Antimanacos.

Litio

Carmine Pascuzzo Lima En el captulo acerca de antidepresivos, se habl bsicamente acerca de lo que se conoce como Depresin Unipolar, es decir, de pacientes en los que la clnica, aunque variable en grado, representaba un tipo de humor predominante. Sin embargo, muchos pacientes con depresin pueden presentarse con cierta frecuencia tambin episodios de mana, en los cuales el talante del individuo est elevado, hiperactivo, presenta trastornos del habla, insomnio, trastornos del juicio, inadaptacin social, aumento de energa y de la lbido, fuga de ideas y otras manifestaciones, incluyendo posibles ideas delirantes de grandeza, megalomana o paranoia. No es infrecuente la conducta violenta ni la hostilidad verbal o fsica hacia objetos o hacia otras personas. Normalmente, debe descartarse cualquier cuadro cardiovascular, aun si la condicin parece estable. Igualmente, debe considerarse el estado marital del individuo que puedan afectar al cuadro. Estos episodios de alternancia entre euforia y depresin suelen ser recurrentes y pueden ocurrir muy sbitamente. En estos pacientes manaco-depresivos o con trastorno bipolar se afecta la calidad de vida, aumenta hasta 50 veces el riesgo de suicidio y tiene un costo econmico prcticamente incalculable. FARMACOLOGA DE LA MANA En general, el tipo de frmacos que debe usarse para el control de episodios manacos suele conocerse tambin como drogas estabilizadoras del humor o del talante, y suelen incluir frmacos como las benzodiazepinas, la clorpromazina, la carbamazepina, el valproato y, sobre todo, el litio, ya que este agente parece no solo ser til en el episodio de mana, sino que tambin parece ser un estabilizante del humor, retrasando la aparicin de episodios adicionales. Puesto que el resto de los agentes mencionados son tratados en otros captulos, en el presente, se har nfasis en la farmacologa del litio, que es el agente de eleccin para el tratamiento de los episodios manacos.

MECANISMO DE ACCIN DEL LITIO Su mecanismo de accin es desconocido, pero considerando su condicin de catin monovalente, es razonable suponer que puede pasar a travs de canales de sodio ligados a voltaje, si bien no es un sustrato para la bomba sodio-potasio ATPasa. De esta manera, posiblemente el litio probablemente inhibe la sntesis intracelular de segundos mensajeros tales como el AMPc y el trifosfato de inositol. El litio puede inhibir de manera no competitiva a la fosfatasa de inositol, por lo que tal inhibicin puede aumentar fcilmente con la dosis. Aparentemente, en el tejido enceflico el litio puede inhibe la secrecin de noradrenalina y de dopamina desde las terminaciones nerviosas, pudiendo intensificar la descarga de serotonina y alterando la recaptacin y almacenamiento de catecolaminas y quizs de otras aminas. El litio tambin tiene como blanco en mamferos a la glucgeno sintasa cinasa 3, pero el significado de esta interaccin no est claro. Su eficacia mxima suele alcanzarse en 7 a 10 das y no parece haber ningn tipo de diferencia sexual de importancia en la misma FARMACOCINTICA DEL LITIO El litio debe ser administrado como una sal, es decir, en compaa de un anin. Puede administrarse oralmente, como solucin (citrato) o cpsula (carbonato). El litio se absorbe totalmente del tracto gastrointestinal superior en unas ocho horas, pero el pico de concentracin se alcanza en alrededor de 1 a 2 h despus de la administracin aunque en algunos casos se puede llegar a 4 horas. La dosis diaria puede o no dividirse en dos fracciones. Las preparaciones de liberacin sostenida generan picos en 4 a 5 h y genera niveles hasta por 4 das. Normalmente, se aceptan como teraputicas dosis de litio suficientes como para lograr concentraciones plasmticas de 0,6 - 1,5 mEq/l La vida media del litio es sumamente variable con diversos factores, incluyendo diversos determinantes genticos (usualmente, la vida media es de 12 a 27 horas), por lo que sus concentraciones deben monitorizarse si hay signos de toxicidad y la funcin renal debe evaluarse regularmente. Puesto que debe ser transportado intracelularmente, el litio primero se distribuye por un perodo transitorio solamente en el espacio extracelular, acumulndose luego en los tejidos, pues no se une a protenas plasmticas. Se excreta totalmente por filtracin glomerular, reflejando de una manera muy similar la excrecin que fisiolgicamente ocurre para el in sodio.

Alrededor de un 80% del litio filtrado se reabsorbe entre el asa de Henle y los tbulos colectores, una reabsorcin que puede ser afectada por los diurticos de asa y por la amilorida. Algunos antiinflamatorios e inhibidores de la enzima convertidora pueden aumentar la reabsorcin tubular. REACCIONES ADVERSAS DEL LITIO El problema ms importante del litio es su estrecho margen teraputico, probablemente porque el mismo puede remplazar al sodio y al potasio en diversos sistemas. Usualmente induce polidipsia y poliuria (posible proteinuria) gracias a su efecto renal de retencin de sodio y a su capacidad de causar inhibicin de la hormona antidiurtica. Adems, puede causar molestias gastrointestinales y cierta debilidad muscular. La manifestacin ms relevante (y bastante frecuente) de la toxicidad del litio (especialmente en sobredosis) es la alteracin del estado mental, con confusin, tremor, convulsiones e incluso la muerte. En ocasiones, puede haber neuropata y/o miopata perifrica. El litio se concentra en la tiroides, inhibiendo la sntesis hormonal, por lo que puede haber hipotiroidismo e hipotermia, aunque en algunos casos puede haber tirotoxicosis o hipertermia. Adems, puede haber hiperparatiroidismo e hipercalcemia. Esta hipercalcemia puede causar y/o exacerbar diabetes inspida nefrognica. Entre las modificaciones e1ectrocardiogrficas que puede causar el litio se encuentran la depresin (usualmente transitoria) del segmento ST y la inversin de las ondas T en algunas derivaciones. Ocasionalmente, hay disfuncin nodal y sncope. Entre otras alteraciones, puede haber erupciones maculopapulares, aumento de peso, edema, y leucocitosis (aunque esta ltima rara vez tiene verdadera repercusin clnica). La intensidad de la intoxicacin por litio es directamente dependiente de la dosis: Leve: 1,5 - 2,0 mEq/l. Generalmente, hay dolor abdominal, vmitos, diarrea, mareos, ataxia, letargia, nistagmo, xerostoma, disartria. Moderada: 2,0 - 2,5 mEq/l. Usualmente, se presenta anorexia, temblor severo, vmitos persistentes, hiperreflexia, arritmias, visin borrosa, sncope, delirio. Severa: > 2,5 mEq/l. Pueden presentarse convulsiones generalizadas, oliguria, coma y muerte

Cuando la sobredosis es severa, puede requerirse de dilisis peritoneal o hemodilisis, aunque esta ltima normalmente no se requiere si no se alcanzan niveles de unos 4 mEq/l. Si la administracin oral, accidental o intencional, se ha realizado relativamente poco tiempo antes, el lavado gstrico puede ser

til (aunque sin carbn activado, porque el litio no lo une); si el consumo fue de una preparacin sostenida, la administracin de polietilenglicol puede prevenir la subsecuente absorcin. Como la intoxicacin por litio causa deplecin de volumen, el mismo debe ser corregido adecuadamente. USOS CLNICOS Naturalmente, el litio es utilizado como agente de eleccin en combinacin para el tratamiento y/o la prevencin de los trastornos depresivos bipolares, y hay evidencia de que puede mostrar un efecto sinrgico con otros agentes como los antidepresivos tricclicos y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina en esos pacientes. Tambin ha demostrado utilidad en los trastornos unipolares. Cuando el paciente es hospitalizado, el litio se utiliza en ms del 70 % de los casos. An ante esta utilizacin tan generalizada y de su eficacia tan marcada, la toxicidad del litio es tan alta que su lugar como agente de primera eleccin est cambiando lentamente hacia drogas como diversos anticonvulsivantes y agentes antipsicticos, incluyendo aquellos que son atpicos. Al igual que sucede para otros agentes psicotrpicos en la actualidad, se est experimentando con agentes que podran ser realmente revolucionarios, incluyendo distintos tipos de drogas neuroprotectoras y neurotrficas. Tambin puede ser usado en el tratamiento del alcoholismo, trastornos esquizoafectivos, la agresividad y ciertos tipos de cefalea recurrente. BIBLIOGRAFA Alda M. 1999. Pharmacogenetics of lithium response in bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci; 24(2): 154-8. Gard PR. 2002. Human Pharmacology. New York, NY, USA: Taylor & Francis e-Library. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. 2004. Long-Term Lithium Therapy for Bipolar Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry; 161:217-22. Glick ID, Suppes T, DeBattista C, Hu RJ, Marder S. 2001. Psychopharmacologic Treatment Strategies for Depression, Bipolar Disorder, and Schizophrenia. Ann Intern Med; 134: 47-60. Kandel ER. 2000. Disorders of Mood: Depression, Mania, and Anxiety Disorders. En: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM eds. Principles of Neural Science. p. 1209-26. McGraw - Hill. New York. USA. Keck P, Husseini M. 2002. Current and Emerging Treatments for Acute Mania and Long-Term Prophylaxis For Bipolar Disorder . En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. p.: 1110-8. American College of Neuropsychopharmacology.

Luna M, Hamana L, Colmenares YC, Maestre CA. 2001. Ansiedad y Depresin. AVFT; 20(2): 11122. Madalena Volpe F, Tavares A, Correa H. 2003. Naturalistic evaluation of inpatient treatment of mania in a private Brazilian psychiatric hospital. Rev Bras Psiquiatr; 25(2): 72-7 Majeroni BA, Hess A. 1998. The Pharmacologic Treatment of Depression. J Am Board Fam Pract; 11(2):127-39 Shelton RC. 1996. Treatment-Resistant Depression: Therapeutic Approaches. Medscape Mental Health; 1(2) [http://www.medscape.com/Medscape/psychiatry/journal/1996/v01.n02/mh65.shelton/mh65.shelto n.html] Timmer RT, Sands JM. 1999. Lithium Intoxication. J Am Soc Nephrol; 10:666-74. Viguera AC, Tondo L, Baldessarini RJ. 2000. Sex Differences in Response to Lithium Treatment. Am J Psychiatry; 157:1509-11 Williams RSB. 2005. Pharmacogenetics in model systems: Defining a common mechanism of action for mood stabilizers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 29(6): 1029-37. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E, Ravindran A. 2003. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania: International, double-blind, randomised controlled trial. The British Journal of Psychiatry; 182: 141-7 Haz que las cosas sean tan simples como deben serlo, nunca ms simples Albert Einstein La psicofarmacologa requiere de sentido del humor. A veces, el mejor uso de la medicina basada en la evidencia es recordar qu poca evidencia es la que tenemos. Thomas Kramer Si tratas de disfrazar algo para que parezca loco -y tu sabes que luce loco el hacerlo-, entonces no puedes estar loco, o s? Peter Atkins (Morningstar)