4 DA DE CLASE (6/6/2013) - Principales conceptos: LOS SUJETOS (ELEMENTOS DE LAS MUESTRAS) EN UN PI: FINALIDAD Y CRITERIOS La precisin depende directamente

del tamao de la muestra inicialmente incluida en el PI y de las prdidas y retiradas durante el mismo. En cuanto a la validez, las caractersticas de los sujetos estudiados y la homogeneidad de los sujetos de los grupos comparados determinan tanto la posibilidad de generalizar los resultados a diversos tipos de poblaciones (validez externa) como su validez interna. La eleccin de los Sujetos a incluir en el estudio y su manejo durante el mismo deben ser especificados de forma que los finalmente estudiados sean apropiados para conseguir los objetivos del estudio y representen a la poblacin diana y que los resultados obtenidos sean atribuibles al factor del estudio. Por tanto, al igual que con el resto de los aspectos del diseo del estudio, el objetivo en este apartado es tambin minimizar los errores de investigacin. Adems, hay que atenerse a la normativa legal aplicable y, en el caso de que los sujetos de investigacin sean seres vivos o "material" procedente de ellos, tanto precisin como validez deben conseguirse a la vez que se garantiza la seguridad y el respeto a los derechos de los participantes y se controlan las molestias y perjuicios para ellos derivadas del estudio (en investigacin clnica estos requisitos son siempre necesarios). Por ltimo, tampoco hay que olvidar la eficiencia, tratando de contener el tiempo y los recursos necesarios para la realizacin del estudio. En definitiva, al desarrollar el apartado de Sujetos del estudio y a fin de mantener controlados los errores de investigacin, hay que conseguir lo siguiente: 1. Un tamao muestral suficiente para mantener la precisin necesaria, pese a las prdidas y retiradas de sujeto y a la influencia de la dificultad en hallar sujetos elegibles. 2. El origen, seleccin y muestreo e inclusin de los sujetos deben dar lugar a grupos incluidos representativos de la poblacin diana. 3. La formacin de los grupos o la eleccin de su origen (segn sea el diseo) debe hacerse buscando su homogeneidad basal en todo lo relevante excepto el factor del estudio para evitar el sesgo de seleccin y el de confusin. 4. El manejo de los sujetos durante el estudio (de las prdidas, retiradas, no respuestas...) debe hacerse sin olvidar nunca que por sta va los estudios se hacen vulnerables al sesgo de seleccin y pueden perder tanto su representatividad de la poblacin diana como su homogeneidad inicial. 6. Establecer criterios y mtodos realistas en cuanto a la viabilidad prctica, pues los retrasos y dificultades en caso contrario no son slo un problema desde el punto de vista de los recursos materiales y de tiempo disponibles, sino un riesgo de que se "descontrolen" los errores de investigacin (tanto la imprecisin como la falta de validez -ver apartado siguiente-). 5. Todo debe ser descrito con el detalle suficiente como para permitir la eventual reproduccin del estudio con los mismos mtodos o con variaciones bien definidas de los mismos, lo que es esencial en ltimo trmino para evaluar la validez de los resultados y tambin para comprobar que no se debieron al error aleatorio. LOS SUJETOS (ELEMENTOS DE LAS MUESTRAS): LA LEY DE LASAGNA DEL ECA Y FENMENOS ANLOGOS:

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Rafael Cuena Boy

Es frecuente que durante la fase de diseo los investigadores tengan la impresin de que abundan los sujetos elegibles para su estudio y, sin embargo, cuando lo inician en la prctica observen que pasa mucho ms tiempo del previsto en el PI para conseguir la muestra necesaria. Este hecho es tan habitual que se puede considerar que es una Ley Emprica de la "Naturaleza de la Investigacin Clnica" que, para el caso de los ECAs, fue enunciada as por farmaclogo clnico Louis Lasagna: " la disponibilidad de pacientes desciende abruptamente al inicio de un ensayo clnico y vuelve a su nivel original tan pronto como finaliza el estudio" (Ley de Lasagna del Ensayo Clnico). Lo enunciado por esta Ley sucede, adems de en los ECA, en cualquier otro tipo de estudio en que los criterios de seleccin impongan alguna restriccin sobre la poblacin a la hora de evaluar la elegibilidad de los sujetos. En la prctica, el problema est en que es muy frecuente que el investigador no sea capaz de percibir la magnitud del filtro que constituyen sus criterios de seleccin y, en consecuencia, los retrasos sobre el calendario previsto son muy frecuentes en la investigacin clnica. sta es una de las razones por las que convendra que los estudios piloto para poner a prueba la viabilidad de lo establecido en el PI fueran ms frecuentes de lo que lo son actualmente. Hay que tener en cuenta que este problema no solo retrasa la finalizacin del estudio, sino que produce una tentacin de relajar la aplicacin de los criterios de seleccin o de terminar el estudio con menos sujetos de los previstos, cansa al equipo investigador y, en consecuencia, afecta a la calidad general del estudio y puede llegar, incluso, a convertir el paso del tiempo en un factor relevante, similar a una var. Z (sujetos heterogneos en funcin del calendario, respuesta y exposicin dependientes del calendario ... ). En definitiva, la dificultad en hallar sujetos elegibles para un PI supone un riesgo importante para la precisin y validez interna y externa del mismo y, por ello, los estudios piloto son un medio importante para mantener controlados los errores de investigacin. LOS SUJETOS (ELEMENTOS DE LAS MUESTRAS) EN UN PI: APARTADOS: Como se ha dicho, es necesario que los procedimientos para la seleccin de los sujetos estn descritos en el protocolo con un detalle suficiente como para permitir la reproducibilidad del estudio. Los apartados o epgrafes necesarios dependen del tipo de estudio, pero en general ser necesario concretar los siguientes: Definicin, criterios de seleccin, origen, evaluacin de la elegibilidad, forma de seleccin o muestreo y procedimiento de inclusin; tambin debe justificarse el tamao de las muestras. En caso de que el estudio sea comparativo habr que indicar la forma de asignacin a los grupos del estudio (segn el valor de la var. independiente). En cuanto al manejo de los sujetos, hay que describir las visitas (cronologa, mediciones a realizar y alternativas y decisiones posibles en cada una), los criterios y procedimientos para la retirada del estudio, rescate o tratamiento/manejo alternativo o adicional del sujeto. DEFINICIN Y CRITERIOS DE SELECCIN DE LOS SUJETOS DE UN PI: En el PI debe existir un epgrafe destinado a especificar los criterios definitorios de los sujetos a que se refiere la hiptesis del estudio, o en que se desea obtener los resultados del estudio, y en que, adems, es posible alcanzar los objetivos del proyecto de forma eficiente, segura y tica. En la medida de lo posible, debe elegirse una definicin que tambin maximice la posibilidad de generalizar los resultados al mayor nmero posible de sujetos de la poblacin. As, por ejemplo, el criterio de "eficiencia" puede significar que los eventos de inters se den en la poblacin diana con la suficiente frecuencia como para tener la oportunidad de observar un nmero adecuado de ellos en una muestra no muy grande y que, a la vez, el tipo de sujeto definido en la poblacin diana sea frecuente en la poblacin de origen para que no se prolongue el estudio por dificultades para encontrar elegibles. 2 Elaboracin de un Proyecto de Investigacin: Conceptos. Rafael Cuena Boy

En realidad, parte de esta informacin se habr proporcionado ya al especificar la hiptesis y los objetivos del estudio, pero en el apartado de Sujetos se dedicar un sub-apartado concreto en el que se definir el tipo de sujeto, situacin o caso a que se aplica la hiptesis y se especificarn unos Criterios de inclusin clnicos y demogrficos (edad, sexo, enfermedad o situacin clnica, tratamiento o exposicin...) que caracterizan a la parte de ella en que se considera eficiente su estudio (poblacin diana), y unos criterios geogrficos y temporales que delimitan a los sujetos que estn al alcance del estudio (poblacin accesible, que debe ser representativa y fcilmente estudiable). Quedar as definida la Poblacin diana accesible, formada por sujetos representativos, fcilmente estudiables, en que es cierta la hiptesis y es eficiente su investigacin, o en los que se desea alcanzar los objetivos del PI y ello es posible de forma eficiente. Seguidamente, se identificarn las condiciones que haran probable entre los sujetos de la Poblacin diana accesible la prdida o retirada durante el estudio, los datos o mediciones de mala calidad, la dificultad de comprender y seguir las instrucciones pertinentes, los riesgos o molestias derivados del estudio inaceptables (u otras contraindicaciones); estas condiciones formarn los criterios de exclusin. Finalmente, en el caso de que el PI implique a humanos o a material procedente de ellos se aadir a los criterios de exclusin el que el sujeto no otorgue su consentimiento informado en las condiciones que disponga la Ley. La definicin del caso y los criterios de inclusin y exclusin conforman los criterios de seleccin. P. ej., en un ECA basado en la hiptesis de que en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) un control estricto de la glucemia es mejor que uno ms laxo, el tipo de caso al que se aplica tal idea puede ser cualquier persona con DM2 que cumpla los criterios diagnsticos ADA que proceda. Sin embargo, si la variable de respuesta es la mortalidad cardiovascular y se incluye pacientes jvenes y, por lo dems, sanos, probablemente ser necesaria una muestra muy grande para observar unos pocos eventos. Por ello, puede ser eficiente restringir la edad a ms de, p. ej., unos 50 aos; tambin se reducir la muestra necesaria si se exige la presencia de factores de riesgo adicionales para eventos CV (p. ej., antecedentes de tales eventos, dislipemia, fumadores, HTA, obesos... ). Adems, si el grado de control de la DM se mide por las cifras de HbA1c (p. ej., de 7,0% a 7,5% frente a <6,0%), posiblemente ser ms eficiente y tico incluir personas con niveles de HbA1c basales relativamente elevados (>7,5%) para dejar margen para que la intervencin pueda producir un descenso de HbA1c en el grupo aleatorizado a control estricto, pero no tan elevados que sea difcil bajarlos hasta el nivel diana de la intervencin estricta (<6,0%); as, p. ej., el criterio de inclusin podra ser: HbA1C basal entre 7,5% y 11%. Por tanto, la hiptesis se aplicara a los diabticos con DM2 en principio, pero la poblacin diana la formaran los diabticos con DM2 mayores de 50 aos, de ambos sexos, con riesgo alto de eventos CV y con HbA1C basal entre 7,5% y 11%, por ser en ellos ms eficiente la investigacin. stos criterios clnicos y demogrficos, junto con los geogrficos y temporales que definan a los sujetos accesibles, seran los criterios de inclusin. Quedara as especificada la poblacin diana accesible. Para completar los criterios de seleccin, se podra aadir la ausencia de patologas graves concomitantes o cncer diagnosticado, el alcoholismo u otras dependencias, la demencia, la falta de cooperacin de la Asistencia Primaria responsable del paciente, el no ser capaz de un autocontrol frecuente de la glucemia capilar o de auto administrarse insulina, los antecedentes cercanos en el tiempo de coma hipoglucmico, historia de DM1, la ausencia de consentimiento del pacientes, y otras condiciones que, similarmente, haran poco conveniente incluir a los pacientes en quienes estuvieran presentes, pese a formar parte de la poblacin diana accesible, debido a que en esos casos sera difcil obtener buenas mediciones o aplicar adecuadamente la intervencin, sera probable la prdida para el seguimiento antes de que finalizara el estudio, habra un riesgo excesivo para los pacientes o no se respetara su autonoma; estas condiciones formaran parte de los criterios de exclusin.

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Naturalmente, para valorar cada uno de estos criterios ser necesario realizar mediciones en los sujetos. De hecho, ya he comentado que, entre otras, las variables necesarias para comprobar los criterios de seleccin deben formar parte de la lista de variables a medir en el estudio. SELECCIN DE LOS SUJETOS DE UN PI: ORIGEN En cuanto al origen de los sujetos, cuando el objetivo sea la inferencia directa sobre una poblacin deber ser dicha poblacin. En el resto de los casos, los pacientes sern los accesibles en el mbito donde los investigadores trabajen (hospitales, centros de salud, consultas...). De cualquier forma, debe ser claramente descrito en el PI, pues ste ser un factor importante a la hora de juzgar la validez externa de sus resultados. Si en un PI el origen de los sujetos es diverso (p. ej., estudios multicntricos en diversos hospitales o reas de salud...), este factor (origen) puede convertirse en una var. Z y producir un sesgo de confusin o una interaccin con la var. X (p. ej., resultados del tratamiento distintos en un hospital que en otro) o, incluso, un sesgo de seleccin si se llega a dar el caso de que el origen de los sujetos de uno y otro grupo es distinto (p. ej., un estudio en que se compare el grupo A, formado por las ITUs diagnosticadas en las consultas externas de AP, frente al grupo B, formado por las ITUs diagnosticadas en los ingresados en las plantas de ORL y Oftalmologa). Cuando un estudio sea multicntrico, participen en l investigadores distintos o, por el motivo que sea, pueda haber sujetos con distinta procedencia, puede ser necesario tratar el origen de los sujetos como a cualquier otra var. Z, procurando que los grupos sean homogneos en cuanto al mismo (estratificar, aparear por origen... ) y/o controlando por l en el anlisis de los datos. Un problema ms difcil se plantea en los estudios observacionales comparativos a la hora de elegir el origen de los grupos. La dificultad suele estar en la eleccin de un origen adecuado para el grupo de controles, en los ECC, o de "no expuestos", en los EC. En los ECC el origen debe ser tal que si un control sufriera la enfermedad pasara a pertenecer al grupo de casos, adems el origen de los controles no debe estar asociado ni positiva ni negativamente al factor del estudio (recurdese el estudio mencionado al hablar de los ECC sobre el Ca de pncreas, en que los controles sufran una patologa que haca que evitaran el caf, lo que dio lugar a una asociacin espuria entre caf y Ca de pncreas). Adems, al elegir el origen del grupo control hay que evitar que en l estn infra o sobre representados alguno de los cuatro "subgrupos" del estudios (casos y expuestos, casos no expuestos, controles y expuestos y controles no expuestos); esto puede suceder con relativa facilidad en los estudios con sujetos hospitalizados, pues la probabilidad de ser ingresado puede ser distinta para los subgrupos mencionados; p. ej., si se est estudiando la asociacin entre dos enfermedades serias y los controles se toman de los hospitalizados, es probable que los controles no expuestos estn infra representados, pues se ingresar con ms probabilidad a los casos expuestos, casos no expuestos y controles expuestos, pues todos ellos sufren al menos una enfermedad seria, as el OR calculado ser tambin menor que el verdadero debido a un tipo de sesgo de seleccin que recibe el nombre de Falacia de Berkson. El sesgo de Berkson tambin puede afectar a los EC, as como el llamado Efecto del Trabajador Sano y otros sesgos de seleccin similares, debidos a diferencias entre grupos en factores relevantes distintos a la var. X. Como ya se dijo al hablar de los diseos, una diferencia fundamental entre el ECA y los estudios observacionales es, precisamente, que en el primero no hay ms que un origen comn de los sujetos y es el investigador el que forma los grupos, lo que le permite conseguir que las diferencias entre ellos sean aleatorias y, por tanto, controlables (sesgo de confusin), mientras que en los observacionales en realidad 4 Elaboracin de un Proyecto de Investigacin: Conceptos. Rafael Cuena Boy

las muestras provienen de ms de una poblacin, lo que permite el sesgo de seleccin. Por ello, al elegir el origen de los grupos de control en los estudios observacionales hay que evaluar y descartar la posibilidad de las distintas formas de sesgo de seleccin. SELECCIN DE LOS SUJETOS DE UN PI: MUESTREO En cuanto al muestreo, en el PI se indicar con detalle suficiente para su replicacin el procedimiento previsto para seleccionar de entre la poblacin a los sujetos que formarn parte de las muestras del estudio. El mtodo de seleccin puede ser aleatorio, consecutivo o dependiente del juicio o conveniencia del investigador. Los mtodos de inferencia estadstica, fundamentados en que las diferencias entre muestra y poblacin son debidas al azar, "acotan" o "cuantifican" la influencia de dicho azar. Slo si se ha realizado correctamente un muestreo aleatorio se tiene la seguridad de que la inferencia es vlida y, en consecuencia, siempre que sea posible, la muestra de sujetos incluidos en un estudio debe haber sido selecciona de esta forma. Si el objetivo del estudio es la inferencia sobre una poblacin, como sera el caso de una encuesta transversal para estimar una prevalencia, el muestreo aleatorio asegura la validez interna: Poblacin (y) Muestreo Inferencia Muestra (Medy = y+e) Si el error (e) es aleatorio la Estadstica es capaz de "medirlo"

En los estudios que buscan comparar grupos (estudios analticos...) puede no ser tan esencial el muestreo aleatorio pues para que la comparacin sea vlida bastar con que no haya sesgos diferenciales, de forma que, al ser los grupos homogneos, los eventuales sesgos de cada uno con respecto a la poblacin se "cancelarn" al "restar" un grupo de otro de otro y, as, la diferencia en la var. Y ser atribuible a la diferencia en la var. X (factor del estudio) y extrapolable a la poblacin: Poblacin 1 (y1) Muestreo Muestra 1 (Medy1=y1+e1+S1

Poblacin 2 (y2)

Muestreo

Muestra 2 (Medy2=y2+e2+S2 Efecto= (Medy1 - Medy2 )

Inferencia

Si el componente sistemtico del error es igual en ambos grupos (S1=S2), al calcular el "efecto" se anula. El componente aleatorio es "acotado" por la Estadstica.

En investigacin clnica es frecuente que no sea realizable un muestreo aleatorio correcto. Ello sucede, p. ej., cuando los sujetos elegibles son los casos de cierta condicin clnica, el origen de los mismos son las consultas de los investigadores y no existe un conjunto identificado de pacientes en una condicin como la especificada en los criterios de seleccin que forme la poblacin de origen de donde seleccionar las muestras a incluir en el estudio. En casos como ste puede ser aceptable una alternativa al muestreo aleatorio, sobre todo si existe la posibilidad de que las comparaciones entre grupos "cancelen" los sesgos. Por ejemplo, para comparar dos fibrinolticos administrados durante las primeras horas de un IAM, una posibilidad sera 5 Elaboracin de un Proyecto de Investigacin: Conceptos. Rafael Cuena Boy

identificar a todos los casos recin ingresados en las U. Coronarias y seleccionar al azar de entre ellos el grupo que se incluir en el ensayo. Pero en situaciones como sta lo que suele suceder es que no haya una poblacin de casos simultneos, de tamao mayor al de la muestra necesaria para el proyecto y "esperando" a que se realice el muestreo para ver si participan en el estudio. Por tanto, el muestreo aleatorio no es posible. La alternativa aceptable sera incluir consecutivamente a todos los casos de IAM que cumplan los criterios de seleccin a medida que vayan siendo ingresados en la o las U. Coronarias participantes en el estudio hasta completar la muestra prevista. Este sistema se denomina muestreo consecutivo y es la nica alternativa vlida al muestreo aleatorio, pues no aade la posibilidad de que el que realiza la seleccin introduzca un error sistemtico y evita los sesgos diferenciales entre grupos. Con todo, hay que insistir en que si es posible, es preferible el muestreo aleatorio y, adems, en que si el objetivo del estudio es la estimacin directa de las caractersticas poblacionales, puede no ser aceptable ninguna alternativa distinta a l. Existen diversas formas y alternativas tcnicas para el muestro aleatorio (simple, estratificado, por conglomerados...) y puede llegar a ser conveniente recurrir a un especialista a fin de conseguir una representacin suficiente de los subgrupos de inters y de optimizar los recursos del proyecto. Finalmente, en el PI se describir con detalle suficiente la forma de muestreo, indicando si es consecutivo en su caso. EVALUACIN DE LA ELEGIBILIDAD DE LOS SUJETOS DE UN PI: Se entiende por evaluacin de la elegibilidad al conjunto de procedimientos y mediciones realizados para comprobar que un sujeto cumple los criterios de seleccin de un PI. Es un apartado muy importante porque la inclusin de sujetos no elegibles afecta a la validez y a la precisin del estudio y puede ocasionar riesgos para los pacientes; adems, en la medida en que haya sido frecuente, el hecho "informa" de una mala calidad general del estudio y de su realizacin y, en consecuencia, deteriora su credibilidad. Por otra parte, la solucin ante un sujeto mal incluido es difcil: por un lado, su retirada puede producir un sesgo de seleccin, pero, por otra parte, es de dudosa conveniencia mantener en el estudio a alguien en quien los mtodos del mismo (tratamientos, exploraciones y resto de cuidados, etc.) no son apropiados o en quien la hiptesis o los objetivos no son ciertos o alcanzables; por lo mismo, a la hora del anlisis de los resultados, tan problemtico es mantener a estos sujetos (anlisis por intencin de tratar) como excluirlos (en el anlisis por protocolo). Por tanto, es importante minimizar la inclusin de inelegibles. Para ello hay que fijar de forma operativa los mtodos para valorar la elegibilidad y, muy importante, su cronologa en relacin a otros apartados del estudio. En cuanto a los mtodos, se trata de que en el PI est descrita la definicin operativa de las variables medidas con el objeto de comprobar la presencia de los criterios de inclusin y la ausencia de los de exclusin. Con respecto al momento, lo ideal suele ser que antes del muestreo y seleccin se compruebe que los sujetos de la poblacin de origen son elegibles. Es decir, slo se realizar el muestro aleatorio entre el conjunto de sujetos de la poblacin que cumplen los criterios de seleccin, o slo se ofrecer participar en un estudio a aquellos sujetos, de entre los que consecutivamente vayan llegando a la consulta del investigador, que cumplan los criterios de seleccin. Este enfoque (valorar la elegibilidad entes de realizar la seleccin) evita los problemas derivados de que un paciente ya seleccionado no sea finalmente elegible, lo que plantea las dificultades ya sealadas a la hora de decidir qu hacer con l. Sin embargo, no siempre es posible comprobar totalmente la elegibilidad de los miembros de una poblacin antes de haber sido seleccionados para un PI, con independencia de que finalmente vayan o no a ser incluidos en el estudio (p. 6 Elaboracin de un Proyecto de Investigacin: Conceptos. Rafael Cuena Boy

ej., pueden ser mtodos inaplicables a tantos individuos por razn de los recursos disponibles, o no aplicables por razones ticas hasta comprobar otras caractersticas de los pacientes, etc.). En estos casos, en que hay que valorar la elegibilidad de los sujetos que ya han sido seleccionados (por tanto, de la muestra inicial), el enfoque general que ms probabilidad tiene, en principio, de evitar problemas de invalidez e imprecisin consiste en seleccionar una muestra mayor de la necesaria para que la retirada de los inelegibles no la reduzca en demasa, por un lado, y, por otro lado y ms difcil, objetivar ("operativizar", enmascarar, independizar...) la evaluacin de la elegibilidad para que no dependa del grupo (no se asocie con la var. X) ni con la respuesta (no depende del resultado del caso o var. Y). La implementacin concreta puede variar en cada PI, pero puede incluir medidas como el que la valoracin de los criterios de elegibilidad sea realizada por un tercero que ignora el grupo del sujeto (cegamiento o enmascaramiento) y siempre antes de que se haya medido la var. Y... P. ej. si en un ECA la inclusin y aleatorizacin son ciegas, se podra especificar en el protocolo que, antes de abrir el cdigo del sujeto, en que se indica a qu grupo ha sido asignado y antes tambin de conocer la respuesta, se realizar una comprobacin final de que el paciente cumple los criterios de seleccin para, en caso de que no sea as, retirarlo del estudio. Sin embargo, estas medidas no deberan ser posibles cuando ya se sepa el grupo o la respuesta del paciente. En los estudios en humanos, en que siempre hay que conseguir el consentimiento informado (CI), este punto de los criterios de seleccin se valora tras el muestreo; es decir, slo se pide el CI a las personas que ya han sido seleccionadas y que son elegibles (a falta todava del CI, claro est), porque de lo contrario se dara la situacin poco conveniente de que se pida y obtenga el CI de alguien que finalmente no entrar en el estudio por no ser seleccionado o por no cumplir alguno de los criterios de seleccin. El enfoque que con ms frecuencia es apropiado consiste en aumentar el nmero de los seleccionados en previsin de los casos que no otorgarn su CI y solicitar dicho CI a cada uno de ellos lo ms cerca posible en el tiempo a la seleccin. Finalmente, conviene establecer en el PI que se llevar un registro del nmero de sujetos seleccionados que no han sido finalmente incluidos y, en la medida de lo posible, de los motivos, pues esta informacin permitir juzgar la magnitud del problema y sus eventuales consecuencias sobre la validez. Tambin conviene especificar que, con este mismo fin y hasta donde se pueda, se compararn las caractersticas (var. Z...) de estos sujetos entre los grupos. Hay que tener en cuenta, al respecto, que no proporcionar esta informacin a un lector "informado" probablemente le producir ms desconfianza en los resultados que la admisin y la discusin realista sobre la magnitud y consecuencias del problema que, por otra parte, no es totalmente evitable en investigacin clnica. INCLUSIN DE LOS SUJETOS DE UN PI El acto formal de incluir a un sujeto en un estudio marca un antes y un despus. Desde el punto de vista de la validez, lo ideal es que slo se realice el muestreo o seleccin entre los miembros elegibles de la poblacin de origen y que todos los seleccionados sean formalmente incluidos en el estudio. Sin embargo, ya se ha dicho que, aunque solo sea para la obtencin del CI, ste casi nunca es el caso en investigacin clnica. De cualquier forma, conviene acercarse lo ms posible a esta sistemtica y documentar los casos (nmero, causas y caractersticas) que hayan sido seleccionados y no incluidos. Los procedimientos formales para la inclusin y el momento en que se realizar deben figurar en el PI. A modo de idea general, lo que sucede antes de la seleccin afecta sobre todo a la validez externa y lo que sucede con los sujetos tras la seleccin puede reducir la validez interna. Por ello, la inclusin formal debe ser inmediata a la seleccin, documentada, irreversible y, en lo posible, completa (de todos los seleccionados o 7 Elaboracin de un Proyecto de Investigacin: Conceptos. Rafael Cuena Boy

muestreados). A partir de ah, los casos podrn ser retirados (p. ej., en su propio inters), pero no "desincluidos". Eso quiere decir que en cualquier estudio hay que dar cuenta (es obligatorio) de lo que sucedi con todos y cada uno de los seleccionados aunque finalmente no fueran incluidos (P. ej., los elegibles que no otorguen el CI). EL FLUJO DE LOS SUJETOS EN UN PI Como se ha visto, el trnsito de los sujetos por las distintas fases de un estudio est lleno de ocasiones para el sesgo. De hecho, cada desviacin del camino previsto es uno de esos peligros. Pero este tipo de desviaciones no son totalmente evitables; lo nico que cabe hacer es minimizarlas, independizarlas de las variables independiente y dependiente y documentarlas. Para minimizarlas, conviene prestar atencin a la viabilidad prctica de los mtodos, reducir los intervalos de tiempo entre unas y otras (p. ej., cuanto ms prximas estn la identificacin de un candidato a un ECA y la administracin de la intervencin que eventualmente le corresponda, mejor), simplificar y facilitar los trmites y pruebas necesarios para los sujetos, en lo posible basar la elegibilidad en criterios fciles de medir cuyo resultado no se retrase en el tiempo, etc. Para independizar estas desviaciones de la exposicin (var. X) y de la respuesta (var. Y) se puede enmascarar con respecto a ambas al investigador que decide sobre el flujo de pacientes, objetivar los criterios de decisin sobre dicho flujo, limitar el periodo temporal en que tales decisiones se pueden tomar, etc. Por ltimo, es conveniente llevar un registro del "flujo" o "trnsito" de los sujetos: evaluados para elegibilidad, seleccionados y no seleccionados, incluidos y no incluidos y asignados o pertenecientes inicialmente a cada grupo, indicando el nmero de sujetos en cada fase y las causas, en lo posible. Como se ha dicho, un problema importante para la validez lo plantean los elegibles y seleccionados que finalmente no son incluidos, pues pueden dar lugar a un sesgo de seleccin de mayor importancia cuanto mayor sea su nmero; en consecuencia, se procurar limitar al mximo esta eventualidad. En el PI se debe especificar que se llevar registro del flujo de los sujetos y que se comunicar a su finalizacin. Ya he dicho que no informar sobre este asunto cuando en el estudio es posible (y muchas veces probable) que se hayan producido desviaciones del flujo previsto de sujetos reduce la credibilidad de los resultados.

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Rafael Cuena Boy