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Gestion des syndromes de sevrage en ranimation

Jean Mantz, Stanislas Kandelman Service dAnesthsie Ranimation SMUR, Ple Urgences Proximit Ranimations, Hpital Beaujon, 100 Bd du Gnral Leclerc, 92110 Clichy, E-mail: jean.mantz@bjn.aphp.fr

Points essentiels
1. Les notions de tolrance, dpendance, et leurs relations avec la survenue dun syndrome de sevrage doivent tre connues. 2. Le syndrome de sevrage est un syndrome confusionnel avec agitation. Il a donc la signification pronostique pjorative des syndromes confusionnels en ranimation. 3. Le diagnostic de syndrome de sevrage en ranimation reste un diagnostic dlimination une fois que toutes les causes organiques dagitation/confusion ont t exclues. Il ne doit pas tre retenu par excs, mais il faut lvoquer devant tout chec dun sevrage de la ventilation mcanique. 4. Le syndrome de sevrage alcoolique est une pathologie frquente pourvoyeuse de morbi-mortalit en labsence de traitement efficace. 5. Le syndrome de sevrage aux morphiniques ou aux benzodiazpines en ranimation est pourvoyeur de morbidit par le biais dune prolongation de la dure de ventilation mcanique. 6. Le sevrage nicotinique chez les patients dpendants du tabac est un facteur de confusion/agitation bien tabli chez les patients de ranimation. 7 . Le traitement du delirium tremens fait appel aux benzodiazpines de longue dure daction, lhydratation lapport de thiamine. 8. Le risque de sevrage aux agents de sdation et danalgsie semble maximal chez les patients ayant subi une sdation intraveineuse continue dau moins 7jours avec des posologies leves de benzodiazpines et dopiodes. 9. Le traitement dun syndrome de sevrage aux agents de sdation ou danalgsie consiste en la rintroduction de lagent incrimin ou dun agent de mme classe pharmacologique de longue dure daction suivie dune diminution trs progressive des posologies. 10. L halopridol et les alpha2-agonistes reprsentent des adjuvants particulirement intressants car ils permettent une extubation sans arrt de leur administration.

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Introduction
Lorsque lon voque le diagnostic de syndrome de sevrage chez un patient de ranimation intub ventil, cest en gnral par limination de toute autre cause organique dagitation aigu. Cette attitude est logique sur le plan de la dmarche diagnostique. A contrario, elle ne justifie pas le fait de ngliger, ou pire, de mconnatre, les causes et consquences de ces syndromes, leur traitement et leur prvention. En effet, ces syndromes sont responsables dune morbidit propre au minimum par lintermdiaire dune prolongation de la dure de sjour et de ventilation mcanique en ranimation[1,2]. Grer un syndrome de sevrage chez un patient de ranimation ncessite den connatre la physiopathologie et les facteurs de risque. Nous verrons galement comment on peut traiter et prvenir un syndrome de sevrage. 1. Dfinitions L emploi dune terminologie approprie a une certaine importance en matire de syndromes de sevrage. La tolrance est une notion pharmacodynamique qui signifie la diminution dun effet pharmacologique en fonction du temps ou la ncessit daugmenter les doses dagents pharmacologiques pour obtenir le mme effet. La tolrance relve de mcanismes impliquant des modifications au niveau du rcepteur ou dans la signalisation cellulaire en aval du rcepteur sur lequel agit lagent pharmacologique. Lorsque la tolrance se dveloppe sur une priode courte, on parle de tolrance aigu ou tachyphylaxie. Le syndrome de sevrage est caractris par un cortge de symptmes psychiques et/ou physiques qui se manifestent lors de linterruption brutale de ladministration dun agent pharmacologique chez un patient rendu tolrant cet agent. Cependant, tolrance ne signifie pas ncessairement syndrome de sevrage larrt brutal du mdicament: ainsi, la tolrance au midazolam a t montre sur une srie de 50patients conscutifs de ranimation, mais aucun syndrome de sevrage na t observ[3]. En revanche, la dpendance physique un agent est la ncessit de continuer ladministration de cet agent pour prvenir la survenue dun syndrome de sevrage. Pour mmoire, mentionnons que la dpendance psychologique un agent est le besoin de cette substance vise euphorisante. L addiction est un syndrome complexe associant une dpendance psychologique et/ou physique un agent associ un comportement antisocial visant se procurer cet agent. Dpendance psychologique et addiction sont des phnomnes exceptionnels sagissant des agents de sdation et danalgsie en ranimation. 2. Epidmiologie, consquences physiopathologiques, symptomatologie et facteurs favorisant des syndromes de sevrage Dun point de vue pidmiologique, les syndromes de sevrage rencontrs chez le patient de ranimation concernent les agents de sdation et danalgsie et lalcool et beaucoup plus rarement dautres substances. 2.1. Agents de sdation et danalgsie La survenue dun syndrome de sevrage aux agents de sdation et danalgsie est favorise chez les patients tolrants aux benzodiazpines ou aux opiacs comme les patients traits de faon chronique par mes benzodiazpines et les consommateurs de substances illicites de type opiacs. Cependant, des phnomnes de tolrance acquise et de tachyphylaxie aux benzodiazpines

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et aux opiodes ont t dmontrs chez les patients de ranimation. Certaines donnes suggrent que ceci peut tre le cas pour le propofol[4]. La plupart des agents de sdation et danalgsie (benzodiazpines, propofol, morphiniques) ont t incrimins dans la survenue de syndromes de sevrage. Pour les benzodiazpines, le dbut des signes survient entre deux et dixjours aprs un arrt brutal. La symptomatologie prsente les caractristiques dune agitation aigu parfois complte par un cortge de signes, notamment vgtatifs, dont la valeur tiologique est ingale[2,5,6]. Le syndrome de sevrage aux benzodiazpines peut comprendre une confusion ou une dysphorie, des nauses, des convulsions, des crampes musculaires, des cphales, une photophobie. Le sevrage au propofol nest pas dcrit avec prcision, mais semble se rapprocher du syndrome de sevrage aux benzodiazpines[7]. Pour les opiodes, le syndrome de sevrage se manifeste par une agitation aigu sans confusion avec tachycardie, hypertension artrielle, nauses ou vomissements, polypne ou dsadaptation du ventilateur, myoclonies, sueurs. La prsence dune mydriase constitue un lment dorientation intressant dans ce contexte. En fait, la description clinique du syndrome de sevrage aux agents de sdation et danalgsie en ranimation repose sur des cas cliniques et des sries rtrospectives de petite taille[1,6,8,9]. Un score a t propos cet gard en ranimation pdiatrique, mais de substantielles amliorations peuvent y tre apportes[10]. Le meilleur argument diagnostique est certainement la disparition de la symptomatologie avec la rintroduction de lagent suspect [6, 9, 11]. Les mcanismes molculaires et cellulaires du syndrome de sevrage aux benzodiazpines et aux opiacs sont complexes et font intervenir au minimum la transmission NMDA excitatrice et la production dopiodes endognes. Chez ladulte, les donnes prospectives sur des facteurs de risque de dvelopper un syndrome de sevrage aux agents de sdation et danalgsie sont squelettiques. Dans une tude rtrospective portant sur 28 patients de ranimation chirurgicale et traumatologique intubs et ventils, le diagnostic de syndrome de sevrage aux agents de sdation (benzodiazpines et/ou opiodes) a t retenu chez 32 % des patients. Les patients prsentant ce syndrome avaient reu plus de curares et de propofol, une dose quotidienne plus leve de morphiniques et de benzodiazpines, des doses moindres dhalopridol, une dure de ventilation mcanique plus longue et prsentaient plus frquemment un SDRA que les patients nayant apparemment pas dvelopp ce syndrome[1]. Les patients dont la dure de ventilation mcanique excde 7 jours, la dose quotidienne dagents de sdation et danalgsie est suprieure 35 mg dquivalent lorazepam et 5mg dquivalent fentanyl sont considrs comme les plus risque[2]. La nature de lagent de sdation et danalgsie ne semble pas dterminer la symptomatologie: le mme type de syndrome de sevrage a t rapport pour le fentanyl et le remifentanil[1,6], pour le midazolam et le lorazepam administr en perfusion continue ou par bolus intermittents[12]. Par contre, le dlai de survenue du syndrome de sevrage dpend de la nature du morphinique: il est trs rapide (moins dune heure) avec le remifentanil, plus long avec les autres morphiniques[6,13]. Le rveil des patients larrt de la sdation est plus rapide et plus prdictible avec le lorazepam quavec le midazolam[14]. Certains auteurs ont suggr que les benzodiazpines dure daction longue, comme le lorazepam, exposaient moins au syndrome de sevrage que le midazolam[12]. Le lorazepam par voie orale a t propos comme prvention du syndrome de sevrage au midazolam en pdiatrie[5]. Un avantage potentiel de la

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sdation par les halogns en ranimation pourrait tre labsence de syndrome de sevrage, mais les donnes restent prliminaires en la matire[15]. 2.2. Alcool Aux Etats-Unis, 15% des patients hospitaliss prsentent des problmes en relation avec lalcoolisme chronique alors que 5% ont consomm des substances illicites[16]. Le delirium tremens est la forme la plus spectaculaire de syndrome de sevrage thylique. Il survient chez 5% des patients hospitaliss et induit une augmentation de mortalit, de la morbidit postopratoire et de la dure de sjour en ranimation[17-21]. Les mcanismes mis en jeu dans le syndrome de sevrage lalcool font appel un dsquilibre de la neurotransmission inhibitrice GABAergique en faveur de la transmission excitatrice glutamatergique [22]. La survenue de convulsions lors de syndrome de sevrage thylique ou aux benzodiazpines tmoigne probablement de ces mcanismes. Le syndrome de sevrage thylique a t dcrit ds lAntiquit par Pline lAncien hinctremulae manusfuriales somni et inquies nocturna[23]. Il survient en gnral dans les 6 24h suivant la dernire ingestion dalcool. L hyperactivit du systme nerveux autonome culmine 24-48h. Les symptmes les plus frquemment rencontrs sont les trmulations, les sueurs, lanxit, lagitation, les nauses et vomissements. L hyperexcitabilit neuronale apparat dans les 12 48h aprs la dernire consommation. Elle peut inclure des convulsions de type grand mal. Aprs ces prodromes, le delirium tremens survient. Il est caractris par une confusion, des troubles de la conscience et une hyperactivit majeure du systme nerveux vgtatif, parfois un crush syndrome[24]. Sil nest pas trait en urgence, la mort peut survenir par arrt respiratoire ou collapsus cardiovasculaire[17]. Il est recommand de monitorer ces patients par un score (Tableau I): un score infrieur 8 signe un tableau clinique minime, un score entre 8 et 15 signifie la prsence dune dysautonomie marque et un score suprieur 15 est prdictif de la survenue de convulsions et de dlire[25]. Tableau I Score de svrit des signes cliniques dun syndrome de sevrage lalcool (CIWA-Ar, daprs [16,17]). Catgorie Score Exemple 0: normal Agitation 0-7 7: contention permanente 0: absente Anxit 0-7 7: phases de panique 0: absents Troubles auditifs 0-7 7: hallucinations permanentes 0: absents Troubles de lorientation 0-4 4: dsorientation temporospatiale 0: absentes Cphales 0-7 7: intolrables 0: absents Nauses/vomissements 0-7 7: itratifs 0: absentes Sueurs paroxystiques 0-7 7: intenses 0: absents Tremblements 0-7 7: permanents 0: absents Troubles sensitifs 0-7 7: hallucinations permanentes 0: absents Troubles visuels 0-7 7: hallucinations permanentes

Sdation-analgsie en ranimation 2.3. Autres substances

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La proportion de patients pris en charge en ranimation et consommateurs de substances stimulantes est probablement amene augmenter dans les prochaines annes. Ces substances incluent la cocane et les amphtamines, qui inhibent la recapture des catcholamines, et les cannabinodes. Les consquences du sevrage de ces agents en ranimation sont mal individualises[16]. Le sevrage aigu en nicotine chez les fumeurs dpendants du tabac a maintenant une place bien tablie dans des tableaux dagitation en ranimation[26]. Des donnes rcentes suggrent une parent des mcanismes daction entre effets de la nicotine et opiodes endognes[27]. 3. Prise en charge thrapeutique des syndromes de sevrage en ranimation Quelle que soit la cause du syndrome de sevrage, celui-ci se traduit par une augmentation de la dure de ventilation mcanique et son cortge de morbimortalit induite[28]. 3.1. Prvention et traitement du syndrome de sevrage aux agents de sdation et danalgsie Le principe qui guide la prophylaxie dun syndrome de sevrage un agent pharmacologique est la substitution de cet agent par un autre de la mme catgorie mais de dure daction longue, et la diminution progressive des posologies de cet agent[16]. En ranimation pdiatrique, la substitution de la perfusion intraveineuse continue par la voie sous-cutane continue a t propose pour le midazolam et le fentanyl[29]. La substitution du midazolam par du lorazepam par voie orale nest pas teste en ranimation adulte. Elle parat peu raliste en ranimation en raison du risque rsiduel de dpression ventilatoire qui compromet lextubation. Aucune donne prospective ne permet de formuler des recommandations de haut grade en matire de thrapeutique curative ou prventive des syndromes de sevrage aux agents de sdation. Il nest pas tabli que ladministration intermittente de la sdation et de lanalgsie permet de diminuer les manifestations du sevrage ces agents. La vitesse laquelle est rduite la posologie des agents de sdation semble tre un lment dterminant dans la survenue de syndromes de sevrage en ranimation pdiatrique[5,30,31]. Seules de recommandations de grade B sont formules du bout des lvres partir des donnes sur les opiodes. Bien que cette hypothse nait pas t valide par des tudes prospectives, il est recommand de diminuer progressivement la posologie quotidienne de morphiniques, de benzodizpines ou de propofol chez les patients ayant eu au moins 7jours de sdation continue[2]. Le rythme de dcroissance reste la discrtion des mdecins en fonction de la rponse des patients et de faon ne pas prolonger inutilement la dure de ventilation mcanique. Une fois le syndrome de sevrage dclar, la stratgie thrapeutique est celle dune agitation/confusion aigu. Elle ncessite dliminer une cause organique avant davoir recours une thrapeutique sdative. Lorsquune cause organique dagitation a t limine, la rintroduction des agents de sdation est parfois ncessaire indpendamment de toute autre thrapeutique pour contrler lagitation, suivie dune diminution progressive des posologies[6]. Les recommandations pour le traitement dattaque dune agitation en ranimation reposent sur les neuroleptiques, et particulirement lhalopridol, administr

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de faon titre, ou en perfusion continue sous surveillance de lespace QT de lECG[2]. Comme alternative, les 2-agonistes, et particulirement la dexmedetomidine, reprsentent une solution trs intressante car deux essais rcents montrent que ces agents diminuent lincidence des confusions en ranimation par rapport aux benzodiazpines[32,33]. Les alpha2-agonistes sont des agents efficaces en matire dattnuation des syndromes de sevrage aux opiodes et lalcool chez le patient de ranimation. En outre, ces molcules sont dpourvues deffets dpresseurs respiratoires cliniquement perceptibles, et peuvent donc tre administres en perfusion continue mme aprs lextubation. En revanche, leurs effets sympatholytiques hypotenseurs et bradycardisants ncessitent une surveillance attentive de la pression artrielle et de la frquence cardiaque. 3.2. Prvention et traitement du syndrome de sevrage lalcool en ranimation (delirium tremens) La prophylaxie du delirium tremens repose sur ladministration de benzodiazpines longue dure daction (ou de chlormethiazole), avec au besoin ladjonction dhalopridol bolus de 1 2mg IV suivis dune perfusion continue ou de clonidine, de faon maintenir le score CIWA-AR <10. L thanol (bolus de 2 4g IV suivi dune perfusion continue) a t propos en prophylaxie, mais sans supriorit par rapport aux benzodiazpines[34]. Les mmes rserves mthodologiques sappliquent aux recommandations labores sur la prvention et le traitement du syndrome de sevrage alcoolique en ranimation : recommandations pour des mdicaments jamais tests dans des essais cliniques, absence de monitorage des patients, manque de puissance des tudes[17]. Les recommandations tablies recommandent les benzodiazpines de longue dure daction comme pierre angulaire du traitement curatif[16,20,21]. Toutes les benzodiazpines semblent avoir le mme potentiel, avec quelques nuances toutefois : les benzodiazpines de longue dure daction comme le lorazepam, le diazepam ou le flunitrazepam semblent avoir une action anticonvulsivante suprieure et elles assurent une meilleure protection contre les effets rebond larrt du traitement. Les benzodiazpines non mtabolises par le cytochrome P450 sont recommandes pour viter laccumulation de mtabolites actifs et une dpression respiratoire prolonge chez les patients aux fonctions hpatiques altres[35]. Ces recommandations ont une applicabilit limite en ranimation pour plusieurs raisons : svrit accrue du delirium tremens, dsquilibre hormonal adrnergique et morphinique endogne du fait de traumatismes, dune douleur accrue, de stress, ncessit de recours la ventilation mcanique du fait de hautes posologies de ces agents dpresseurs respiratoires (jusqu 100fois plus que chez des patients admis en psychiatrie pour dsintoxication thylique). Ds lors, lassociation un deuxime agent, lhalopridol ou la clonidine, est le plus souvent ncessaire. Les combinaisons thrapeutiques les plus frquentes sont lassociation benzodiazpine/ halopridol, benzodiazpine/clonidine et chlormethiazole/halopridol. L utilisation de chlormethiazole expose lhyperscrtion bronchique et la dpression respiratoire, donc une ncessit accrue de ventilation mcanique. La clonidine a t utilise avec succs dans plusieurs tudes, mais ses effets vasonstricteurs crbraux peuvent compromettre loxygnation crbrale chez les patients avec hypertension intracrnienne. Comme lhalopridol, la clonidine est susceptible dallonger lespace QT. La ktamine na pas sa place du fait dune diminution des

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seuils convulsivants. La carbamazepine et lacide valproique ont une efficacit anticonvulsivante lors du sevrage alcoolique, mais ces molcules nont pas t values dans le traitement dattaque du delirium tremens[16]. Le recours au propofol pourrait avoir un certain intrt: certains delirium tremens rfractaires ont t contrls avec succs par du propofol et la ventilation mcanique[20]. Par ailleurs, lutilisation squentielle de midazolam suivi de propofol diminue lincidence de lagitation en ranimation[36]. Quels que soient les agents choisis, lobjectif est de les titrer afin de maintenir le score CIWA-Ar (Tableau I) infrieur 10 pendant au moins 4h avant de diminuer progressivement les posologies. L hydratation massive, le contrle des lectrolytes (potassium) et ladministration de thiamine doivent tre systmatiques.

Conclusion
Les syndromes de sevrage reprsentent une cause dagitation dont la frquence est probablement sous-estime. Ils vhiculent une morbidit et une mortalit propre et ncessitent un diagnostic prcoce, une thrapeutique active et surtout, des mesures de prvention.

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