CARLOS M.

LOPES PIRES

PSICOFARMACOLOGIA CLNICA PARA PSICLOGOS

Thus, pathophysiology is inferred rather than proved, since we do not yet know the primary enzyme, receptor, or genetic deficiency in any given psychiatric or neurological disorder. S. Stahl, 2001

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PROCESSO DE LIBERTAO DE CORTISOL POR STRESSE Tudo indica que durante o stress, acontecem uma srie de alteraes relacionadas com os aspectos que atrs foram referidos, assim quando a Pgina | 2 activao emocional moderada a formao de memria explcita enfortalecida, se aquela memria muito elevada tende a ser perturbada. Os estudos sugerem que o stresse perturba a memria explicita, alterando o funcionamento do hipocampo. De facto, durante elevado stresse a concentrao de esterides1 sobretudo Corticoesterodes2 (libertado no Crtex supra-renal), largado na corrente sangunea em quantidade elevada, sucedendo o mesmo na rea da amgdala. A hormona viaja para o crebro ligando-se a receptores do Hipocampo, provocando distrbios na actividade deste, diminuindo tambm a competncia quanto formao do Lobo-Temporal, de modo a que este tem dificuldade em formar memrias explcitas ou descritivas. Caso o stresse continue, as clulas hipocampais comeam a degenerar, a enfraquecer, e finalmente morrem. Talvez este fenmeno tenha a ver com queixas frequentes em pessoas deprimidas ou sujeitas a stresse prolongado. Acresce dizer que, estes esterides do stresse tm tambm efeitos danosos no Crtex pr-frontal, podendo assim explicar o facto que as pessoas sob stresse, referirem dificuldades em tomarem decises. Para alm destes efeitos no hipocampo e Crtex Pr-frontal estas hormonas reforam a actividade excitatria da amgdala.

Esterides Hormonas libertadas pelas glndulas, existe uma variante que so os sintticos, P.e., os anabolizantes

usados pelos desportistas.

Corticoesterides Hormonas libertadas na parte central da supra-renal.

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A ANSIEDADE
Quando ocorrem situaes ansiognicas, isto , situaes passveis Pgina | 3 de gerar ansiedade em pessoas (ameaa), as clulas nervosas do Troncocerebral, libertam Serotonina e Norepinefrina, sendo modeladoras, (reguladoras) o seu efeito fundamental consiste em aumentar a activao de outros neurotransmissores (GABA e Glutamato), como esto presentes no septo e no hipotlamo, estas estruturas esto envolvidas no processamento das ameaas, a sua libertao origina activao aumentada no cepto e no hipocampo, da resultando a activao, vigilncia e ansiedade, tala acontece igualmente na amgdala e no Crtex rbito-frontal. Podemos ento dizer, que a ansiedade um estado de activao mental iniciado e mantido por processamento emocional exigindo um sistema activador (Sistema Monoaminrgico), um sistema emocional (amgdala), um sistema cognitivo (Crtex rbito-frontal e hipocampo), funcionando todos em rede. justamente a emergncia desta actividade total que constitui a ansiedade. Os frmacos procuram activar de forma directa o GABA (benzodiazepinas) ou indirectamente (os inibidores de Serotonina), diminuindo a activao da amgdala. PRINCPIOS DA PSICOFARMACOLOGIA As trs dimenses da neurotransmisso: Espao (1) Tempo (2) Funo (3)

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A neurotransmisso qumica faz-se em trs dimenses:espao, tempo e funo. Esta neurotransmisso realizada atravs do material qumico que vai mais Pgina | 4 precisamente o input que chega ao neurnio pr-sinptico depois passado habitualmente para as pontes das dendrites, viajando pelas sinapses para o neurnio seguinte neurnio. Os locais ps-sinpticos so o axnio terminal e o corpo celular. 1 ESPAO Comunicao anatmica do sistema nervoso Estima-se que o SNC seja composto por 100 bilies de neurnios realizando 100 trilies de sinapses, os neurnios enviam impulsos elctricos de uma ponta para a outra da clula atravs dos axnios, mas estes impulsos, como sabemos, no pulam directamente de um neurnio para outro. Esta comunicao realizada atravs de mensageiros qumicos que contactam os receptores apropriados do neurnio seguinte. De um modo geral este contacto exacto, local mas nem sempre isto acontece. Visto que esta comunicao como j se disse qumica e no elctrica, isto , o impulso elctrico inicial transformado num sinal qumico na sinapse entre um 1 e um 2 neurnio, recorda-se tambm como referido que a neurotransmisso ocorre sobretudo numa s direco a partir do terminal axnico pr-sinptico para qualquer um dos diversos locais do neurnio ps-sinptico. Existe cada vez mais evidncia de que o neurnio ps-sinptico pode conversar com o neurnio pr-sinptico (contudo, no se conhecem as consequncias). Comunicao qumica do Sistema Nervoso Recentemente, foi evidenciada a neurotransmisso sem sinapse, tendo-lhe sido chamada neurotransmisso de volume ou neurotransmisso do neurnio pr-sinptico para o neurnio ps-sinptico,

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por difuso no sinptica, isto , os mensageiros qumicos so enviados de um neurnio para outro podendo saltar para locais distantes da sinapse por difuso, isto torna possvel a ocorrncia de neurotransmisso em qualquer receptor compatvel com o raio de aco difusora desse neurotransmissor que Pgina | 5 no ser muito diferente da forma de comunicao dos telefones celulares a funcionarem dentro do raio de aco de uma clula. 2 TEMPO Sinais rpidos e lentos Alguns dos neurotransmissores so rpidos, outros lentos. O Glutamato e o GABA so rpidos (milsimos de segundo o tempo que decorre entre a libertao do neurotransmissor e a ocupao do receptor). Ambos os neurotransmissores tm capacidade para estimular a generalidade dos receptores no sentido da excitao ou da inibio, respectivamente. J os sinais de outros neurotransmissores so bastante mais lentos podendo levar segundos. P.e., neuromodeladores que sendo lentos mantm tambm o seu efeito mais longamente o que permite aos neuromodeladores no s actuar directamente nos outros neurotransmissores, mas indirectamente por via desta aco nos 2 mensageiros, o caso da Norepinefrina e da Serotonina e de vrios peptdeos, embora os seus sinais demorem alguns segundos a desenvolver-se as cascatas bioqumicas podem manter-se durante dias. 3 FUNO

Acontecimentos pr-sinpticos
Refira-se a cascata de mudanas moleculares e celulares desencadeadas pelo processo de sinais qumicos e, neste contexto que devemos considerar os que respeitam fase pr-sinptica, em que o impulso elctrico convertido num sinal qumico na sinapse.

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Logo que o impulso elctrico atinge o axnio pr-sinptico d-se a abertura dos canais de ies de Ca e So, que so provocados pela mudana elctrica destes ies medida que o Ca flui para o neurnio pr-sinptico acaba por levar abertura das vesculas do interior da membrana do neurnio Pgina | 6 terminal, libertando o seu contedo, isto , o neurotransmissor na zona de sinapse. Quando os neurnios pr-sinpticos usam as monoaminas, fabricam tambm as enzimas que serviro para a sua sntese, bem como, os respectivos receptores e as vesculas sinpticas. Como que isto se realiza? Por um centro de comando localizado nas clulas, cujos ncleos contm ADN. Tudo isto sucede no ncleo celular, sendo depois enviado para os terminais axnicos. Na medida, em que as enzimas necessrias para as monoaminas actuam nos terminais axnicos, estas podem a mesmo ser sintetizadas. Por outro lado, visto existir uma bomba de recuperao no neurnio pr-sinptico as monoaminas podem ser recapturadas e reutilizadas, o mesmo j no sucede com os neuropeptdeos. De facto, a sntese destes ocorre no corpo celular j que a maquinaria complexa necessria para a sua sntese no transportvel para os axnios terminais, assim a sntese do neuropeptdeo comea com um gene pr pr-pptido no ncleo celular, este gene transcrito em RNA primrio que pode depois ser rearranjado de forma a criar vrias verses de RNA, de seguida o RNA traduzido para um prpropeptdeo que penetra no retculo endoplasmtico, este o precursor do percursor (av do neuropeptdeo transmissor). j no retculo que uma enzima chamada pepitas o transforma no pr-pptido. Este viaja no interior duma vescula onde finalmente convertido no neuropeptdeo final por uma enzima a localizada (enzima de converso). Como no existe bomba de recuperao para os neuropeptdeos, quando estes no so utilizados a sua aco terminada pelo efeito de uma peptidase catablica (enzima) que o transforma em metabolito inactivo.

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Acontecimentos ps-sinpticos Uma vez um neurotransmissor disparado pelo neurnio pr-sinptico ele atravessa a sinapse em direco ao seu lugar especfico e o
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neurotransmissor abre apenas essa porta. Nesta sequncia desencadeiam-se mudanas electroqumicas, cuja rapidez pode ser maior ou menor. A neurotransmisso no neurnio comea pela ocupao do receptor chamando-se a este neurotransmissor o 1 mensageiro, j que coloca em aco outros mensageiros designados de 2 mensageiros (P.e., monofosfato cclico de adenosina), sendo que os diferentes receptores podem estar ligados a diversos 2s mensageiros. Qual a funo dos segundos mensageiros? Os mensageiros intracelulares informam os segundos neurnios no sentido destes mudarem os seus fluxos inicos propagando ou perturbando os impulsos elctricos neuronais gerando as possveis e diversas aces. Tal conseguido atravs de uma cascata bioqumica que pode atingir o ncleo da clula e resultar na activao ou desactivao do gene correspondente. Quando o gene activado inicia-se uma 2 cascata bioqumica. Podemos dizer que a funo da neurotransmisso qumica no tanto a de um neurotransmissor pr-sinptico comunicar com um receptor ps-sinptico, mas mais a de um genoma pr-sinptico conversar com um genoma pssinptico, isto , DNA com DNA. Em suma, a mensagem da neurotransmisso transmitida atravs de 3 caminhos moleculares: 1 Caminho de Sntese Do neurotransmissor pr-sinptico a partir do genoma pr-sinptico para a sntese e embalamento do neurotransmissor, com os respectivos enzima e receptor de suporte. 2 Caminho Pr-sinptico Da ocupao do receptor ao 2 mensageiro. 3 Caminho para o genoma dos genes ps-sinpticos

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outro caminho da informao transferida dos genes ps-sinpticos, provocando uma cascata bioqumica ao longo de todo o neurnio ps-sinptico. Deste modo, podemos compreender que a neurotransmisso no termina quando um neurotransmissor acciona um receptor nem com a alterao da Pgina | 8 fluncia dos ies, isto , o objectivo ltimo da neurotransmisso alterar a actividade neuroqumica do neurnio ps-sinptico de forma duradoura e profunda. Toma-se, assim, em considerao que o tempo que decorre entre a ocupao do receptor pelo neurotransmissor e a expresso gentica habitualmente de horas. Por outro lado, o factor de transcrio que diz respeito ao 2 mensageiro activado pelo 1mensageiro, apenas o incio do verdadeiro processo de aco gentico, quer dizer, que estes acontecimentos bioqumicos podem iniciar-se muitas horas ou dias aps ter ocorrido a neurotransmisso e podendo durar igualmente dias ou semanas. NEUROTRANSMISSORES MLTIPLOS Os neurotransmissores conhecidos como actuando no crebro

ascendem a vrias dezenas, mas suspeita-se que o seu nmero real ser na ordem das centenas ou mesmo milhares. Os neurotransmissores clssicos so aminas ou aminocidos de baixa carga molecular. Actualmente tambm se conhecem filamentos de aminocidos chamados pptideos, com funes neurotransmissoras e, por isso, designados como neuropptidos. Alguns destes neurotransmissores naturais so idnticos s drogas. Por exemplo, o crebro produz a sua prpria herona que a beta-endorfina e a sua marijuana anandamina. Muitos investigadores acreditam igualmente que produzir ansiolticos e antidepressivos. Para alm disto, existem drogas que mimetizam os neurotransmissores naturais (como as recreativas ou de farmcia). OS CO-TRANSMISSORES

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Inicialmente, pensava-se que cada neurnio usava apenas um neurotransmissor em todas as sinapses. Actualmente, sabe-se que so muitos os neurnios que utilizam mais do que um neurotransmissor e, neste contexto que surge o conceito de co-transmisso. Pensa-se que o que habitual haver uma monoamina acoplada com um peptdeo. Em algumas circunstncias a amina largada sozinha e, noutras leva consigo o peptdeo alargando a sua aco. E justamente nesta particularidade que alguns psicofarmacologistas tm baseado a chamada polifarmcia3.
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ASPECTOS NEUROBIOLGICOS E MOLECULARES Para se compreenderem as consequncias a longo prazo da neurotransmisso qumica da rotulao utilizada na expresso gentica, lembra-se que est estimado que o genoma humano contenha 80-100 mil genes situados em 13 milhes de pares de DNA em 23 cromossomas. E isto, a respeito de apenas 3% de todo o DNA. Como que a expresso gentica regulada pela neurotransmisso? A transmisso qumica transforma a ocupao do receptor por um neurotransmissor na criao de um 2 mensageiro a que se segue a activao de enzimas que por seu turno formam os factores de transcrio que originam os genes. A maioria dos genes tem 2 regies: a regio de codificao (1) e a de regulao (2). 1 Onde se fabrica o RNA correspondente, isto , o DNA transcrito no seu prprio RNA. O que feito com a ajuda de uma enzima chamada Polimerase RNA, no entanto, esta enzima para fazer este trabalho tem de ser
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Segundo a Psiquiatria biolgica: ideia de que se procuram usar frmacos com posologias diferentes p ara obter um mesmo tratamento, porque acreditam que o mesmo que o organismo faria (o que tambm encobre a ineficcia dos tratamentos).

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igualmente activada, a rea regulatria do gene que torna isto possvel atravs de vrios elementos que contm. Uma vez transcrito, o RNA traduz-se a si mesmo na protena correspondente, podemos assim concluir que a expresso gentica conduz a mudana nas conexes e sanes neuronais Pgina | 10 realizadas, podendo ocasionar a mudana no comportamento, na medida em que o funcionamento nervoso regulado por estes detalhes e o comportamento, as emoes e os processos mentais esto fundamentados em tais detalhes os genes, em ltima anlise, regulam estes diversos domnios. E pode o comportamento, as emoes, os processos mentais influenciar os genes? A aprendizagem, as relaes que mantemos com o meio podem de facto mudar a expresso gentica e, em consequncia, conduzir mudana nas conexes neuronais e qumicas, desta forma as experincias humanas, a educao, as terapias psicolgicas mudam a expresso gentica e alteram a distribuio de fora das conexes sinpticas especficas. RECEPTORES, ENZIMAS E ACO DOS FRMACOS Os receptores so longas cadeias de aminocidos, so um tipo de protena. Inserem-se em ambos os lados da membrana e, podemos dizer, que so constitudos por trs partes: - Extracelular (1) - Transmembrana (2) - Intracelular (3) Estas cadeias de aminocidos no constituem uma linha mas uma espcie de linha em mola, a (1) extracelular a que est fora da clula, onde antes se pensava estarem as portas de entrada especficas para os neurotransmissores, sabe-se agora que geralmente esto localizados nas regies transmembranosas.

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(2) Regio transmembranosa Estas regies podem ser muito semelhantes de um receptor para outro e quando assim sucede formam famlias, s vezes, chamadas superfamlias, diferentes Pgina | 11 neurotransmissores, p.e., uma superfamlia organizada em 7 regies transmembranosas, como no caso dos receptores de serotonina, chamados 2A e Beta 2 adrenrgicos (receptores da epinefrina) e fazendo parte de um sistema de 2s mensageiros de resposta lenta. Existem diferentes superfamlias, p.e., 12 regies esto implicadas na recuperao de aminas e so tambm muito comuns famlias de 5 regies). (3) Regio intracelular Esta zona dentro da clula, pode interagir igualmente com outras protenas situadas tanto na regio da transmembrana como na regio intracelular. A maioria dos receptores interage com um sistema de 2s mensageiros a fim de modificar a passagem da informao molecular proveniente do 1 mensageiro (neurotransmissor) e para o sistema gentico (DNA) existente no ncleo celular. A EQUIPA DE TRABALHO SINPTICO Habitualmente d-se nfase, interaco selectiva do com estruturas semelhantes mas usando

neurotransmissor com o seu lugar especfico de contacto com o receptor, visto dizer respeito ao modo como a informao codificada e descodificada tanto pelos neurotransmissores o como os pelas canais drogas de que ies, as mimetizam enzimas, os os neurotransmissores, na verdade, a equipa sinptica composta por vrios actores: neurotransmissor, transportadores, as bombas de transporte activo, os 2s mensageiros, os receptores, os factores de transcrio, os genes e os produtos dos genes. OS CANAIS DE IES

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Diversas protenas transmembranosas formam canais permitindo aos ies atravessar a membrana existindo canais para diversos tipos de ies (sdio, potssio, cloreto e clcio). Os canais de ies situados no SNC podem ser modelados para que Pgina | 12 aqueles (canais) abram ou se tornem mais permeveis. Existem duas formas de realizar esta regulao: atravs da carga elctrica ou atravs de porteiros moleculares (gatekeeper). OS TRANSPORTADORES As membranas das clulas, normalmente, constituem uma barreira de forma a ser possvel manter uma defesa constante contra a intruso exterior de molculas. No entanto, necessria a existncia de uma permeabilidade selectiva da membrana de modo a que seja possvel a recepo, bem como, a descarga alargada de molculas especficas para responder s necessidades funcionais da clula com o fim de fornecer energia para a neurotransmisso, por seu lado, os neurotransmissores tambm so transportados aos neurnios por um mecanismo de recaptao depois da sua libertao e uso durante a neurotransmisso. Para que tudo isto seja possvel existem certas molculas, conhecidas por transportadores que captam e transportam outras molculas para dentro da clula. como se fossem igualmente receptores, e para realizar esta tarefa precisam de energia, p.e., a recuperao do neurotransmissor para o neurnio pr-sinptico depois de ter sido lanado em direco ao ps-sinptico, neste caso, a energia proveniente da associao deste transportador com uma enzima conhecida por ATP de sdio-potssio, chama-se-lhe bomba de transporte activo a este tipo de organizao em que se d o transporte do neurotransmissor associado a um sistema fornecedor de energia. Em termos concretos, podemos ilustrar atravs do seguinte: 1. Um transportador est vazio e no dispe de energia;

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2. O transportador dispe de lugares vazios e sdio que aumenta a sua afinidade, p.e., com a serotonina dirigindo-se a locais especficos dos receptores; 3. A fluoxetina ocupa os lugares da serotonina, provocando o seu Pgina | 13 aumento inibindo ou bloqueando o transporte da serotonina, alm de que desaparecem os ies de sdio. De facto, supe-se que a maioria dos antidepressivos actuem pela perturbao das bombas de recuperao nos neurotransmissores, especialmente serotonina, norepinefrina e dopamina. Para que tudo isto seja possvel necessrio que se abram os canais de ies nos receptores. Isto feito por outras molculas que actuam como porteiras abrindo ou fechando os canais. Quando o neurotransmissor no passa para o neurnio ps-sinptico este pode ser recuperado por um outro sistema de transporte que pode bombear o neurotransmissor de volta ao neurnio pr-sinptico. Inibindo este sistema provocada a inibio da recuperao do neurotransmissor. TPICOS FINAIS (Stahl, 2001) - A psicofarmacologia uma cincia dedicada em parte descoberta de leses moleculares no sistema nervoso, a fim de determinar o que est errado na neurotransmisso. - A psicofarmacologia no dispe de tratamentos curativos mas sim paliativos, segundo ele, tratamentos mais apropriados dependem da futura descoberta das causas das doenas mentais e aqui que se situa o objectivo principal da psiquiatria biolgica. - No que diz respeito a tal objectivo nunca como at hoje a psiquiatria biolgica disps de tantos meios. Estudos das enzimas, dos receptores e genes, plaquetas do sangue e linfcitos, metabolitos dos neurotransmissores que podem ser estudados no fludo cerebro-espinal, urina e plasma.

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Tambm os nveis metablicos e fluxo sanguneo cerebral, tal como, o nmero e funes dos receptores podem ser visualizados atravs de tomografia por emisso de positres (PET). Anormalidades cerebrais j podem ser observadas atravs de Pgina | 14 tomografia computadorizada e estes so apenas alguns exemplos. Segundo Stahl, (2001, pg. 179) infelizmente pouco progresso foi feito na identificao de causas para as doenas mentais, nem uma s anormalidade, um nico neurotransmissor, enzima ou receptor foi at hoje demonstrada como causadora de doena psiquitrica. Como tm sido elaboradas as diversas hipteses quanto a

anormalidades bioqumicas? Em geral o conhecimento contemporneo das desordens do SNC largamente suposto a partir do que se sabe quanto aco das drogas nos sintomas dessas mesmas desordens inferindo-se depois a patofisiologia provvel, isto , esta inferida e no provada visto no termos conhecimentos sobre a enzima primria, o receptor ou a deficincia gentica implicadas em qualquer uma das desordens psiquitricas. Actualmente, no existe forma de saber que antidepressivo ser mais eficaz em determinada pessoa e o mesmo com os neurolpticos. Na verdade o procedimento por ensaio e erro. E neste contexto que devemos entender a psicofarmacologia e no como algo mgico.

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RESPOSTA DE ACTIVAO GERAL DO STRESSE desencadeada pela actividade Lmbica e Hipotalmica, resultando em cascata de uma actividade metablica (aumento da presso sangunea; Pgina | 15 aumento do batimento cardaco; aumento do fluxo sanguneo), em direco ao crebro, ao corao e aos msculos, acontecendo o contrrio quando activado, o SN Parasimptico (diminuio da presso sangunea, do batimento cardaco, etc.), consistindo numa actividade conservadora do ponto de vista energtico. O stresse o principal implicado nas desordens emocionais, podemos torn-lo como modelo da ligao psicobiolgica que necessariamente fundamenta a prpria abordagem farmacolgica at porque em rigor a actividade psicolgica causa alteraes fisiolgicas entre outras. Ex.: Investigao de Baxter e Col. (1992) Demonstraram atravs de PET (observao de tomografia por emisso de positres) feitos a pessoas com desordem obsessivo-compulsiva (DOC) haver um distrbio metablico numa parte do ncleo caudal dos gnglios basais. Aps o tratamento (por exposio e preveno de resposta) houve melhoria da DOC. Quando voltaram a repetir o PET o distrbio metablico j no existia.

EIXO PSICOBIOLGICO concretizado pela ligao que feita pelo hipotlamo, hipfise e supra renais. Importante, porque durante o stress, quando a informao chega amgdala (memria emocional), esta alerta o hipotlamo, que liberta o factor

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libertador de corticotrofina (CRF), que logo a seguir (este tipo de factor) vai para a hipfise e que fazendo com que esta liberte ACTH a qual, por sua vez, vai estimulando as glndulas suprarenais que tem vrias partes entre elas: Cortex Supra Renal que liberta Cortisol e Aldesterona (que vai Pgina | 16 agir sobre o hipocampo). Medula Supra Renal - que liberta Adrenalina e Noradrenalina.

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Quando existe no hipocampo um nmero suficiente de sectores ocupados, enviado uma informao ao hipotlamo para este cessar a activao de CRF. Quando existe um estado prolongado de stresse / ou severo: - a competncia do hipotlamo para regular este eixo, falha. - estudos realizados por diversas equipes mostraram que o stress danifica o hipocampo, produzindo atrofia das dendrites primeiro e depois a morte das clulas, deste modo que a memria declarativa/descritiva/racional especialmente afectada. As Hormonas do Stresse no danificam directamente o hipocampo, o que fazem esvaziar os neurnios de glucose (que a sua fonte principal de energia) tornando os menos capazes de realizar as suas tarefas face s exigncias. Concluindo, esses neurnios tornam-se especialmente sensveis aos aumentos dos transmissores excitatrios como o caso do Glutamato (ou cido glutmico) sobretudo em perodos de aumento de actividade neuronal como o caso do stress. Isto , as clulas do hipocampo reagem de forma txica perante a libertao do glutamato e na presena da diminuio da glucose. A danificao e morte destas clulas acontece sobretudo numa zona do hipocampo situada no das poucas regies
GIRO DENTADO

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e regio CA 3. O como

GIRO DENTADO

uma

que

se

conhece

realizando

neurognese

(capacidade que o crebro tm de produzir novas clulas). Em conjunto a danificao das dendrites e a morte das clulas na regio CA 3, bem como a capacidade de produzir novos neurnios do giro dentado provavelmente explica porque que o hipocampo mais pequeno em

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pessoas que tem elevado nvel de Cortisol como consequncia do stress ou de outras condies. Assim, o cortisol tende a ser elevado em pessoas deprimidas e, que Pgina | 18 frequentemente, tm o hipocampo mais diminudo e que sofrem de problemas de memria. O Cortisol tambm tende a elevar-se em pessoas idosas com problemas de memria e depresso. Na chamada doena de Cushing, o Crtex da Supra Renal segrega Cortisol em excesso e estas pessoas tm tambm um hipocampo menor, bem como tambm problemas de memria, acontece que muitas destas pessoas desenvolvem igualmente depresso, acrescente-se que fazem tratamento com esterodes desenvolvem problemas de memria e depresso. a tudo isto que pessoas de longa durao (cortisona)