RESUMEN PSICOFARMACOLOGIA

Psicofarmacologa para el Equipo de Salud Mental

DEFINICION PSICOFARMACOLOGICA: psicofarmacologa es el estudio de las drogas que ejercen su funcin primordial sobre el Sistema Nervioso Central, evidencindose su accin, bsicamente, en el rea del comportamiento. DEFINICION BIOPSICOLOGICA: psicofarmacologa es el estudio de los mecanismos del comportamiento a travs de la manipulacin de la actividad nerviosa superior por medio de frmacos en experimentos controlados. DEFINICION CLINICA: En este caso hablamos de psicofarmacologa como el estudio de los frmacos que se utilizan para el tratamiento de los trastornos mentales en el hombre y de los principios, fundamentos y reglas que determinan su aplicacin. El plena dcada del 50 y pisando los recor-dados aos sesenta ya se perfilaba el pano-rama de los cuatro grandes grupos originales de la psicofarmacologa fundacional: 1 Neurolpticos 2 Antidepresivos 3 Ansiolticos 4 Antirrecurrenciales o estabilizadores del nimo Los mismos apuntaban a cuatro grandes en-claves de la psicopatologa tradicional: 1 Trastornos Psicticos 2 Trastornos Depresivos 3 Trastornos de Ansiedad 4 Trastornos Bipolares y Unipolares de carcter cclico y/o recurrencial

Consideraciones Introductorias en Clnica, Psicopatologa, Nomenclatura y Clasificacin.

La clnica consiste en el estudio del enfermo y su tratamiento. Es esencialmente prctica y personalizada. Acostumbramos a decir que el diagnstico es el paso inicial de un adecuado tratamiento. Esos primeros elementos nos permiten construir hiptesis sobre un ms all de lo observable. Veamos en el siguiente cuadro el resumen de aquello que estamos diciendo: Clnica 1 CAPTACIN DE INDICIOS 2 DE UNA REALIDAD COMPLEJA 3 PRODUCCIN DE CONOCIMIENTO INTEGRADO Y ABDUCTIVO 4 FORMULACIN DE HIPTESIS SOBRE ORGANIZACIONES 0 O EN SUPERFICIE Y PROFUNDIDAD 1 o DE FORMA TRANSVERSAL Y LONGITUDINAL

El indicio es un signo. Es algo que significa otra cosa, que denominamos objeto. Vale decir que un signo es un representante de un objeto de conocimiento. En medicina se habla de sntomas y signos. Tradicionalmente se distingui entre sntomas, que son los referidos por el paciente como fruto de su experiencia subjetiva, y signos propiamente dichos, que son aquellos que el mdico identifica y reconoce durante el examen del paciente. ha sido propulsado por el fundador de la semitica, Charles Peirce, quien plante tres formas de conocimiento: 1 Deduccin 2 Induccin 3 Abduccin Sabemos que mediante la deduccin vamos desde premisas generales al hecho singular y que, mediante la induccin, los hechos singulares nos permiten construir formulaciones de carcter general. La abduccin constituye el conocimiento conjetural, el nexo posible entre un observable y un inferible. Es la base del acto de conocer en clnica. un juego dialctico de idas y vueltas, de construcciones y deconstrucciones hipotticas. Se busca el diagnstico, y esto exige un conocimiento de lo general, una psicopatologa, en el sentido del estudio de la vida psquica anmala. En psicopatologa procuramos conocer las leyes generales que rigen la patologa de los fenmenos psquicos o mentales, a travs de la investigacin. Dividimos la psicopatologa en dos grandes sectores: psicopatologa descriptiva y psicopatologa analtica. Patologa analtica. 1. La psicopatologa descriptiva procura caracterizar con precisin los hechos de la vida psquica anmala, tanto desde el punto de vista general, estudiando las grandes funciones (atencin, memoria, percepcin, etc.), cuanto desde el punto de vista especial, estudiando los cuadros en que se organizan regularmente los fenmenos patolgicos, su presentacin y evolucin. Estos cuadros han merecido diferente concepcin de acuerdo al nivel epistemolgico que los define. Se habla, a veces de enfermedad, y otras de trastorno. Ambos trminos son diferentes y merecen alguna precisin, que haremos ms adelante 2. La psicopatologa analtica trata de establecer las leyes que rigen la produccin de los fenmenos que nos presenta la psicopatologa descriptiva. Estudia causas y mecanismo de accin de dichas causas (etiopatogenia). La etiopatogenia nos remite a la integracin de factores biolgicos, psicolgicos y sociales. La psicopatologa es una ciencia. La clnica es una actividad profesional, ejercida por el psiquiatra o psiclogo, en un vnculo con otro, paciente, con el fin de proporcionarle una ayuda particular que denominamos cura. Pues bien, una vez arribado al diagnstico, hemos de establecer un tratamiento que corrija las anomalas evidenciadas en el examen del paciente. Llamamos teraputica al estudio metdico y cientficamente fundado del tratamiento que proporcionamos a las evidencias psicopatolgicas llamadas enfermedades o trastornos. La teraputica se compone de diversas ramas: neuropsicofarmacologa, psicoterapia, musicoterapia, etc. La clnica, que es el acontecer del proceso diagnstico-teraputico, en el seno del vnculo terapeuta-paciente singular y concreto, se nutre pues de dos cuerpos referenciales de base cientfica: 1 Psicopatologa 2 Teraputica Pero, su vez, el hecho clnico ocurre en un determinado contexto sociocultural, dentro del marco institucional pertinente (cnsul-torio, servicio hospitalario, etc.). 2

Es imposible atender debidamente a un paciente, de manera vlida y confiable, sin tener como sostn un marco referencial constituido por: Una base psicopatolgica amplia Conocimiento de los fundamentos cientficos de la teraputica y de las reglas de aplicacin de sus componentes Adecuado manejo de los aspectos institucionales Comprensin de los elementos sociales y culturales indispensables B. Dao, diagnstico, enfermedad y trastorno diagnstico. Se trata de una representacin sinptica de una condicin clnica, eficiente, informativa y teraputicamente til. enfermedad, entendida cmo una alteracin en el curso de la vida humana que implica siempre las mismas causas (etiologa); actuando con iguales mecanismos (patogenia); con motivo de lo cual se afecta algn aspecto de la base orgnica (alteracin orgnica evidenciable); producto de lo cual la alteracin se expresa a travs de un lenguaje tpico (cuadro clnico); librada a su fuerza espontnea, tiende a un determinado curso (evo-lucin); y adems responde a la implementacin de un conjunto de medios de trata-miento (teraputica). Enfermedad Concepto unitario en lo referente a: 1 Etiologa 2 Patogenia 3 Alteracin orgnica evidenciable 4 Cuadro clnico 5 Evolucin 6 Teraputica Qu es un trastorno? Bsicamente, en forma primera y elemental, un sndrome, conformado por un conjunto tpico de sntomas, que aparecen de ordinario con caracterstica regularidad. El trastorno implica tres cosas: 1. Presencia de un malestar, un grado de sufrimiento psquico, que constituye el factor subjetivo referido por el propio paciente. 2. Alteracin de los rendimientos del individuo, por cuestiones deficitarias, y que es el factor objetivo develado por el examinador. 3. Existencia de un riesgo. Riesgo de sufrir mayor malestar, mayores alteraciones en el rendimiento y an el riesgo de perder la vida. Se trata del factor potencial, ligado a las posibilidades evolutivas. Tendremos pues dos tipos diferentes de diagnstico, clnico y epidemiolgico, segn podemos ver en este grfico. Diagnstico * Proceso de construccin conceptual a punto de partida de la experiencia - Enfermedades - Trastornos * Proceso de identificacin de los casos susceptibles de caber en dicha construccin - Clnico (Reconocimiento de casos en la consulta) - Epidemiolgico (Reconocimiento de casos en la comunidad)

C. Nomenclatura y Clasificacin

La nomenclatura es un listado de nombres de sntomas, trastornos y/o enfermedades. Llamamos clasificar a una actividad consistente en el hecho de ordenar fenmenos u objetos de acuerdo a sus caractersticas. La clasificacin de los trastornos mentales persigue el objetivo de ser sistemtica. una clasificacin permite favorecer la comunicacin dentro de una ciencia, facilitando el trabajo con aquellos objetos que se estudian. A travs de la nomenclatura y la clasificacin se transmite informacin, a la par que, en virtud de lo expuesto, se posibilita la investigacin. Nomenclatura y Clasificacin *Nomenclatura Listado de nombres de sntomas, trastornos y/o enfermedades *Sistema clasificatorio Conjunto de clases en las que pueden ubicarse fenmenos u objetos *Clasificacin Ordenamiento de determinados objetos de estudio, basndose en sus relaciones Propsitos de una clasificacin 1 Comunicacin dentro de una ciencia 2 Facilitar el trabajo con los objetos de estudio 3 Constituye una fuente de conceptos para la teora 4 Reduce la carga cognitiva de los conocimientos 5 Transmite eficientemente informacin 6 Posibilita la investigacin

1 El sistema CIE (Clasificacin Internacional de las Enfermedades ), obra de la Organizacin

Mundial de la Salud (OMS)

1 El sistema DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), realizado por la
Asociacin Americana de Psiquiatra (APA)

Caractersticas de los Sistemas Diagnsticos Operativos Internacionales (SDO) Tanto el DSM, como la CIE son herramientas sistemticas para trabajar en diagnstico estadstico de la consulta y diagnstico epidemiolgico comunitario. Adems sirven como criterios operativos en clnica e investigacin y tienen, por su alcance, carcter internacional. En sntesis, podemos decir que son, o pretenden ser: 1 Categoriales 2 Nomotticos 3 Politticos 4 Multiaxiales 5 Atericos (o plurales) Enfoque categorial Gracias a las categoras es posible clasificar los hechos, los objetos y las ideas y transformar as en conocimiento el material recibido por los sentidos. singular, universal, fenmeno, etc. El enfoque categorial en psicopatologa persigue el reconocimiento de clases diagnsticas precisas, homogneas, con lmites precisos y susceptibles de pertenecer a un orden clasificatorio. El enfoque categorial de los SDO es nosogrfico y tiene como objeto a los trastornos. Cules son las condiciones que favorecen el enfoque categorial?. Mencionaremos tres: 4

1 2 3

La homogeneidad de todos los miembros de una clase diagnstica Presencia de lmites claros entre las diversas clases Las diferentes clases deben ser mutuamente excluyentes

Homogeneidad, lmites precisos y criterios de exclusin concluyentes son metas o aspiraciones no concretadas en todos los casos o, ms bien, logradas en variable proporcin en cada una de las categoras. Enfoque dimensional Podemos decir que una dimensin, en psicopatologa, es un atributo o rasgo de variable magnitud, que presentan algunas o todas las personas y cuyo carcter patolgico est vinculado a la medida de la magnitud. Criterios Nomotticos Un criterio nomottico es un criterio estndar, vale decir un criterio que supone cierto trmino medio de la poblacin, de cuyo apartamiento depende la inclusin del caso en el criterio. En oposicin al criterio nomottico est el criterio idiogrfico. Este ltimo es personalizado y tiene en cuenta la caracterstica nica e irrepetible de la persona humana. Dice mucho, pero es difcil de comparar para la elaboracin de conclusiones generales. Sin duda, el criterio nomottico es ms apropiado para el trabajo estadstico y el idiogrfico para el desempeo clnico. Multiaxialidad Otra forma de proporcionar mayor informacin es la organizacin de los elementos clnicos en diferentes facetas que se denominan ejes. el sistema DSM se basa en cinco ejes, a saber: 1 Eje I: Trastornos clnicos y Otros problemas que pueden ser objeto de atencin clnica 2 Eje II: Trastornos de la personalidad y Retraso mental 3 Eje III: Enfermedades mdicas 4 Eje IV: Problemas psicosociales y ambientales 5 Eje V: Evaluacin de la actividad global Por otro lado, la versin multiaxial de la CIE-10, considera solamente tres ejes. Eje I: Todos los trastornos. Mentales, de la personalidad y somticos Eje II: Discapacidades evaluadas en Cuidado personal Funcionamiento ocupacional Funcionamiento en la familia Comportamiento social en general Eje III: Factores ambientales y circunstanciales, incluyendo problemas relacionados con el estilo de vida y con el manejo de las dificultades de la vida. Cules son los objetivos del diagnstico multiaxial?. Segn nuestro modo de ver, enumeramos los que siguen: 1 Reflejar diferentes facetas clnicas 2 Procesar informacin en distintos niveles 3 Enriquecer el diagnstico 4 Conservar precisin 5 Favorecer la operatividad 6 Facilitar el trabajo interdisciplinario

 Otros aspectos Qu pasa cuando un caso presenta particularidades que lo hacen caer en ms de un criterio, rigurosamente considerado? Vale decir, ante la presencia simultnea de ms de un diagnstico. Hay dos formas de ver la cuestin y ellas son: La jerarqua diagnstica La comorbilidad Desde el punto de vista mencionado en primer trmino, se considera que algunos cuadros presentan mayor jerarqua que otros y que, en caso de presencia simultnea, se debe efectuar el diagnstico de aquel que posee el atributo de mayor jerarqua. Feistein, en 1970, introdujo el concepto de comorbilidad. Se trata de la coexistencia de entidades clnicas en un mismo paciente, que puede ser de naturaleza diagnstica, patognica o pronstica Tradicionalmente imper en la psiquiatra el criterio de jerarqua diagnstica. Con el DSM paulatinamente se fueron introduciendo crite-rios de coexistencia sindromolgica. Sin embargo, la profusa conjuncin de comorbilidades, justifica, en ocasiones, las crticas de quienes sealan la inconsistencia de determinados diagnsticos y ven en esta circunstancia una muestra de la falta de rigor de las categoras creadas por las actuales construcciones.

Trastornos de Ansiedad. Teraputica Farmacolgica de los Trastornos de Pnico, de Ansiedad Generalizada y de Estrs Postraumtico
El Trastorno de Pnico o Trastorno de Angustia tiene como caracterstica principal la aparicin de crisis de angustia inesperadas, recidivantes que llevan al paciente a presentar un estado de preocupacin permanente por el temor de volver a padecer un ataque. El trastorno de angustia puede presentar o no agorafobia. La agorafobia es el miedo a padecer un ataque de angustia en una situacin donde no pueda escapar o no pueda ser ayudado. Esto provoca en el paciente situaciones de ansiedad y de evitacin de tipo fbica. Tratamiento del Trastorno de Pnico Generalidades Para el tratamiento farmacolgico del trastorno de pnico se utilizan benzodiazepinas y antidepresivos. Los objetivos del tratamiento son 1 1. Actuar sobre las crisis de pnico para impedir que aparezcan o para disminuir su intensidad y su frecuencia. 2 2. Actuar sobre la ansiedad anticipatoria, para que desaparezca o disminuya. 3 3. Actuar sobre las conductas fbicas de evitacin (hasta la de agorafbia), para que desaparezcan o disminuyan. El tratamiento farmacolgico se realiza de manera combinada: una benzodiazepina y un antidepresivo. En trminos generales, la utilizacin de las benzodiazepinas van a estar dirigidas a la supresin de los sntomas (tratamiento sintomtico) y el uso de antidepresivos a solucionar el problema que sustenta el trastorno (tratamiento de base). Se comienza con las dos drogas. Una vez que la accin del antidepresivo es efectiva se puede empezar a suspender la benzodiazepina. Esto sucede alrededor de las 6 u 8 semanas (es decir, entre un mes y medio y dos meses). Una vez que se disminuyeron las benzodiazepinas (o no, porque el cuadro clnico no lo permiti), el antidepresivo se va a mantener entre 9 y 12 meses para poder fortalecer la remisin del cuadro clnico. Es preciso recordar que la realizacin de psicoterapia en tratamiento combinado con los psicofrmacos presenta mayores ndices de mejora que el tratamiento hecho slo con drogas. Para el trastorno de pnico se utiliza la terapia cognitiva y conductual Benzodiazepinas 6

Las benzodiazepinas ms utilizadas en el trastorno de pnico son el alprazolm y el clonazepm. Con estas drogas se obtienen rpidamente y con baja probabilidad de efectos adversos los efectos antipnico buscados. El efecto adverso ms frecuente es una transitoria sedacin diurna.

Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologa del pnico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracin efectiva de esta droga en plasma de manera permanente. Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de pnico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS). Estos son eficaces sobre los ataques de pnico, sobre la ansiedad anticipatoria, sobre los temores agorafbicos y sobre los posibles sntomas de depresin acompaantes. Se va a comenzar con una dosis baja, ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad. Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como clnicamente efectiva. Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses. Los IRSS utilizados son: 1 1. Fluoxetina (Neupax; Foxetin): 10 mg. en la primera semana y despus subir hasta 20 - 80 mg. 2 2. Fluvoxamina (Luvox): comenzar por 25 mg. y llegar a 50 - 300 mg. 1 2 3 4 3. Paroxetina (Aropax; Psicoasten)): de 10 mg. en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg. 4. Sertralina (Zoloft; Atenix)): comenzar con 25 mg. y llegar a 50 300 mg. como dosis de mantenimiento. 5. Citaloprm (Humorap; Seroprm) : comenzar por 10 mg. e ir aumentando la dosis a partir de la primera semana de 20 a 50 mg. 6. Escitaloprm : 5 mg. los primeros 7 das y despus llegar a 10 o 20 mg.

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiognesis de causa farmacolgica, muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad. Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado crnico de malestar con sntomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacin aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo, presente durante un perodo de ms de 6 meses, que no est relacionado con otro trastorno del estado del nimo o de ansiedad. Su curso es crnico y fluctuante y es frecuente que el estrs lo agrave. 7

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG. Estas molculas son muy tiles para limitar o interrumpir los sntomas de ansiedad. Las benzodiazepinas que ms se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracin de accin mayor y de efectos adversos ms leves y acordes a la presentacin habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo). Dentro de las benzodiazepinas ms utilizadas estn: 1 1. el clordiazepxido (LIBRAX PLAFONYL): : 10 a 50 mg./da 2 2. el clorazepato (TRANXILIUM ) : 5 a 60 mg./da 3 3. el diazepm (VALIUM SAROMET ): 15 a 60 mg./da 4 4. el alprazolm (TRANQUINAL ALPLAX):: 1 a 4 mg./da 5 5. el lorazepm (TRAPAX EMOTIVAL ): 2 a 8 mg./da El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas), pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (ms de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recadas. Tambin se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsquicos limitados. En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo, hay que controlar la posibilidad de aparicin de tolerancia a la medicacin, lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba. De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacin para ver si los sntomas vuelven a aparecer. De no ser as, se intentar disminuirla hasta suspender la benzodiazepina. Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son: Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son: 1 1. La buspirona (Bespar) 2 2. Los IRSS: antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina. 3 3. La venlafaxina (Efexor) Trastorno por estres post-traumtico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicin a una situacin traumtica y reexperimenta el acontecimiento con sntomas de ansiedad y con sntomas de evitacin de los estmulos que estn en relacin con el trauma; y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacin o alerta. Los objetivos del tratamiento del trastorno por estrs postraumtico son: 1 1. Disminuir los sntomas intrusivos 2 2. Impedir la reactivacin de la situacin traumtica a partir de asociaciones a otros estmulos 3 3. Actuar sobre las conductas de evitacin 4 4. Actuar sobre la depresin y la anestesia afectiva 5 5. Reducir la hiperactivacin por evocacin del trauma 6 6. Disminuir la hetero y auto agresin y de la explosividad. Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estrs postraumtico son: IRSS Los frmacos de primera eleccin en el trastorno por estrs postraumtico son los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS). Los IRSS ms evaluados son: 1 1. Sertralina (Zoloft): 2 2. Paroxetina (Aropax) 3 3. Fluoxetina (Neupax) Benzodiazepinas: Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media. Se utiliza el clonazepm. Presenta en dosis de 1 a 6 mg. diarios una mejora en el insomnio, las pesadillas, las ideas intrusivas, la ansiedad y los flashbacks. 8

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (T.O.C.). Breve Revisin Bibliogrfica

El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad, manifestado con obsesiones, compulsiones o ambas, que causan perturbacin significativa en el rea social o personal. Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo. Deteriora sus vnculos interpersonales, aislndolo de la Sociedad. El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros aos de la vida adulta., pero tambin puede tener inicio en la infancia. La mitad de los pacientes tiene sntomas a los 25 aos y las tres cuartas partes a los 30. Se hall un inicio ms precoz en los hombres. Hiptesis sobre bases neurobiolgicas del T.O.C. Estudios por neuroimgenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacolgicas nos dan informacin a tener en cuenta para pensar en una hiptesis neurobiolgica en el TOC . hay una fisiopatologa en comn entre TOC y T DM. En estudios de neuroimgenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresin Mayor(L.R.Baxter) se vi elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter),cabeza del caudado, tlamo y corteza cngular anterior. En la DM ,en PET, mostraron disminucin del metabolismo de glucosa, y de flujo sanguneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo, ncleo caudado, comparados con sujetos control-normales. Baxter en 1989 refiere que la disminucin del metabolismo o flujo sanguneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comn en los tres tipos de depresin ,1Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresin en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC. Baxter concluye que en la Depresin disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo, aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal , caudado y tlamo. Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base. En el TOC se producira un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico. Criterios diagnsticos del T.O.C. segn el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones: Las obsesiones se definen como pensamientos, impulsos o imgenes recurrentes y persistentes que se experimentan en algn momento del trastorno como intrusos e inapropiados, y causan ansiedad o malestar significativos. Los pensamientos, impulsos o imgenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real. La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos, impulsos o imgenes, o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos. La persona reconoce que estos pensamientos, impulsos o imgenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de carcter repetitivo, que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesin o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente. El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencin o reduccin del malestar o la prevencin de algn acontecimiento o situacin negativos B- En algn momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales. C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar clnico significativo, representan una prdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo, sus relaciones laborales, (o acadmicas)o su vida social. 9

D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a l. E-El Trastorno no se debe a los efectos fisiolgicos directos de una sustancia (por ejemplo, drogas, frmacos) o de una enfermedad mdica. Caractersticas Clnicas Los comportamientos obsesivos compulsivos suelen existir muchos aos antes del que paciente llegue a la consulta .con un profesional .El inicio de los sntomas generalmente es gradual pero a veces es brusco. .Las obsesiones y compulsiones pueden ser ms de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo .Los sntomas mltiples son la norma.

Tipo de obsesiones 1 de contaminacin (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) 2 de agresin 3 de temores corporales 4 de simetra ,orden 5 de exactitud Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales: 1 temor al dao (a s mismo o a los dems) 2 sensacin de intranquilidad (amenaza inminente inespecfica). Tipo de compulsiones: 1 compulsin a la limpieza (lavado de las manos reiterados) 2 de chequeo y control (llaves de gas, desenchufar plancha, 3 apagar y encender luces varias veces, cerrar con llave la puerta en forma reiterada, leer el mismo prrafo varias veces, etc) La compulsin puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesin. Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especfico antes de apagar el gas o la llave de luz, rezar, etc) . El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a travs de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva. Las obsesiones y/o compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompandose de intenso malestar, caractersticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los dems sujetos. Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo, ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos debera demorarse o podra estar contraindicada. Pacientes con Depresin Mayor: Trastorno por estrs pos traumtico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad: Social, Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette 10

Diagnstico diferencial 1. Fenmenos obsesivoides normales Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo, interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente. 2. Trastorno obsesivo compulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado errneamente como TOC. Se distingue del TOC por la falta de obsesiones, compulsiones, rituales y ansiedad grave 3. Trastornos Depresivos 4. Otros Trastornos de Ansiedad Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada 5. Esquizofrenia

Trastorno Bipolar Trastorno Limtrofe de la Personalidad Psicofarmacologa.

Trastorno Bipolar
El cuadro otrora conocido como Psicosis Manaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desrdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP). Estos abarcan una serie de situaciones clnicas, que tienen en comn la existencia de ciclos alternantes, sobre todo, y por definicin, de los estados afectivos. Estadsticamente, los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con mana (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresin (el segundo diagrama). Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por ao, el TBP I es llamado de ciclado lento. Cuando el paciente padece ms de cuatro ciclos por ao, el TBP es llamado de ciclado rpido. Los pacientes de ciclado lento son, estadsticamente, mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado rpido. Estos ltimos responden, estadsticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de manas producen deterioro de las funciones cognitivas, muchas veces irreversibles, relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los lbulos prefrontales, destruccin y apoptosis neuronales, aumento de factores neurotxicos, y disminucin de factores neurotrficos. Dicho en pocas palabras, ciclar mata neuronas. Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP. Si el paciente tiene depresin alternante con episodios de hipomana, un cuadro de similares caractersticas a la mana pero de menor intensidad, se dice que tiene un TBP de tipo II. Al igual que el TBP I puede comenzar con depresin o puede comenzar como hipomana, puede ser de ciclado lento o de ciclado rpido. Un solo ciclo manaco ya determina que la enfermedad es de tipo I, aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomana. casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si estuviera regulando a bajas revoluciones Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto. De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina, primer anticclico con perfil antidepresivo, que tiende a estabilizar a los pacientes regulando en alta Drogas y esquemas de tratamiento En una mana aguda el tratamiento comienza con un antipsictico y una benzodiacepina. Se puede usar cualquier antipsictico, aunque lgicamente ahora preferimos los atpicos. 11

Luego se inicia el antirrecurrencial, que tarda unos das a semanas en comenzar a actuar, generalmente semanas. Cuando el paciente ya est estabilizado, se retira con prudencia el antipsictico, y queda con el antirrecurrencial. De por vida en TBP I y est en discusin cunto tiempo en el TBP II con episodio nico. Litio: La droga de primera eleccin sigue siendo el litio. Se absorbe muy bien, no tiene metabolismo heptico, no viaja unido a protenas y se elimina por rin. Por lo tanto, para dar litio el rin debe funcionar bien. Su vida media es aproximadamente de 24hs., por lo que se alcanza la meseta plasmtica en 5 a 6 das. En la prctica, pedimos Esto significa que entre la dosis ms pequea que produce efecto y la dosis txica hay muy poca distancia. Por lo tanto, el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos, y a la semana se hace una litemia. Se busca una litemia de entre 0,7 y 1,2. Menos de 0,7 no acta. Ms de 1,2 intoxica. Los primeros sntomas de intoxicacin por litio son diarrea, erupciones en la piel, una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria), y dificultades en la marcha. Si el paciente toma ms litio que el indicado, se puede morir . Bien administrado, el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la mana y su recurrencia. El paciente que toma litio no puede tomar analgsicos, ni antinflamatorios ni antifebriles, porque aumentan la concentracin de litio en sangre, con el consiguiente riesgo de intoxicacin. El nico que puede tomar es la aspirina. Tampoco puede tomar diurticos, por la misma razn. Si con litio el paciente no ha mejorado, y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial, o es de esos TBP que de antemano pensamos que sern malos respondedores al litio, los dos siguientes en la lista son el valproato (o su molcula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva, el divalproato) y la carbamazepina. Valproato y Carbamazepina: Ambas se absorben muy bien, pero el divalproato y mucho ms el valproato, suelen ocasionar algunas molestias digestivas, que suelen mejorar si se lo toma con las comidas. Ambas tienen metabolismo heptico (cuidado si el hgado est enfermo), y ambas pueden tener toxicidad sobre el hgado, aunque el divalproato es ms agresivo para el hgado que la carbamazepina. Pedir hepatogramas con periodicidad. Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco, buscando el efecto estabilizador. Ambas pueden interactuar a nivel del hgado, interfiriendo con el metabolismo de otros frmacos. Lamotrigina Es una droga nueva que est dando muy buenas resultados. Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo. Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratognicos, y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo. Se absorbe bien, casi no tiene metabolismo heptico, y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales). Tiene un efecto antidepresivo. Se va dando de a poco. Se comienza con una dosis mnima de 25 mg, y se va aumentando de a 25 mg recin cada 15 das. Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones alrgicas. Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina, que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones alrgicas. Parece ser eficaz en el TBP; pero es un frmaco nuevo y se necesita ms tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticclico. Topiramato 12

No es gran cosa como estabilizador, de modo que uno no lo indica en monoterapia, pero s en terapia combinada. Por qu? Porque tiene una ventaja que lo hace nico: hace perder peso. Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia heptica, ya que no se metaboliza en hgado y se elimina por rin. El rin tiene que funcionar bien.

NEUROTRANSMISION
comunicacin qumica entre las neuronas, mediante la liberacin en el espacio intersinptico de sustancias qumicas, los neurotransmisores. La definicin clsica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios: 1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axn de la neurona de una manera qumica o farmacolgicamente identificable, esto es debe poder ser identificado y medida su concentracin 3) debe interactuar con receptores postsinpticos, produciendo su liberacin el mismo efecto que la estimulacin de las neuronas presinpticas 4) su accin en el receptor postsinptico es vulnerable a determinada farmacologa, esto es puede ser bloqueada por la accin de antagonistas, y 5) su accin es terminada mediante un proceso activo, habitualmente recaptacin o destruccin enzimtica. Neurotransmisores clsicos La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comn. Son fabricadas a partir del aminocido tirosina, abundantemente presente en la dieta. Las neuronas transforman la tirosina en dopa, esta transformacin est mediada por la enzima tirosina hidroxilasa. La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminocidos aromticos. Esta es una enzima muy promiscua, ya que metaboliza numerosos substratos. La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica, es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena, la tirosina hidroxilasa. La disponibilidad de esta enzima, la tirosina hidroxilasa, es el principal regulador de la produccin de dopamina (y tambin de noradrenalina, que es un derivado de la dopamina). Si falta dopamina, aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa, y ms tirosina es transformada en dopa, y sta en dopamina. Si aumenta, la dopamina, sta inhibe a la tirosina hidroxilasa, y la cadena de produccin se detiene. 13

Cuando la dopamina se fabrica, la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcin de destruirla cuando sobra, que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa). Para proteger su dopamina de la MAO, la neurona la empaqueta en vesculas, donde la MAO no puede alcanzarla Son, tambin, las mismas vesculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacin, al terminar la accin sinptica. De esta manera, la neurona ahorra una enorme cantidad de energa y de tiempo, reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces. Esta cantidad de neurotransmisor, siempre re envasado en vesculas, y siempre disponible, se llama pool caliente del neurotransmisor. Todo esto que se ha dicho aqu sobre recaptacin, realmacenamiento, y reliberacin para la dopamina, vale tambin para la noradrenalina y la serotonina.

RECEPTORES DOPAMINRGICOS: VIAS DOPAMINERGICAS:

1) Va Tubero Infundibular: El bloqueo de los receptores dopaminrgicos en esta va (por ejemplo por antipsicticos tpicos o risperidona) produce aumento de prolactina, secrecin lctea, trastornos de los ciclos menstruales y de la libido. 2) Va Nigro Estriatal: El bloqueo en este lugar de los receptores dopaminrgicos, produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos. 3) Va Meso Lmbica: A este nivel la hiperdopaminergia produce sntomas psicticos productivos (alucinaciones y delirio) Para bloquear los receptores dopaminrgicos en este lugar es que se administran los antipsicticos, precisamente. 4) Va Meso Cortical: La cantidad de dopamina en esta va est en relacin directa con la atencin, las funciones ejecutivas, la memoria de trabajo, la organizacin y la motivacin. En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso lmbica y una hipodopaminergia cortical, lo que explicara los sntomas positivos y los negativos. El antipsictico ideal sera el que acte como antagonista dopaminrgico en la va meso lmbica y como agonista dopaminrgico en la va meso cortical. Ese es justamente el perfil terico de accin del aripiprazol: es agonista dopaminrgico parcial. Por lo tanto, donde hay mucha dopamina, como en la Va meso lmbica, acta como antagonista, y donde hay poca, como en la Va meso cortical, acta como agonista Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopaminrgicas en la va meso cortical: En el Trastorno por Dficit Atencional, hay un dficit local de dopamina, lo que produce alteraciones ejecutivas caractersticas. Una de las lneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracin de dopamina (bupropion, atomoxetina, metilfenhidato) La Neurotransmisin Noradrenrgica: Las neuronas noradrenrgicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopaminrgicas, e igualmente la almacenan en vesculas para protegerla. Pero en el interior de sus vesculas de almacenamiento de neurotransmisor, las neuronas poseen una enzima que slo est presente en las clulas noradrenrgicas: la dopaminabeta hidroxilasa, quien transforma la dopamina en noradrenalina, dentro de la misma vescula. 14

Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina: ser liberada, ser agonista, terminar su accin, ser recaptada y reempaquetada, o destruda. Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacin propia: la bomba de recaptacin de noradrenalina Tambin la noradrenalina, al igual que la dopamina, regula su propio fabricacin, mediante el sistema de producto final: la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del paso limitante, que se recordar es la primer enzima que interviene en la cadena, o sea la tirosina hidroxilasa. Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos, vamos a estar bloqueando la MAO, con lo que va a disminuir la destruccin de dopamina, noradrenelina (y tambin de serotonina). Esto (es el efecto farmacolgico buscado) aumenta la concentracin de neurotransmisores en el axn, los que inhiben (regulacin por producto final) al paso limitante, que es la primer enzima de la cadena, la tirosina hidroxilasa. La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena, ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida, la deja expuesta a la accin de otra enzima que anda por all y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos: la decarboxilasa de aminocidos aromticos. La decarboxilasa de aminocidos aromticos transforma la tirosina en tiramina, la cual a su vez es envasada en las vesculas de almacenamiento del neurotransmisor, quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estn empaquetando no es el ms adecuado. Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesculas en octopamina, la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial, esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia. La acumulacin de tiramina en las vesculas de almacenamiento tambin tiene otros efectos: produce un desplazamiento de la noradrenalina que est todava en las vesculas. Esta noradrenalina sale al citoplasma, y como la MAO est bloqueada, no es destruda. Termina saliendo al espacio intersinptico, sin necesidad de despolarizacin alguna, ni de docking vesicular a la membrana plasmtica. Esta liberacin de neurotransmisor, lenta pero constante, provocada por la tiramina, es un efecto de los antidepresivos IMAO, y tambin de los estimulantes, como las anfetaminas. Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de los IMAO), que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesculas. Cuando se agota el drenaje, se termina el efecto, el que recibe el nombre de efecto tiramnico. La tiramina en s, tiene un efecto vasopresor importante. Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesculas slo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente, lo que ocasiona su drenaje, y tambin (2)la transformacin de la tiramina en octopamina. Podr haber efecto estimulante tiramnico, podr haber hipotensin ortosttica; pero nada ms. Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina, lo que podr haber es una verdadera tragedia: una crisis hipertensiva muchas veces mortal, ya que la brusca elevacin de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO, que se encuentra bloqueada. El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comn en su qumica y en las vas de su formacin y degradacin, hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina, sea aplicable, tambin, casi sin diferencias a la neurotransmisin dopaminrgica. Lo nico que hay que tener en cuenta, como gran diferencia entre la transmisin serotonrgica, la noradrenrgica y la dopaminrgica, es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacin especfica, lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro. Hay antidepresivos no selectivos, que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacin; y estn los antidepresivos selectivos, que inhiben la recaptacin de uno solo.

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Neurotransmisin Serotonrgica: Hay muchas semejanzas entre la produccin y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina. El aminocido precursor, en vez de ser la tirosina, es el triptofano. Por lo tanto, la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa, y el producto de su accin es el 5hidroxitriptofano. El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminocidos aromticos, que la convierte en serotonina, la que es convenientemente almacenada en vesculas que la guardan para su liberacin, resguardndola del ataque de la MAO intracitoplasmtica. Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina, la produccin y liberacin de serotonina no es regulada por producto final, y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena. La produccin de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A, que detectan los cambios de concentracin del neurotransmisor en la sinapsis, y por heteroreceptores alfa2 noradrenrgicos, que regulan tambin la produccin de serotonina (ver tem anterior, sobre relacin entre efecto noradrenrgico y serotonrgico). Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accin siendo recaptada por una bomba de transporte especfica, en este caso la bomba de recaptacin de serotonina. Luego de ello, la serotonina es realmacenada en las vesculas presinpticas. La que no se almacena es degradada por la MAO.

BENZODIAZEPINAS
Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Pero tambin se indican en muchas otras situaciones, como por ejemplo en el insomnio, o como relajantes musculares, en las convulsiones, o como medicacin preanestsica en las cirugas Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad. Cuando un individuo experimenta una situacin que podra ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida, necesita una adaptacin. La seal de que la situacin le demanda un esfuerzo extra, un ajuste, es la ansiedad. Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicin de un peligro real. Esta ansiedad normal tiene la caracterstica de ser transitoria, dependiente de la situacin que la causa y de tener una intensidad acorde al estmulo que la origina. la ansiedad es una respuesta normal adaptativa, esta cede al desaparecer la exigencia de la situacin. Ansiedad patolgica La ansiedad no es normal cuando es persistente a travs del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estmulos externos que pueden provocarla. Y, adems, su intensidad es muy alta, quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo. La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayndose socialmente o teniendo conductas evitativas. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar, bsicamente, una excesiva ansiedad, preocupaciones exageradas, y miedos y temores desmedidos. asociados a sntomas fsicos como: los que tiene estmulo autonmico como la taquicardia, las palpitaciones, la transpiracin excesiva, la boca seca, los temblores o las sacudidas musculares, la palidez en la piel o el rubor; 16

 las molestias en el torax como opresin o dolor precordial y sensacin de nudo en la garganta; los sntomas respiratorios como hiperventilacin, disnea (sensacin de falta de aire); los sntomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespecficas, dolor de estmago y falta de apetito, hasta la alteracin del trnsito intestinal con diarreas, nauseas y vmitos; las molestias genitourinarias, como la poliuria; las manifestaciones msculoesquelticos, como tensin y dolores musculares, inquietud motora, temblores en manos y cara (latidos en los prpados o en los labios) o sensacin de debilidad corporal; los fenmenos neurolgicos como las cefaleas, los mareos, sensacin de inestabilidad, parestesias (hormigueo). Adems le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas reas de la vida. NEUROTRANSMISIN GABARGICA El GABA El GABA (cido gama-aminobutrico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Se forma en las neuronas a partir de su precursor, el glutamato, un aminocido excitatorio. Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesculas. Cuando aparece un estmulo nervioso que induce a la clula a actuar, las vesculas se acercan a la membrana presinptica, se adosan a ella y se abren hacia el exterior, liberndose el neurotransmisor GABA. Ya en el espacio sinptico, va a interactuar con los receptores GABA. Y, va a terminar su accin al ser retirada del espacio sinptico por efecto de la captacin neuronal (principalmente postsinptica)), y no neuronal (clulas de la gla). Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA: GABA A, GABA B y GABA C. Los tres, distintos y de localizacin diferente, actan produciendo la hiperpolarizacin de las clulas sobre las que actan. Se considera que a partir de la interaccin de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos clnicos importantes de estas drogas. Los receptores GABA A se encuentran en el SNC. Son postsinpticos, y estn localizados tanto en el cuerpo, como en las dendritas y en los axones de las neuronas. Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionforo del cloro). El neurotransmisor GABA, que tiene funcin de agonista al unirse con el receptor GABA A, produce una apertura del canal inico con un aumento del pasaje del cloro hacia la clula. Esto produce una hiperpolarizacin del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona, y as se inhibe su descarga elctrica. Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepnico o receptor benzodiazepnico central (BZ). Es un sitio de unin para las benzodiazepinas distinto (alostrico) al sitio en el que se une el GABA. Cuando las benzodiazepinas interactan con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unin al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal inico se abre. Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA. Tipos de interaccin de las drogas con los receptores GABA A : Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a l, puede provocarle varios efectos. Estos efectos van a ser distintos segn la actividad intrnseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor. As nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos, de agonistas parciales, de antagonistas, de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos. Pero, slo los agonistas tienen actividad intrnseca y van a estimular una respuesta biolgica, es decir, que van a provocar por s mismos un cambio en la estructura sobre la que acten. Los antagonistas, en cambio, sin actividad intrnseca, van a funcionar impidiendo la accin de alguna molcula agonista. 17

Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A. Esto quiere decir que tienen afinidad por l y que tienen actividad intrnseca sobre ese receptor. A la vez, son moduladores alostricos positivos, estimulando la unin del neurotransmisor GABA sobre el receptor, aumentando la frecuencia de aperturas del canal inico, lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la clula. El flumazenil es una molcula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas. Como es un antagonista benzodiazepnico, tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre l actividad intrnseca. No produce cambios por s mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accin de las benzodiazepinas. Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcin que tiene el GABA de abrir los canales de cloro, al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accin de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen, en una neurona postsinptica, al Rc GABA A (que es un canal inico controlado por ligando), este permite la entrada de mayor cantidad del anin cloro (Cl - : es un elemento de carga negativa) a la clula. Al entrar cloro a la neurona, esta se hiperpolariza (se vuelve ms negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad elctrica como manera de llevar la informacin hacia la siguiente sinpsis. Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacin aleja a la neurona de su umbral de disparo. As se inhibe la descarga elctrica de la neurona postsinptica. Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cul es la potencia que tiene en comparacin con otras drogas del mismo grupo. As sabremos aproximadamente cul es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto. Una droga es ms potente que otra cuando en una curva dosis/efecto o dosis/respuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocintica de las benzodiazepinas: 1. Vas de administracin: Oral: es la va ms utilizada para las benzodiazepinas, ya que son molculas con buena absorcin en el tubo digestivo. Sublingual: es una va ms directa para la llegada a la circulacin sistmica. Las drogas utilizadas en esta va son lorazepm, alprazolm y clonazepm Intramuscular: La benzodiazepina de eleccin para el uso intramuscular es el lorazepm. Tambin se utiliza el midazolm como hipntico. El resto tiene una absorcin imprecisa por esta va. Endovenosa: Se utiliza en situaciones de agitacin extrema para lograr una sedacin rpida: diazepm, lorazepm, midazolm Absorcin: Las benzodiazepinas tienen buena absorcin cuando son utilizadas por va oral. El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas.

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Este tiempo de absorcin nos va a dar la velocidad de inicio de la accin. De esta manera podremos elegir la molcula ms adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr. As, si buscamos un frmaco inductor del sueo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia, necesitaremos una molcula que tenga una absorcin rpida. Representado en la curva farmacocintica, veramos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracin del frmaco, formando un pico hacia arriba. Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el sueo, podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde ms tiempo en aparecer, sabiendo que en general los frmacos que tardan ms tiempo en ser absorbidos adems tienen sus picos de concentracin ms extendidos. 2. Distribucin. Una vez que entran en los vasos sanguneos y, como las benzodiazepinas son muy liposolubes, necesitan ser transportadas por las protenas plasmticas, a las que se unen en una proporcin importante. La distribucin de las benzodiazepinas es amplia, por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo. la fase alfa, que es la expresin de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacin. Esta fase depende de la vida media de distribucin. Pero, por el pasaje de las molculas desde la sangre en direccin a los tejidos, llega un momento en que la concentracin de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma. Y para volver a equilibrarse salen las molculas, en sentido contrario, desde los tejidos hacia los vasos sanguneos. Es la etapa de redistribucin. Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales. Y en la curva farmacocintica de concentracin tiempo, se ver que la concentracin de la benzodiazepina disminuye pero ms lentamente. Lo que sucede en este caso, es que la droga vuelve al plasma, aumentando su concentracin y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacin y la excrecin, que es una manera ms lenta de desalojar a la droga de la circulacin que cuando se distribuye rpidamente hacia los tejidos. Se llama a esta etapa, la fase beta, y depende de la vida media de eliminacin.

As, los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente. Este pasaje desde los tejidos a la sangre, permite que la 19

droga que previamente se haba acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC, sitio de accin de la droga. Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoenceflica, ya que deben actuar sobre el SNC. En las mujeres, durante el embarazo, atraviesan la placenta y llegan al feto. 3. Metabolismo. Vida media. Duracin de accin. Como vimos, la vida media de eliminacin (t ) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas molculas cuando se administren en dosis repetidas. As, la t influye tanto en la duracin de la accin como en la acumulacin del frmaco en el organismo. Vemoslo en el siguiente cuadro

4. Eliminacin: se realiza por medio del metabolismo y de la excrecin Metabolismo: Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en molculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecin renal. Excrecin: Como vimos, es por orina a travs del mecanismo de filtrado renal. Por esto la molcula es previamente transformada en hidrosoluble. Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas para despus sealar sus indicaciones, ya que ambas estn en estrecha relacin. 1. Ansioltica: disminuye o suprime la ansiedad. Da sensacin de tranquilidad y disminuye la tensin psquica y fsica. 2. Sedante: es la accin por la cual el individuo ve mermar su actividad general, donde disminuye su tiempo de reaccin, con limitacin de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencin y la concentracin) y dificultad para la coordinacin motora (ataxia). Esta accin es las que provoca la sedacin diurna o efecto resaca. 3. Hipntica: Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse; facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estmulo mayor para que pase del sueo a la vigilia). As, proporcionan una menor cantidad de despertares. Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del sueo). Con respecto al tiempo global del sueo, lo aumenta. 4. Anticonvulsivante: El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusin de la actividad epilptica. Las benzodiazepinas ms anticonvulsivas son el flunitrazepm, el clonazepm, el bromazepam y el niitrazepm. 5. Relajante muscular: La droga ms utilizada para la miorrelajacin es el diazepm. Por otro lado, el clonazepm produce relajacin muscular en dosis no sedantes, no as el diazepm. 6. Antipnico: Se llama as a la accin de algunas benzodiazepinas que evitan los sntomas del ataque de pnico, como el clonazepm y el alprazolm principalmente, y tambin el lorazepm. Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad: a) Trastorno de ansiedad generalizada. 20

b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de pnico. Crisis de pnico c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales. Reaccin aguda al estrs d) Ansiedad debida a condiciones mdicas: Endoscopias, cateterismos; preanestesia y postquirrgicos; ansiedad por retirada del respirador; sndromes dolorosos de corta duracin; infarto agudo del miocardio. 2 Insomnio: Induccin y/o mantenimiento del sueo 3 Fobia social 4 Depresin con ansiedad 5 Abstinencia alcohlica 6 Agitacin psicomotriz a) Agitacin psictica b) Agitacin psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacin manaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicticos: a) Reacciones distnicas agudas o mioclnicas b) Acatisia c) Disquinesias tardas 8 Sndromes convulsivos: a) Epilepsia b) Estatus epilptico Tolerancia Es la disminucin del efecto manteniendo la misma dosis, o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto. Las BZD de vida media larga prcticamente no presentan el fenmeno de tolerancia. El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia, de accin corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo. Las de mayor riesgo son el lorazepam, el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepm, el clorazepato y el clonazepm. Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce. Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente. La dependencia es tanto psquica como fsica. Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo, el rebote con los sntomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con sntomas nuevos asociados. Abstinencia Se produce por la suspensin brusca de las benzodiazepinas. Las manifestaciones clnicas son: ansiedad, irritabilidad, insomnio, disforia, cefaleas, foto y audiosensibilidad, dolores y contracturas musculares, temblor, sudoracin, nuseas, anorexia, molestias abdominales, taquicardia e hipertensin sistlica leve. Cuando se produce un sndrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas, crisis de pnico, ideas paranoides, despersonalizacin, delirios, sndrome confusional y convulsiones.

ANTIDEPRESIVOS
Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresin. La hiptesis monoaminrgica fue formulada por Schildkraut en 1962, y se refiere al papel de las monoaminas, noradrenalina, serotonina y dopamina, en el trastorno depresivo. Durante aos se pens acerca de las deficiencias en la neurotransmisin nerviosa, que eran corregidas por los antidepresivos. Clasificacin de los antidepresivos 1 1. Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 21

2 3 4 5 6 7

2. 3. 4. 5. 6. 7.

Antidepresivos tricclicos clsicos Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Inhibidores mixtos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina Inhibidores mixtos de la recaptacin de noradrenalina y dopamina Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina Antidepresivos con otro mecanismo de accin

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actan inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo, por lo tanto, que la misma pueda ejercer su accin. En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoaminrgicos. Favorecen su degradacin por oxidacin. Los IMAO, al unirse a esta enzima, le impiden ejercer efectos. Entonces, aumentan la disponibilidad de monoaminas. La unin entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y, adems hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO, la A y la B. Los primeros frmacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente, pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis. Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO. Ms adelante aparecieron molculas que se unen en forma reversible, y adems, con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO. Es necesario saber que la noradrenalina, la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A, que sera la de mayor implicacin en la depresin, porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2.

Antidepresivos tricclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accin, en este lo haremos con uno vinculado a la estructura qumica. La nomenclatura de antidepresivos tricclicos obedece a que su estructura orgnica est formada por tres anillos. Su accin antidepresiva fue descubierta por Kuhn 15, cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis. La imipramina fue el primer antidepresivo tricclico e inaugur una etapa importantsima en el tratamiento de la depresin. El grupo es conocido por todos los clnicos y se utiliz en cualquier clase de depresin. La accin antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina, serotonina y, ms dbilmente, de dopamina. Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histaminrgicos, colinrgico-muscarnicos y alfa 1. El bloqueo del receptor H1 ocasiona sueo y ganancia de peso. La accin anticolinrgica provoca sequedad de boca, estreimiento, visin borrosa y trastornos prostticos en el varn. El bloqueo alfa 1 genera hipotensin arterial, fundamentalmente de tipo ortosttica. La eficacia de los tricclicos entra en conflicto con su eficiencia. Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad clnica, pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y, an abandono del tratamiento. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina fueron los primeros psicofrmacos desarrollados en forma racional. Hemos hablado de los IMAO y los ATC, cuyos hallazgos se dieron de manera diferente, que podemos calificar como accidental. Con los IRSS el proceso llev a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accin (LA) de los frmacos antidepresivos. El propsito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisin sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacin de serotonina. 22

pasos que tiene que cumplir un frmaco para producir efectos clnicos: 1 1. Llegar al LA y actuar sobre l. Recordemos que este lugar de accin puede ser, por ejemplo, (entre otras posibilidades que no vamos a considerar aqu en aras de la simplicidad expositiva), una bomba de recaptacin neuronal, una enzima, un receptor. 2 2. Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 3. Generar activacin o inhibicin en ese punto, lo cual constituye el mecanismo de accin. Los IRSS son hoy, para muchos, drogas de primera eleccin en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altsima relevancia en la teraputica de muchos trastornos (trastorno de pnico, TOC, impulsividad patolgica, trastornos de la conducta alimentaria, etc.). Algunas investigaciones demuestran que la administracin de IRSS (en relacin a la administracin de placebo): 1 Aument la interaccin social 2 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo), impulsividad y hostilidad Inhibidores mixtos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos duales En este grupo existen tres frmacos actualmente, que merecen ser mencionados: 1 Venlafaxina 2 Milnacipram 3 Duloxetina Los tres comparten la caracterstica de actuar en los mismos LA. Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacin de serotonina y de noradrenalina, para ejercer sus efectos clnicos. Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina y dopamina En este apartado est el bupropin, que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante. Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es dbil y los efectos clnicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacin. En tal sentido podra considerarse un frmaco precursor o prodroga 9. Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones, observada en un 0,4% de los casos, por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo. Por su carcter estimulante puede generar ansiedad e insomnio. Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenmenos psicticos en terrenos de predisposicin. El bupropin se utiliza en la deshabituacin tabquica y tambin en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas, en el perodo de supresin de la droga de dependencia. El bupropin parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresin en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable. Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina. En los estudios de investigacin se prob su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos, con episodio depresivo mayor y distimia. Su perfil de accin pareca bsicamente de naturaleza activante y particularmente til en depresiones severas. Los efectos colaterales ms frecuentes estn emparentados con los efectos proadrenrgicos (boca seca, por aumento de la saliva espesa, sntomas de carcter urinario en el varn, por estimulacin de los receptores 1, hipotensin). Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacin de NA, que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos tricclicos. Antidepresivos con otros mecanismos de accin Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accin ms complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisin. 23

Sabemos que el estmulo de los autorreceptores 1 presinpticos inhibe la liberacin de noradrenalina. El estmulo de los auto y heterorreceptores 2 presinpticos inhibe la liberacin de noradrenalina y serotonina causados por estmulo nervioso. Por tanto, siguiendo con este razonamiento, el bloqueo 1 aumenta la liberacin de NA. El bloqueo 2 aumenta la liberacin de NA y de 5-HT. Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores . La mianserina de los 1, solamente. La mirtazapina de los 1 y 2. Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisin noradrenrgica y la mirtazapina tanto la noradrenrgica como la serotoninrgica, comportndose como un dual 2 La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo. La hipnoinduccin poderosa de ambos frmacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompaa a la depresin. Comparten la dificultad de generar aumento de peso. Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicin de la recaptura de serotonina, conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT. La trazodona inhibe la recaptura de serotonina, bloquea el receptor 5-HT 2 y acta a travs de su metabolito activo, la m-clorofenil-piperazina ( mCPP)2. La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5HT1D11. Finalmente, su efecto resulta en una mejora de la neurotransmisin serotoninrgica. El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncin sexual de los ADP con perfil serotoninrgico. Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H, por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del sueo. Esta propiedad tambin lo hace favorecer el aumento de peso. La nefazodona bloquea la captacin de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5HT2. Tiene un metabolito principal que es el -hidroxinefazodona, hay un segundo metabolito, el desmetil-hidroxinefazodona y, finalmente, el mCPP12. Su accin antihistaminrgica y bloqueante 2 es menor, en relacin a la trazodona. Como ella, no provoca disfunciones sexuales. Respecto a estos dos frmacos podemos decir que son potentes antagonistas 5HT2 y bloqueantes de la recaptacin de serotonina . Debemos recordar que existe un frmaco inhibidor selectivo de la recaptacin de dopamina, el amineptino. Desde principios de la dcada del 80 fue utilizado, hasta que se suspendi la comercializacin pocos aos atrs, porque los sistemas de frmaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia. es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos. Aumenta la recaptacin de serotonina, efecto opuesto al que ejercen los IRSS. Esto no constituye una accin paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple. En efecto, algunos autores sealan que en la depresin existe una disregulacin de los mecanismos serotoninrgicos 11, ms all de una sencilla cuestin de exceso o de dficit. Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacin entre neuronas en el circuito serotoninrgico. Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas. Puede reducir la secrecin de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estrs. Existe alguna comprobacin de su accin en el hipotlamo reduciendo el CRF. Todo esto redundara en un incremento del neurotrofismo hipocampal, que est disminudo en los organismos bajo estrs. Tiene un efecto, tambin, sobre la transmisin colinrgica, la cual mejora.. No acta sobre los receptores histamnicos, muscarnicos ni tampoco sobre los adrenrgicos. Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacin en contextos clnicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves, distimias y como un buen ansioltico. Se puede administrar en la depresin asociada al alcoholismo. IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D, Stelapar) Tricclicos Imipramina (Tofranil, Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol, Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) 24

Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Fluoxetina (Prozac, Foxetin, Neupax, Saurat) Sertralina (Zoloft, Atenix, Irradial, Insertec) Paroxetina (Paxil, Aropax, Psicoasten, Meplar, Neurotrox) Citalopram (Seropram, Psiconor, Humorap, Zentius) Escitalopram (Lexapro, Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacin de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor, Elafax, Sesaren) Milnacipran (Dalcipran, Ixel) Duloxetina (Cymbalta, Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacin de noradrenalina y dopamina Bupropion (Wellbutrin SR, Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accin Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron, Comenter, Noxibel) Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicticos
Bajo el calificativo de psicticos se agrupan sntomas que pueden aparecer en diversas situaciones clnicas (esquizofrenias, trastornos de ideas delirantes, trastornos del estado de nimo, demencias, delirium, trastornos de la personalidad y otros). La prescripcin de antipsicticos se abre a un abanico de diferentes cuadros. Cambia segn cada uno de ellos el esquema teraputico en cuanto a dosis, duracin del tratamiento y posible asociacin con otros agentes farmacolgicos. La eleccin de un antipsictico en cada caso particular depender de: 1 Las distintas dimensiones sintomticas sobre las que plasmen su efecto 2 Su perfil de efectos adversos. 3 Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos) Sistemas de neurotransmisin involucrados en el efecto antipsictico 1 Dopamina 2 Acetilcolina 3 Serotonina 4 Glutamato La accin de las molculas farmacolgicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisin depende de: 1 Los receptores que toca 2 El tipo de accin sobre los receptores 3 El tiempo de accin sobre los receptores 1 El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta, su va de pertenencia 2 Las interacciones entre las distintas vas o circuitos 4.- Clasificacin de los antipsicticos segn sus patrones de actividad Con patrn tpico Con patrn atpico

5.- Antipsicticos convencionales

El conocimiento del mecanismo de accin de estas molculas posibilitar entender sus efectos teraputicos y adversos. Actan bsicamente ejerciendo acciones de bloqueo de 25

receptores. Los receptores afectados son los dopaminrgicos D2, los colinrgicos o muscarnicos M1, los adrenrgicos alfa 1 y los histamnicos H1. Como podr desprenderse de la lectura de este material, del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsictico. No obstante, habr que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinpticos en la va mesolmbica el responsable de su eficacia en la reduccin de sntomas psicticos positivos. El bloqueo de los receptores D2 en otras vas neuronales puede ocasionar efectos indeseables, a saber: 1 En la va dopaminrgica nigroestriatal siendo una va que controla los movimientos, su afectacin se traduce como un sndrome extrapiramidal (SEP 1 En la va mesocortical: produce un empeoramiento de los sntomas negativos de psicosis. Este efecto se conoce como sndrome deficitario inducido por neurolpticos (NIDS). 2 En la va tbero infundibular: se asocia a desajustes hormonales, un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecin de leche por la glndula mamaria) en ambos sexos. El bloqueo de los receptores M1, alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacin. 1 Bloqueo M1: visin borrosa, retencin urinaria, constipacin. 2 Bloqueo alfa 1: mareo, disminucin de la presin arterial y disfunciones sexuales. 1 Bloqueo H1: sedacin y aumento de peso. Una complicacin rara y grave (idiosincrtica) del tratamiento con neurolpticos es el llamado sndrome neuroltico maligno: fiebre, rigidez, acinesia, hipertensin, taquicardia, alteraciones cognitivas. Guardara cierta correspondencia con la catatona. Constituye una urgencia mdica. Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolinrgicos o adrenrgicos tiene una gran variabilidad interpersonal. Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis mnimas. Farmacocintica de los antipsicticos clsicos Se absorben bien por va oral, aunque sufren un importante efecto de primer paso heptico. Farmacodinamia de los antipsicticos convencionales Est dada por la distinta afinidad de cada molcula por las cuatro clases de receptores mencionadas. A mayor afinidad por D2, efecto ms incisivo sobre los sntomas psicticos y mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por M1, efecto ms sedativo y menor incidencia de SEP. Haloperidol sera ejemplo del primer caso: incisivo. Levomepromazina del segundo: sedativo. Entre ambos, como droga de transicin, se puede mencionar la tioridazina. La tioridacina era una buena opcin antes de la proliferacin de molculas atpicas para los pacientes que sufran de SEP. Su inconveniente fundamental radicaba en su rango teraputico relativamente bajo, dado por su posibilidad de producir alteraciones cardacas por encima de cierto nivel.

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6.- Antipsicticos atpicos

La separacin entre eficacia clnica y produccin de sintomatologa extrapiramidal define a este grupo de antipsicticos. Ms all de la importante ventaja que implica este hecho, superan a los antipsicticos convencionales en el tratamiento de los sntomas negativos. Por un lado, no producen el sndrome deficitario inducido por neurolpticos y, adems, causan mejora de los sntomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella. Por su mecanismo de accin, trascienden la teora dopaminrgica sobre la fisiopatogenia del cuadro. Bloquean, como los convencionales, receptores dopaminrgicos D2 y suman el antagonismo serotoninrgico 5HT 2 a. Muestran la interaccin entre los sistemas de neurotransmisin dopaminrgico y serotoninrgico. Caractersticas 1 Menos SEP 2 Menor incidencia de discinesia tarda 3 Mejora de sntomas negativos 4 Bloqueo serotonn dopaminrgico El bloqueo D2 en la va mesolmbica .explica la disminucin de los sntomas positivos. Pero hay otras dos cualidades la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre sntomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras vas. Va nigroestriatal: va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos. En ella, la serotonina se opone a la liberacin de dopamina. El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2. Explica la baja produccin de SEP o discinesias tardas. Va tuberoinfundibular: va del hipotlamo a la glndula pituitaria. Como en la va anterior, la serotonina inhibe la liberacin de dopamina. Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y, a la inversa, la serotonina la estimula. El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accin . Por la regulacin recproca sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atpicos tienen, por lo tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina. Va mesocortical: el dficit primario de dopamina en esta va estara involucrado en los sntomas negativos de esquizofrenia. El dficit secundario a la administracin de neurolpticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS . Los atpicos pueden incrementar la liberacin de dopamina en esta va y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensin negativa de la esquizofrenia. 27

6.1.- Clozapina Prototipo de antipsictico atpico. Posee un complejo mecanismo de accin: bloqueo D1, D2,D3,D4, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7; inhibicin de recaptacin de serotonina y de noradrenalina; bloqueo alfa 1 y alfa 2; bloqueo M1 y H1. Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (cada de los glbulos blancos) en el 1 3% de los casos, generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento. Como esta cada puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud. Siendo el primer antipsictico atpico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se converta en droga de eleccin ante el fracaso de los antipsicticos convencionales. Requiere un recuento de blancos que se realiza a travs de hemogramas peridicos (semanales al inicio y mensuales despus). Puede producir obesidad, hipotensin ortosttica, sedacin, efectos anticolinrgicos, importante sialorrea y disminucin del umbral para las convulsiones. 6.2.- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina, es un antipsictico altamente eficaz y utilizado. Se trata de una droga con un amplio perfil farmacolgico con afinidad elevada por los receptores serotoninrgicos y dopaminrgicos. Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesolmbica en relacin con la actividad estriada (conforme a su patrn atpico). Tambin tendra efectividad sobre los sntomas afectivos secundarios. Farmacocintica Su absorcin por va oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos. Alcanza el pico plasmtico de 5 a 8 horas despus de administrada la dosis. Se puede indicar en una sola dosis diaria. Su vida media es de 30,5 horas. Tiene alta unin a protenas plasmticas (93%). Se metaboliza en hgado por conjugacin y oxidacin. Su eliminacin se produce fundamentalmente por va renal. Efectos adversos El ms comn de los efectos adversos es el aumento de peso. El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacin de las enzimas hepticas. Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo. Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer. Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal. Algunos pacientes registran fiebre. Otros efectos posibles son: somnolencia, sensacin de mareo, estreimiento, boca seca, rinitis, faringitis. Taquicardia sinusal reversible. Su potencial de dependencia o abuso es prcticamente cero. 7.3.- Risperidona Categorizada dentro de los atpicos, cumple con el perfil del antipsictico ideal: el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre sntomas positivos y negativos. Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 das del inicio del tratamiento, con variaciones interpersonales. La aparicin de la risperidona constituy una solucin eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicticos convencionales: los sntomas deficitarios, la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacin y las frecuentes recadas y reinternaciones. Si bien la clozapina ya haba mostrado un efecto sorprendente superando a las molculas tpicas, su uso se restringa debido a la incidencia del 1 3% de agranulocitosis potencialmente letal. Era un antipsictico de segunda eleccin, empleado cuando se probaba la resistencia a la teraputica con las molculas convencionales.

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La risperidona marc un punto de inflexin en el tratamiento con antipsicticos. Al carecer de complicaciones hematolgicos pudo ubicarse como droga de primera lnea en el abordaje de los cuadros psicticos. Es una de las molculas ms utilizadas en la prctica clnica. A las 2 horas de su administracin alcanza la concentracin plasmtica mxima con una vida media de 24 horas aproximadamente. Es posible administrarlo en una sola dosis diaria. Puede producir aumento de peso, aunque menos que con otros antipsicticos. Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es prcticamente similar al placebo, pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracin de prolactina. 6.4.- Ziprasidona Posee un perfil farmacolgico nico: adems del patrn ASD antagonista serotonn dopaminrgico - es agonista 5 HT1A, antagonista 5HT1D, antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacin de serotonina y noradrenalina. Lo importante de recordar de este perfil farmacodinmico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresin asociadas a la sintomatologa psictica. Farmacocintica Posee una vida media de 4 5 horas. Requiere ser administrada en dos dosis diarias. Administrada con los alimentos, su absorcin aumenta en un 100%. Alcanza una concentracin estable en sangre luego de dos o tres das del inicio de su administracin. Tiene una alta unin a las protenas plasmticas (99%). Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450. Esto limita notoriamente la produccin de interacciones con otras drogas. El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona. Su eliminacin es fundamentalmente renal. Efectos adversos Puede causar como efectos adversos ms comunes somnolencia y mareo. Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT. Es el antipsictico con menor potencial para producir aumento de peso.

6.5.- Quetiapina Antagonista serotonn dopaminrgico (ASD). No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis. Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejora de los sntomas negativos. En la prctica clnica su efectividad no es mayor que la de otras molculas de segunda generacin. Se reportan informes que sealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicticos. Se postula que podra ser el antipsictico de eleccin para los sntomas psicticos en la enfermedad de Parkinson. Farmacocintica Su absorcin oral es buena. La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestin de alimentos. Tiene una vida media de 7 horas, por lo cual se administra en dos tomas diarias. Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450, que a su vez puede inhibir levemente. Su eliminacin se produce a travs del metabolismo heptico y la excrecin renal. Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensin, taquicardia, somnolencia, sensacin de vrtigo, jaqueca, dolor abdominal, fiebre, rinitis, dolor de odo, movilizacin de enzimas hepticas, aumento de peso. La mayora de ellos, sntomas comunes a los antipsicticos en general. 6.6.- Zotepina Es un antagonista serotonn dopaminrgico y tambin es un inhibidor potente de la recaptacin de noradrenalina. Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologa depresiva en los cuadros psicticos. Acta sobre los sntomas positivos y negativos de las esquizofrenias. 29

A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopaminrgicos. Efectos adversos Los ms comunes son: somnolencia, astenia, ansiedad, insomnio, aumento de peso. Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis ms altas. Baja incidencia de SEP. La accin sobre la prolactina depende de la dosis. Puede producir constipacin, sequedad de boca. 6.7.- Aripiprazol El aripiprazol, como tratamiento de nueva generacin en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicticos, resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopaminrgicos , regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales. Puede bloquear o estimular estos receptores segn los niveles de dopamina disponibles, de modo que su accin en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso. Actuara como antagonista en las vas vinculadas a los sntomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endgena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologa negativa. El perfil de efectos adversos lo favorece, en tanto evita el SEP de los antipsicticos de primera generacin al no producir el bloqueo de los receptores dopaminrgicos de la va nigroestriatal. Tampoco producira aumento de peso, disfuncin sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicticos de segunda generacin.

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