Calcificaciones arteriales en la insuficiencia renal crnica: mecanismos y consecuencias

Arterial calcification in chronic renal failure: mechanisms and consequences

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Expositor: Gerard London(1 ) Filiacin: (1 )Nefrlogo, Profesor de Medicina, Jefe del Departamento de Nefrologa, Hospital Manhes, Paris, Francia Resumen [+]

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Introduccin
En esta exposicin se tratar algunos aspectos novedosos referentes a una complicacin extraordinariamente frecuente en la etapa terminal de las nefropatas, cual es la calcificacin en el sistema arterial. El hecho de que las calcificaciones arteriales son muy frecuentes en los nefrpatas terminales fue puesto en evidencia hace tiempo, por estudios ya antiguos. El trabajo reciente de Goodman demostr claramente que en pacientes mayores de 20 aos hay un gran aumento de la frecuencia de calcificaciones en el sistema coronario, las que no se observaron en los pacientes jvenes, menores de 20 aos, principalmente porque stos fueron trasplantados muy precozmente, y uno de los principales factores asociados con la aparicin de las calcificaciones es el tiempo de permanencia en hemodilisis.

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Citacin: London G. Arte rial calcification in chronic re nal failure : m e chanism s and conse que nce s. Medwave 2006

Otro hecho reconocido es que las calcificaciones progresan muy rpido y, en May;6(4):e 674 doi: algunos casos, el score de calcificacin aumenta al doble en menos de 20 meses. Si 10.5867/m e dwave .2006.04.674 se compara el score de calcificacin de pacientes en dilisis con una poblacin no Fecha de publicacin: 1/5/2006 dializada, o con pacientes con cardiopata coronaria, pero sin calcificacin, es obvio que las calcificaciones progresan con la edad, es un fenmeno normal; sin embargo, al comparar a pacientes nefrpatas terminales con una poblacin normal no urmica, se observa claramente que los primeros tienen un gran aumento en el score de calcificacin.

Tipos de calcificacin
Las calcificaciones se presentan en dos formas claramente distintas, que comparten muchos mecanismos en su origen, pero cuyas consecuencias son completamente diferentes. La calcificacin intimal, el primer tipo, no es sino la progresin de la ateroesclerosis comn en fase 6 o fase 8. Su consecuencia principal es el estrechamiento del lumen, con lesiones estenticas y su complicacin ms frecuente es la enfermedad arterial perifrica o la angina crnica, aunque en algunas oportunidades se puede producir infarto al miocardio, por ruptura de la placa. Es muy tpica, y se puede observar en la radiografa comn en forma de placas ateroesclerticas caractersticas, sin nada especfico para la nefropata terminal. Las principales consecuencias de estas lesiones estenticas en las coronarias son, por cierto, el infarto al miocardio y los aneurismas de ventrculo izquierdo, complicaciones muy frecuentes en los nefrpatas terminales, pero absolutamente inespecficas. Trabajos de varios autores han demostrado que estas lesiones ateroesclerticas son altamente prevalentes en los pacientes con nefropata terminal; en edades medias, ms de la mitad de los pacientes ya presentan calcificaciones y placas. Lo caracterstico de la nefropata terminal es que, en la gran mayora de los casos, las placas estn fuertemente calcificadas y, en cambio, en la poblacin control, las placas son ms bien blandas y mixtas, con centro lipdico. Es evidente que lo anterior est estrechamente relacionado con lo que se suele llamar ateroesclerosis comn. El score de calcificacin progresa con el engrosamiento medio de la ntima; hay, por ende, una asociacin clara entre el progreso de la ateroesclerosis y la calcificacin de la ntima.

La calcificacin de la media , tambin llamada enfermedad de Monckeberg, es el segundo tipo de calcificacin y es mucho ms especfico de los pacientes con enfermedad renal crnica, aunque se ve tambin en los diabticos y en la poblacin anciana. Lo ms tpico de este tipo de calcificacin es que el lumen de la arteria es completamente normal, no existe ninguna lesin oclusiva, el flujo sanguneo es normal. Los nefrlogos conocen muy bien las imgenes radiolgicas en las que se observan calcificaciones en vas de ferrocarril, no en bloques, sino muy difusas, en que se puede ver la arteria como una verdadera caera, pero con lumen normal. Es el tipo de calcificacin ms especfico de estos pacientes; sin embargo, y a pesar de que el lumen arterial es normal, si se compara la mortalidad de los pacientes con calcificacin de la ntima y calcificacin de la media con la de la poblacin normal, se encuentra que la tasa es mucho ms alta en los pacientes con calcificacin de la media que en los pacientes sin calcificacin. Al analizar los casos de calcificacin de la media, se observa que la principal diferencia clnica con los pacientes sin calcificacin es el perfil de presin sangunea. Los pacientes con calcificacin se caracterizan por una presin de pulso aumentada, presin diastlica ms baja y presin sistlica habitualmente ms alta que el otro grupo, lo que se debe a la mayor rigidez de las arterias calcificadas, que han perdido sus propiedades elsticas. La mejor manera de caracterizar esta rigidez es el aumento de la velocidad de la onda de pulso; en paralelo, por supuesto, hay un aumento del grosor medio de la ntima de las cartidas y un leve aumento de la hipertrofia ventricular izquierda. C omo se sabe, la presin diastlica, en estos casos, es un signo de arterioesclerosis avanzada, y tiende a disminuir al aumentar el score de calcificacin. Es conocido el trabajo de Klassen, quien, en una poblacin muy grande de enfermos en hemodilisis, demostr que tanto la presin diastlica baja como la presin de pulso elevada, la que, en estos pacientes, es reflejo de la intensidad de la calcificacin arterial, se asocian con una evolucin desfavorable. As, la alta presin de pulso, caracterizada por presin sistlica muy alta y especialmente por presin diastlica baja, como consecuencia de la calcificacin de las arterias, se asocia con una peor evolucin (Klassen PS et alJAMA (Apr) 287:1548-1555, 2002). En el pasado se crea que las calcificaciones dependan del aumento en el producto calcio-fsforo y que eran, simplemente, un depsito pasivo de hidroxiapatita de calcio en los vasos. Actualmente se sabe que la calcificacin es un proceso activo en el cual se produce un cambio en el fenotipo de la media, que pasa del fenotipo contrctil de la clula muscular lisa, a un fenotipo secretor de clulas similares a osteoblastos. Si se analiza la relacin entre un marcador de contractilidad, como la actina alfa de msculo liso, con el score de calcificacin, se observa que, a medida que se va perdiendo el marcador de contractibilidad, va aumentando el marcador de calcificacin. La calcificacin es un proceso activo, que resulta del equilibrio entre los factores que inducen la calcificacin, tanto en condiciones experimentales como en el organismo humano, y los factores que la evitan. Para los nefrlogos, probablemente el factor ms interesante es el factor C BFA1 (Core Binding Factor A-1), que se expresa en clulas de estirpe osteoblstica, es imprescindible para la accin formativa del osteoblasto y es activado por la PTH. El aumento del fosfato intracelular bloquea los elementos contrctiles del msculo liso y activa el C BFA1, el cual, por su poder de transcripcin, aumenta algunas de las protenas fijadoras de calcio, como la osteocalcina y la osteopontina, entre otras. Tambin produce una matriz extracelular rica en colgeno, lo que lleva a calcificacin nuclear focal, consistente en vesculas de calcificacin. Si se incuba un cultivo de clulas musculares lisas en presencia de fosfatos, aumenta la calcificacin y el contenido de calcio en esas clulas. El calcio tiene una potencia an mayor que los fosfatos; un nivel de calcio normal asociado a niveles altos de fosfato, situacin frecuente de observar en el paciente con patologa renal terminal, es capaz de activar el C BFA-1 y el proceso de la calcificacin. La presencia del C BFA-1 se ha demostrado con histoqumica en lesiones humanas. Si se estudia la expresin de diversas protenas asociadas con la calcificacin, como la osteopontina, las fosfatasas alcalinas, el colgeno tipo I y otras, se ve que todas ellas estn aumentadas en presencia de calcificacin. Se sabe tambin que existen varios cofactores relacionados con la calcificacin, como por ejemplo, el exceso de vitamina D, que produce calcificaciones en ratones; si adems a stos se les administra warfarina, el proceso de calcificacin aumenta significativamente, porque la warfarina inhibe la protena GLA de la matriz, que es un inhibidor de la calcificacin. Esto se comprob en experimentos con ratones con knock-out para la protena de la matriz MGP (Matrix GLA Protein), en los que se observ que su sistema arterial estaba completamente calcificado, por ausencia de los inhibidores tisulares de la calcificacin. En humanos existe un sndrome, descrito en nios, que se asocia con baja actividad de la MGP y calcificaciones. Otra molcula cuyo estudio es muy interesante, porque protege de la calcificacin, es la osteoprotegerina, el receptor seuelo para RANK. Si se induce calcificacin en ratas usando warfarina, la administracin simultnea de

osteoprotegerina evita casi por completo el proceso; es otro ejemplo de un factor que puede aminorar, o incluso inhibir, la calcificacin inducida por otros factores, como la vitamina D. La osteoprotegerina tambin es capaz de inhibir la calcificacin inducida por el exceso de esta vitamina. Es un ejemplo que permite ilustrar las continuas interacciones entre los factores que favorecen la calcificacin y aquellos que la inhiben. Se sabe que si una solucin contiene gran cantidad de fosfatos, no se va a producir ninguna reaccin, como tampoco esto va a ocurrir si la solucin contiene gran cantidad de calcio, pero si se mezclan ambas soluciones, se va a producir precipitacin. En el organismo humano esto no ocurre, porque existen factores inhibidores de la calcificacin, sistmicos, no tisulares, de los cuales el principal es la fetuna, una glicoprotena alfa-2 producida por el hgado que, al igual que la albmina, es un reactante negativo de fase aguda, ya que disminuye en presencia de inflamacin. La fetuna es, probablemente, el ms potente de los inhibidores sistmicos de la calcificacin. In vitro, al mezclar calcio y fosfato en una suspensin, se produce precipitacin; al agregar fetuna se produce una disolucin progresiva de los cristales de fosfato de calcio. El papel de este compuesto como inhibidor sistmico de la calcificacin se ha demostrado tambin muy claramente en ratones knock-outpara fetuna, en los cuales se ven calcificaciones generalizadas, no slo en el sistema arterial, sino tambin en rin, miocardio, pulmn y piel. En los pacientes en hemodilisis, los niveles de fetuna son habitualmente ms bajos. Si se comparan los niveles de fetuna en pacientes control, con funcin renal normal, y en pacientes en hemodilisis, en diferentes perodos, en todos los casos se observa un nivel de fetuna menor que en los controles. Tambin se asocia con frecuencia con elevacin de la PC R y disminucin de la albmina, dado que se comporta como un reactante de fase aguda negativo. La precipitacin de fosfatos y calcio in vitro tambin se puede inhibir con la adicin de suero humano fresco, pero la cantidad de suero que se requiere para evitar la calcificacin en pacientes hemodializados es mucho mayor que la que se necesita en pacientes normales; tambin se requiere ms cantidad de suero si est elevada la PC R. Evidentemente, la precipitacin es mucho menor si se agrega al suero fetuna exgena. Otro ejemplo de calcificacin arterial, muy distinto de la calcificacin de la ntima o de la media, es la calcifilaxis , condicin muy conocida y trgica para el paciente, que se caracteriza por la calcificacin de las arterias pequeas, no de las ramas mayores. En los pacientes con calcifilaxis, los niveles de fetuna son mucho ms bajos que en los controles; los niveles bajos de fetuna seran uno de los factores de riesgo para el desarrollo de esta condicin. Otra demostracin de lo anterior es que, en pacientes con calcifilaxis, la cantidad de suero que se debe agregar para evitar la precipitacin es significativamente mayor.

Etiologa de la calcificacin urmica

La calcificacin tpica de la situacin urmica es multifactorial. En la prctica habitual no se puede estudiar fetuna, osteoprotegerina ni otros factores, de manera que se deben considerar los hechos clnicos de cada paciente. La calcificacin se relaciona estrechamente con la edad, el hbito de fumar, la hiperfosfatemia, la duracin de la dilisis, la diabetes y los factores genticos. La prevalencia es mucho ms baja en los negros africanos que en la raza blanca y se asocia con niveles altos de PC R srica. Varios estudios demuestran que se relaciona con la carga de calcio que recibe el paciente en forma de carbonato o acetato de calcio, que se utilizan para prevenir la hiperfosfatemia. No es una observacin constante, pero un nmero creciente de trabajos postula como un factor de importancia la sobrecarga exgena de calcio. En todas las publicaciones sobre estudios en humanos, el factor ms constante es la edad; la duracin de la hemodilisis tambin aparece casi siempre como un factor asociado importante; en cambio, la carga de fosfato de calcio no siempre est presente, porque es mucho mas difcil de analizar, pero en los dos ltimos trabajos de Goodman, y en varios otros estudios actuales, se ha demostrado la importancia del uso de sales con alto contenido de calcio. El papel de la PTH es muy complicado; la PC R elevada, la hipoalbuminemia y el aumento del fibringeno tambin se asocian a niveles bajos de fetuna srica; la homocistena, en cambio, no aparece casi nunca. La carga de calcio es muy importante en estos pacientes. Se ha visto que la acumulacin de calcio en la aorta y el sistema coronario es mucho mayor en los pacientes que estn recibiendo sales de calcio, como prevencin de hiperfosfatemia, que en los que reciben Sevelamer, un nuevo frmaco que no contiene calcio. Sin embargo, el papel de la carga de calcio no lo es todo; se sabe que existe un buen equilibrio entre la ingesta de calcio y su eliminacin, el cual se altera cuando hay insuficiencia renal. En primer lugar, la carga de calcio es habitualmente alta, porque se usan binders de fosfato y ocasionalmente soluciones de dilisis ricas en calcio, y la capacidad de excrecin renal est limitada. C omo normalmente el equilibrio lo mantienen los riones, en situacin de deficiencia renal, el rgano del cual depende este equilibrio es el hueso. El problema es que en muchos pacientes con insuficiencia renal terminal se presenta la llamada osteopata adinmica , que puede estar relacionada con la edad, la diabetes, el exceso de

vitamina D o el exceso de sales de calcio y se caracteriza porque el hueso no es capaz de amortiguar la carga de calcio, el equilibrio queda totalmente bloqueado y, en exceso de fosfato, incluso los niveles normales de calcio y magnesio se depositan en los tejidos. En un trabajo reciente, en el que se estudi la histometra sea en relacin con el score de calcificacin arterial, no fue una sorpresa encontrar que los pacientes con el score de calcificacin ms alto eran aquellos con la menor actividad en hueso. Por ejemplo, la doble marcacin de tetraciclinas en superficie estaba prcticamente ausente en los pacientes con calcificacin muy intensa; el nmero de osteoblastos y su superficie aumentaba en paralelo con la intensidad de la calcificacin; el nmero de osteoclastos, como signo de hiperparatiroidismo secundario, era prcticamente cero en los pacientes muy calcificados; y tambin estaba muy disminuida la superficie de reabsorcin. ste es un buen ejemplo de asociacin de baja actividad sea con calcificacin intensa. Los pacientes con mayor intensidad de calcificacin eran los que reciban mayor carga de carbonato de calcio; tendan a tener niveles ms altos de fosfato y la PTH srica era baja. Es el signo tpico de la enfermedad adinmica del hueso. El calcio srico, tan estrechamente regulado, no vari en absoluto. La tasa de formacin de hueso, que es otro indicador de actividad sea, es cero en los pacientes con calcificacin muy intensa.

Papel de la PTH
Durante mucho tiempo se pens que la PTH era la gran culpable y la ltima responsable de todo, pero hoy se sabe que no es as. En un estudio se utiliz Teriparatide (Fragmento amino terminal (1-34) recombinante humana), en el modelo de ratn diabtico knock-out para el gen del receptor de LDL, cuyo sistema arterial normalmente se calcifica, causndole la muerte. En estos animales, la inyeccin de hormona paratirodea evita por completo la calcificacin, a pesar de que en el experimento se us la hormona en pulsos, no en forma continua. En cuanto al pptido relacionado con la PTH en la calcificacin, hay un estudio japons efectuado en un modelo de clulas musculares lisas in vitro en el que se observ que el aumento de la concentracin de este pptido en el medio evitaba la calcificacin. El efecto de la PTH es menos marcado, aunque, en concentraciones suficientemente altas, la PTH nativa tambin es capaz de disminuir la calcificacin. Se trata de la PTH 1.84, pero la 7.34, que es otro tipo de molcula de PTH, tiene el efecto opuesto, o sea, cuando aumenta su concentracin, aumenta la calcificacin. Probablemente, el papel de la PTH como molcula completa es prevenir la calcificacin, pero el efecto de la forma 7.34 es exactamente lo contrario. Tambin se sabe que el pptido relacionado con la PTH es capaz de evitar la calcificacin activada por vitamina D. Si se incuban las clulas con 1-25 hidroxi-vitamina D3, se activa la calcificacin; el aumento progresivo del pptido relacionado 1.84 tiene efecto protector. El equilibrio entre la PTH y la vitamina D 1-25 se basa en que la vitamina D disminuye la PTH, con lo que se produce una tendencia a aumentar la calcificacin, y viceversa: el conocido efecto fisiolgico de la vitamina D consiste en que inhibe al pptido relacionado con la PTH; por otra parte, se sabe que el pptido relacionado con PTH evita la calcificacin. Nuevamente queda claro el estrecho equilibrio que existe entre el efecto positivo de la vitamina D y la posible exageracin de ese efecto, en la supresin de la PTH. Sin embargo, si se analiza lo que ocurre con la 25-vitamina D (no la 1-25), su efecto generalmente es muy bajo y no tiene nada que ver con el score de calcificacin. ste es el origen de la tendencia actual a utilizar la vitamina D nativa (25-hidroxi) en vez de la 1-25, en estos pacientes. Volviendo al papel de la PTH, se sabe que el fosfato puede activar al C BFA-1 y producir calcificacin directamente y que los niveles altos de fosfato tambin pueden inducir hiperplasia de la paratiroides y niveles altos de PTH, la cual es probable que en su forma 1,34 evite la calcificacin y en su forma 7,34, la aumente. Lo ms probable es que la que evita la calcificacin sea la PTH activa, la que, por otra parte, acelera el turn over seo, aumenta la reabsorcin de hueso y, por ende, aumenta la liberacin endgena de fosfato a partir del hueso. Nuevamente, ese aumento de fosfato y de calcio puede inducir la calcificacin. As, la PTH como molcula no tendra un efecto protector por s misma, pero podra favorecer la calcificacin sea a travs de la produccin de hiperfosfatemia e hipercalcemia endgenas. Normalmente, la calcificacin es un proceso activo en el cual todas las clulas que participan: osteoblastos, pericitos, adipocitos, fibroblastos y mioblastos, tienen un origen mesenquimtico comn. Los miofibroblastos, cuyo marcador es la actina lisa alfa, se mantienen bajo tensin mecnica cclica, en un fenotipo contrctil normal, pero en ciertas condiciones, si la tensin mecnica disminuye, el fenotipo cambia a clulas musculares secretoras y sintetizadoras, que, bajo diversas condiciones y en presencia de promotores como el C BFA-1, la protena morfogentica de hueso BMP-2 y otros, se pueden transformar en osteoblastos y clulas similares a osteoblastos, que producen depsito de calcio.

Los promotores pueden ser activados por factores urmicos, como la hiperfosfatemia y la hipercalcemia. La sobrecarga de calcio favorece la calcificacin, pero es probable que, para que se produzca la calcificacin en la situacin de sobrecarga de calcio, se requiera la presencia de una alteracin en el metabolismo seo. En ltimo trmino, para que se produzca la calcificacin se necesita la combinacin del trastorno seo con el trastorno metablico y la disminucin de los inhibidores normales. Lo importante es recordar que no se trata de un simple fenmeno pasivo, sino que es un complicado proceso activo en el cual se debe analizar tambin lo que sucede en el hueso y no slo lo que ocurre en las arterias.