs pozitiv ce persista 6 luni dupa diagnostic cu absenta AcIgM HBc afirma dg de hepatita cronica cu VHB Absenta AgHBs nu exclude o infectie cronica cu VHB (in prezenta Ac HBc si citoliza pentru care nu s-a precizat alta cauza se recomanda ADN-VHB)

Bilant
Hepatic Serologie pt virusurile cu aceeasi modalitate de transmitere ADN-VHB PBH/Fibromax/Fibroscan Ecografie abdominala
anual pt depistarea carcinomului hepatocelular, ce poate surveni si fara ciroza; in cazul cirozei, ecografia si alfa feto proteina din 6 in 6 luni

Hepatita B
Tratament Curativ
Forma acuta comuna:
Nu este indicat tratament etiologic Corticoterapia amelioreaza tabloul clinic si biologic (cura cosmetica), dar este contraindicata deoarece agraveaza prognosticul atat pe termen mediu cat si lung Evitarea medicamentelor hepatotoxice Ancheta pentru depistarea sursei si supravegherea contactilor (familie)

Forma fulminanta
tratamentul este simptomatic si patogenic:
edem cerebral, lupta impotriva hipoglicemiei, colapsului, controlul diurezei, al echilibrului hidroelectrolitic, acido-bazic si tulburarilor de coagulare.

Transplant hepatic

Hepatita B
Tratament Curativ-n formele cronice Indicat in
formele biologic si histologic active, scor Metavir >A2, si/ sau >F2, n cele cu replicare viral intens ADN >2000 ui/ml si/sau crestere persistenta a ALT Ciroza compensata chiar cu ADN <2000, independent de ALT si in ciroza decompensata

Optiuni terapeutice:
interferon alpha, entecavir tenofovir

Cine i cu ce ar trebui tratat?

Analogi nucleoz(t)idici Pacieni imunodeprimai Boal hepatic avansat Non responderi la IFN
Nivelul ALT Nivelul ADN VHB Leziuni hepatice (PBH)

Pegasys / IFN conventional Pacieni tineri Pacieni imunocompeteni Boal hepatic compensat

Hadziyannis S, prezentare orala EASL 2006

Hepatita B
Profilaxie
Vaccinare Vaccinul contine numai AgHBs 10% nonresponderi Schema: 0-1-6 luni; rapelul nu se face sistematic; pt profesii la risc se determina titru de Ac si daca acesta nu este protector se face rapel Schema rapida: ziua 0, 7, 21-28, sau Z0-L1-L2-L12 Vaccin bine tolerat, ATCD de scleroza multipla, alta boala demielinizanta sau boala autoimuna ar putea constitui CI relative Vaccin combinat Twinrix (HA+HB), schema 0-1-6 luni

Hepatita B
Profilaxie
Vaccinare Indicatii: -personal sanitar, studeni la faculti de medicin, elevi la colile sanitare, -copiii nou-nscui, mai ales cei din mame cu infecie cu VHB; -persoanele din anturajul pacienilor cu infecie cu VHB, mai ales partenerii sexuali ai acestora; -persoane cu insuficien renal cronic, imunodeprimai, politransfuzai, candidai la transplant de organ; -persoane cu expunere accidental la snge contaminat cu VHB; -subieci cu risc de contaminare sexual (homosexuali, prostituate) sau prin utilizare de droguri intravenoase; Imunoglobuline anti HBs; asocierea lor la vaccinare este necesara in urmatoarele conditii: Copii nascuti din mame infectate (8u/Kgc, max 500ui) Expunere accidentala la sange infectat

Hepatita B
In caz de expunere accidentala a unui subiect nevaccinat la sange de la un subiect infectat sau susceptibil sa fie contaminat serovaccinare (Ig + vaccin). Vaccinarea se continua in functie de rezultatele examenelor serologice: Subiect receptiv Ag HBs (-), Ac HBs (-)=continua vaccinarea Subiect infectat Ag HBs (+), Ac HBs (-)=bilant de infectie Subiect protejat Ag HBs (-), Ac HBs (+)=se continua sau nu in functie de titrul Ac

Hepatita B
Profilaxia nespecific Utilizarea materialelor de unic folosin pentru toate manoperele de recoltare, tratament injectabil, vaccinri, intervenii stomatologice, chirurgicale, explorri endoscopice etc; Educaie sanitar a pacienilor dar i a ntregii populaii asupra posibilitilor de transmitere ale virusului astfel nct s poat fi puse n aplicare metode de prevenire a transmiterii virusului (folosirea de prezervativ, truse individuale de manichiur, truse de ras, periue de dini, etc); Folosirea de mnui, mti i ochelari de sticl de ctre personalul medical ce manipuleaz snge sau material potenial contaminat (precautiuni universale) Screeningul riguros al donatorilor de snge, controlul probelor recoltate (ALAT, AgHBs, AcHBc, Ac anti VHC sau dac este posibil ARN pentru VHC); Folosirea autotransfuziei, posibil n cazul interveniilor chirurgicale programate, pacientul avnd posibilitatea s stocheze pentru sine o cantitate de snge ce va fi pstrat pentru momentul interveniei;

Abordarea infeciei cu VHB

Intervenie terapeutic pacienii infectai cronic

Screening pentru infecie cu VHB Programe de imunizare Msuri educative pentru prevenirea transmiterii

AgHBs pozitiv IgM HBc pozitiv Hepatit acut VHB pozitiv Hepatit cronic HBV negativ Caut IgG negativ EROARE

AgHBs negativ IgM HBc pozitiv Hepatit acut VHB

Fereastr serologic HBs Mutant HBs

negativ Caut IgG HBc pozitiv Caut AC HBs negativ negativ Caut alt virus

pozitiv
Imunizare anti HBV

Infectie veche Infectie ocult HBV (ADN VHB)

IgM HBc pozitiv AgHBe pozitiv

Replicare viral intens Virus slbatic

negativ
Caut HBV DNA

HBV DNA pozitiv

Replicare viral intens Virus mutant

HBV DNA negativ

Incetarea replicrii virale

AC anti HBe pozitiv

Seroconversie HBe

negativ
Fereastr serologic HBe

Hepatita D
Virus ARN defectiv, ce utilizeaza capsula VHB (AgHBs) avand o proprietate unica in patologia umana, aceea de a fi simbiotic cu un alt virus hepatotrop Epidemiologie Frecventa in bazinul mediteranean, Europa de Est, unele tari din Africa si America Latina Transmiterea- asemanatoare cu VHB (inoculare directa de sange/derivati sau contact direct) Preventia hepatitei cu VHD este cea a VHB

Hepatita D
Clinic: 2 circumstante Coinfectia (infectia simultana VHB si VHD), ce se manifesta ca o hepatita B, cu un risc crescut de hepatita fulminanta Oprirea replicarii VHB este concomitenta cu cea a VHD Suprainfectie (a unei hepatite cronice cu VHB), manifestata ca o hepatita acuta ce evolueaza in 80% din cazuri catre o hepatita cronica ce complica hepatita cronica cu VHB crescand riscul de ciroza. Consecinta suprainfectiei:
VHD determina diminuarea/disparitia markerilor de replicare tisulara sau serica a VHB VHD creste severitatea leziunilor hepatice

Hepatita D
Diagnostic Indicatiile serologiei hepatitei D la subiecti cu AgHBs pozitiv Context epidemiologic: toxicomani, sau partenerii lor sexuali, homosexuali, pacienti din zone de endemie Context clinic: hepatita acuta VHB, hepatita acuta la un subiect infectat cronic cu VHB, hepatita cronica sau ciroza la un tanar , recaderea unei HA, hepatita fulminanta
Coinfectie VHB AgHBs Ac IgM HBc VHD AgVHD Ac IgM VHD Ac anti VHD(totali) + + Tranzitor + + Suprainfectie + Tranzitor + + Cronic +/-/+ +

Hepatita HBV-HDV: tablou clinic

" Coinfecia (infecia simultan) cu HBV:

- hepatit acut sever, dar nu crete riscul de cronicizare - uneori evoluie bifazic evident
" Suprainfecia HDV la pacient infectat HBV:

- risc important de evolutie catre hepatit cronic - precipit aparitia cirozei si a HCC

Coinfecia VHB - VHD

Simptomatologie ALT

anti-HBs IgM anti-HDV

ARN-VHD AgHBs anti-VHD totali

Timp de la contact infectant

Suprainfecie VHD
Icter Simptomatologie ALT anti-VHD total

ARN-VHD AgHBs IgM anti-VHD

Timp de la contact infectant

Tratament
La pacienii cu dubl infecie HBV-HDV:
virusul dominant (cel care se replic) este de regul HDV:

RNA-HDV seric +++ DNA-HBV seric: nedetectabil

Cand VHD replica PegIFN alfa Asociat cu rata mare de recidive la oprire

Hepatita C
Virus ARN, care nu a fost izolat, genomul sau fiind descris prin tehnici de biologie moleulara Epidemiologie Transmiterea se face prin modalitati asemanatoare cu VHB:
Parenterala (riscul dupa expunere accidentala 3-10% daca pacientul este viremic-mai mic decat pt VHB); riscul rezidual de hepatita posttransfuzionala dupa detectare ALT sau serologie pozitiva este 1/300.000 Sexuala si perinatala mult mai mica decat pentru VHB Necunoscuta in 30% din cazuri

In tarile industrializate VHC este responsabil de

20% din HA 70% din HC 40% din cirozele decompensate 60% din hepatocarcinoame 30% din transplantele hepatice

Virusul hepatitic C
Flavivirus ARN single strand Incapsulat 6 genotipuri
1a si 1b mai ales la cei contaminati prin transfuzii sau mod de transmitere necunoscut, 3a-toxicomani, 2a, 4, 5, 6 sunt mai rare

Epidemiologia VHC
Factori de risc Transfuzii $ $ Transplant de organe $ $ Utilizatori de droguri iv # # Tatuaje, piercing # # Expunere nozocomial # Expunere ocupaional n Expunere intrafamilial, sexual n

Prevalena estimat a infeciei VHC n Europa

< 0.5% < 0.5-1 % 1.1-1.5 % 1.6-2.5 % 2.6-3.5 % > 3.6 %

Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.

Hepatita VHC Date clinice

l l l l

Incubaie hepatit acut icteric Creterea ALT Letalitate (acut) Cronicizare Ciroz Letalitate atribuibil infeciei cronice

15-180 zile (medie 45) 20% adesea < 15 x N, fluctuaii minim 60%-85% 5%-20% 3%

l l

Hepatita C
Clinic
HA este cel mai frecvent subclinica, anicterica in 90% din cazuri Cresterea TGP este moderata (5-10N), cu fluctuatii frecvente Seroconversia survine 15-30 zile dupa atingerea valorii maxime a TGP

Diagnostic
Serologie: ELISA de generatia a 3-a, testul de confirmare RIBA a devenit inutil dupa generalizarea PCR cantitativ Testele serologice nu permit distingerea intre purtatorii cronici de VHC, pacientii imunizati si vindecati de hepatita C Diagnosticul sigur: seroconversia ARN-VHC folosit pentru confirmarea infectiei si cuantificarea viremiei (nu permite precizarea dg de infectie acuta) Genotipare; exista 6 genotipuri: 1a si 1b mai ales la cei contaminati prin transfuzii sau mod de transmitere necunoscut, 3a-toxicomani, 2a, 4, 5, 6 sunt mai rare

Hepatita C
Evolutie Hepatita acuta 15 % vindecare Formele fulminante sunt exceptionale 85% cronicizare Hepatita cronica Forme cu activitate histologica si biologica minima 25% Ciroza in formele cu activitate (20% in 10-20 ani) Hepatocarcinom 1-4%/an din cei cu ciroza

Hepatita C
Infectie VHC Asimptomatica > 85% Infectie cronica 85% din cazuri Simptomatica 10-15%

Ficat normal

Hepatita minima

Hepatita cronica activa 25% Ciroza 20% la 15 ani Carcinom hepatocelular 1-4% pe an

Manifestari extrahepatice

Infecia cronic cu HCV

Simptome
AcHCV

HCV-RNA Titru

ALT Normal 4 5

0 25

1 30

2 Luni

2 Ani

Timp dup infecie

Hepatita cronica C
Cea mai frecventa dintre hepatitele cronice virale Riscul cirogen este majorat de varsta avansata, consum de alcool, coinfectie VHB, HIV De obicei descoperire in fata unui sindrom astenic sau cresteri TGP descoperite fortuit Poate fi responsabila de manifestari autoimune: crioglobulinemie, vascularita, hepatita autoimuna, glomerulonefrita, porfirie cutanata tardiva, tiroidita, lichen plan, Bilant de evolutivitate, urmareste stabilirea indicatiei de terapie (TGP, ARN-VHC, PBH)

Profilul etiologic al hepatitelor cronice virale

C 64% B+C 6,94% B+C+D 3,7%

B 15,7% B+D 9,61%

n = 864

Altele B+D 9% 8%

B 16%

Altele 30%

B+D 11%

B 15%

C 67%
B+D 4%

C 44%

Altele 2%

B 10%

Moldova Transilvania n = 459

Altele 8%
B+D 17%

C 84%

n = 120
B+D 3%

Banat n = 96

B 17%

Altele 6%

C 58%

C 61%

B 30%

Muntenia n = 156

Dobrogea n = 33

VHC- afectarea multisistemic

Endocrin afectare tiroidian SNC depresie Limfoame Ficat ciroz, carcinom

Renal glomerulonefrit

Cutanat dermatit

Vasculit sistemic

Crioglobulinemie in infectie cu VH

Hepatita C
Tratament HA este indicat un tratament de 3 luni HC:
Oprirea consumului de alcool Interferon alpha + ribavirina (CI in caz de transplant, ciroza decompensata) Evolutia sub tratament: mai buna pt tipurile 2 si 3, incarcatura joasa, pacient tanar, infectie recenta, sex feminin, activitate histologica slaba (grad de ANI si F) Raspuns pt tipurile 2, 3 60-80% (RBS), pt 1a, 1b 50-60%

Cresterea ecientei de-a lungul anilor

75% 47%- - - - 60% 35-43% 18-23%

6-16%

IFN

PEG-IFN

IFN+RBV PEG-IFN+RBV PEG-IFN + RBV

+ IP

1989

2012
T. Asselah, Paris Hepa00s Conference, ianuarie 2009

RVS obinut cu SOC este suboptimal la pacienii VHC genotip 1

100 80

Pacieni cu RVS (%)*

60 40 20 0

3336

4042

4146

IFN alfa-2a + RBV1,2

Peg-IFN alfa-2b + RBV2,3

Peg-IFN alfa-2a + RBV1,3

*Range of values reported, lower bar represents lower value; treatment duration (all studies) = 48 weeks SVR = sustained virological response; HCV = hepatitis C virus; IFN = interferon; Peg-IFN = pegylated IFN RBV = ribavirin

1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:97582; 2. Manns M, et al. Lancet 2001;358:95865 3. Sulkowski M, et al. 43rd EASL 2008, Milan, Italy, April 2327 2008

Dignosticul hepatitelor
In practic diagnosticul pozitiv parcuge 2 etape: 1. diagnosticul pozitiv de hepatit acut viral i diagnosticul diferenial cu alte suferine responsabile de citoliz i icter, 2. diagnostic etiologic al hepatitelor acute virale (identificarea tipului de virus hepatitic). Ancheta epidemiologic argumente n favoarea unui contact infectant cunoscut
focar familial, cazuri n colectivitile nchise sau probabil contaminare parenteral sau percutan prin tratamente stomatologice, injectabile, perforri le lobului urechii pentru cercei, tatuaje, utilizare de droguri, epilare, ras cu lame mprumutate, manichiur/pedichiur cu alte truse dect cele proprii etc contaminare sexual posibil datorit unui comportament sexual la risc (parteneri multiplii, relaii sexuale ntmpltoare neprotejate cu prezervativ).

Tipuri de rspuns virusologic

Terapia standard 48 sptmni

Fr rspuns 20%
HCV RNA Log IU/ml ARN-VHC Log10 10 UI/ml

Breakthrough 10%

Recdere 20-25%

Rspuns parial (2 log)

Limita de detecie

Rspuns virusologic susinut

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Weeks S ptmni

Adapted from: Pawlotsky JM. Antiviral Research 59 2003;111. Neumann A, et al. Science 1998;282:103-107. De Bruijne J, et al. The Netherlands Journal of Medicine. 2008;66(7):311-322.

Diagnosticul hepatitelor
Examenele de laborator Sindromul de citoliz este definitoriu pentru diagnosticul HAV, valori peste 10-20N ale ALAT (ALAT >ASAT); Sindromul de retenie biliar cu creterea bilirubinei predominent a celei directe
prin deversarea bilirubinei conjugate la polul vascular poate lipsi, unele hepatite evolund anicteric se nsoete de creteri ale enzimelor de colestaz (fosfataza alcalin i gama glutamiltranspeptidaza GGT).

Diagnosticul hepatitelor
Sindromul de insuficien hepatocelular
timpul i concentraia de protrombin (TP, CP) - cele mai utilizate n practic, dozarea albuminei serice i fibrinogenului

Diagnosticul etiologic: indirect (determinarea de anticorpi) In practic diagnosticul este imunologic combinnd detectarea anticorpilor i/sau a antigenelor, rareori fcndu-se apel la tehnici de detecie a AND sau ARN i practic niciodat la evidenierea virusului

Hepatite-diagnostic diferential
Perioada preicterica (dg diferential al manifestarilor extrahepatice: artralgii, urticarie, manifestari digestive)
diskinezie biliar, boal ulceroas, toxinfecie alimentar, gripa, reumatism, urticarie, nevroz sau afeciune psihiatric, abdomen acut.

Hepatite-diagnostic diferential
Perioada icteric
Icterele prehepatice: icterele hemolitice post-transfuzionale, prin hemoglobinopatii, enzimopatii, sau anomalii de membran eritrocitar, hemoliz intrainfecioas, hemoliz toxic sau imunologic, icterele prin defecte de preluare i conjugare a hemoglobinei. In icterele hemolitice
urina este normal sau uor hipercrom (crete urobilinogenul), iar scaunele nu sunt niciodat decolorate. modificri caracteristice hemolizei (creterea sideremiei, a biliubinei indirecte, a reticulocitelor, iar n urin creterea urobilinogenului, pimenii biliari fiind abseni).

Hepatite-diagnostic diferential
Icterele posthepatice prin obstrucie complet sau incomplet a cilor biliare
litiaz, neoplasm, coledocit, parazii etc. Clinic,
urinile sunt hipercrome (crete bilirubina direct-pigmeni biliari, n obstruciile complete urobilinogenul urinar fiind absent), scaunele sunt decolorate (uneori complet decolorate); examenele de laborator: hiperbilirubinemie cu creterea celei directe, creterea enzimelor de colestaz, scderea concentraiei de protrombin n fomele cu obstrucie complet i prelungit prin absena absorbiei vitaminei K.

Diagnosticul diferenial cu un icter prin angiocolit sau colecisti poate fi uneori dificil deoarece acestea se nsoesc uneori de o hepatit satelit cu citoliz.

Hepatite-diagnostic diferential
Icterele hepatice
Icterele hepatice nsoite de citoliz au numeroase cauze: Infecii bacteriene (febra Q, salmoneloze sistemice, pneumonii bacteriene severe, leptospiroz, sepsis sever), Infecii virale (virus Epstein Barr, virus citomegalic, virusul herpes simplex, unele enterovirusuri, adenovirusuri), Substane toxice (alcool, medicamente).
Hepatita acut etanolic:
febr, icter, durere n hipocondrul drept i hepatomegalie biologic citoliz (raport ASAT/ALAT supraunitar, creterea gamaglutamiltranspeptidazei).

Hepatitele medicamentoase pot evolua cu

icter, febr, uneori durere n hipocondrul drept. Unele medicamente produc hepatite citolitice (halotan, izoniazid, sulfamide, ketoconazol), altele sunt responsabile de hepatit colestatic sau mixt (antidepresoare triciclice, macrolide, fenotiazine, sruri de aur, carbamazepin, contraceptive orale, steroizi anabolizani).

Hepatitele granulomatoase, infecioase sau nu (tuberculoz, bruceloz, yersinioz, sarcoidoz) sunt mai rar icterice, dar se nsoesc de citoliz. Ficatul cardiac poate fi responsabil de un icter franc cu citoliz i posibil scdere a TP i CP. Hepatite cronice n puseu citolitic