Uso de antiinflamatrios esterides e no esterides na doena articular degenerativa canina

Use of esteroidal and non esteroidal anti-inflammatory drugs in canine degenerative joint disease
Cntia Simes* Cristine Dossin Bastos Fischer** Simes C, Fischer CDB. MEDVEP - Rev Cientif Vet Pequenos Anim Esti 2008;6(18):139-143.

A doena articular degenerativa uma patologia muito freqente nos ces e afeta especialmente as articulaes sinoviais, resultando na degradao da cartilagem articular, remodelao do osso subcondral e formao de ostefitos. Apesar de ser esse processo predominantemente no-inflamatrio, perpetuado por citocinas e prostaglandinas pr-inflamatrias. O tratamento tem como objetivos o controle da dor e a diminuio dos sinais clnicos, proporcionando uma melhor qualidade de vida ao paciente. A terapia medicamentosa baseia-se comumente no uso de dois grupos de frmacos, os antiinflamatrios no esteroidais e antiinflamatrios esteroidais. Porm, a doena tem carter progressivo e o tratamento sintomtico. Palavras-chave: canino, doena articular degenerativa, drogas anti-inflamatrias. The degenerative joint disease is a very common patology in dogs and especially affects the synovial joints, resulting in degradation of the articular cartilage, subchondral bone remodalation and osteophytos formation. Despite this is a non inflammatory process, it is perpetuated by proinflammatory cytokines and prostaglandins. The treatment goals are pain control and clinical signs decrease, improving a better quality of life to the patient. The medical therapy is commonly based in the use of two pharmacos groups, the nonsteroidal antiinflammatory drugs and esteroidal antiinflammatory drugs. However, the disease has a progressive character and the treatment is symptomatic. Keywords: canine, degenerative joint disease, antiinflammatory drugs.

As articulaes sinoviais so compostas de duas superfcies oscilatrias revestidas por cartilagem hialina e banhadas por lquido sinovial contido no interior da cpsula articular fibrosa. A cpsula articular se compe de duas camadas, uma camada fibrosa externa, composta predominantemente por colgeno, e uma mem* ** Graduanda do curso de Medicina Veterinria da ULBRA. Mdica veterinria, professora do curso de Medicina Veterinria da ULBRA. tinevet@terra.com.br. Av. Farroupilha, 8001. Bairro So Jos, Canoas/RS, Cep 92425-900.

Introduo

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brana sinovial interna. A membrana sinovial composta por sinovicitos que produzem o lquido sinovial, rico em cido hialurnico e responsvel pela nutrio da cartilagem articular e lubrificao dos tecidos das membranas sinoviais (1). Estas superfcies articulares esto revestidas por cartilagem hialina que contm a matriz extracelular, composta por colgeno e proteoglicanos, na qual est mergulhado um nmero proporcionalmente pequeno de condrcitos. Estes condrcitos so responsveis pela sntese de colgeno e proteoglicanos que compem a substncia fundamental da cartilagem articular (1, 2). Portanto, fisiologicamente, o osso subcondral prov o suporte mecnico para cartilagem, os tendes e ligamentos conferem estabilidade, a cpsula articular produz o lquido sinovial que mantm a lubrificao da articulao e remove mediadores inflamatrios e a cartilagem articular absorve o impacto e favorece o movimento articular (2). Os ces geritricos podem ser acometidos por muitas doenas ortopdicas que afetam sua qualidade de vida, sendo que a mais comum a doena articular degenerativa (DAD), tambm conhecida como osteoartrite (3), e que acomete cerca de 20% dos ces (4). A doena responsvel por uma das principais causas de dor crnica nos ces (2). uma alterao no-inflamatria progressiva crnica das articulaes que provoca leso na cartilagem articular, alm de alteraes degenerativas e proliferativas no tecido sinovial, no lquido sinovial, e no tecido periarticular (1, 2, 5, 6) . Apesar de ser esse processo predominantemente no-inflamatrio, perpetuado por mediadores inflamatrios (1, 2, 5, 6, 7). Estes mediadores inflamatrios e enzimas proteolticas (citocinas, leucotrienos e metaloproteases) so liberados como resultado da leso membrana celular e juntamente com as clulas inflamatrias esto intrinsecamente envolvidos na cascata de eventos que levam a deteriorao da cartilagem articular. Portanto, o processo inflamatrio decorre da ao da fosfolipase A2 nos fosfolipdeos presentes na membrana celular, produzindo o cido araquidnico, que pela ao da cicloxigenase ou lipoxigenase produzem as prostaglandinas, os leucotrienos e os eicosanides (4).

O processo inflamatrio decorrente da injria cartilagem articular pode ser uma conseqncia de trauma-

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tismo direto e repetido, da instabilidade articular, da insuficincia de lubrificao associada a alteraes no fluido sinovial e na membrana sinovial, ou enzimas lisossmicas, como colagenase e catepsinas. Estas enzimas so capazes de degradar os proteoglicanos ou o colgeno e derivam de clulas inflamatrias (prostaglandinas, interleucinas e metaloproteases), clulas de revestimento sinovial ou dos prprios condrcitos (4, 8). A DAD pode ser causada por distrbios primrios ou secundrios. Causas primrias so reconhecidas raramente na prtica clnica e esto relacionadas idade avanada. Causas secundrias, devidas alterao da biomecnica articular respondem pela maior parte dos casos de DAD em pacientes veterinrios, entre elas est a displasia coxofemoral, a luxao patelar, a fragmentao do processo coronide, a no unio do processo ancono e a osteocondrose (3). Alm destas, so citadas a osteocondrite dissecante, as leses no ligamento cruzado cranial, a instabilidade articular e a m-unio de fraturas intra-articulares (9). O sinal clnico apresentado pelo co com DAD a claudicao, que pode ser aguda ou crnica e persistente ou intermitente. Articulaes afetadas de forma aguda podem apresentar inchao decorrente de derrame articular, mas este aumento de volume causado mais comumente por fibrose periarticular em casos de doena crnica. Diminuio na extenso de movimentos, crepitao palpvel durante movimento e instabilidade articular so comuns (5, 7) . A DAD costuma ser diagnosticada com base na histria clnica, no exame fsico e nas caractersticas radiogrficas (esclerose ssea subcondral, formao de cistos subcondrais, reduo do espao articular, e formao periarticular de ostefitos). Ainda pode ser feita a anlise do lquido sinovial, que revelar inflamao mnima ou ausente nas articulaes acometidas, diminuio da viscosidade, aumento do volume e do nmero de clulas fagocitrias mononucleares (6, 7, 9). Como a DAD uma doena crnica, multifatorial que leva incapacidade funcional progressiva, o tratamento deve ser tambm multifatorial e buscar a melhora funcional, mecnica e clnica do paciente (1, 10). O tratamento tem como objetivos: controle da dor, reduo do desconforto, diminuio dos sinais clnicos e da progresso da doena, proporcionando uma melhor qualidade de vida ao animal (3, 11). O tratamento para osteoartrite est dividido em duas categorias de abordagem: cirrgica e no-cirrgica. Na

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maioria dos casos, deve ser explorado um tratamento nocirrgico antes da ocorrncia de uma interveno cirrgica, porm a interveno cirrgica pode ser necessria para estabilizar a cartilagem, corrigir deformidades e aliviar o desconforto (12). Existem mltiplas estratgias de tratamento clnico, e que para obterem melhores resultados, devem ser abordados de acordo com cada paciente. Entre as mltiplas modalidades de tratamento encontram-se o controle da dor com uso de antiinflamatrios e analgsicos, uso de nutracuticos ou agentes modificadores da doena osteoartrtica (sulfato de condroitina e glicosamina), reduo de peso, programas de exerccios controlados, fisioterapia e alimentos teraputicos (4, 11). Independente do programa de manejo escolhido, a cooperao entre o proprietrio e o veterinrio vital para o sucesso da terapia (4). Para o tratamento farmacolgico, h uma ampla gama de medicamentos, cuja maioria adquiriu popularidade a partir do emprego em seres humanos (1). A terapia medicamentosa baseia-se comumente no uso de dois grupos de frmacos, os antiinflamatrios no esteroidais (AINES) (13) , que constituem a base do manejo clnico dos pacientes com DAD e os antiinflamatrios esteroidais (corticosterides). Alm dos efeitos antiinflamatrios conhecidos destas duas classes de drogas, estes frmacos tm efeitos diretos no metabolismo da cartilagem e podem estimular a sntese de interleucinas (4). Vrios so os mediadores liberados pelas clulas durante a inflamao, sendo as prostaglandinas e os leucotrienos os dois mais importantes. A etapa inicial na formao desses mediadores a fosfolipase A2 que se origina da ruptura do cido araquidnico de membranas celulares. Este cido araquidnico subsequentermente convertido em prostaglandinas ou leucotrienos pela cicloxigenase ou lipoxigenase. Portanto, a estratgia teraputica no manejo farmacolgico da inflamao o controle da liberao ou da produo de prostaglandinas ou leucotrienos ou, ainda, a inibio de sua ao biolgica (14). Os corticosterides diminuem a atividade da fosfolipase A2, impedindo a degradao do cido araquidnico nos mediadores pr-inflamatrios das prostaglandinas e dos leucotrienos. Portanto, inibem ambas vias da dor, a cicloxigenase e a lipoxigenase, desta forma diminuindo a resposta inflamatria (13, 15). Embora potencialmente benficos para enderear os componentes inflamatrios da DAD, o uso de corticosteri-

des para o tratamento de pacientes osteoartrticos controverso. Em muitos estudos, a inibio da atividade mittica, do crescimento celular e a inibio da sntese de colgeno pelos condrcitos expostos aos corticosterides foram documentadas. Em contraste, corticosterides reportadamente tem um efeito protetor em articulaes osteoartrticas, reduzindo a formao ou tamanho de ostefitos e diminuindo a sntese de mediadores inflamatrios (13). Os corticosterides causam perda de proteoglicanos, destruio da cartilagem articular, alm dos efeitos catablicos, de diminuio da massa muscular e fraqueza de tendes e ligamentos (4). Estes efeitos deletrios na articulao ocorrem, pois os corticosterides reduzem a liberao de enzimas que degradam os condrcitos e clulas sinoviais, inibem a sntese de proteoglicanos e colgeno pelos condrcitos, ocasionando depleo da matriz e progresso da doena (5, 16). Portanto, os corticosterides devem ser usados como ltimo recurso teraputico em quadros agudos e por perodos curtos (3, 7, 16). Nestes casos, indicado o uso da prednisona na dose de 0,5 a 1 mg/kg uma vez ao dia, com reduo da dose quando a resposta clnica for alcanada (3). A sntese de glicosaminoglicanos na cartilagem reduzida em 30% dos animais recebendo prednisona (4). Os efeitos colaterais sistmicos do uso de corticosterides esto relacionados supresso do eixo hipotlamohipfise-adrenal. Aumento na suscetibilidade a infeces, poliria e polidipsia secundrias, polifagia, alteraes comportamentais e de disposio, alm de diarria e pancreatite podem ocorrer nos animais (15). Os antiinflamatrios no esteroidais (AINES) so os agentes mais comumente prescritos para o manejo da dor na DAD por curto e longo perodo. Eles agem como analgsicos em uma variedade de classes determinados por reaes enzimticas que iro inibir a cascata de cido aracdnico (12, 16). Alguns so cicloxigenase (COX) no especficos no co, incluindo a aspirina, que o AINE mais comumente usado para a DAD (16), o cetoprofeno e o etodolac. Outros AINES so preferencialmente seletivos e inibem a cicloxigenase-2 (COX-2), como o carprofeno, deracoxib e o meloxicam. Os novos AINES como a tepoxalina, so inibidores das duas vias crticas da inflamao e da dor, interferindo nas cicloxigenases e na via da lipoxigenase (LOX) (2, 12). As doses comumente utilizadas para o manejo da DAD dos AINES so: cido acetilsaliclico, 10-20 mg/kg,

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PO, BID-TID; carprofeno, 2,2 mg/kg, BID ou 4,4 mg/kg, SID; deracoxib, 1-2 m/kg, SID; etodolac, 10-15 mg/kg, SID; meloxican, dose inicial de 0,2 mg/kg seguida de 0,1 mg/kg, SID e tepoxalina, dose inicial de 10-20 mg/kg seguida de 10 mg/kg, SID (2). Os AINES atuam, principalmente, no bloqueio da produo das prostaglandinas, interferindo na via da cicloxigenase. A inibio inespecfica desbalanceada da sntese de prostaglandinas pode induzir alteraes gstricas e renais pela falta de prostaglandinas constitucionais, necessrias para o funcionamento destes rgos. Alm disso, com o bloqueio da cicloxigenase, ainda pode haver uma resposta inflamatria paralela, devido sntese de leucotrienos, atravs da via da lipoxigenase (17). Um dos efeitos colaterais dos AINES, a ulcerao gastrintestinal, est associada inibio da sntese das prostaglandinas E2 e I2 que so responsveis pela manuteno da integridade da mucosa gstrica por manterem a sua irrigao e aumentarem as produes gstricas de bicarbonato e muco (14). A inibio s da COX-2 tem sido proposta com resultados de menores efeitos colaterais do que a inibio das duas isoenzimas. Considerando a funo de COX-1 e COX-2 na funo fisiolgica normal tais como na manuteno do fluxo sangneo renal, talvez haja um timo nvel de inibio da COX-1 e COX-2, que ainda deva ser determinado (2). A inibio da via COX leva o organismo a usar a via LOX como alternativa e prosseguir com a inflamao. A tepoxalina bloqueia ambas as vias, impedindo o processo com segurana. Estudos recentes demonstram que a inibio balanceada das vias COX e LOX produz o melhor efeito antiinflamatrio com o mximo de segurana, alm de preservar as funes fisiolgicas do organismo (17). A via LOX d origem aos leucotrienos, que aceleram o processo de ulcerao da mucosa gstrica atravs de recrutamento e ativao de clulas inflamatrias (neutrfilos), adeso de neutrfilos s clulas endoteliais, diminuio da microcirculao da mucosa gastrintestinal. Os leucotrienos tambm esto envolvidos em processos de degenerao articular (reabsoro ssea), o bloqueio da formao de leucotrienos preserva a integridade da mucosa gstrica, alm de limitar os danos articulares e promover alvio efetivo da dor (17). A tepoxalina possui seletividade por tecidos (baixa inibio da prostaglandina E2 no trato gastrintestinal),

portanto, inibe somente a sntese de prostaglandinas nos tecidos inflamados, no afetando as prostaglandinas do estmago e de outras partes do organismo. AINES tradicionais inibem a prostaglandina E2 e causam efeitos adversos gastrintestinais. A tepoxalina promove alta margem de tolerncia renal, pois sua excreo se d 99% atravs das fezes e apenas 1% atravs da urina, sendo segura para animais idosos e com doenas renais (17). Assim como em humanos, alguns antiinflamatrios no esterides podem funcionar bem para algumas pessoas, embora no funcionem para outras (2). Portanto, os mdicos veterinrios, embora resistentes realizao de testes de eficcia com os antiinflamatrios, podem e devem realiz-los por perodos de duas semanas com diferentes antiinflamatrios, a fim de determinar qual o que confere a melhor resposta clnica ao paciente. Idealmente, estes testes devem ser realizados com um repouso de duas semanas entre cada frmaco (4). Visto que o alvio da dor e o incremento das funes associados terapia medicamentosa podem resultar no uso excessivo de articulaes em processos degenerativos, qualquer protocolo teraputico dever ser contrabalanado com nveis controlados de exerccios, para que seja evitado aceleramento da destruio das articulaes (1) . Alm disto, os proprietrios de animais de estimao com DAD devem ser conscientizados de que no h cura para a doena, e sim um tratamento continuado durante toda a vida do animal baseado na seleo de medicamentos em regimes especficos (3, 16). Embora os mdicos veterinrios se sintam pressionados a oferecer resultados rpidos, como por exemplo, com o uso de corticosterides, a educao dos clientes crtica, pois o manejo da DAD vitalcio (4).

Os objetivos do tratamento da DAD so o alvio da dor e do desconforto; melhora do funcionamento articular, e controle da progresso da doena visando uma boa qualidade de vida aos animais. O tratamento deve agregar a triade reduo de peso, exerccios controlados e uso de agentes farmacolgicos, como as drogas modificadoras da doena osteoartrtica e os anti-inflamatrios. Tanto os antiinflamatrios esterides como os no esterides podem ser utilizados, porm, atualmente os esterides s ficam indicados quando outros meios teraputicos se mostrarem ine-

Consideraes finais

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ficazes. J os antiinflamatrios no esterides so sempre indicados de acordo com a resposta clnica do paciente. O uso do cido acetilsaliclico, do cetoprofeno, do etodolac, bem como, do carprofeno, do deracoxib, do meloxicam, ou ainda da tepoxalina depender da resposta clnica

do animal frente droga, devendo o mdico veterinrio levar em considerao para a escolha do medicamento, o grau de progresso da doena e a sade geral do animal, j que efeitos colaterais com o uso destes medicamentos podem ocorrer e os proprietrios devem ser alertados.

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