1.

INTRODUO

O sculo XX testemunhou uma extraordinria evoluo nos conceitos relacionados patognese da aterosclerose. Essa doena tem uma histria respeitvel, tendo deixado marcas nas artrias das mmias egpcias. Aparentemente incomum na Antiguidade, a aterosclerose tornou-se epidmica com o aumento da sobrevivncia da populao s doenas infecciosas e desnutrio. O desenvolvimento econmico e urbano promoveu novos hbitos alimentares (p. ex., um aumento de gorduras saturadas) e diminui a atividade fsica os quais podem favorecer a aterognese (LIBBY, 2010). At muito recentemente, a maioria dos mdicos via as artrias como tubos inanimados em vez de tecidos vivos e dinmicos. Mas de 100 anos atrs Virchow reconheceu a participao de clulas na aterognese. J Rokitansky acreditava que a ateromatose derivava da cicatrizao e da reabsoro do trombo. Outros estudos experiementais foram realizados no incio do sculo XX identificaram o colesterol como responsvel pelas leses gordurosas nas artrias de coelhos. Essas observaes, seguidas pelo reconhecimento e pela caracterizao das partculas de lipoprotenas humanas na metade do sculo, reforaram o conceito da participao dos lipdios na promoo da aterosclerose. Hoje foi reconhecido que elementos de todas essas teorias participam da aterognese (LIBBY, 2010). A aterosclerose caracteriza-se por leses da ntima chamada ateromas (tambm chamadas placas ateromatosas ou aterosclerticas) que fazem protruso nas luzes dos vasos. Uma placa ateromatosa consiste em uma leso elevada com centro mole, amarelo e grumoso de lipdios (principalmente colesterol e steres de colesterol), coberta por uma cpsula fibrosa branca. Alm de obstruir mecanicamente o fluxo sanguneo, as placas aterosclerticas podem romper-se, levando a uma trombose catastrfica de vaso; as placas tambm enfraquecem a tnica mdia subjacente e, assim, levam a formao de aneurismas (KUMAR et al, 2010).

2. EPIDEMIOLOGIA

A doena aterosclertica a mais prevalente da sociedade moderna e a principal causa de morte prematura e incapacidade nas sociedades desenvolvidas. Como a doena das artrias coronria importante manifestao da doena, os dados epidemiolgicos relacionados com

arteriosclerose tipicamente refletem os bitos causados pela doena cardaca, mortalidades significativas tambm so causadas por doena aterosclertica da aorta e das cartidas e acidente vascular enceflico (VIEIRA, 2009; KUMAR etal,, 2010). Nos Estados Unidos, aproximadamente 60 milhes de adultos tm doena arterial aterosclertica, o que representa 42% de todas as causas de morte, com um custo anual de 128 bilhes de dlares. Dados atuais sugerem que at 2020 a aterosclerose ser a primeira causa mundial de morte (VIEIRA, 2009). A epidemiologia atual da doena cardiovascular est intimamente relacionada com a industrializao. Os trs principais fatores responsveis foram aumento do tabagismo, sedentarismo e ingesto de dietas hipercolesterolmicas e hipercalricas (VIEIRA, 2009). Virtualmente universal entre os pases mais desenvolvidos, a aterosclerose muito menos prevalente nas Amricas Central e do Sul, na frica e me partes da sia. A taxa de mortalidade para doena cardaca isqumica (DCI) nos Estados Unidos fica entre as mais altas no mundo e aproximadamente cnico vezes mais alta do que no Japo. Todavia a DCI tem crescido no Japo e agora a segunda causa de morte l. Alm disso, os imigrantes japoneses que adotam o estilo de vida dos Estados Unidos e seus costumes alimentares adquirem a mesma predisposio para aterosclerose que populao nativa (KUMAR et al, 2010).

3. FATORES DE RISCO

A prevalncia e intensidade da aterosclerose e da doena cardaca isqumica (DCI) entre indivduos e grupos esto relacionadas a vrios fatores de risco, alguns constitucionais (e, portanto, menos controlveis), outros adquiridos ou relacionados com comportamentos potencialmente passveis de interveno (Quadro 1). Os fatores de risco tm sido identificados por meio de vrios estudos prospectivos em populaes bem definidas, mais notavelmente o Framingham Heart Study e o Atherosclerosis Risk in Communities Study. Os fatores de risco tm um efeito multiplicativo; dois fatores de risco aumentam aproximadamente em quatro vezes o risco. Quando esto presentes trs fatores de risco (p. ex, hiperlipidemia, hipertenso e tabagismo) a taxa de infarto do miocrdio aumenta sete vezes (KUMAR et al, 2010).

Quadro 1: Principais Fatores de Risco para Aterosclerose Principais Fatores de Risco para Aterosclerose No modificveis Aumento da idade Gnero masculino/ mulheres na ps-menopausa Antecedentes familiares Anormalidades genticas Fatores adicionais Inflamao Lipoprotena (a) Fonte: Adaptado de: KUMAR et al, 2010. Sndrome metablica Fatores que afetam a hemostasia Modificveis Hiperlipidemia Hipertenso Diabetes Melito Tabagismo

3.1 Fatores de Risco Constitucionais

3.1.1 Idade A idade uma influncia dominante, embora a aterosclerose seja tipicamente progressiva, geralmente no se torna clinicamente manifesta at meia-idade ou mais tarde. Entre as idades de 40 e 60 anos, a incidncia de infarto do miocrdio aumenta cinco vezes. As taxas de bitos por doena coronria isqumica se elevam com cada dcada at a idade avanada (KUMAR et al, 2010).

3.1.2 Gnero Com outros fatores ficando iguais, as mulheres em pr-menopausa so relativamente protegidas contra aterosclerose e suas consequncias, em comparao aos homens de idade correspondente. Depois da menopausa, contudo, a incidncia de doenas relacionadas com a aterosclerose aumenta e, em idades mais avanadas, realmente excede a dos homens. Embora h muito tempo tenha sido proposta uma influncia favorvel do estrognio para explicar o efeito protetor, alguns ensaios clnicos tm falhado em demonstrar qualquer utilidade da terapia hormonal para a preveno de doena vascular (KUMAR et al, 2010).

3.1.3 Gentica Os antecedentes familiares so o fator de risco independente mais significativo para a aterosclerose. Tm sido caracterizadoS muitos estudos mendelianos associados aterosclerose, como a hipercolesterolemia familiar. Todavia, essas doenas genticas so responsveis apenas por uma pequena porcentagem de casos. A predisposio familiar bem estabelecida para aterosclerose geralmente multifatorial, relacionando-se com a herana de vrios polimorfismos genticos e com o agrupamento familiar de outros fatores de risco estabelecidos, como a hipertenso ou o diabetes melito (KUMAR et al, 2010).

3.2 Fatores de Risco Modificveis

3.2.1 Hiperlipidemia A hiperlipidemia mais especificamente a hipercolesterolemia um fator de risco importante para aterosclerose; at na ausncia de outros fatores, a hipercolesterolemia suficiente para estimular o desenvolvimento da leso. O principal componente do colesterol srico associado a aumento do risco o colesterol com lipoprotena de baixa densidade (LDL) (mau-colesterol). O LDL-colesterol a forma de colesterol oferecida aos tecidos perifricos. Diferentemente, a lipoprotena de alta densidade (HDL, bom colesterol) mobiliza o colesterol do tecido e o transporta ao fgado para a excreo da bile. Consequentemente, nveis mais altos de HDL se correlacionam com reduo do risco (KUMAR et al, 2010). As hipercolesterolemias so consideradas graves quando os valores do LDL-colesterol esto acima de 190mg/dL. O risco relativo de doena aterosclertica proporcional aos valores de LDL-colesterol, aumentando acima de 100mg/dL e principalmente acima de 160 mg/dL. Entretanto, o risco absoluto de eventos (risco real da populao) depende do conjunto de fatores de risco para a aterosclerose (MARTE & SANTOS, 2009). Muitas vezes, as hiperlipidemias se originam de uma associao de distrbios genticos associados a fatores ambientais, como dieta inadequada, excesso de peso e obesidade. Em outros casos tem origem gentica bem determinada como a

hipercolesterolemia familiar ou tambm podem ser secundrias a doenas como diabete

melito, hipotireoidismo, sndrome nefrtica e Cushing, ou medicamentos como diurticos, betabloqueadores e inibidores de protease (MARTE & SANTOS, 2009).

3.2.2 Hipertenso Arterial Sistmica

A hipertenso arterial sistmica (HAS) um mais um fator de risco para aterosclerose, e atua de forma silenciosa e sua prevalncia vem aumentando progressivamente. Dos 50 milhes de americanos com HAS, apenas 1/3 referem o diagnstico e 1/4 recebem tratamento adequado. No Brasil o nmero de pessoas com presso arterial maior que 120/190 mmHg variam de 22 a 44% dependendo da regio avaliada. O diagnstico de HAS mais frequente com o aumento da idade e no sexo masculino (MARTE & SANTOS, 2009). A hipertenso sistlica isolada to ou mais importante que o aumento da presso diastlica, em relao aos riscos de mortalidade e AVE (acidente vascular enceflico). No estudo de Framingham, mesmo os nveis pressricos considerados quase normais (presso sistlica entre 130mmHg e diastlica entre 85 e 89 mmHg), resultam em aumento de 2 vezes no risco cardiovascular. Redues de pequena magnitude (4 ou 5 mmHg) nos nveis pressricos acompanharam-se de diminuio importantes no risco de AVE, mortalidade cardiovascular, doena arterial coronariana e insuficincia cardaca crnica (MARTE & SANTOS, 2009).

3.2.3 Tabagismo

O tabagismo um fator de risco bem estabelecido em homens e provavelmente responsvel pelo aumento e incidncia e da intensidade da aterosclerose nas mulheres. O impacto do tabagismo tem especial importncia nos pases em desenvolvimento, j que meio bilho de indivduos morrero em consequncia das complicaes do isso crnico do tabaco. Lembrando que mesmo o fumo passivo um fator de risco (MARTE & SANTOS, 2009; KUMAR et al, 2010). Ensaios clnicos prospectivos observaram que o consumo de 20 ou mais cigarros por dia aumentava o risco por DCI em 2 ou 3 vezes. Alm da maior prevalncia de IAM, o tabagismo se relaciona diretamente com aumento das taxas de morte sbita, aneurisma, doena vascular perifrica e AVE. Os efeitos do tabagismo em desencadear ou acelerar o processo aterognico incluem disfuno endotelial, aumento da oxidao da partcula de LDL,

aumento da atividade inflamatria e dos fatores pr-trombticos (MARTE & SANTOS, 2009). A descontinuidade do hbito de fumar constitui medida fundamental para a diminuio do risco. Como exemplo, uma recente reviso demonstrou que indivduos que pararam de fumar reduziram o risco de doena arterial coronariana em 36%. Devido s dificuldades relacionadas interrupo do tabagismo, so necessrias no somente estratgias comportamentais, mas tambm medicamentosas, para o sucesso teraputico (MARTE & SANTOS, 2009).

3.2.4 Diabetes melito

O diabetes melito induz a hipercolesterolemia e aumenta acentuadamente o risco de aterosclerose. Permanecendo outros fatores, a incidncia de infarto do miocrdio duas vezes mais alta em diabticos do que em no diabticos, e 3/4 de todas as mortes entre diabticos resultam de doena arterial coronariana. H tambm aumento do risco de acidentes vasculares cerebrais e um aumento em 1000 vezes do risco de gangrena induzida pela aterosclerose nas extremidades inferiores (MARTE & SANTOS, 2009; KUMAR et al, 2010). Os paciente diabticos tm uma extensa carga de placa aterosclertica, tanto nas artrias de maior calibre quando na microcirculao. O percentual de complicaes aterosclerticas elevado, tanto na preveno primria quanto aps intervenes coronrias. Alm das complicaes metablicas e microvasculares, a hiperglicemia causa acmulo dos produtos finais de glicao, que iro se depositar nos vasos, provocando dano vascular. A nefropatia diabtica, detectada pela microalbuminria, acelera esse processo. Nos diabticos no-insulino-dependentes, a microalbuminria um marcador da mortalidade cardiovascular risco (MARTE & SANTOS, 2009; KUMAR et al, 2010).

3.3 Fatores de Risco Adicionais

At 20% de todos os eventos cardiovasculares ocorrem na ausncia de hipertenso, hiperlipidemia, tabagismo ou diabetes. claro que outros fatores contribuem para o risco; a avaliao de alguns deles entrou na prtica clnica.

3.3.1 Inflamao

A inflamao est presente durante todos os estgios da aterognese e se liga estreitamente formao da placa aterosclertica e sua ruptura. Como a aumento do reconhecimento de que a inflamao desempenha um papel causal significativo na DCI, a avaliao da inflamao sistmica tem se tornado importante na estratificao do risco global. Embora alguns marcadores circulantes de inflamao se correlacionem com o risco de DCI, a protena C-reativa (PCR) emergiu como um dos mais simples e mais sensveis (KUMAR et al, 2010). A PCR um reagente de fase aguda sintetizado primariamente pelo fgado. distal a alguns desencadeantes inflamatrios e desempenha um papel na resposta imune inata por opsonizao de bactrias e ativao do complemento, quando a PCR secretada a partir de clulas do interior da ntima aterosclertica, pode ativar clulas endoteliais locais e induzir um estado protrombtico e tambm aumentar a adesividade dos leuccitos ao endotlio. O fato mais importante que ela prediz forte e independentemente o risco de infarto do miocrdio, acidente vascular enceflico, doena arterial perifrica e morte sbita cardaca, mesmo entre indivduos aparentemente saudveis (KUMAR et al, 2010). Na verdade, os nveis de PCR recentemente foram incorporados aos algortimos de estratificao de risco. interessante observar que, embora ainda no haja evidncias diretas de quea reduo da PCR reduza diretamente o risco cardiovascular, o abandono do tabagismo, a perda de peso e a prtica de exerccios fsicos reduzem a PCR (KUMAR ET AL, 2010).

3.3.2 Sndrome Metablica

A sndrome metablica esta associada a um maior risco de doena aterosclertica. Caracteriza-se por: obesidade do tipo central ou andrognica, dislipidemia (triglicerdeos elevados, HDL-colesterol baixo, padro tipo B da LDL, lipidemia ps-prandial exacerbada), resistncia insulina e hipertenso arterial. Por conta desse acmulo de gordura na regio abdominal, foi proposto que a sinalizao anormal do tecido adiposo o que impulsiona a sndrome. A dislipidemia leva disfuno de clulas endoteliais secundria ao aumento do estresse oxidativo; tambm h um estado pr-inflamatrio sistmico que predispe ainda mais trombose vascular. Independentemente da etiologia, a sndrome metablica claramente tem um papel entre os muitos fatores de risco j conhecidos para aterosclerose (MARTE & SANTOS, 2009; KUMAR et al, 2010).

3.3.3 Lipoprotena (a) A lipoprotena (a) Lp(a) uma lipoprotena semelhante LDL e contm, em sua estrutura, a Apo(a) e a Apo B100. A apo(a) semelhante ao plasminognio. Em estudo observacional, o aumento da Lp(a) foi considerado um fator de risco para doena arterial coronariana (DAC) e doena cerebrovascular independentemente dos nveis de colesterol total ou LDL (MARTE & SANTOS, 2009; KUMAR et al, 2010). No h comprovao de que a reduo dos nveis de Lp(a) diminuiu o risco de aterosclerose. Porm a dosagem de Lp(a) est indicada na DAC prematura, na presena forte de histria familiar de doena cardiovascular precoce e na DAC na ausncia dos fatores de risco clssicos. No est indicada como adjuvante na estratificao de risco em indivduos saudveis (MARTE & SANTOS, 2009).

3.3.4 Fatores que Afetam a Hemostasia

Vrios marcadores da funo hemosttica e/ou fibrinoltica (p. ex. inibidor 1 do ativador do plasminognio elevado) so preditores de risco para eventos maiores de aterosclerose, incluindo infarto do miocrdio e acidente vascular enceflico. A trombina, atravs dos seus efeitos pr-coagulantes e pr-inflamatrios, bem como fatores derivados de plaquetas, cada vez mais reconhecida como contribuinte maior para a patologia vascular local (KUMAR et al, 2010).

3.3.5 Outros Fatores

Fatores associados a um risco menos pronunciado e/ou difcil de quantificar incluem sedentarismo, estilo de vida estressante e competitivo e obesidade - que costuma se associar hipertenso, diabetes, hipertrigliceridemia e diminuio do HDL (KUMAR et al, 2010). Outros fatores psicossociais como ansiedade e depresso tambm contribuem para o risco para aterosclerose quando associada a outros fatores maiores, como HAS e tabagismo. A depresso associa-se tambm a hipercoagubilidade e alteraes no sistema nervoso simptico. Atualmente, os fatores psicossociais so considerados gatilhos para um evento agudo, ou seja, atuam sobre uma placa de ateroma j estabelecida. Os mesmos devem ser pesquisados ativamente, pois so detectados com certa facilidade em muitos indivduos (MARTE & SANTOS, 2009).

4. ESTRUTURA DA ARTRIA NORMAL

O entendimento da patognese da aterosclerose necessita primeiro do conhecimento da estrutura e da biologia normal da artria e de suas clulas nativas. A seguir caractersticas da artria normal sero destacadas e relacionadas com alteraes que ocorrem na doena aterosclertica (LIBBY, 2010).

4.1 Tipos Celulares

4.1.1 Clulas Endoteliais

A clula endotelial da tnica ntima das artrias constitui a superfcie essencial de contato com o sangue. Esta possui muitos mecanismos regulatrios de importncia primordial para na homeostasia vascular que frequentemente so afetados durante a patognese das doenas artrias. Por exemplo, a camada formada pelas clulas endoteliais uma das nicas superfcies capazes de manter o sangue em estado lquido durante o contato prolongado. Essa compatibilidade sangunea resulta em parte da expresso de molculas de proteoglicano heparan sulfato na superfcie da clula endotelial. Essas, como exemplo, a heparina, servem como um cofator para a antitrombina III, causando uma alterao conformacional que permite que esse inibidor se ligue e inative a trombina (LIBBY, 2010). Alm disso, a clula endotelial tambm possui mecanismos trombolticos. A clula endotelial pode produzir ativador do plasminognio tanto do tipo tecidual quanto do tipo uriquinase. Essas enzimas catalisam a ativao do plasminognio para formar plasmina, uma enzima fibrinoltica (LIBBY, 2010). As clulas endoteliais tambm produzem o xido ntrico (NO) que se difunde a partir do endotlio at as clulas musculares lisas provocando seu relaxamento. Em contra partida, outras substncias tambm so produzidas pelo endotlio e regulam o tnus vascular como a endotelina-1 que um importante vasoconstritor. O xido ntrico tambm pode ser captado pelas plaquetas circulantes aps a sua difuso luminal, o que inibe a adeso plaquetria e em menor extenso suprime sua agregao. Alm disso, o NO pode ainda prevenir ou inibir a proliferao celular na ntima vascular, em nvel transcricional inibe a expresso da Pselectina e da molcula de adeso celular vascular (VCAM-1) nas clulas endoteliais e da

protena quimiottica de moncito (MCP-1), importante na migrao de leuccitos para a ntima do vaso (ROCHA & LIBBY, 2009).

4.1.2 Clulas Musculares Lisas

O segundo principal tipo celular da parede arterial normal, a clula muscular lisa (CML). Possui funes importantes na homeostasia vascular normal, servindo como um alvo dos tratamentos na medicina cardiovascular e na patognese das doenas artrias. Estas clulas se contraem e se relaxam e desta forma controlam, o fluxo sanguneo atravs dos vrios leitos arteriais, geralmente no nvel das arterolas musculares. Nos tipos arteriais de maior calibre envolvidos na aterosclerose, porm, a contrao do msculo liso pode causar um vasoespasmo, uma complicao da aterosclerose que pode agravar a dificuldade passagem do fluxo sanguneo (LIBBY, 2010). As CMLs sintetizam a massa da complexa matriz extracelular arterial que desempenha um papel crucial na homeostasia vascular normal, bem como na formao e complicao de leses aterosclerticas. Essas clulas tambm podem migrar e proliferar, contribuindo para a formao de leses intimais hiperplsicas, como a aterosclerose e a reestenose ou estenose do stent aps interveno percutnea, ou a hiperplasia anastomtica que complica enxertos venosos. A morte de CMLs pode causar uma desestabilizao das placas ateromatosas ou favorecer o remodelamento ecttico e acabar resultando em formao de aneurismas (LIBBY, 2010).

4.2

Camadas das artrias

4.2.1 Tnica ntima

As artrias normais tm uma estrutura trilaminar bem desenvolvida. A tnica ntima a camada mais interna constituindo de uma camada nica de clulas endoteliais repousando diretamente sobre uma membrana basal. A tnica ntima fina em humanos ao nascimento. A membrana basal contm tipos de colgeno no fibrilares, como o colgeno tipo IV, a laminina, a fibronectina e outras molculas da matriz extracelular (LIBBY, 2010). Abaixo da camada subendotelial fica a lmina elstica interna, especialmente bem desenvolvida nas artrias musculares. A lmina elstica interna, que separa a ntima da mdia, composta por elastina, uma lmina fenestrada que torna possvel a difuso de substncias

para as regies mais profundas da parede arterial e a nutrio das clulas ali localizadas (GARTNER, 2003) Com o envelhecimento, as artrias humanas desenvolvem uma camada ntima mais complexa, contendo clulas musculares lisas arteriais e formas fibrilares de colgeno intersticial (tipo I e III). As clulas musculares lisas produzem essa matriz extracelular constituinte da ntima arterial. A presena de uma ntima mais complexa, conhecida pelos patologistas como um espessamento intimal difuso, caracteriza principalmente as artrias dos adultos humanos (LIBBY, 2010). Alguns locais da rvore arterial tendem a desenvolver ntimas mas espessas do que outras regies, mesmo na ausncia da aterosclerose. Por exemplo, a artria coronria descendente anterior proximal esquerda, frequentemente, contm uma ntima amortecedora das clulas musculares lisas mais plenamente desenvolvida do que outras artrias tpicas. O processo de espessamento intimal difuso no necessariamente anda de mos dadas como o acmulo de lipdios e pode ocorrer mesmo em pacientes sem sobrecarga substancial de ateroma (LIBBY, 2010).

4.2.2 Tnica Mdia

A tnica mdia a mais espessa do vaso. A mdia formada principalmente por camadas concntricas de clulas musculares lisas dispostas helicoidalmente. Entre as camadas de msculo, h algumas fibras elsticas, colgeno do I ipo III e proteoglicanos. As clulas musculares secretam os elementos fibrosos, que formam lamelas imersas na matriz extracelular rica em elastina. As artrias musculares maiores tm uma lmina elstica externa, mais delicada do que a limitante elstica interna, que separa a tnica mdia da adventcia, mais externa (GARTNER, 2003) Essa estrutura parece bem adaptada ao armazenamento de energia cintica da sstole do ventrculo esquerdo pelas paredes das grandes artrias. A estrutura lamelar, sem dvida, tambm contribui para a integridade estrutural dos troncos arteriais. As clulas musculares lisas das artrias normais raramente proliferam, de fato, tanto as taxas de diviso quanto as de morte celular so muito baixas em condies normais. Na artria normal tambm prevalece um estado de homeostase da matriz extracelular, tipicamente. Uma vez que a matriz extracelular no prolifera ou atrofia, as taxas de sntese e dissoluo normalmente se equilibram (LIBBY, 2010).

4.2.3 Adventcia

A adventcia das artrias normalmente tem recebido pouca ateno, apesar do reconhecimento do seu papel potencial na patologia e na homeostase arterial ter aumentado recentemente. A adventcia contm fibrilas de colgeno em um arranjo mais frouxo do que o encontrado usualmente na ntima. Os vasa vasorum e as terminaes nervosas localizam-se na camada mais externa da parede arterial. A adventcia tem uma populao celular mais esparsa do que eu as outras camadas arteriais. As clulas encontradas nessa camada incluem os fibroblastos e os mastcitos. Evidncias recentes sugerem um papel dos mastcitos na formao de ateromas e aneurismas em modelos animais, mas sua importncia em seres humanos ainda especulativa (LIBBY, 2010). 5. ETIOPATOGENIA DA ATEROSCLEROSE

A vista contempornea da aterognese expressa pela hiptese de resposta-ao-dano. Este modelo v a aterosclerose como uma resposta inflamatria crnica da parede arterial leso endotelial. A progresso da leso ocorre atravs de interaes de lipoprotenas modificadas, macrfagos derivados de moncitos, linfcitos T, e os constituintes celulares normais da parede arterial (KUMAR et al., 2010). O dano crnico ao epitlio resulta em disfuno endotelial, causando entre outras coisas, aumento da permeabilidade, aumento da adeso leucocitria e trombose. Mais especificamente, o acmulo de lipoprotenas basicamente LDL e suas formas oxidadas na parede do vaso leva adeso de moncitos nesse endotlio, seguida de migrao at a camada ntima e transformao dessas clulas em macrfagos e clulas espumosas quando fagocitam os lipdios. O fator de agregao plaquetria, liberado por plaquetas ativas, por macrfagos e por clulas da parede vascular, induz o recrutamento de clulas musculares lisas, tanto da camada mdia quanto de precursores circulatrios. H ento proliferao de clulas musculares lisas e produo de matriz extracelular. Por fim, h acmulo de lipdios tanto extracelular quanto dentro de macrfagos e clulas musculares lisas (KUMAR et al., 2010). O acmulo de macrfagos contendo lipdios (clulas espumosas) na camada ntima resulta em aparecimento de estrias gordurosas. Com a continuidade, um ateroma fibrolipdico de clulas musculares lisas, clulas espumosas, lipdio extracelular e matriz extracelular se forma (KUMAR et al., 2010).

 interessante constatar que a perda endotelial devido a qualquer tipo de leso, mesmo induzida experimentalmente em laboratrio por desnudao mecnica, foras hemodinmicas, deposio de complexo imune, irradiao ou produtos qumicos, resulta em espessamento da camada ntima. No entanto, as primeiras leses parecem comear em locais de endotlio morfologicamente intacto. Assim, a disfuno endotelial sem desnudao um fato na aterosclerose humana. Mesmo na configurao de clulas endoteliais intactas mas disfuncionais, h um aumento da permeabilidade endotelial, aumentado de adeso de leuccitos, e expresso gentica alterada (KUMAR et al., 2010). As causas especficas de disfuno endotelial na aterosclerose precoce no esto completamente esclarecidas. Agentes etiolgicos culpados incluem toxinas da fumaa do cigarro, a homocistena e at mesmo agentes infecciosos. As citocinas inflamatrias (por exemplo, fator de necrose tumoral, ou TNF), pode tambm estimular a expresso de genes pr-aterognicos em clulas endoteliais. No entanto, as duas causas mais importantes da disfuno endotelial so distrbios hemodinmicos e hipercolesterolemia, alm da inflamao endotelial (KUMAR et al., 2010). A importncia da turbulncia hemodinmica na aterognese ilustrada pela observao de que as placas tendem a ocorrer no stio dos vasos, nos pontos de ramificao, e ao longo da parede posterior da aorta abdominal, onde existem padres de fluxo turbulentos. Os estudos in vitro demonstram ainda que o fluxo laminar no-turbulento em outras partes do sistema vascular normal, leva induo de genes cujos produtos endoteliais (como a enzima antioxidante superxido dismutase) realmente protegem contra a aterosclerose. Tais genes "ateroprotetores" poderiam auxiliar na compreenso da localizao no-aleatria das leses aterosclerticas precoces (KUMAR et al., 2010). Hiperlipidemia crnica, especialmente a hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a funo de clulas endoteliais, aumentando a produo local de espcies reativas de oxignio (oxidao). Entre outros efeitos, os radicais livres de oxignio aceleram a decomposio do xido ntrico e diminuio de sua atividade vasodilatadora. Com a hiperlipidemia crnica, lipoprotenas se acumulam dentro da camada ntima. Esses lipdios so oxidados atravs da ao de radicais livres de oxignio gerados localmente por macrfagos ou clulas endoteliais. O LDL oxidado ingerido pelos macrfagos atravs de um receptor especfico, distinto do receptor de LDL, resultando na formao de clulas espumosas. Alm disso, a LDL oxidada estimula a liberao de fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas por clulas endoteliais e macrfagos, que aumentam o recrutamento de moncitos para a leso. Por fim, o LDL oxidado ainda citotxico para o endotlio e para

o msculo liso. interessante ressaltar que a terapia antioxidante (-caroteno e vitamina E) protege contra a aterosclerose em modelos animais, mas no parece ser eficaz para a preveno da doena isqumica cardaca (KUMAR et al., 2010). As clulas inflamatrias e mediadores esto envolvidos na iniciao, progresso e nas complicaes das leses aterosclerticas. Embora vasos normais no promovam ligao de clulas inflamatrias, no incio da aterognese, clulas endoteliais disfuncionais expressam molculas que encorajam a adeso de leuccitos (como a molcula de adeso das clulas vasculares 1, ou VCAM-1), mais especificamente, moncitos e clulas T. Aps estas clulas aderirem ao endotlio, elas migram para a ntima, sob a influncia de quimiocinas produzidas localmente. Os moncitos se transformam em macrfagos iniciando o processo de fagocitose, incluindo o LDL oxidado. O recrutamento de moncitos e diferenciao em macrfagos (e, finalmente, em clulas espumosas) , teoricamente, de proteo, uma vez que estas clulas removem partculas lipdicas potencialmente nocivos. Ao longo do tempo, no entanto, a acumulao gradual de LDL oxidado conduz a progresso da leso. Assim, a ativao de macrfagos (via LDL oxidado ou clulas T) resulta na produo de citocinas (por exemplo, TNF), que aumenta ainda mais a adeso de leuccitos e quimiocinas que, por sua vez propulsionam o recrutamento de mais clulas inflamatrias mononucleares. Macrfagos ativados tambm produzem espcies reativas de oxignio, agravando a oxidao de LDL. Linfcitos T recrutados para a ntima interagem com os macrfagos e pode gerar um estado crnico de resposta imune inflamatria. No est claro se as clulas T respondem a antgenos especficos (por exemplo, antgenos virais ou bacterianos, protenas de choque trmico ou constituintes da parede arterial modificados e lipoprotenas) ou inespecficos, ativados pelo ambiente inflamatrio local. No entanto, as clulas T ativadas nas crescentes leses da camada ntimas resultam em formao de citocinas inflamatrias elaboradas, (como o interferon-), que por sua vez pode estimular macrfagos, bem como clulas endoteliais e musculares lisas. As uma consequncia do estado inflamatrio crnico, os leuccitos ativados e clulas da parede vascular libertam fatores de crescimento que promovem a proliferao de camada muscular lisa e a sntese de matriz extracelular (KUMAR et al., 2010).

6. FISIOPATOLOGIA

A aterosclerose uma doena inflamatria crnica de origem multifatorial que ocorre em resposta agresso endotelial, acometendo principalmente a camada ntima de artrias de mdio e grande calibre (ANDREI C. SPOSITO). O processo chave que caracteriza a aterosclerose o espessamento da camada ntima e o acmulo de lipdeos na camada afetada. Um ateroma ou placa ateromatosa consiste em uma elevao que tem incio na ntima, apresentando um centro lipdico grumoso consistente, amarelo, contendo principalmente colesterol e steres de colesterol, coberto por cpsula fibrosa firme e branca (NETO, ARLINDO UGOLINO). A formao da placa aterosclertica inicia-se com a agresso ao endotlio vascular devida a diversos fatores de risco como elevao de lipoprotenas aterognicas (LDL, IDL, VLDL), hipertenso arterial ou tabagismo. Como consequncia, a disfuno endotelial aumenta a permeabilidade da camada ntima s lipoprotenas plasmticas, favorecendo a reteno de LDL no espao subendotelial (ANDREI C. SPOSITO). Uma vez na camada ntima o LDL passa a ser oxidado por substncias produzidas pelos macrfagos e pelas clulas endoteliais, passando a promover o aumento de receptores no endotlio, favorecendo a aderncia principalmente de moncitos e plaquetas. O depsito de lipoprotenas na parede arterial, processo-chave no incio da aterognese, ocorre de maneira proporcional concentrao dessas lipoprotenas no plasma (ANDREI C. SPOSITO). Alm do aumento da permeabilidade s lipoprotenas, outra manifestao da disfuno endotelial o surgimento de molculas de adeso leucocitria na superfcie endotelial, processo estimulado pela presena de LDL oxidada. Este processo favorece a migrao de clulas inflamatrias para a camada ntima, passando os moncitos a englobarem o LDL, formando as clulas espumosas, que so os principais componentes das estrias gordurosas, leses macroscpicas iniciais da aterosclerose (NETO, ARLINDO UGOLINO). Por meio da interao e ativao celular os macrfagos e linfcitos que migram para a regio da leso liberam citocinas que promovem a migrao de clulas musculares da camada mdia para a camada ntima e estimulam o crescimento e proliferao destas clulas, alm de formao de matriz extracelular, fazendo com que a regio lesionada seja infiltrada por fibrose mediada por colgeno e proteoglicanos, formando parte da capa fibrosa da placa aterosclertica (Virmani R). Ao final do processo, ocorre acmulo de lipdeos dentro dos macrfagos e proliferao de clulas musculares na camada ntima, alm de depsito de matriz extracelular e outros elementos inflamatrios nesta regio. Estes so os principais componentes da placa

ateromatosa, medida que o processo evolui , o processo inflamatrio e a fibrose se prolongam, tendendo calcificao e necrose (Virmani R). A placa aterosclertica plenamente desenvolvida constituda por elementos celulares, componentes da matriz extracelular e ncleo lipdico. Estes elementos formam na placa aterosclertica, o ncleo lipdico, rico em colesterol e a capa fibrosa, rica em colgeno. As placas estveis caracterizam-se por predomnio de colgeno, organizado em capa fibrosa espessa, escassas clulas inflamatrias e ncleo lipdico de propores menores. As instveis apresentam atividade inflamatria intensa, especialmente nas suas bordas laterais, com grande atividade proteoltica, ncleo lipdico proeminente e capa fibrtica tnue. A ruptura desta capa expe material lipdico altamente trombognico, levando formao de um trombo sobrejacente. Este processo, tambm conhecido por aterotrombose, um dos principais determinantes das manifestaes clnicas da aterosclerose (ANDREI C. SPOSITO). Outro fator importante que acontece no advento de formao da placa a formao de pequenos e frgeis vasos sanguneos com a funo de suprir e nutrir essa nova formao na parede do vaso. No entanto, o rompimento desses vasos pode causar hemorragias e rompimento da placa ateromatosa, expondo a matriz a fatores trombognicos. Isto faz com que plaquetas e fibrinas se agreguem na regio do rompimento da placa, promovendo a formao de um trombo que, no caso de desprendimento, pode causar embolismo distante da regio onde se formara (NETO, ARLINDO UGOLINO). Pode-se observar que a aterosclerose dividida em seis fases (Figura 1). Iniciando pela fase de leso inicial, onde no h uma modificao histolgica, porm, ocorre uma infiltrao de macrfagos e estes iniciam a fagocitose de LDL oxidado. Na fase seguinte h o surgimento de estrias gordurosas, ocorrendo acumulao de lipdeos intracelulares. Estas duas fases iniciais ocorrem geralmente nos dez primeiros anos de vida. A terceira fase ou de leso intermediria ocorre durante a terceira dcada de vida e caracterizada pelo aumento das clulas espumosas. At a terceira fase a aterosclerose clinicamente silenciosa, ocorrendo principalmente o crescimento e acumulao de lipdeos no ateroma em formao. Seguindo a figura pode-se identificar a quarta fase, podendo em muitos casos ser sintomticos devido ao tamanho do ateroma. Na quinta fase, ocorre liberao de colgeno e crescimento de msculo liso, podendo ocorrer depsitos de clcio, o ateroma passa a ser chamado de fibroateroma. Na sexta e ltima fase pode ocorrer trombose, hemorragia, ocorre geralmente a partir da quarta dcada de vida.

Figura 1: Fases da aterosclerose

Fonte: http://www.cardiologiasemfronteiras.com.br/

7. COMPLICAES DO ATEROMA

7.1 Estenose arterial

A constatao do incio da doena aterosclertica ainda em fase precoce da vida solidificou a ideia de uma evoluo com durao de anos ou dcadas. Um importante fator que parece contribuir para esse longo perodo de incubao da doena aterosclertica o processo de remodelamento das artrias ao longo da aterognese. Durante grande parte de sua histria natural, a placa apresenta crescimento acompanhado de remodelamento centrfugo, ou em sentido contrrio ao lmen. Dessa forma, a leso pode avanar em tamanho silenciosamente, sem que haja concomitante reduo da luz do vaso. Esse fenmeno, conhecido como Modelo de Glagov, retarda sobremaneira o surgimento das complicaes estenticas das placas aterosclerticas (ROCHA & LIBBY, 2009). Assim que o limite da placa excede o limite da capacidade de remodelamento positivo do vaso, inicia-se a invaso do lmen. Leses associadas a estenoses acima de 50% j podem ter expresso clnica em um cenrio de demanda aumentada. Essas placas aterosclerticas obstrutivas, impedindo adequado aporte sanguneo aos tecidos, promovem desbalano entre oferta e consumo, ou seja, isquemia tecidual. No leito coronrio, essas estenoses manifestamse clinicamente atravs de sintomas como a angina pectoris. O crescimento parece ocorrer de forma descontnua, com episdios explosivos de progresso alternados com perodos de relativa quiescncia (ROCHA & LIBBY, 2009). Esse tipo de doena atero-oclusiva, normalmente, produz a angina de peito crnica estvel ou a claudicao intermitente crnica, quando h demanda aumentada. Portanto, a fase sintomtica da aterosclerose, normalmente, ocorre muitas dcadas aps o incio da leso (LIBBY, 2010). Ocasionalmente, as estenoses podem progredir at a ocluso completa da luz vascular. Significativa parcela dos casos de infarto agudo do miocrdio, entretanto, no tem histria de angina estvel prvia ao evento agudo. Adicionalmente, uma srie de estudos angiogrficos revelou que apenas 15% dos infartos agudos do miocrdio resultavam de leses com estenose acima de 60%. Assim, no lugar de um crescimento progressivo, introduziu-se o conceito de trombose arterial como principal responsvel pelos episdios de angina instvel e infarto

agudo do miocrdio. As estenoses mais avanadas apresentam chance maior de causar infarto agudo do miocrdio, mas, sendo menos numerosas do que as leses no-crticas, associam-se a risco total menor do que o produzido por estas ltimas (ROCHA & LIBBY, 2009). Vrios tipos de observaes clnicas sugerem que muitos infartos do miocrdio no resultam de estenoses graves, mas de leses que no limitam o fluxo. Por exemplo, em indivduos que foram submetidos angiografia coronariana nos meses que precederam o infarto agudo do miocrdio, as leses culpadas, muito frequentemente, mostraram estenoses menores que 50% (ROCHA & LIBBY, 2009).

7.2 Trombose arterial

A trombose , basicamente, gerada a partir da exposio do contedo subendotelial aos elementos do sangue. Esse contato entre componentes subendoteliais e sanguneos origina-se a partir de uma soluo de continuidade na superfcie do ateroma, com duas formas principais de apresentao: ruptura e eroso da capa fibrosa (ROCHA & LIBBY, 2009). A ruptura da capa fibrosa de uma placa responsvel por cerca de dois teros dos infartos agudos do miocrdio, e parece resultar do desequilbrio entre a resistncia da placa e as foras mecnicas impostas sobre ela. Grande parte da resistncia de uma placa ruptura reside no seu arsenal de macromolculas de matriz extracelular. Dessa forma, o metabolismo de molculas como o colgeno intersticial tem papel fundamental no fenmeno de ruptura da capa fibrosa. Tanto a inibio da sntese de colgeno pelas clulas musculares lisas quanto o seu catabolismo exacerbado por enzimas proteolticas so capazes de fragilizar a capa fibrosa da placa aterosclertica. Essas duas disfunes do metabolismo do colgeno apresentam vnculos inflamatrios: a citocina pr-inflamatria interferon gama, por exemplo, capaz de inibir a expresso do gene do colgeno pelas clulas musculares lisas, enquanto vrios outros mediadores inflamatrios podem induzir a expresso de proteases na placa aterosclertica (ROCHA & LIBBY, 2009). Alm da espessura da capa fibrosa, fatores como o montante de macrfagos acumulados, o nvel do pr-coagulante fator tecidual e as dimenses do centro lipdico da placa so determinantes capitais da suscetibilidade ou vulnerabilidade de um ateroma ruptura. Enquanto um contedo excessivo de macrfagos promove um ambiente rico em citocinas inflamatrias, pr-coagulantes e proteases, um vasto centro lipdico permite a

concentrao de foras biomecnicas nas bordas da placa, stios mais propensos ruptura (ROCHA & LIBBY, 2009). Macrfagos apoptticos, assim como as clulas musculares lisas, podem gerar fatores teciduais, potentes estimuladores da trombose microvascular aps a ruptura espontnea ou iatrognica da placa (LIBBY, 2010). Outra caracterstica da ento chamada placa aterosclertica vulnervel, definida pela anatomia patolgica, uma relativa ausncia das clulas musculares lisas. Os mediadores inflamatrios tanto solveis quanto associados aos linfcitos T de superfcie podem provocar a morte celular programada de clulas musculares lisas. A reduo das clulas musculares lisas nas regies com inflamao local dentro das placas provavelmente contribui para a relativa falta dessas clulas nas placas, quando estas se rompem. Uma vez que essas clulas so as fontes de colgeno neossintetizado necessrio para o reparo a para a manuteno da matriz da capa fibrosa, a ausncia de clulas musculares lisas pode contribuir para o enfraquecimento dessa capa e, portanto, para a propenso da placa em romper (LIBBY, 2010). A eroso superficial da capa fibrosa outra causa de trombose arterial, frequentemente implicada nos eventos agudos de indivduos do sexo feminino, idosos e portadores de diabete melito e hipertrigliceridemia. A degradao excessiva das macromolculas da matriz e a apoptose de clulas endoteliais, ambas condies promovidas por estmulos inflamatrios, facilitam a descamao do endotlio e, portanto, a eroso da placa. Alm disso, o fator tecidual proveniente de clulas endoteliais apoptticas pode favorecer a trombose nesses locais (ROCHA & LIBBY, 2009). O ateroma humano ainda pode instabilizar-se e evoluir com trombose arterial por meio de dois outros mecanismos. A eroso de ndulo calcificado acomodado na ntima capaz de promover trombose, embora estudos clnicos preliminares sugiram que as leses mais suscetveis ruptura sejam aquelas portadoras de menor quantidade de clcio. Finalmente, a hemorragia intraplaca, geralmente associada ruptura de microvasos que se formam em uma placa avanada, seguida de trombose local. Embora esse cenrio no se acompanhe de ocluso arterial, ele frequentemente promove evoluo da leso. Enquanto mediadores derivados das plaquetas favorecem a fibrose, a prpria trombina estimula a migrao e a proliferao de clulas musculares lisas e a produo de colgeno (ROCHA & LIBBY, 2009).

7.3 Natureza difusa e sistmica da vulnerabilidade da placa e inflamao na aterognese

Estudos de necropsia de placas aterosclerticas que causaram trombose fatal estabeleceram o conceito de vulnerabilidade das placas de alto risco. As evidencias atuais sugerem que tais placas podem ser, na verdade, numerosas em determinada rvore coronariana. Alm disso, acredita-se que a inflamao responsvel pela chamada placa vulnervel , muitas vezes, difusa. Estudos usando vrias modalidades de imagem tem subestimado a multiplicidade dessas placas de alto risco. A anlise cuidadosa de angiogramas de indivduos com sndromes coronarianas agudas tem demonstrado a presena de ulceraes da placa ou de trombose em mais de uma leso, em muitos casos. Indivduos com mltiplas leses instveis pelos critrios angiogrficos tendem a ter piores resultados durante o acompanhamento. Estudos angioscpicos tambm tm mostrado mltiplos locais com trombose intracoronariana em pacientes com sndromes coronarianas agudas. Estudos sistemticos utilizando a ultrassonografia intravascular do sistema arterial coronariano em indivduos com sndromes coronarianas agudas tm revelado que mais de 80% destes indivduos tm mais de uma placa aterosclertica rota (LIBBY, 2010). Vrias linhas concordantes de evidncias apontam para a natureza sistmica e difusa da inflamao em indivduos com sndromes coronarianas agudas (LIBBY, 2010). A viso fisiopatolgica mais atual da aterosclerose baseia-se na inflamao, presente em todas as fases da aterognese, desde a formao da placa at o momento de sua instabilizao. At recentemente, no entanto, a utilidade clnica do conceito de inflamao na aterosclerose era pouco ou nada reconhecida (ROCHA & LIBBY, 2009). Em 1997, foi publicado um trabalho derivado do Physicians Health Study, apontando a protena C-reativa plasmtica de alta sensibilidade como poderoso preditor de futuros infartos agudos do miocrdio e acidentes vasculares cerebrais em homens assintomticos. Desde ento, diversos outros estudos no apenas corroboraram a capacidade preditora de eventos vasculares da PCR de alta sensibilidade, como tambm demonstraram sua associao independente com outras comorbidades, como hipertenso arterial e diabetes tipo 2 (ROCHA & LIBBY, 2009). O avano do conhecimento em aterognese tambm impulsionou o desenvolvimento dos mtodos de imagem molecular e nanotecnologia. A identificao de leses aterosclerticas de alto risco um dos grandes desafios das novas metodologias de imagem e, para tanto, diversos alvos inflamatrios vm sendo testados. A visualizao de macrfagos no ateroma, por exemplo, uma abordagem altamente atraente, dada a conhecida habilidade dessas clulas em induzir complicaes trombticas de placa. Diferentes estratgias envolvendo PET com 18F-fluorodeoxiglucose e nanopartculas magnticas vm se mostrando

particularmente promissoras nesse sentido. A atividade acentuada de proteases na matriz extracelular da placa tambm pode ser visualizada com auxilio das inovaes no campo da imagem. Agentes silenciosos em condio basal tornam-se fortemente fluorescentes quando ativados por clivagem proteoltica, produzindo in vivo um sinal proporcional atividade de proteases na placa. A progressiva capacidade da imagiologia contempornea de detectar aspectos biolgicos da aterotrombose refora a importncia de uma relao entre o conhecimento dos mecanismos da doena e o desenvolvimento de novas tecnologias diagnsticas (ROCHA & LIBBY, 2009).

8. TRATAMENTO

8.1 Tratamento Clnico

Segundo Mafei (2008), o tratamento clnico da aterosclerose pode se destinar-se a Profilaxia primria da doena que visa a interferir nos hbitos de uma

populao ou de um indivduo com a finalidade de impedir o desenvolvimento dessa doena. Isso pode ser feito atravs do afastamento dos fatores de risco, determinados por estudos de carter epidemiolgico. Alteraes de hbitos de vida, como: alterao diettica, absteno de fumo e aumento do exerccio. Eventualmente, ocorre indicao de tratamento medicamentoso quando ocorre hipertenso arterial ou hiperlipidemia no controlada com essas medidas. Profilaxia secundria feita quando o indivduo j apresenta a doena,

interferindo nos fatores de risco e medicamentosamente, com a finalidade de impedir ou retardar o desenvolvimento da aterosclerose e tambm a sua principal complicao, a trombose, independentemente do tratamento clnico ou cirrgico das consequncias da doena. Tratamento da isquemia causada pela obstruo vascular visando diminuir os

sintomas por ela ocasionados e prevenir ou reduzir a perda de tecidos. Nesse caso o tratamento clnico poder ser nico ou coadjuvante ao tratamento cirrgico ou por procedimento endovascular. O tratamento clnico exclusivo ou opo inicial quando o nico sintoma a claudicao intermitente no-limitante (sendo determinante para o conceito de determinante a

idade do doente, outras manifestaes sistmicas da doena (aterosclerose coronariana, cerebral etc) e outras molstias associadas, analisando detalhada e individualmente a relao risco-benefcio para o paciente, antes de optar por teraputica agressiva. Raramente, indica-se tratamento cirrgico em pacientes com a distncia de claudicao maior que 100 metros, em especial pacientes com mais de 60 anos. Em pacientes muito idosos e com outras molstias associadas, opta-se pelo tratamento clnico, mesmo quando a claudicao ocorre em distncias to curtas como 10 a 20 metros. A teraputica clnica tambm se faz necessria quando o paciente apresenta dor em repouso, lcera ou gangrena e suas condies vasculares no permitem ou contra-indicam o tratamento cirrgico, e quando no h possibilidade de recanalizao ou dilatao arterial intraluminal percutnea (MAFEI,2008). 8.2 Profilaxia da aterosclerose interveno sobre os fatores de risco

8.2.1 Controle do tabagismo

O tabagismo parece ser o mais importante na doena aterosclertica perifrica e os sintomas da doena aparecem at 10 anos antes em indivduos fumantes do que em nofumantes. A carga tabgica (maos/ano) est relacionada com a gravidade da doena, risco de amputaes, ocluso de enxertos perifricos e mortalidade. Estudos observacionais mostraram que o risco de morte, infarto do miocrdio e de grandes amputaes maior em pacientes claudicantes que continuam a fumar do que nos que pararam. Tambm na doena aterosclertica carotdea extracraniana, o fumo parece ser um fator de risco importante e independente, sendo na doena coronariana um fator de igual importncia hiperlipidemia e hipertenso (MAFEI,2008). Esses fatos mostram claramente a importncia do abandono do hbito de parar de fumar, tanto na profilaxia primria quanto na secundria da aterosclerose, inclusive aps cirurgia arterial (MAFEI,2008).

8.2.2 Correo da hiperlipidemia

H uma relao importante entre a aterosclerose e os altos nveis de triglicerdeos, de colesterol e de triglicerdeos ligados lipoprotena de muito baixa densidade (VLDL). Portanto, o perfil lipdico do paciente deve ser traado. Indicando o tratamento adequado para cada alterao encontradas. Tratamento com sinvastatina (40mg/dia) propiciou uma reduo

do LDL e de risco de infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular de 21%. Tambm foi demonstrada parada de evoluo de placas de ateroma e mesmo sua regresso em pacientes hiperlipoproteinmicos tratados e a melhora de sintomas como a claudicao intermitente (MAFEI,2008). De acordo com a III Diretrizes Brasileiras de Dislipidemias e Diretriz de Preveno de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (Tabela 1), os nveis lipdicos sanguneos para preveno de tratamento da aterosclerose so: colesterol total < 200mg/dL; LDL-C < 130mg/dL; triglicerdeos < 150mg/dL; HDL-C > 40mg/Dl (MAFEI,2008).

8.2.2.1 Medidas Dietticas

No caso de elevao, apenas, dos triglicerdeos, deve-se, inicialmente, fazer restrio de hidratos, carbono e lcool, tentando reduzir o peso do paciente, se este for em excesso. Aqueles que apresentarem quilomicronemia devem, tambm, reduzir a quantidade total da dieta. Para hipercolesterolemia recomenda-se dieta pobre em colesterol e gorduras saturadas. Essa medida a primeira a ser tomada com os doentes, mantendo-se a dieta por 3 a 6 meses e repetindo-se, ento, as dosagens de lipdeos no sangue (MAFEI,2008). Tabela 1. Nveis de risco de colesterol e LDL National Cholesterol Education Program Expert Panel Nveis sricos em mg/dL _____________________________________________ Desejvel Colesterol total LDL Colesterol < 200 < 130 Limite 200-239 139 159 Alto Risco > 240 > 160

Fonte: Autoria prpria

8.2.2.2 Uso de Drogas Hipolipemiantes

Estudos mais recentes indicam o uso de drogas hipolipemiantes, se no houver contraindicaes, quando o LDL > 100mg/dL ou os triglicerdeos > 500 mg/dL sempre associado

mudanas no estilo de vida. Nos casos de hiperlipemia menor, ou com dificuldade no uso dessas drogas pode-se iniciar o tratamento com uma dieta bem conduzida, acompanhando por um prazo de 3 a 6 meses; caso no se consiga reduo importante da hiperlipemia, passa-se ento para o uso de medicao (MAFEI,2008). As drogas devem sempre ser usadas em conjunto com a dieta, no no lugar dela. A finalidade dessas drogas interferir no metabolismo dos lipdios no organismo, visando baixar o nvel sanguneo de colesterol, especialmente de LDL e dos triglicerdeos. Como as liprotenas de alta densidade parecem exercer um mecanismo protetor contra a aterosclerose, ou pelo menos sua concentrao inversamente proporcional s manifestaes da doena, o ideal que as drogas no interfiram ou mesmo aumentem seu nvel. O tipo de droga a ser usada deve ser baseada no tipo de hiperlipemia apresentada pelo doente e pelos efeitos colaterais indesejveis da droga (MAFEI,2008).

8.2.3 Controle da Obesidade

Embora controverso, o controle da obesidade como fator isolado de risco para doena cardiovascular parece ser importante, tornando-se mais importante ainda quando associa-se a outros fatores. A obesidade, comumente, relaciona-se com hipertrigliceridemia e hipertenso, constituindo a chamada Sndrome Metablica, que frequentemente aparece nessa doena (MAFEI,2008). Contudo, seu tratamento constitui problema difcil, j que a maioria dos obesos no perdem peso ou o fazem temporariamente. Os mtodos para tratamento da obesidade podem incluir: dieta, atividade fsica, tratamento farmacolgico, tratamento cirrgico e

acompanhamento psicolgico, que devem ser individualizados a cada paciente. Deve-se tentar um equilbrio energtico negativo, atravs da diminuio do aporte de calorias e do aumento de seu gasto. O emagrecimento relaciona-se com uma elevao do HDL colesterol e uma diminuio do VLDL colesterol e de triglicerdeos (MAFEI,2008).

8.2.4 Sedentarismo

Muitas so as razes para se supor que o exerccio fsico habitual possa influenciar favoravelmente a evoluo da aterosclerose das extremidades (MAFEI,2008).

8.2.5 Controle da Hipertenso Arterial

A hipertenso, principalmente a sistlica, constitui-se em fator de risco para a doena aterosclertica. Seu controle se justifica pelo fato de representar um fator muito maior de risco coronariano, e a possibilidade de cardiopatia isqmica funo contnua e gradual da presso arterial. Tambm um importante fator de risco de acidente vascular cerebral (MAFEI,2008). O controle da presso arterial deve ser cuidadoso, procurando-se evitar quedas bruscas de presso, que poderiam agravar um quadro de isquemia preexistente. Nos casos de isquemia crtica, foi sugerido que, nos hipertensos, se mantenha a presso sistlica em torno de 180 mmHg e a diastlica em torno de 12 mmHg (MAFEI,2008). Quando for necessrio tratamento farmacolgico para a hipertenso, as drogas devem ser escolhidas, levando-se em conta um possvel efeito deletrio para a aterosclerose. Assim sendo, o uso de diurticos tiazdicos, como tambm de alguns bloqueadores betaadrenrgicos, pode levar a um aumento de nveis plasmticos de triglicerdeos. Foi tambm sugerido que esses bloqueadores pudessem diminuir, nos casos mais graves, a circulao dos msculos esquelticos, piorando a claudicao intermitente. Por outro lado, inibidores da enzima de converso como captopril, periodopril e ramipril podem melhorar a distncia de claudicao e diminuir o risco cardiovascular (MAFEI,2008).

8.2.6 Controle do Diabetes

Estudos demonstram que um nvel adequado de glicemia reduz a hemoglobina glicolisada para menos que 7%, pode influenciar favoravelmente a evoluo da doena vascular diabtica (MAFEI,2008).

8.3 Profilaxia da Trombose

8.3.1 Profilaxia Primria

A profilaxia medicamentosa primria para a trombose e, consequentemente, tambm para a aterosclerose, tem sido feita com o uso de cidoacetilsaliclico (AAS) como inibidor da agregao plaquetria. Esse uso baseou-se no fato de que as plaquetas tm um papel fundamental no desenvolvimento da aterosclerose, aderindo sobre leses endoteliais, causadas por distintos fatores, agregando e liberando, aps a ativao, diversas substncias, como o fator de crescimento derivado das plaquetas, que ativa migrao e diviso das clulas

musculares lisas para a ntima, podendo a dar incio placas fibrosas, que seria a leso primria do ateroma (MAFEI,2008).

8.3.2 Profilaxia Secundria

Nos casos em que o paciente portador de aterosclerose sintomtica, j tratada ou no, ou mesmo assintomtica (descoberta em exames de rotina), a profilaxia da trombose visa impedir, principalmente, a trombose arterial aguda, a embolizao de trombos localizados em placas de ateroma e a progresso da doena por meio da trombose (MAFEI,2008).

8.3.2.1 Drogas que inibem a agregao plaquetria

Nas doenas coronarianas e na isquemia cerebral transitria foi comprovado que o uso de AAS parece diminuir o aparecimento de novos eventos e, tambm, a mortalidade (MAFEI,2008). A ticlopidina, uma droga que inibe a agregao plaquetria por bloquear irreversivelmente o receptor de ADP das plaquetas tem praticamente o mesmo efeito clnico do AAS, reduzindo o risco de infarto do miocrdio fatal e o no-fatal e de AVE. Sua complicao mais sria a leucopenia, necssitando, por isso, de acompanhamento com hemograma, pelo menos na fase inicial do tratamento. Atualmente essa droga est sendo substituda pelo clopidogrel, por ter menos efeitos colaterais. O clopidogrel no causa leucopenia (MAFEI,2008).

8.4 Tratamento das Manifestaes Isqumicas

8.4.1 Absteno de Fumo

O fumo um fator importantssimo na manuteno e no agravamento da aterosclerose. Sua supresso visa proteger no s o membro sintomtico, permitindo uma melhora do sintoma e impedindo evoluo da doena, como a melhorar a prpria expectativa de vida do paciente (MAFEI,2008).

8.4.2 Exerccio Programado

 a parte mais importante do tratamento clnico. Recomenda-se que os pacientes andem at que a dor atinja um nvel prximo ao de impedir a continuao da deambulao, parando a aguardando o desaparecimento da dor e retomando a caminhada repetidamente. Nota-se com isso, na grande maioria dos casos, existe uma melhora gradual do quadro, com aumento da distncia de claudicao e diminuio do tempo de desaparecimento da dor. Essa melhora atestada, subjetivamente, pelo doente e pode ser quantificada em provas sequentes em esteira rolante ou mesmo deambulao assitida (MAFEI,2008). O mecanismo responsvel por essa melhora na performance do doente durante a caminhada no bem conhecido, mas acredita-se que essa melhora ocorra devido reduo da resistncia da circulao colateral para o membro, determinada pelo aumento peridico de fluxo durante a deambulao. Atualmante, a teoria mais aceita a de que ocorra um mecanismo de adaptao da clula muscular, com melhora do metabolismo oxidativo ou anaerbico e, consequente, melhora do aproveitamento de oxignio pelos msculos e tambm melhora da funo endotelial (MAFEI,2008).

8.4.3 Teraputica Farmacolgica

8.4.3.1 Cilostazol

uma droga inibidora da fosfodiesterase III, inibindo a ativao plaquetria e tendo ao vasodilatatoda discreta. Ele diminui os nveis plasmticos de triglicerdeos e aumenta os nveis de HDL colesterol, alm de inibir a expresso da molcula de adeso I da clula vascular e a proliferao de clulas musculares lisas dos vasos. Alguns trabalhos demonstraram que a droga inibe a reestenose em pacientes submetidos colocao de stent coronariano (MAFEI,2008). O cilostazol considerado o medicamento de escolha para pacientes que apresentam claudicao intermitente e que no responderam ao tratamento com mudanas de hbitos de vida e deambulao (MAFEI,2008).

8.4.3.2 Pentoxifilina

A pentoxifilina foi a primeira droga aprovada pela FDA como efetiva para o tratamento da claudicao intermitente. Ela causa um aumento da flexibilidade das hemcias, facilitando sua passagem pelos vasos capilares e melhorando a nutrio dos tecidos,

parecendo ainda ter efeito sobre a agregao plaquetria e sobre o nvel sanguneo de fibrinognio (MAFEI,2008).

8.5 Tratamento de Isquemias Crticas

A isquemia crtica que ocasiona em dor em repouso associada ou no lcera ou gangrena, s se resolve rapidamente caso se consiga restaurar o fluxo arterial para o membro isqumico (MAFEI,2008).

8.5.1 Manuteno da temperatura

Manter a temperatura do ambiente alta (25-26C) e proteger as extremidades do esfriamento por isolamento trmico. A finalidade dessa medida diminuir a vasoconstrio perifrica, tentando, com isso, melhorar o fluxo sanguneo. No deve ser usado calor direto sobre o membro isqumico por meio de bolsas de gua quente, compressas etc, pelo risco de queimaduras, uma vez que tecidos isqumicos so sensveis ao trauma trmico (MAFEI,2008).

8.5.2 Posio de proclive

Elevao da cama em 20 e 25 cm melhora o fluxo para os membros do doente por aumento da presso da coluna sangunea pela ao da gravidade, frequentemente auxilia na dor de repouso (MAFEI,2008).

8.5.3 Analgsico

Analgsicos como dipirona, propoxifeno, AAS e outros antiinflamatrios noesterides podem diminuir a dor em repouso, quando no muito intensa, embora transitoriamente. Esses analgsicos podem estar associados opiceos, principalmente noite e devem ser associados por tempo limitado, somente quando a dor no responde analgsicos comuns (MAFEI,2008).

8.5.4 Drogas que agem sobre a funo plaquetria

As prostaglandinas, especialmente as PGI 2, tem ao antiagregante plaquetria. Seu uso tem sido feito por esse fator, embora parea ser seu efeito vasodilatador o mais importante nesses casos (MAFEI,2008).

8.5.5 Anticoagulantes

Uso de substncias como heparina, nadroparina e vafarina, por exemplo, auxiliam no tratamento e na preveno de recorrncia de casos isqumicos (MAFEI,2008).

8.5.6 Tratamento das lceras e gangrenas

A todos os doentes, com qualquer grau de isquemia, devem ser recomendados cuidados especiais com as extremidades, principalmente cuidados higinicos, que evitem traumatismos, por menores que sejam, inclusive os iatrognicos; infeces e infestaes das extremidades; picadas de insetos ou outras causas de prurido (MAFEI,2008). A primeira medida a ser tomada no caso de gangrena ou lcera instalada colher o material para bacterioscopia, cultura e antibiograma, de maneira facilitar o combate especfico s bactrias infectantes. O tratamento deve ser feito com antibiticos sistmicos, caso a infeco no se limite zona necrtica. O tratamento local com anti-spticos fracos e, eventualmente, com antibiticos pode ser utilizado, aplicando-se localmente aqueles antibiticos que no sero usados para tratamento sistmico (MAFEI,2008).

9. CONSIDERAES FINAIS

Poucas doenas humanas tm um perodo de progresso to longo quanto a aterosclerose, cujas leses iniciais so identificadas na primeira infncia, progredindo at gradualmente at constituir o ateroma em torno da quinta dcada de vida. Aps esse perodo prolongado sem a ocorrncia de sintomas, a aterosclerose se manifesta clinicamente: angina, infarto agudo do miocrdio, acidente vascular enceflico ou morte sbita. O conhecimento da aterosclerose de grande importncia para a prtica mdica dada a sua caracterstica heterognica de ser uma doena de manifestaes tanto crnicas quanto agudas, e de acarretar complicaes de alta mortalidade e morbidade com uma prevalncia to grande na populao. O avano no conhecimento quanto a sua patognese foi de extrema valia na identificao dos

fatores de risco e na busca por alternativas teraputicas e de preveno (VIEIRA, 2009; LIBBY, 2010).

REFERNCIAS

GARTNER, L. P.; HIATT, J. L. Tratado de Histologia em cores. 2 Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. KUMAR; ABBAS; FAUSTO. Robbins & Cotran Patologia: Bases Patolgicas das Doenas; 8 Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010. LIBBY, Peter. Biologia Vascular da Aterosclerose. In: LIBBY, Peter et al [ed]. MIDIO, Alexandre Maceri et al [trad]. Tratado de Medicina Cardiovascular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010. MAFFEI, F. H. A.; LASTORIA, S.; YOSHIDA, W. B. et al. Doenas Vasculares Perifricas. 4 ed. Vol. II. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. MARTE, A. P.; SANTOS, R. D. Fatores de Risco para Doena Cardiovascular. In: MARTINS, Milton de Arruda et al [ed]; Clnica mdica Volume 2: doenas cardiovasculares, doenas respiratrias, emergncias e terapia intensiva; Barueri: Manole, 2009 ROCHA, V. Z. ; LIBBY, P. . Biologia Vascular da Aterosclerose e Complicaes Agudas do Ateroma. In: Tratado de Cardiologia, SOCESP. 2 ed. Barueri, SP: Manole, 2009. SPOSITO, A. C., IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose, Sociedade Brasileira de Cardiologia. Ugolino, A. N. Fisiopatognese da Aterosclerose. Patologia Medicina, 2009. VIEIRA, Nbia Welerson et al. Aterosclerose Coronria. In: MARTINS, Milton de Arruda et al [ed]; Clnica mdica Volume 2: doenas cardiovasculares, doenas respiratrias, emergncias e terapia intensiva; Barueri: Manole, 2009. VIRMANI, R.; KOLODGIE F.D.; BURKE, A. P., FARB, A; SCHWARTZ, S. M. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. v. 20, n. 5, p. 1262-75. May, 2000.