Principales conceptos: VARIABLES ALEATORIAS: Cada uno de los items de informacin manejados en un investigacin es una variable.

Dicho de otra forma, la informacin sobre los elementos de las muestras que intervienen en los procesos de investigacin, sea sobre sus propias caractersticas (p. ej., edad, sexo, gravedad...) o sobre el manejo a que son sometidos (Ej: tipo de tratamiento, fecha de evaluacin...), es dividida y clasificada en componentes independientes entre s que contienen cada uno de ellos la misma clase de informacin; esos componentes son las variables del estudio. El valor concreto que cada variable toma en cada elemento de la muestra puede ser cualquiera dentro de determinado rango de valores posibles y es impredecible antes de su medicin; lo ms que se puede precisar es la frecuencia relativa, o proporcin sobre el total de mediciones, con que tienden a aparecer los distintos valores a medida que se aumenta el nmero de mediciones. A esta frecuencia relativa se le llama probabilidad de cada valor o intervalo de valores (en realidad, hay otros enfoques sobre la probabilidad, pero este concepto frecuentista es el que utilizaremos para nuestros fines). Las tcnicas estadsticas que se utilizan en investigacin clnica, que han sido desarrolladas para manejar estas variables, permiten describirlas en muestras y estimar la probabilidad de sus distintos valores en poblaciones, con lo que el conocimiento as adquirido sobre lo que sucede en una poblacin bajo distintas condiciones de inters clnico se asienta sobre una base objetiva. A las variables que tienen las caractersticas dichas se les llama variables aleatorias. CLASES DE VARIABLES ALEATORIAS: Las variables aleatorias que intervienen en un PI (en adelante, var.) pueden clasificarse, en funcin de la naturaleza de la informacin a que se refieren y de las operaciones que cabe hacer con sus valores, de la siguiente forma: Var. nominales o cualitativas: Cuando entre los distintos valores se puede establecer la igualdad o desigualdad, pero no cabe su adicin o sustraccin, su razn o producto ni su ordenacin. Ejemplos de estas variables pueden ser el sexo (masculino/femenino), la curacin (s/no), el tratamiento (distintas tcnicas quirrgicas), etc. Var. ordinales: Entre sus valores se puede establecer la igualdad o desigualdad y tambin ordenarlos de mayor a menor, pero no cabe su adicin o sustraccin ni su razn o producto. El estadio tumoral (I, II, III, IV), la satisfaccin del paciente o la calidad de vida (ambas medidas con un cuestionario al efecto) son ejemplos de este tipo de var. En ocasiones, el instrumento de medicin empleado proporciona valores que aparentan ser una cantidad; sin embargo, en la medida que esos valores se refieren a (miden) algo no equidimensional, en el sentido que se explicar en el siguiente epgrafe, los resultados de operaciones matemticas realizados con ellos no son una medida vlida de la dimensin realmente subyacente. Var. cuantitativas: Entre sus valores se puede establecer la igualdad o desigualdad y pueden ordenarse. Adems, son equidimensionales, pues entre dos valores contiguos hay la misma distancia estn donde estn situados dentro del rango de valores posibles de la variable. Esta cualidad de la informacin medida por estas variables hace posible las operaciones de adicin y sustraccin y, eventualmente, de producto y razn (ver escalas de medicin ms adelante). Las tcnicas estadsticas aplicables son distintas para los distintos tipos de variables y dependen de las operaciones que sean admisibles con sus valores (comparacin, ordenacin y operaciones matemticas). VALIDACIN: Cuando la naturaleza de lo medido no es objetiva y no consiste en una dimensin existente en el mundo fsico, es especialmente importante que el mecanismo por el que se llega a asignar un valor a una determinada variable sea validado previamente a su utilizacin en un PI. La validacin de las mediciones es un proceso por el que se comprueba que los valores que se obtienen con determinado instrumento

de medicin reflejan de manera exacta y precisa la dimensin que se quiere medir; este proceso puede ser en s mismo objeto de un PI. Ejemplos de variables "inmateriales" son los diversos sntomas (dolor, prurito...), "emociones" o estados de nimo (ansiedad, tristeza...), opiniones y actitudes, constructos abstractos (calidad de vida, discapacidad, inteligencia...), etc. NIVEL (ESCALA) DE MEDICIN: El detalle con que se recoge la informacin en una variable depende del nivel a que se realiza su medicin. As, una variable cuantitativa puede ser medida en una escala cuantitativa, sea de intervalo o de razn, que recoge y conserva la equidimensionalidad y, por tanto, la posibilidad de realizar operaciones de adicin-sustraccin. Cuando, adems, el valor cero de la escala coincide con la ausencia real de lo medido (cuando el cero es real), tambin tiene sentido el producto y la razn. Un ejemplo: estar a 40 grados C no es estar a doble de temperatura que a 20 grados C; sin embargo, 150 grados Kelvin s es la mitad de 300 grados Kelvin. Ello se debe a que 0 grados C no equivalen a ausencia de temperatura, mientras que 0 grados Kelvin s corresponden a un 0 real. Los grados centgrados son una escala de intervalo y los grados Kelvin una escala de razn. No es posible convertir en cuantitativo un item de informacin de naturaleza ordinal o nominal mediante el instrumento o procedimiento de medicin utilizado. Por tanto, el slo hecho de que el resultado de su medicin se exprese en forma de nmero no justifica el tratamiento estadstico de variables no cuantitativas como si lo fueran. As, por ejemplo, aunque se establezca una analoga entre la longitud de un segmento recto y la intensidad del dolor, no parece que con ello todas las cualidades de una longitud, dimensin fsica que simboliza el dolor cuando se mide con una EVA (escala visual analgica), se transfieran al dolor, hasta el punto de que ste se convierta en equidimensional y, de esta forma, tenga sentido interpretar, no ya el orden, sino la distancia (o razn) entre dos longitudes como equivalente a la que existe entre la intensidad de los dos dolores a que se refieren dichas longitudes. Basta con darse cuenta de que esta interpretacin llevara a concluir que la diferencia en intensidad de dos dolores que resultan en mediciones de, por ejemplo, 2 y 4 cm en la EVA es la misma que la diferencia entre dolores que se midieron con 6 y 8 cm o con 8 y 10 cm. Adems, dado que el dolor tiene un cero real que coincide con el cero de la escala con que se mide, un dolor medido con 4 cm en la EVA tendra que ser el doble que uno medido como 2 cm y la mitad de uno de 8 cm. Ninguna de estas conclusiones parece lgica, pues la escala de medicin empleada no hace que una variable adquiera cualidades que no tiene de forma natural aquello que se est midiendo. Por tanto, la naturaleza de las que he llamado variables "inmateriales" no pasa de ordinal a cuantitativa por el simple hecho que se establezca una analoga con una dimensin fsica que las simboliza ni porque se registre como resultado de su medicin el de una suma de puntuaciones obtenidas en otras sub escalas ni por otros mecanismos similares. Puede utilizarse tambin para medir informacin de naturaleza cuantitativa una escala que no recoja la distancia que hay entre valores y que se limite a registrar el orden de los mismos. Cuando se mide con una escala ordinal una variable cuantitativa, el nivel de detalle (la precisin en la acepcin no estadstica del trmino) o de informacin que contiene la medicin es menor que si se utiliza una escala cuantitativa, como puede observarse en estos ejemplos: los pesos de tres personas en escala cuantitativa podran ser: 65 Kg, 78 Kg y 80 Kg; si la medicin se limitara a considerar el puesto ordinal, se perdera la informacin de que la diferencia entre el 1 y el 2 es muy superior a la que hay entre el 2 y el 3. La escala de medicin ordinal puede emplearse tambin para medir variables de naturaleza ordinal, pero no es posible que la aplicacin de una escala de medicin consiga que informacin de naturaleza nominal o cualitativa adquiera alguna nueva caracterstica que permita ordenarla vlidamente. Por ejemplo, la raza puede codificarse con dgitos (1, 2, 3...) pero eso no confiere a esta variable ningn orden real y, por tanto, no justifica el uso de tcnicas estadsticas apropiadas para variables ordinales. Con cualquier tipo de variable y escala es posible, tanto durante su medicin como en el anlisis, la reagrupacin en una sola categora de valores distintos. Ello supondr la prdida de detalle en la informacin pero, como se ha dicho, puede haber diversas razones que lo justifiquen. En el caso de variables medidas en escala cuantitativa u ordinal ello se hace estableciendo puntos de corte que delimiten rangos de valores que sern considerados como una sola clase o categora (P. ej.: la edad

podra categorizarse as: "menor de 20 aos, entre 20 y 59 y mayor de 59 aos"; y el dolor, medido verbalmente -"nada, leve, moderado, intenso"-, de esta forma: "nada-leve o moderado-intenso "). Tambin es posible reagrupar las variables nominales (p. ej.: raza: "blanca u otras"). La mediciones pueden adolecer de dos tipos de error de medicin: falta de precisin (en el sentido estadstico) o inconsistencia entre mediciones repetidas y falta de validez o desviaciones sistemticas entre el resultado de la medicin y lo que se pretenda medir. En el caso de la imprecisin, tanto el tamao como la direccin de los errores varan de una medicin a otra y su promedio se anula. En el caso de la falta de validez o sesgo, tanto la direccin como la magnitud de los errores son bastante constantes entre mediciones, de forma que el promedio de todas ellas es tan errneo como cada una individualmente. ERRORES DE MEDICIN: El error aleatorio o imprecisin ocasiona que la dispersin de las mediciones aumente, lo que se detecta en medidas estadsticas como la desviacin estndar y se puede cuantificar comprobando la variacin entre mediciones repetidas. Las consecuencias de la inexactitud o falta de validez, por el contrario, es una desviacin de magnitud ignorada de todas las mediciones con respecto al valor correcto, pues si se conociera podra corregirse (recalibrar) y, de esa forma, conseguir mediciones exactas; el sesgo se puede cuantificar midiendo un patrn de magnitud conocida; sin embargo, no siempre se dispone de tal patrn (p. ej., en el caso de las variables que he llamado "inmateriales"). La utilizacin de mediciones imprecisas en un PI ocasiona que sea necesarias muestras mayores para conseguir una determinada potencia estadstica (sensibilidad del estudio o probabilidad de que detecte efectos de cierta magnitud si realmente existen) y se manifiesta en una mayor amplitud de los intervalos de confianza o menor nivel de significacin de las diferencias para un determinado tamao muestral. En general, este tipo de error dificulta la consecucin de resultados significativos (oscurece los resultados, que pueden quedar enmascarados entre el ruido o variabilidad aleatoria), pero no es causa de resultados falsamente positivos. La mediciones inexactas, sin embargo, pueden ocasionar cualquier tipo de resultado errneo en un estudio, dependiendo del sentido del sesgo, y este problema no se soluciona aumentando el tamao muestral o midiendo ms veces. Para evitar estos problemas, hay que utilizar procedimientos de medicin sensibles, en el sentido de que detecten adecuadamente cambios en lo medido, especficos, que respondan solo a cambios en lo medido, y objetivos, o no afectados por el conocimiento del grupo a que pertenece el sujeto. Tambin es importante utilizar en un PI procedimientos de medicin y variables que proporcionen una distribucin de resultados en que estn suficientemente representados todos los valores de inters, es decir, en que se evite, p. ej., que una parte importante de las mediciones est agrupada en torno a uno de los extremos, y otras situaciones similares, pues de lo contrario ser difcil observar como las mediciones influyen en, o responden a, los valores de otra variable. La precisin y exactitud de las mediciones de un PI pueden aumentar eligiendo los mejores instrumentos de medicin, estableciendo procedimientos estandarizados para su manejo y adiestrando a las personas que hayan de realizar las mediciones. Adems, la imprecisin se reduce mediante la replicacin de las medidas. Dependiendo de la cuestin investigada y de los procedimientos utilizados, puede ser til tambin el enmascaramiento del sujeto y/o de la persona que toma la medida a fin de que su conocimiento del grupo a que pertenece no influya en el resultado de la misma; por esto, el uso del placebo, que permite dicho enmascaramiento, es en muchos casos esencial para la validez de las mediciones. Finalmente, la exactitud de una medicin depende de manera crtica de su definicin operativa. DEFINICIN OPERATIVA DE VARIABLES ALEATORIAS: Para conseguir medidas vlidas y comprensibles de una var. sta debe ser definida operativamente, en trminos de los pasos, criterios y medios que haya que realizar y emplear para obtener el valor de dicha variable en cada elemento de la muestra. Es esencial que sean definidas de esta forma las var. dependientes principales y los factores a estudio, as como otras variables que jueguen un papel importante en un PI.

En ocasiones, se puede reducir cualquiera de los errores de medicin (la imprecisin y/o la falta de validez) mediante la utilizacin de varias variables para representar la caracterstica de inters para el PI (p. ej., la actividad de una artritis reumatoide puede caracterizarse con variables de laboratorio que miden la actividad inflamatoria, con variables sobre el dolor, tumor, rubor e impotencia funcional de diversas articulaciones y con variables sobre la repercusin sobre el estado general y la capacidad funcional o calidad de vida). Sin embargo, cuando se utilice este procedimiento, llamado suplementacin, es necesario incluir en la definicin operativa los criterios y mtodos para la integracin de la informacin de todas las variables individuales. De no hacerse as, adems de un eventual problema de falta de validez, se corre el riesgo de obtener resultados ininterpretables. ESCALAS: En ocasiones, es necesario medir actitudes, opiniones, hbitos, nivel de salud u otras variables abstractas... para las que hay que desarrollar una escala y procedimiento de medicin. Las escalas ms frecuentemente utilizadas son las escalas aditivas de tipo Likert y las de escalas acumulativas tipo Guttman, que incluyen varias preguntas relacionadas con lo que se desea medir y con las que la medicin final es la suma de las respuestas a esa preguntas. Sin embargo, antes de utilizar una escala as hay que comprobar la validez de todas las preguntas y su consistencia interna. En todo caso, la confeccin y validacin de una de estas escalas es un proceso tcnico complejo que puede llegar a constituir en s mismo un PI. FUNCIONES DE LAS VARIABLES EN UN PI: Desde el punto de vista del papel que cada una juega en un PI, las variables pueden ser clasificadas en var. dependientes (Y), var. independientes (X), otras var. conocidas que influyen en el valor de Y y de X (Z) y var. desconocidas (o no medidas) que influyen en el valor de Y y de X (V) [Nota: para abreviar, en lo sucesivo utilizar las letras Y, X, Z y V para identificar a las variables de un PI segn su funcin en el mismo] Las var. Y contienen la respuesta que se trata de obtener y reciben los nombres de resultado, V. dependiente, variable (principal) de respuesta, evento, outcome, endpoint, etc. Las var. X son aquellas cuya influencia sobre el valor de las var. Y trata de medir el PI, y se les llama: predictora(s), factor del estudio, V. independiente, riesgo, exposicin, intervencin, etc. Las var. Z sirven para describir a los pacientes, para comprobar criterios de seleccin, para comprobar si los grupos son homogneos, para ajustar por ellas en el anlisis (controlando por). En general, son necesarias para poder entender en qu clase de sujetos o situacin se han encontrado los resultados del PI (es decir, para juzgar la validez externa) y, tambin, para poder asegurar que esos resultados (expresados como valores distintos entre grupos de las var. Y) se deben a los valores de las var. X y no a que hay una distribucin distinta de las var. Z entre los sujetos de los distintos grupos (es decir, para juzgar la validez interna). Los nombres que reciben las var. Z dependen del contexto: covariables, factores de confusin, fact. de riesgo o pronsticos, etc. En cuanto a las var. V, la influencia que pueden tener en un PI es la misma que la de las var. Z; sin embargo, al no poder ser medidas, su posible existencia y distribucin desigual entre grupos son una fuente de incertidumbre a la hora de decidir tanto la validez externa como la validez interna de un PI. Puede haber un tipo adicional de variable que, segn el objetivo del PI, puede considerarse como miembro de las var. X o de las var. Z (o, incluso, de las var. V). Se trata de aquellas variables que modifican la influencia que el factor del estudio tiene sobre la variable de respuesta. A estas var. se les llama var. modificadoras del efecto o var. interactuantes. De hecho, cuando existen no se puede explicar el efecto de X sobre Y sin mencionar a la vez qu valores tienen las var. modificadoras (p. ej., la actividad antibacteriana de una determinada concentracin de sulfametoxazol -var. X- es distinta segn est o no presente una determinada concentracin de trimetoprim -variable modificadora-). El que una variable modificadora sea un factor de investigacin en s misma (miembro de las var. X) o no, depende de si el estudio de la interaccin es un objetivo del PI o, por el contrario, es un factor ms de los que hay que controlar al medir la relacin entre X e Y (es decir, una var. Z).

QU VARIABLES MEDIR EN UN PI: No en todos los PI existen variables que juegan estas funciones; puede haber, p. ej., estudios descriptivos en los que no se pretenda conocer ms que la distribucin de una serie de caractersticas de una muestra, sin que se distinga entre var. de respuesta, factor del estudio u otras variables. Incluso, se puede estudiar si existe una asociacin entre variables (si los valores de una y otra tienden a modificarse, en el sentido que sea, a la vez) sin que conceptualmente se distinga entre var. de respuesta y factor del estudio. Pero es importante que todas las variables medidas en un PI lo hayan sido para servir a algn fin concreto y predeterminado; no hace falta extenderse en la explicacin de los problemas que supone el olvido de alguna variable necesaria; sin embargo, la recogida de informacin sin una razn concreta para ello tambin es un problema serio, pues pone en riesgo la viabilidad del PI (lo encarece, lo alarga, lo hace ms difcil...) y aumenta el riesgo de prdida de pacientes (cada "molestia" o "complejidad" adicional aumenta las prdidas), lo cual es uno de los principales mecanismos por los que se introduce el sesgo de seleccin en un estudio. ORIGEN DE LOS DATOS DE UN PI: En los PI, adems de datos primarios, medidos en los elementos individuales de muestras tomadas especficamente para la realizacin del estudio, se pueden utilizar tambin datos secundarios y datos terciarios. Los datos secundarios son aquellos disponibles en registros o bases de datos formados con una finalidad distinta a la del PI (p., ej., reutilizar con un objetivo propio los datos recogidos previamente para otro proyecto de investigacin; o con una finalidad administrativa, como puedan ser los registros de alta, etc.). La ventaja sera el ahorro de tiempo y medios y el inconveniente una menor adecuacin a los objetivos del PI, puesto que no fueron recogidos especficamente para alcanzarlos. Estos datos pueden ser tanto individuales como agregados, en los que la informacin se refiere a grupos de sujetos y con los que, por tanto, slo se pueden llevar a cabo los llamados estudios ecolgicos, en que solo se miden asociaciones entre grupos, y no a nivel individual. Los datos terciarios son los informes (artculos publicados u otro tipo) de investigaciones ya realizadas. Con ellos se pueden realizar PI consistentes en revisiones sistemticas cuantitativas (meta anlisis) o no, mediante la recopilacin, combinacin y re anlisis de varios de tales informes relacionados con la misma pregunta de investigacin. CLASES DE ESTUDIOS SEGN SU DISEO: Los factores que intervienen en una investigacin pueden organizarse y combinarse de diferentes formas, dando lugar a los distintos tipos de diseo de investigacin. La finalidad en todos los casos es evitar el error sistemtico. Los diseos se clasifican en funcin de si hay o no seguimiento de los sujetos (Est. de seguimiento o E. transversales) y, en caso de que lo haya, de si el estudio se realiza cuando ste ya ha finalizado (E. de seguimiento retrospectivo), cuando todava no ha empezado (E. de seg. prospectivo) o cuando hay intervalos de seguimiento ya finalizados y otros por realizar (E. de seg. ambispectivo); de la forma de seleccin de las muestras (muestreo aleatorio, muestreo consecutivo o muestreo de conveniencia) y del mecanismo por el que cada sujeto recibe o est expuesto a uno u otro valor del factor del estudio (Est. observacionales o Est. de intervencin y, en este segundo caso, Ensayos clnicos aleatorios o Est. de intervencin no aleatorios), de la existencia o no de grupo control concurrente (Est. comparativos o series de casos), de si la formacin de los grupos a comparar se realiza en funcin del factor del estudio o en funcin del valor de la variable de respuesta (Est. de seguimiento o Est. de casos y controles). Adems de los citados, existen otros factores y detalles en funcin de los cuales se puede subdividir a las categoras anteriores. Tambin es posible calificar los estudios segn su finalidad (descriptivos, analticos, etc.). EL SESGO DE INFORMACIN: Sea cual sea el diseo, para evitar el sesgo de informacin hay que utilizar los mismos procedimientos de medicin en todos los sujetos. Adems, hay que impedir que el conocimiento del grupo o de otros

detalles de la investigacin afecte a los resultados de las mediciones o evaluaciones; para ello es til el enmascaramiento del paciente y/o de los investigadores o evaluadores y el uso del placebo. Finalmente, hay que elegir procedimientos de medicin sensibles y especficos. EL MUESTREO: Una caracterstica que, cuando es posible, proporciona la mayor posibilidad de generalizar los resultados de un PI es el muestreo aleatorio. Se trata de la utilizacin de procedimientos de seleccin de las muestras a estudiar en un PI por procedimientos que garantizan que las eventuales diferencias entre la distribucin de las variables en la poblacin (que es lo que se desea conocer) y dichas muestras se deben slo al azar. Las tcnicas estadsticas permiten en este caso, de forma totalmente rigurosa, inferir los valores plausibles en la poblacin en vista de los obtenidos en las muestras. Incluso en el caso de que existieran variables V, la diferencia entre sus valores muestrales y poblacionales sera aleatoria y, por ello, el efecto de esta diferencia sobre el valor de las variables Y muestrales se manifestara como error aleatorio de dichas var. Y; como esta clase de error es acotable con la estadstica, se puede obtener una estimacin de su influencia sobre los resultados y, en consecuencia, se puede cuantificar de forma rigurosa la certidumbre o incertidumbre con que se puede extrapolar el resultado desde la muestra a la poblacin. En resumen, el muestreo aleatorio convierte en error aleatorio todo el error derivado de atribuir al conjunto de la poblacin los resultados hallados en una pequea fraccin de la misma (o muestra), evitando el sesgo y, de esta forma, es la mejor garanta para la validez externa (extrapolar los resultados observados en las muestras realmente estudiadas a una poblacin concreta definida por los criterios de seleccin) y, cuando el objetivo es precisamente estimar valores poblacionales, para la validez interna de un PI al evitar un sesgo durante el muestreo y conseguir muestras representativas. Cuando no es posible una seleccin aleatoria de las muestras, lo que es frecuente en investigacin clnica, se debe utilizar el muestreo consecutivo, incluyendo a todos los sujetos elegibles para el estudio que sean consecutivamente accesibles hasta completar la muestra o el tiempo de reclutamiento previsto. Hay que evitar el llamado muestreo de conveniencia, consistente en la aplicacin de la libre discrecionalidad de los investigadores para decidir, de entre los sujetos que podran ser estudiados por ser elegibles, a quin incluir y a quin no, pues es un mecanismo evidente para diferencias no aleatorias entre muestra y poblacin y elimina toda posibilidad de extrapolar los resultados a alguna poblacin definida (p. ej., los resultados podrn extrapolarse a los pacientes que acudan a las consultas de determinada especialidad en la medida en que se ofreciera la participacin en el estudio a todos los pacientes que, durante la realizacin del mismo, acudieron a esas consultas, y no solo a algunos por razones ni expresas ni expresables). ESTUDIOS COMPARATIVOS DE SEGUIMIENTO: Los estudios comparativos en que los grupos que se comparan se forman en funcin del valor del factor del estudio (p. ej., fumar frente a no fumar) son los ensayos clnicos aleatorios (ECA) y los estudios de cohortes. En ellos, los sujetos se incluyen en el grupo que corresponda a cuando todava no han presentado la respuesta evaluada y son seguidos a lo largo del tiempo para comparar entre los grupos estudiados el valor de las variables dependientes. Cuando el seguimiento es retrospectivo, el proceso es conceptualmente el mismo, pero el estudio se inicia en un momento posterior a la finalizacin del seguimiento de cada sujeto y la informacin, en lugar de proceder de la observacin y medicin directa de los sujetos, se recoge de algn registro en que haya quedado archivada su evolucin (p. ej., historias clnicas). Los periodos y formas de seguimiento y las definiciones operativas de los factores del estudio y de las variables de respuesta son aspectos clave de estos diseos. Por contar con grupo control, estn protegidos (si el diseo es correcto) frente al sesgo producido por el efecto Hawthorne (los individuos que saben que estn siendo estudiados modifican sus respuestas... pero lo haran de la misma forma en ambos grupos), la regresin hacia la media (casi todas las situaciones tienen fluctuaciones, los pacientes suelen entrar en los estudios en momentos en que su situacin sufre una exacerbacin -en un momento en que es necesario tratarla-, lo habitual es que tras una exacerbacin siga una remisin, por tanto, solo por el paso del tiempo los pacientes incluidos tendern a mejorar; al haber un grupo control, es posible cancelar este sesgo), la historia natural (afectar por igual a ambos grupos) y el efecto placebo (la sugestibilidad, por igual en ambos grupos). ENSAYOS CLNICOS ALEATORIOS (ECA):

En un ECA, los criterios de inclusin (geogrficos, temporales, demogrficos y clnicos) definen a la poblacin diana accesible para el estudio y a la que se aplican sus hiptesis. Los criterios de exclusin definen a la parte de esta poblacin en que es eficiente y tico realizar el estudio. De esta poblacin se recluta una muestra y sus elementos son aleatorizados a uno de los grupos. Por tanto, en un ECA no hay ms que una sola muestra que proviene de una nica poblacin, con lo que se evita la posibilidad de un sesgo de seleccin por inclusin de sujetos de pronstico distinto a priori en un grupo que en otro. No obstante, para que esta ventaja sea real es necesario que la inclusin de sujetos (el muestreo) sea independiente de la asignacin de los mismos a las distintas intervenciones. Esto se consigue mediante la inclusin ciega y la aleatorizacin. LA ASIGNACIN ALEATORIA: Los ECA son diseos de intervencin ya que los sujetos son sometidos a un determinado factor debido a que participan en un estudio, por lo que es el investigador el que decide de alguna forma a qu grupo pertenecer cada nuevo sujeto que incluya. La nica forma vlida de realizar la asignacin de los sujetos a los grupos es la asignacin aleatoria o aleatorizacin (procedimiento con finalidad distinta e independiente del muestreo aleatorio, con el que no debe ser confundido). La aleatorizacin es necesaria para que las eventuales diferencias entre las variables Z y V de los grupos de un estudio se deban al azar y, por tanto, su eventual efecto sobre las diferencias entre las variables Y de esos grupos se manifieste como error aleatorio en lugar de sesgo y, en consecuencia, sea acotable estadsticamente (la aleatorizacin convierte el sesgo, de cuanta desconocida por definicin, en imprecisin medible, p. ej., mediante la amplitud de los intervalos de confianza). Adems, la aleatorizacin tiende a igualar los valores de las var. Z y V entre los grupos del estudio; este efecto es mayor cuanto ms grandes son las muestras. Tngase presente que las var. V no son conocidas y, por tanto, no es posible en un estudio juzgar sobre su posible influencia en los resultados del mismo ni intentar ajustar dichos resultados por las diferencias existentes en dichas variables V; lo nico que cabe hacer es utilizar un procedimiento, como es la aleatorizacin, que convierte la influencia de las var. V en error aleatorio y, por tanto, cuantificable, y que tiende a minimizar esa influencia al tender a equipara esas var. V entre grupos. Por tanto, la aleatorizacin es un mecanismo de proteccin frente al sesgo de confusin pues, bien realizada, destruye una de las condiciones necesarias para que las var. V y Z puedan producir este tipo de sesgo: su distribucin distinta entre grupos o, dicho de otra forma, la asociacin entre esas variables y el factor del estudio (var. X). LA INCLUSIN CIEGA: Sin embargo, si en un ECA existe la posibilidad de que un sujeto elegible sea incluido o no en un estudio dependiendo del grupo al que, de ser incluido, sera aleatorizado, entonces no solo desaparecen las ventajas de la asignacin aleatoria, sino que aparece la posibilidad del sesgo de seleccin al surgir diferencias de pronstico basales entre grupos que no se deben exclusivamente al azar. Ello podra suceder si los sujetos ya incluidos pudieran ser retirados al comprobar que les ha tocado una u otra intervencin que, por razones personales y no expresadas en los criterios de seleccin, el investigador preferira no administrarle, o si existiera una lista de aleatorizacin pre elaborada en que no se oculte qu intervencin recibir cada sujeto en funcin del nmero de orden de entrada en el estudio, con lo que, por los mismas razones subjetivas, el investigador puede decidir no incluir o retrasar la inclusin de un determinado sujeto, elegible en principio, por preferir que no reciba la intervencin que le tocara. Para evitar esto es imprescindible que en los estudios de intervencin el proceso de inclusin del sujeto se realice sin conocimiento del grupo a que ser asignado si resulta incluido en el estudio (a esta caracterstica se le llama inclusin ciega o concealed alocation) y, por supuesto, que no sea posible retirar a un sujeto ya incluido, salvo por razones muy bien definidas. Cuando a pesar de que haya inclusin ciega el investigador sigue evitando la inclusin de sujetos, elegibles segn lo recogido en los criterios de seleccin del estudio, debido a que prefiere que alguna de las intervenciones potencialmente aplicables no le sea administrada a determinado paciente, est produciendo una desviacin sistemtica con respecto a la poblacin diana del estudio y reduciendo la validez externa, pero al menos no est invalidando las comparacin entre los grupos del estudio al producir un sesgo de seleccin y destruyendo la validez interna. Cada vez es ms frecuente que en los estudios se lleve un registro de los pacientes evaluados para su inclusin y de las razones por las que algunos no fueron incluidos, a fin de controlar tambin la validez externa.

EL CONTROL DEL SESGO DE CONFUSIN EN LOS ECA: En un ECA hay que identificar y medir las principales var. Z para comprobar hasta qu punto la aleatorizacin ha conseguido igualar los grupos o, lo que es lo mismo, evaluar la magnitud de las disparidades basales entre grupos. La eficacia de la aleatorizacin para conseguir homogeneidad basal aumenta con el tamao muestral y disminuye a medida que es mayor el nmero de variables a igualar entre grupos. Por ello, puede ser conveniente utilizar medidas adicionales para el control del sesgo de confusin, adems de la aleatorizacin, como son el apareamiento o la estratificacin por var. Z, la restriccin de algunos valores de las var. Z o el anlisis estadstico ajustado por dichas var. Z. Para todas ellas es necesario que las var. Z se hayan identificado y medido. Con respecto a las var.V, el ECA evita que existan diferencias basales entre grupos de origen no aleatorio y debidas al sesgo de seleccin, pero dependiendo del tamao de las muestras, la aleatorizacin puede no conseguir una equiparacin de sus valores entre grupos suficiente como para evitar el sesgo de confusin y, por ello, es importante la replicacin de ECAs en condiciones en que pueda haber distintos valores de las var. V, a fin de comprobar si se confirman los resultados. LAS PRDIDAS Y RETIRADAS EN LOS ECA: Las prdidas y retiradas de sujetos en un estudio de seguimiento producen un aumento de la imprecisin al reducir las muestras. Este problema se aborda tomando muestras corregidas por las prdidas esperadas, ms grandes de las necesarias, para que al final las prdidas no reduzcan la precisin ms all de lo aceptable. Sin embargo, las prdidas y retiradas de sujetos pueden producir un error ms grave que la imprecisin, pues son una ocasin para la prdida de validez interna por sesgo de seleccin. El ensayo clnico aleatorio (ECA) es un diseo comparativo, de intervencin, con seguimiento prospectivo y asignacin aleatoria a los grupos que, mediante la inclusin ciega y la aleatorizacin, cuando est correctamente realizado ofrece la mejor defensa frente al sesgo de seleccin y al sesgo de confusin. Sin embargo, durante el seguimiento puede producirse la prdida para el seguimiento o la retirada de algunos sujetos por el investigador; ello es inevitable e, incluso, puede ser necesario (el investigador debe procurar el mejor inters de sus pacientes y ello le puede llevar a retirar a alguno del ECA por toxicidad o por ineficacia); sin embargo, cuando la probabilidad de prdida o de retirada es distinta en un grupo que en otro (se relaciona con el valor de la var. X) y/o depende del efecto producido por la intervencin, se puede destruir la comparabilidad inicial de los grupos, o se puede perder selectivamente cierto tipo de resultado en un grupo ms que en otro (p. ej., el investigador puede retirar los de peor pronstico inicial con ms frecuencia en un grupo placebo que en un grupo activo, o el paciente puede perderse para el seguimiento con mayor frecuencia por mala tolerancia en el grupo activo que en el grupo placebo). Estos mecanismos son un riesgo importante de introduccin del sesgo de seleccin en los ECA y en cualquier estudio de seguimiento. El que en algunos sujetos incluidos en un estudio no sea posible atenerse a lo dispuesto en el PI, ya sea por prdidas para el seguimiento o por retiradas por el investigador, es una de las mayores dificultades y riesgos. Este problema no se puede evitar, pero hay que tratar de mantenerlo en un mnimo (p. ej., simplificar el estudio para reducir las molestias y la duracin para cada sujeto a fin de evitar las prdidas; procurar unos criterios de seleccin, una intervencin control, unas medidas de rescate en caso de ineficacia, etc.... que hagan menos probable la necesidad de retirar sujetos ya incluidos; etc.), hay que documentarlo (recoger en la medida de lo posible las razones por las que los sujetos abandonaron el estudio y el efecto o situacin de la var. Y cuando lo hicieron...), hay que intentar que los criterios de decisin sobre abandonos, retiradas y medidas de rescate sean independientes del grupo a que pertenecen los sujetos (uso adecuado del enmascaramiento del sujeto y del investigador... que puede ser conveniente incluso aunque la variable de respuesta sea objetiva) y, finalmente, hay que comparar los resultados del anlisis por intencin de tratar, explorando las alternativas existentes, con el anlisis por protocolo. EL ANLISIS POR INTENCIN DE TRATAR Y POR PROTOCOLO EN LOS ECA: El anlisis por intencin de tratar (AIT) consiste en incluir en los anlisis de los resultados tambin a los sujetos perdidos o retirados; la exploracin de las alternativas consiste en realizar diversos AIT suponiendo en unos casos que todos los perdidos sufrieron ineficacia, en otros lo contrario, etc. El anlisis por protocolo (APP) consiste en incluir en el anlisis slo a los sujetos en que se siguieron los procedimientos del PI tal y como estaban especificados. Una vez realizados todos estos anlisis, si el

conjunto de sus resultados tiende a apuntar hacia la misma conclusin (al menos cualitativamente), se podr confiar en que las prdidas y retiradas no han ocasionado un error sistemtico. Si, por el contrario, la conclusin depende fuertemente de los sujetos que se incluyan o no incluyan en los anlisis, o de las alternativas supuestas, entonces ser mucho ms difcil establecer la validez interna del estudio. En los ECA ms frecuentes, como son los diseados para encontrar diferencias de eficacia, el AIT tiende a "oscurecer" dichas diferencias (hacerlas parecer menores de los que son realmente), mientras que el APP puede sesgarlas en cualquier sentido. Por ello, en estos estudios se suele dar preeminencia al resultado del AIT pues si resulta concluyente la diferencia de eficacia ser al menos la hallada. Pero esta forma de pensar no debe extenderse a todo tipo de estudio (p. ej., a los de equivalencia o no inferioridad) y a todo tipo de resultado (p. ej. a toxicidad), sino que en cada caso hay que razonar sobre el efecto de la inclusin o exclusin de las prdidas y de la eleccin de las alternativas. Otra de las consideraciones para elegir dar ms peso al AIT o al APP es el enfoque del estudio, de forma que en los ms pragmticos (enfocados hacia la situacin en la prctica) se priman los AIT y en los ms bsicos (enfocados hacia la fisiologa o mecanismos de accin) se potencian los APP. OTRAS CARACTERSTICAS DE LOS ECA Pocas veces es posible en un ECA el muestreo aleatorio. La alternativa aceptable es el muestreo consecutivo. En todo caso, este hecho, junto con que la evaluacin de la elegibilidad de los sujetos es una actividad relativamente subjetiva del investigador, hace que los ECA sean uno de los diseos con ms dificultades para establecer su validez externa. Sin embargo, a la vez son el diseo con mayor validez interna intrnseca. Adems, los ECA son los diseos ms complejos desde el punto de vista tico, legal, econmico y administrativo. A cambio, el anlisis estadstico suele ser menos complejo que en otros estudios de seguimiento ya que la aleatorizacin puede controlar la confusin por var. Z y var. V; adems, es posible el clculo de incidencias, riesgos relativos, diferencias de riesgos, NNTs, costes.... y evaluaciones directas del (riesgo o coste)/beneficio. En todo caso, si son realizables (por razones ticas, legales, mdicas y de viabilidad...), los ECA son imprescindibles para establecer la eficacia de cualquier intervencin. LOS ESTUDIOS DE COHORTES (EC): Los estudios de cohortes (EC) son diseos comparativos, observacionales, con seguimiento prospectivo, retrospectivo o ambispectivo, en los que los sujetos se exponen a uno u otro valor del factor del estudio por autoseleccin. En un EC los criterios de inclusin (geogrficos, temporales, demogrficos y clnicos) definen a cada una de las poblaciones diana accesibles para el estudio y a la que se aplican sus hiptesis y objetivos. Los criterios de exclusin definen a la parte de estas poblaciones en que es eficiente y tico realizar el estudio. Se puede considerar que hay ms de una poblacin debido a que existe a priori una diferencia en el valor del factor del estudio (se definen grupos expuestos a distintos factores, cuyo "efecto" se pretende comparar). De cada una de estas poblaciones se recluta una muestra o cohorte. Los orgenes de las distintas cohortes y los criterios de seleccin deben ser tales que se consiga que la nica diferencia relevante entre grupos, en lo que a variables que puedan afectar al valor final de la var. Y se refiere, sea el valor de la var. X o factor a que est expuesto cada grupo; en la medida en que pueda dudarse de que ello se ha conseguido puede considerarse tambin que existe un riesgo de un sesgo de seleccin. Este riesgo es una de las razones por las que la validez interna intrnseca de los EC es menor que la de los ECA, en los que una nica muestra, procedente de una sola poblacin, es aleatorizada a una u otra intervencin. EL CONTROL DEL SESGO DE CONFUSIN EN LOS EC: La razn por la que en un EC unos sujetos estn expuestos a un factor y otros a otro no es aleatoria; los grupos estn preformados por autoseleccin de los sujetos. Por tanto, no hay un mecanismo que tienda a igualar la distribucin entre grupos de las var. Z y de las var. V como forma de control del sesgo de confusin y, en consecuencia, hay que adoptar otras formas de control, como son el apareamiento o la estratificacin por var. Z, la restriccin de algunos valores de las var. Z o el anlisis estadstico ajustado

por dichas var. Z. Para todas ellas es necesario que las var. Z se hayan identificado y medido. Con respecto a las var. V, al no ser medibles y no existir un mecanismo que tienda a igualarlas entre grupos, no hay ningn control del sesgo de confusin debido a ellas, por lo que solo cabe esperar que no existan tales var. V o que su efecto se cancele entre s o, de lo contrario, confiar en que se confirmen los resultados del estudio en otras investigaciones sobre el tema realizadas en condiciones distintas, de forma que quepa esperar distintos valores de las var. V. En todo caso, la menor posibilidad de controlar la confusin es otra de las razones por las que la validez interna intrnseca de los EC es menor que la de los ECA. OTRAS CARACTERSTICAS DE LOS EC: Los EC, por ser observacionales, son ms sencillos desde el punto de vista tico, legal y administrativo que los ECA. Adems, pueden permitir el estudio de varias respuestas distintas en el mismo proyecto. No son tiles para estudiar eventos infrecuentes o con una gran latencia. Precisan de tcnicas estadsticas complejas para el control de la confusin y permiten el clculo de incidencias, riesgos relativos, diferencias de riesgos, NNTs, costes.... La cohorte expuesta puede provenir de la poblacin general, si la exposicin es frecuente, o de un grupo expuesto por razones profesionales u otras; en ocasiones, se recurre a grupos especiales en los que cabe esperar especial colaboracin u otro tipo de ventajas (p. ej., mdicos expuestos a AAS). La cohorte control puede tomarse del mismo grupo que la expuesta (interna) o de otro (externa). En todo caso, hay que asegurarse de que la nica diferencia relevante entre cohortes radica en la exposicin. Adems, hay que descartar en todos los sujetos de todas las cohortes la presencia del evento o resultado (valor de la var. Y objeto del estudio) antes de la inclusin. El seguimiento en los EC puede ser retrospectivo, prospectivo o ambispectivo (con mezcla de ambos en el mismo sujeto). Un EC retrospectivo es el realizado cuando ya se ha producido la respuesta en cada sujeto y existe algn registro que permite identificar los factores a que estuvieron expuestos en el pasado (p. ej., historias clnicas). La ventaja radica en que no es necesario esperar todo el tiempo que dure el seguimiento, con lo que el ahorro en tiempo, trabajo y medios puede ser considerable. La posible desventaja radica en que la informacin disponible sobre exposiciones, evolucin y desenlaces no fue recogida con la finalidad de realizar el estudio y, en consecuencia, puede ser de menor calidad (menos fiable y completa) y menos enfocada al problema investigado. Los estudios de seguimiento, como son los EC, no son tiles para la investigacin sobre desenlaces muy infrecuentes o que se producen tras una larga latencia, en los que sera necesario incluir a un nmero de sujetos inabordable desde el punto de vista prctico, o prolongar el seguimiento de los mismos durante tanto tiempo que sera muy difcil evitar unas prdidas importantes y el efecto del paso del tiempo sobre la homogeneidad y estabilidad de los mtodos y procedimientos del estudio. LAS PRDIDAS Y RETIRADAS EN LOS EC: Como en cualquier estudio de seguimiento, en un EC las prdidas y retirada de sujetos pueden aumentar la imprecisin al reducir el tamao muestral y, en la medida en que se relacionen con el grupo a que pertenece el sujeto y/o con alguna caracterstica peculiar de los sujetos o con algn resultado concreto, pueden introducir un sesgo de seleccin. Los procedimientos para evitar o paliar estos problemas en el caso de los EC son los mismos que se han indicado para los ECA.