HEMATOPOYESIS NORMAL Y PATOLGICA

La sangre est formada por glbulos rojos, plaquetas y leucocitos (neutrfilos, linfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos) Clula Hemates Plaquetas Leucocitos Nmero 5x10/microlitro 250-500 5X103 Funcin Trasporte O2 Hemostasia primarIa Inmunidad natural Inmunidad adaptativa Tipos nico nico Granulocitos Monocitos Linfocitos Vida media 120 das 6-7 das Horas Das aos

Tienen una vida determinada y limitada, por lo que vamos a tener que estar renovando los elementos de la sangre constantemente. ONTOGENIA DE LA HEMATOPOYESIS 3 semana de gestacin: Hematopoyesis extraembrionaria: Las clulas madre surgen de las clulas mesenquimales del saco vitelino. Hematopoyesis eritroide 6 semana de gestacin: Hematopoyesis hepatoesplnica. Predomina la eritropoyesis. 11 semana: Hematopoyesis medular

Para estudiar la hematopoyesis se hace una biopsia mediante puncin sea en espina iliaca posterosuperior. Podemos anestesiar hasta la zona del periostio, pero sigue siendo doloroso. El tejido hematopoytico est formado por trabculas seas con tejido hemotpoytico entre ellas. Los elementos formes maduros que tiene que salir lo hacen a travs de sinusoides que cruzan entre las clulas hematopoyticas. Tambin hay in tejido que estimula y controla la hematopoyesis y la salida de elementos maduros a la sangre, compuesta por. Tejido linfoide primario (B) Tejido linfoide secundario Otros tejidos / clulas (adipocitos...) ORGANOS HEMATOPOYETICOS Los 5 tipos de clulas se originan de un solo tipo. Es una clula grande e inmadura de escaso citoplasma,un Blasto tiene que perpetuarse como clula madura. CFU-LM 1 divisin. Precursor linfoide. Ya no estn comprometidas, no son pluripotentes como las anteriores. CFU-L

2 divisin. Precursor mieloide. Engloba neutrfilos hemates plaquetas, linfocitos, (leucocitos en general). CFU-M En la biopsia veremos los precursores derivados de las anteriores, por ejemplo osteoclasto , monoblasto, mieloblasto, eritroblasto, megacarioblasto Cuando estn listos para salir atravesarn los sinusoides y saldrn.

ORGANOS HEMAOTPOYETICOS CORDONES HEMATOPOYTICOS Hay una stem cell o blasto no diferenciado histolgicamente que se va diferenciando y que est rodeado de estroma, compuesta por clulas y estructuras no hematopoyticas que lo alimentan y regulan su diferenciacin. a. Clulas reticulares - Cel. intersticiales: Estn en el interior del cordn y se encargan del soporte metablico y fsico de las clulas hematopoyticas. - Clulas adventiciales: Estn pegados a la pared sinusal. Se contraen y relajan para dejar que los elementos maduros entren en la circulacin sangunea y retener a los elementos inmaduros. b. Matriz extracelular: Compuesta por laminina, fibronectina, colgeno y glucosaminoglicanos, mantiene pegadas todas las clulas mediante molculas de adhesin. (integrinas, selectinas y sialomucinas). *Produccin de citoquinas o Sustancias biolgicas que de forma autocrina o paracrina influencian el comportamiento celular. Tambin pueden producirse por c. accesorias (linfocitos o monocitos) o Factores de crecimiento hematopoytico les dirn como tienen que ir diferencindose: Ejemplo: GM-CSF y G-CSF : monocitos o Interleukinas. Ayudan a favorecer una panhematopoyesis. o La sntesis de estos factores est localizado en los cromosomas 5 y 7. IMPORTANTE Las alteraciones en estos cromosomas suelen estar relacionados con patologa hematolgica. *Medula sea roja de amniotas. El nicho endosteal: o En el nicho estn pegadas clulas hematopyticas con osteoblastos (ricos en L-clestina), que estn adheridos y rodeados de clulas reticulares y matriz extracelular. El osteoblasto, coordinado por las citokinas va a mantener los blastos en estado stem y ayudar a sostener fsica y metablicamente los stem cells, creando as un microambiente especializado para las clulas madre.

HEMATOPOYESIS PATOLGICA CASO CLNICO REAL Paciente de 36 meses Hb 10.5 VCM 100fl y plaquetas 68.000. leucocitos normales AF. Primaria materna Leucemia Aguda EF. Retraso estatura-ponderal, facies pjaro. Resto normal Factores madurativos: acido flico, vit. B12 normales. Aspirado medular-biopsia

Importante ver la cantidad de acido flico y vit. B12 para descartar una causa secundaria o del soporte vitamnico necesario (cavidad medular normal, tiene tej. Hematopoytico y sinusoides) en este chico los cordones hematopoyticos estn muy disminuidos. Cuando hay una medula sea en los que los cordones hematopoyticos estn disminuidos estamos frente a APLASIA. APLASIA MEDULAR: CLASIFICACIN CONGNITAS Pancitopenias: o o o Anemia de Fanconi: La ms frecuente e importante Sndrome de Schwachmann-Diamond: se caracteriza por insuficiencia pancretica, displasia metafisaria y neutropenia hipoplsica. Aplasia asociadada a disqueratosis congnita (muy poco importante).

El problema est en el progenitor hematopoytico, el precursor de todo. Si le pasa algo no vamos a fabricar nada.

ANEMIA DE FANCONI
Asociado a malformaciones: micocefalia, estrabismo y problemas renales, agenesia, ectopia renal o rin en herradura. Retraso en crecimiento, anomalas intestinales, malformacin en huesos del carpo (pulgar hipoplsico) y retraso mental ocasional. Las anomalas morfolgicas estn ausentes en el 30% de casos, aunque el retraso de crecimiento es ms frecuente. Pancitopenia de aparicin precoz Se caracteriza por aparicin de roturas en los cromosomas de las clulas que se van a dividir. Fanconi adems descubri que los cromosomas se partan durante la mitosis. Es infrecuente Herencia autosmica recesiva Se diagnostica en la primera dcada de la vida. No es un cuadro brusco, es un cuadro progresivo

El fallo reside en un complejo que tiene hasta 8 o 9 protenas que se van agrupando, que son cruciales para la inhibicin de la divisin de la clula anmala. Se asocia con el gen de

la susceptibilidad del cncer de mama BRCA1. En la esta enfermedad fallan una de estas protenas. La ms frecuente est localizada en el complejo FANC . El ms frecuente es el que afecta a la subunidad A. Los fallos en el complejo FANC B y FANC C son ms raros pero ms graves. *La funcin patolgica de estos complejos causa que se creen clulas anmalas incapaces de diferenciarse a lo largo de los aos. DIAGNSTICO Biopsia de mdula sea Vertemos DEP (Diepoxibutano), un txico que causa dao gentico, y se ve que este dao gentico inducido no se repara. Todo el cariotipo se desestructura. Es la prueba diagnstica. CLINICA Los trastornos hematolgicos aparecen en el 90% de pacientes entre el nacimiento y los 20 aos. o El 85% cursan con anemia aplsica Son la causa ms frecuente de morbimortalidad Signos iniciales: macrocitosis y trompopenia Si sobreviven tienen gran riesgo (40% a los 40 aos) de padecer leucemias agudas y S.M.D. (mielodisplasia) Incidencia aumentada de tumores slidos (29% a los 48 aos) sobre todo carcinoma epidermoide de cabeza, cuello, vulva y esfago. Este fallo de reparacin del ADN est en todas las clulas por lo que tambin se pueden dar cncer a otros niveles.

TRATAMIENTO No lo tiene, se hace seguimiento de posibles cnceres que puedan surgir. La nica forma de corregirlo es un trasplante con un donante de HLA compatible. Se corrige la pancitopenia. Lo que no corrige el transplante es la incidencia AUMENTADA DE TUMORES SLIDOS. CASO CLNICO Paciente de 76 aos con AP de artrosis-osteoporosis y estreimiento Acude a urgencias por astenia anorexia y fiebre de 7 das de evolucin Analtica: PANCITOPENIA Vit. B12, flico, BI, LDH Serologa vrica negativa No autoinmune Biopsia sea: encontramos una medula sea sin apenas cordones hematopoyticos.

El problema ha sido la desaparicin del precursor hematopoytico. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA Causa idioptica en 50% de casos. Se sospecha de trasfondo autoinmune.

En la otra mitad encontramos casos de algo que lo ha inducido o Radiaciones o Trastornos inmunolgicos asociados o Infecciones virales o Frmacos o Txicos ambientales o Causas metablicas o endocrinas o Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) Clnica: Fiebre y astenia debida a la anemia. La mdula puede estar vaca o no.

CRITERIOS PRONOSTICOS EN A. APLASICA Aplasia grave. Cuando los recuentos sean bajos. o CRITERIOS HEMATOPOYETICOS Neutrfilos: <0,5 x 10/litro EL QUE MS NOS PREOCUPA. PUEDE CAUSAR INFECCIONES GRAVES Palquetas: < 20 x 10/litros Reticulocitos corregidos: <1% o Critieros de mdula osea: <25% de tejido hematopoytico en la celularidad global Aplasia muy grave: Es lo mismo que lo anterior pero cuando la cifra de neutrfilos es <0,2 x 10 Si se dan estos criterios habr que tratar al paciente. Como tenemos que evitar la enfermedad de injerto contra husped no se hace transfusin de sangre perifrica al paciente. La evolucin ms frecuente de la anemia aplsica grave es el empeoramiento rpido y la muerte, la supervivencia a un ao de los pacientes diagnosticados es de 20% aproximadamente.

DIAGNOSTICO Y D. DIFERNCIAL: Con otras enfermedades que cursan con pancitopenia. 1. Con mdula hipocelular - Anemia aplsica - Anemia de Fanconi - Sndrome mielodisplsico hipocelular 2. - Con mdula celular - Sndrome mielodisplsico - Hemoglobinuria paroxstica nocturna - Mielofibrosis - Leucemia oligoblstica o aleucmica - Tricoleucemia - Carcinomatosis diseminada - Linfomas y mielomas - Otras: Anemias megaloblsticas, tuberculosis diseminada, Kala-azar, sarcoidosis.

TRATAMIENTO Tratamiento etiolgico si hubiera causa conocida. En anemias aplsicas idiopticas: TTO DE SOPORTE HEMATOLOGICO: Responden bien a inmunosupresin mediante ATG + CsA (antithymocyte globulin + Ciclosporina A) TTO ESPECFICO: Transplante de mdula. La supervivencia en transplante algenico obtenido de hermanos totalmente compatibles es del 80%. La morbimortalidad es mayor en adultos porque los riesgos de sufrir enfermedad de injerto contra husped e infecciones graves es mayor. Dependiendo de la gravedad Anemia aplsica severa o muy severa o Transplanto con progenitores hematopoyticos o Immunomodulacin inmunosupresin con ATG+CsA (ciclosporina A) con o sin factores de crecimiento. ANEMIA APLSICA MODERADA o Andrgenos, soporte hematolgico ATG+CsA

CITOPENIAS AISLADAS
Serie roja: o Anemia de Blackfan-Diamond (el ms importante, la otras rarsimas) o Anemia diseritropoyetica congnita Serie blanca o Neutorpoenia cornica severa o Sindroem de Kostmann o Sindorme de schwachman-diamond o Disgeneis reticular

ERITORBLASTOPENIAS O APLASIA ERITROCITARIA PURA (PRCA) Es un raro sndrome que se define por anemia normocrmica-normoctiica, reticulocitopenia y ausencia de precursores eritroides de la s. roja en mdula sea. El resto de la celularidad de las otras series es normal. Congnitas: anemia de Blackfan-Diamond (eritrognesis imperfecta) Adquiridas o Idiopticas o Secundarias Timoma Neoplasia Conectivopatas Anemias hemolticas congnitas Parvovirus B19 (causa importante de PRCA adquirida)

ANEMIA DE BLACKFAN DIAMOND Anemia normocroma normoctica con reticulopenia La forma congnita debuta, antes de los 18 meses de vida, como el fanconi Cursa con disminucin o ausencia de precursores eritroides en mdula sea y aumento de EPO Se aprecia muerte eritroblstica precoz por apoptosis Puede deberse a muchas mutaciones, aunque lo ms frecuente es la falta subunidad 19 de los ribosomas RPS19 (25%). Otras mutaciones: RPS24, 17, RPL35A, 11, 5 A veces cursa con malformaciones pero son menos frecuentes que en la anemia de Fanconi CLINICA: Anemia + Hepatoesplenomegalia DIAGNSTICO: o Biopsia: No encontramos precursor eritroide. La actividad aumentada de adenosin-deaminasa tambin puede causar esta enfermedad pero no se suele medir al ser mucho menos frecuente que la mutacin de RPS19

*PRCA por infeccin de parvovirus B19

CLNICA En nios produce un exantema benigno y en los adultos un sndrome de poliartralgias. En pacientes con hemolisis subyacente u otras causas que aumenten la demanda de eritrocitos se puede dar una crisis aplsica transitoria con empeoramiento brusco pero transitorio debido al fallo en la eritropoyesis. En personas normales la infeccin desaparece una vez desarrollados anticuerpos para combatir el virus pero en personas immunodeprimidas la infeccin puede cronificarse. DIAGNSTICO: - Biopsia de MO: Muestra aplasia eritrocitaria y aparicin de normoblastos gigantes. TRATAMIENTO: *En infeccin por parvovirus B19: Immunoglobulina intravenosa, aunque cabe esperar recidivas sobre todo en pacientes de SIDA. En PRCA en general Normalmente responden bien a los immunodepresores: 1. Ciclo de esteroides. Si no funciona 2.Ciclosporina, ATG, azatioprina o ciclofosfamida. Si no funciona 3.Trasplante alognico de donante compatible. LO IMPORTANTE DE LA CLASE: ANEMIA DE FANCONI BLACKFAN DIAMOND INFECCIN POR PARVOVIRUS B19