Infecia cu virusul gripal

(Influenza)

Adriana Hristea
Institutul Naional de Boli Infecioase Prof Dr Matei Bal, UMF Carol Davila

Clasificare

Familia: Virus ARN Genuri:

Orthomyxoviridae Influenza virus Tip A H3N2 Type A H1N1

Om, porc, Om cal, psri, mamifere marine Om, porc

Influenza C virus Tip C

Tipuri:
Subtipuri (doar tipul A): Rezervor:

Tip B

(1). Treanor JJ. Orthomyxoviridae: Influenza virus In: Mandell. GL, Bennette JE., Dolin R, editors, Principles and Practice of Infectious Diseases. London: Churchill Livingstone, 6th Edition:2006 (2). Fukuda K, Levandowski RA, Bridges C, Cox N. Inativated Influenza Vaccines. In Plotkin SA OW, editor. VACCINES, Philadelphia: Saunders, 2004: 339-388

Structura virusului gripal

Nucleocapsida: Nucleoproteina (Ag specific de tip) Matrix protein (ex: M1, M2) Genom: 8 fragmente ARN Anvelopa: dublu strat lipidic Hemaglutinina (HA) H1-H16 Neuraminidaza (NA) N1-N9

Antigene interne

80 - 120 nm

Antigene de suprafa pi r o c i Ant tori c e t pro

(1). Fukuda K, Levandowski RA, Bridges C, Cox N. Inativated Influenza Vaccines. In Plotkin SA OW, editor. VACCINES, Philadelphia: Saunders, 2004: 339-388

Virusuri gripale
Om
H1, H2 i H3 N1 i N2

Animale
H1 - H16 N1 - N9

Transmitere aerian Transmitere mai ales fecal-oral

Variabilitatea genetic Inteligena virusurilor gripale

Antigene de suprafa modificate

Potenial ameninare
Drift antigenic (modificri minore ) Shift antigenic (modificri majore)

Emergena tulpinii

Gripa sezonier

pandemice

Gripa pandemic

Mutaii sau schimb de material genetic ntre virusuri infectnd aceeai celul

De unde vin noi HA i NA?

Pandemia pan - "all, demos - "people."

Definiie:
O epidemie care afecteaz un procent mare din populaie, din toate zonele lumii

Caracteristici:
Sunt produse numai de virusul gripal A Sunt declanate de un antigenic shift Debuteaz de obicei ca o zoonoz, extinzndu-se apoi la om Majoritatea populaiei este naiv imunologic Se extinde rapid pe tot globul Afecteaz 25-50% din populaia mondial Afecteaz adulii sntoi Antreneaz o mortalitate nalt

Gripa spaniol (A/H1N1) 1918 - 1919

1 miliard de persoane afectate (25-40% din populaia globului) (1) 3 valuri pandemice (2): martie i septembrie 1918 aprilie 1919 S-a estimat o prezen a virusului la 50% din populaia globului (2) 40-50 milioane de decese (2)
(1). WHO Avian Influenza: Accessing the pandemic threat January 2005 WHO/CDC/2005.29 (2). Potter C.W. A history of influenza, Journal of Microbiology 2001, 91, 572-579

Gripa asiatic (A/H2N2) 1957 - 1958

Virus rezultat n urma recombinrii ntre un virus uman i unul aviar 2 valuri pandemice: (1) Virusul a inceput s circule n China de Sud-Est (1b) A cuprins Japonia i Asia de Sud-Est, apoi s-a extins ctre America de Nord i Europa A afectat 40%-50% din populaie, forme simptomatice aprnd la 25-30% (1) 1 milion de decese (1)
(1). Potter C.W. A history of influenza, Journal of Microbiology 2001, 91, 572-579

Gripa Hong Kong (A/H3N2) 1968 -1969

Rezultat n urma combinrii ntre un virus uman i unul aviar (1)

Mortalitatea nu s-a datorat virulenei virusului, ci absenei anticorpilor anti-H3 n populaie (1)

0.8-1 milioane de decese (2)

(1). http://www.hhs.gov/nvpo/pandemics/flu3.htm accessed on September 12th, 2006 (2). WHO, 14 October 2005, Ten things you need to know about pandemic influenza , http://www.who.int/csr/disease/influenza/pandemic10things/en/index.html accessed on November 2006

Circulaia virusului gripal A n secolul trecut

H1N1 H1N1 Gripa Spaniol H2N2 Gripa Asiatic H3N2 Gripa Hong Kong

1918

1957

1968

1977

Rezervor de v. gripal A ?
16 subtipuri HA 9 subtipuri NA

Drift Ag Shift Ag

Noul virus gripal A 2009 H1N1 (origine porcin)

Epidemia de grip aviar cauzat de virusul nalt patogen H5N1

n

Gripa aviar: boal infecioas la psri, cu rspndire global, determinat de un virus gripal de tip A (1) Primele focare aprute n Hong Kong 1997 n 1.5 milion de psri sacrificate (1) n 18 cazuri de infecie la om (1) n 6 decese (1)

(1). WHO - Avian influenza (" bird flu") - Fact sheet - February 2006 (2). Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO - 23 May 2006 http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_05_23/en/print.html accessed on June 06th 2006

Distribuia geografic a cazurilor confirmate de infecie cu H5N1 la om, 2003 - aug. 2007

Turcia 12 China 27

Vietnam, 102 Tailanda 25 Indonezia 126 Indonezia, Vietnam, China, Tailanda, Turcia, Cambodgia,

H5N1: Gripa aviara origine, transmitere

n

Trei cazuri de transmitere interumana2,3

120

H5NCazuri umane confirmate si decese1 (24 Sept 2009)4

Cazuri 115 98 88 80 46 40 4 4 0 2003 04 05 06 07 08 09 32 43 79 59 44 33 12 47 Decese

1. Taubenberger JK & Moerns DM. Rev Sci Tech 2009; 28:187-202. 2. "Seven Indonesian Bird Flu Cases Linked to Patients". Bloomberg. May 23, 2006. http://www.bloomberg.com/apps/news?pid=10000080&sid=aWESsJvt6CFE&refer=asia. 3. "WHO confirms human transmission in Indonesian bird flu cluster". http://www.foodconsumer.org/777/8/WHO_Confirms_Human_Transmission_In_Indonesian_Bird_Flu_Cluster.shtml. 4. WHO. Cumulative number of confirmed human cases of avian influenza A/(H5N1) reported to WHO. Sptember 2009. Available at: www.who.int/csr/disease/avian_influenza/count cases_table_2009_09_24/

Fiziopatologia gripei
Patrunderea virusului (hemaglutinina) n Replicare intracelulara n Eliberarea virionilor (neuraminidaza) n Liza celulelor infectate, inflamatie locala, suprainfectie bacteriana
n

Transmitere
n

Aerosoli
n

100,000 - 1,000,000 virioni/pictur

1-3 zile incubaie

Fiziopatologie
Aderare i distrucie a celulelor epiteliale de la nivel nazofaringian pn la cel alveolar Rspuns al organismului gazd

Picturi Pflge

RSPUNS INFLAMATOR LOCAL Sindrom respirator: rinoree, disfagie, disfonie, tuse seac dureroas RSPUNS SISTEMIC Febr, cefalee, alterarea strii generale, astenie, anorexie, mialgii...

(1). Aymard M., Influenza : epidemiology, etiology, physiopathology, diagnosis, treatment, prevention, Vac 1995:47-70

Simptome
Gripa
n n n n n n

A/California/7/2009 (H1N1)
n

Febr inalta Cefalee Mialgii Tuse Rinit Simptome oculare

Creterea frecvenei simptomelor gastrointestinale (vsturi, diaree) Absena febrei ntr-un numr semnificativ de cazuri confirmate virusologic

Stare: caracteristic este contrastul intre semnele generale si functionale (intense) si semnele fizice (sarace)

Definiia cazului de grip

Criterii clinice
Boal influenza -like (ILI) Debut brusc al simptomelor
SI cel puin 1/ 4 simptome:

Criterii de laborator
Cel puin unul din urmtoarele: Izolarea virusului gripal dintr-un prelevat clinic Detectarea acizilor nucleici ai virusului gripal

Febr, alterarea strii generale, cefalee, mialgii

SI cel puin 1/3 simptome respiratorii

Tuse, disfagie, dispnee Infecie respiratorie acut (ARI)

Clasificarea cazurilor

A. Caz posibil Orice caz cu criterii clinice (ILI sau ARI) B. Caz probabil Debut brusc al simptomelor Orice persoan cu criterii clinice (ILI sau SI cel puin 1/4 simptome respiratorii ARI) i cu contact epidemiologic Tuse, disfagie, dispnee, coriz C. Caz confirmat SI Orice caz cu criterii clinice (ILI sau ARI) i Judecata c boala are drept cauz de laborator o infecie

Exist o mare diferen

Unele populaii au risc crescut de morbiditate i mortalitate asociate gripei

Complicaiile gripei
Respiratorii
n n n

Extrarespiratorii
n n n

Crup (copii mici) Pneumonie gripal Infecii bacteriene secundare

n

n Streptococcus pneumoniae n Sindrom Reye n Staphlyococcus n Sistem nervos periferic aureus n Sindrom Guillain-Barr n Hemophilus influenzae

Miozit (rar, > la copii, > tipul B) Complicaii cardiace, renale, decompensare diabet Encefalopatie Afectare hepatic i SNC

Mortalitatea asociat gripei sezoniere n funcie de vrst, 1990-2001

(Thompson, JAMA 2003)
120

R&C Deaths Per 100,000 Person Years

100 80 60

Cauzele majore de deces Pneumonia bacterian Insuficien cardiac 90% din decese la peste 65 ani

98.3

40 20 7.5 0 0.6 < 1 Yrs 0.4 1 - 4 Yrs 0.5 5 - 49 Yrs Age Group 50 - 64 Yrs 65+ Yrs

Severitate
n

Vrstele extreme

Imunodeprimai n Boli cardiace i respiratorii

n

Gripa maligna
n

Adesea mortala, sau sechele respiratorii prin fibroza septala

n Tablou

clinic de detresa respiratorie (edem pulmonar lezional responsabil de IRA la cateva zile de la debutul unei gripe aparent banale)
Miocardita, pericardita Hepatita Insuficienta renala Meningoencefalita

Diagnostic
Pozitiv: epidemiologic (argument important in perioada de epidemii), clinic, laborator (importanta redusa) Certitudine n Izolarea virusului (in primele 3 zile) din secretii respiratorii, sange,
LCR (singura modalitate de confirmare a dg in absenta unui context epidemiologic)
n
n

Detectarea genom (PCR) sau Ag vrale (ELISA)

Serologia: RFC-Ac ce nu intervin in imunitate, RHAI (Hirst) Ac ce intervin in imunitate, 2 prelevate la 2 sapt, #x4

Evidentierea Ag-IFI pe prelevat nazal-sensibilitate mica

Diferential: infectia cu alte virusuri (adenovirusuri, VRS, enterovirusuri), Mycoplasma, Chlamydia, Coxiella

Tratament
Curativ
n

Medicamente antivirale:
n

Amantadina nu se mai foloseste (actioneaza impotriva vir A dar nu si B, interfera replicarea prin deteriorarea unei proteine, canal ionic)

de NA (actioneaza pe vir A si B): zanamivir (Relenza Glaxo), oseltamivr (Tamiflu Roche) n Repaos la pat (microclimat cald, umiditate) + dieta hidrolactozaharata n Simptomatic: antialgic, AINS, antiemetice, antitermice (la nevoie) !febra este necesara vindecarii rapide n Terapie suportiva: vitamina C n AB in formele severe cu suprainfectie bacteriana n Sustinere cardiocirculatorie

n Inhibitori

Tratament
Profilactic
n

Vacinare: virus atenuat administrat local (instilatii nazale), virus inactivat cu Ag vir A, B
Pe cine vaccinam: persoane la risc pt complicatii (varstnici, boli cr), persoane care transmit gripa (personal medical) n CI: alergie la prot din ou
n

Chimioprofilaxie: protectie aditiva vaccinului sau pt cazuri selectionat Masuri pentru intreruperea transmiterii (izolare, limitarea contactelor, spalarea mainilor, masti de protectie pt pacienti si personalul de ingrijire)

Vaccinarea reprezint principala msur n prevenirea gripei i reducerea impactului epidemiilor (1)

(1). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/print.html accessed on 05th April, 2006

Vaccinul antigripal - emisfera nordic

2010-2011 vaccin trivalent A/H1N1v/2009/California/, A/Perth/16/2009 (H3N2)-like, B/Brisbane/60/2008-like antigens.
Vaccinare Grip

Pe cine vaccinm antigripal ?

Poziia OMS
n

Grupe prioritare n vaccinarea antigripal: Persoane instituionalizate Vrstnici, persoane cu vrste >6 luni cu afeciuni cronice pulmonare sau cardiovasculare, afeciuni metabolice, renale sau imunodeficiene Toate persoanele cu vrst peste o anumit limit stabilit de autoritile naionale, indiferent de factorii de risc Alte grupe: contaci ai persoanelor cu risc crescut, gravide, personalul medical, copii cu vrste ntre 6-23 luni

Vaccinarea gravidelor
n Vaccinurile

vii atenute sunt contraindicate pentru imunizarea femeilor gravide. n Vaccinurile inactivate se pot administra femeilor nsrcinate fr riscuri. n Rapelul antitetanos are indicaie i are rolul de a preveni cazurile de tetanos neonatal. n Conform consensului tiinific din 2004, vaccinarea antigripal (vaccin inactivat) este recomandat de rutin gravidelor

Vaccinarea antigripal a gravidelor

Vaccin fragmentat fr adjuvant Vaccin cu adjuvant Observaii

Trimestrul I de sarcin cu FDR Trimestrul I de sarcin fr FDR Trimestrul II sau III de sarcin

recomandat

nerecomandat

Se vaccineaz n trimestrul II sau III dac vaccinul este indisponibil Se vaccineaz n trimestrul II sau III Dac are CI (alergie): la proteinele aviare: vaccin Celvapan la ali constitueni ai vaccinului: nu se vaccineaz

nerecomandat recomandat

nerecomandat Dac vaccinul fragmentat fr adjuvant este indisponibil i se impune vaccinarea

Reacii secundare vaccin antigripal

n

Efecte adverse ale vaccinului:

n

Frecvente (1-10%)
n n

Rare n Sindromul Guillain-Barr

Locale : durere. edem., eritem Generale : stare de ru, cefalee, febr, mialgii

Contra-indicaii :
n n

Alergie la ou Reacie alergic sever la o vaccinare anterioar

Sindromul Guillain - Barr = complicaie excepional a gripei sezoniere :

v v v

Inciden obinuit : 2,8 cazuri la 100.000 locuitori Dup gripa sezonier : 4 - 7 cazuri la 100.000 de persoane cu grip Excesul de risc atribuit vaccinrii mpotriva gripei sezoniere : 1 caz la un milion de persoane vaccinate

Eficacitatea vaccinrii anti-gripale

n

Meta-analiz (20 cohorte)

Scderea riscului de :
" " " "

Afeciuni respiratorii (- 56%) Pneumonii (- 53%) Spitalizare (- 50%) Deces (- 68%)

La persoanele de peste 65 ani

Scderea riscului de : " Spitalizare pentru afeciuni respiratorii (- 32%) " Pneumonie i grip (- 39%) " Insuficien cardiac (- 27%) " Deces (- 50%)
Gross et al, Ann Intern Med 1995 - Couch et al, NEJM 2000

Cum ar putea fi mbuntit protecia mpotriva infeciilor respiratorii?

n

Oferirea vaccinrii antipneumococice mpreun cu vaccinarea antigripal Pneumonia bacterian este o complicaie important a gripei, cauz important de morbiditate i mortalitate Imunizarea ar putea preveni complicaiile gripei legate de suprainfecie bacterian

Vaccinarea antipneumococic (vaccinul polizaharidic Pneumo 23)

n n

Vrsta peste 65 ani Subieci cu vrst peste 2 ani cu urmtorii factori de risc:

Asplenia anatomic sau funcional Afectare respiratorie cronic (inclusiv astm bronic) Insuficien cardiac Insuficien renal cronic Hepatopatie cronic Diabet Imunosupresie Indivizi cu implant cohlear Indivizi cu fistul LCR Copii cu antecedente de boal invaziv pneumococic Fumtori (ACIP 2010)

Tipuri de vaccinuri antigripale

n

Vaccinuri inactivate (injectabile)

n Vaccinuri cu virus ntreg (Ag suprafa: HA i NA, Ag interne, lipide din compoziia anvelopei) n Vaccinuri n Vaccinuri

splitate (HA i NA, Ag interne), Vaxigrip - Sanofi subunitare (HA i NA) Influvac Solvay

Pasteur, Fluarix GSK, Vaccin gripal -Cantacuzino Inflexal Berna Biotech

n

Vaccinuri vii atenuate

n Administrare

intranazal (FluMist)

Concluzii
n

Gripa este cea mai important infecie respiratorie Poteniala evoluie sever justific aplicarea metodelor de profilaxie pentru reducerea morbiditaii i a mortalitaii Cel mai eficient mijloc de protecie este vaccinarea