Sunteți pe pagina 1din 15

Las concentraciones de metabolitos alterados protena precursora amiloide en el lquido cefalorraqudeo de pacientes con trastorno bipolar

Abstracto El trastorno bipolar es un trastorno psiquitrico caracterizado por episodios recurrentes de mana / hipomana y depresin. Progresiva disfuncin cognitiva, tales como alteraciones en la funcin ejecutiva y la memoria verbal es comn en pacientes bipolares eutmicos. El lquido cefalorraqudeo se ha usado previamente para estudiar los procesos neurodegenerativos en la enfermedad de Alzheimer, de la que los cambios en tres biomarcadores fundamentales han surgido como indicativa de degeneracin: amiloide , tau total y tau hiperfosforilada. Aqu, la neurodegeneracin en el trastorno bipolar se investig mediante la evaluacin de la asociacin entre el trastorno bipolar y los biomarcadores del lquido cefalorraqudeo para los procesos neurodegenerativos. El lquido cefalorraqudeo se obtuvo de 139 pacientes con trastorno bipolar y 71 controles sanos. Las concentraciones de tau total y fosforilados, amiloide 1-42, amiloide 38 / 40 / 42, y las formas solubles de la protena precursora amiloide se midieron en los pacientes vs controles. Las concentraciones de las formas solubles de la protena precursora amiloide fueron significativamente inferiores en los pacientes bipolares en comparacin con los controles. El amiloide 42 / amiloide -amiloide 38 y el 42 / amiloide 40 coeficientes fueron superiores en los pacientes bipolares que los controles. No se encontraron diferencias discernibles en las concentraciones de colesterol total / tau fosforilada, amiloide 142, o amiloide 38 / 40 / 42. Las concentraciones de los biomarcadores en el grupo de pacientes bipolar se asocia ms con diferentes tratamientos mdicos en curso y subgrupos de diagnstico. Los resultados sugieren que la protena precursora de amiloide metabolismo se altera en el trastorno bipolar. Los resultados pueden tener implicaciones para la comprensin de la fisiopatologa del trastorno bipolar y para el desarrollo de estrategias de tratamiento. Es importante destacar que no hay signos de un proceso neurodegenerativo Alzheimer-como entre los pacientes bipolares. Palabras clave: protena precursora amiloide, protena Tau, biomarcadores, el trastorno bipolar; lquido cefalorraqudeo Iniciode la pgina INTRODUCCIN El trastorno bipolar es un trastorno comn que afecta a alrededor psiquitrico 1-3% de la poblacin ( Merikangas et al , 2011 ). Se caracteriza por episodios recurrentes de mana (o hipomana) y la depresin, intercalados con perodos de humor eutmicos ( Belmaker, 2004 ). En la esquizofrenia, alteraciones cognitivas asociadas ha sido bien conocido desde la primera descripcin de la enfermedad con ms de 100 aos (inicialmente descrita como demencia precoz), pero slo recientemente la importancia de la disfuncin cognitiva para el

trastorno bipolar ha abordado plenamente. El deterioro cognitivo en la esquizofrenia implica atencin, velocidad de procesamiento, trabajo / memoria a largo plazo, la funcin ejecutiva y la cognicin social ( Fioravanti et al , 2005 ). La acumulacin de pruebas sugiere deterioro cognitivo similar pero menos pronunciado en el trastorno bipolar, incluyendo la funcin ejecutiva y la memoria verbal ( Martnez-Arn et al , 2000 ;Robinson et al , 2006 ). En efecto, el deterioro cognitivo se ha sugerido que es uno de los contribuyentes ms importantes a la disminucin funcional en el trastorno bipolar ( Zrate et al , 2000 ; Snchez-Moreno et al , 2009 ). Cognitivo progresin disfuncin ha sido ms asociado con el nmero de episodios manacos y la duracin de la enfermedad ( Martinez-Aran et al , 2004 ). Por otra parte, una serie de neuromorphological estudios de resonancia magntica han indicado que la disminucin de la funcin cognitiva se asocia con cambios estructurales del cerebro, incluida la ampliacin de los ventrculos laterales y profundos hiperintensidades de la sustancia blanca ( Kempton et al , 2008 ; Konarski et al , 2008 ). Recientemente, hemos encontrado que el nmero de episodios manacos estaban fuertemente asociados con la reduccin de la materia gris en el gyrus frontal inferior de la corteza prefrontal dorsolateral ( Ekman et al , 2010 ).Adems, se ha informado que el trastorno psiquitrico podra ser un factor de riesgo para la demencia tarda de la vida ( Cooper y Holmes, 1998 ). En conjunto, estos resultados plantean la cuestin de si los procesos neurodegenerativos estn implicados en la fisiopatologa del trastorno bipolar. El lquido cefalorraqudeo (LCR) es un depsito de biomarcadores potenciales que reflejan la bioqumica del cerebro. CSF previamente ha sido utilizado con xito para estudiar la fisiopatologa del trastorno bipolar ( Ryden et al ; 2009a Olsson et al , 2010 ) y ha sido ampliamente utilizado en la bsqueda para identificar biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer, por lo que tres biomarcadores fundamentales han surgido: el amino 42 -cido isoforma de amiloide (A 42), el total de tau (T-tau), y hyperphosphorylated tau (P-tau) ( Blennow et al , 2010 ).Estos biomarcadores se han utilizado para estudiar aspectos fisiopatolgicos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la deposicin de amiloide (A 42), la degradacin axonal (T-tau), y la formacin de ovillos (P-tau). Altas concentraciones en el LCR de T-tau y P-tau-junto con bajas concentraciones de A 42 estn estrechamente relacionados con el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer ( Blennow et al , 2010 ). A 42 es un producto de divisiones enzimtica por - y -secretasa de la protena precursora de amiloide (APP). APP es una protena transmembrana de funcin en gran medida desconocido expresa ampliamente en el cerebro. APP tambin pueden someterse a procesamiento no amiloidognico por secretasa, que impide la formacin de A 42 ( Zhang et al , 2011 ). La - o -secretasa de escisin de APP tambin genera formas solubles de aplicacin llamada SAPP- o SAPP , que se pueden medir en el CSF ( Zhang et al , 2011 ). Adems, la variacin en secretasa de escisin genera de tamao diferente A (38-42 aminocidos) ( Schoonenboom et al , 2005 ). Tau es una protena neuronal localizado en axones distales en donde se ha descrito para funcionar como estabilizador de microtbulos ( Morris et al , 2011 ). Est regulada por la fosforilacin por quinasas (por ejemplo, GSK-3 , CDK5, MARK, y MAPK), que est asociado con la interrupcin de la organizacin de microtbulos ( Morris et al , 2011 ). Esto es interesante, dado que la GSK-3 (glucgeno sintasa quinasa-3 ) desregulacin se ha sugerido que tiene un papel importante en los trastornos bipolares y es una diana de frmaco potencial para el tratamiento de trastornos del estado de nimo ( Jope, 2011 ). Adems de la enfermedad de Alzheimer, la LCR

anormal T-tau concentraciones pueden verse en otras tauopatas como la enfermedad de Pick, la demencia frontotemporal, la degeneracin corticobasal, y la parlisis supranuclear progresiva ( Hernndez y vila, 2007 ). T-tau y P-tau tambin se puede detectar en el LCR de individuos sanos, y se cree que las variaciones dentro del intervalo de concentracin normal de reflejar rotacin fisiolgica sinptica y axonal en el cerebro ( Mattsson et al , 2010c ). Dado el posible componente neurodegenerativo en la fisiopatologa del trastorno bipolar, nos propusimos investigar la CSF biomarcadores conocidos por ser alterado en la enfermedad de Alzheimer. Se utiliz el LCR de una gran poblacin meticulosamente phenotyped estudio paciente y controles que se alimenta adecuadamente, no slo para el estudio de las diferencias de control de pacientes, sino tambin para el estudio de las posibles diferencias entre los subtipos del trastorno bipolar y el papel de la medicacin. Iniciode la pgina Sujetos y mtodos Los pacientes Los pacientes fueron reclutados en el St Gran bipolar proyecto, que reclutaron pacientes de la unidad bipolar en la Clnica Psiquitrica del Norte Stockholm, Estocolmo, Suecia. El trabajo en marcha y las evaluaciones de diagnstico se han descrito en detalle previamente ( Ryden et al , 2009b ). Todos los pacientes fueron evaluados por un psiquiatra (o psiquiatra en formacin) utilizando un protocolo estandarizado (la evaluacin trastornos afectivos), anteriormente utilizada en el Programa de Mejora del Tratamiento Sistemtico del trastorno bipolar programa ( Sachs et al , 2003 ). La evaluacin de los trastornos afectivos gua al entrevistador a travs de una evaluacin sistemtica del estado mental actual del paciente, los antecedentes y el diagnstico segn el DSM-IV criterios que figuran en la Entrevista Clnica Estructurada para el DSM-IV (SCID). Co-mrbida trastornos psiquitricos fueron seleccionados para usar el Mini Internacional neuropsiquitricos Entrevista (MINI) ( Sheehan et al , 1998 ). La evaluacin diagnstica completa se basa en todas las fuentes de informacin disponibles, incluyendo entrevista con el paciente, registros de casos y, si es posible, las entrevistas con los familiares. Los diagnsticos se establecieron en un diagnstico de casos y conferencias donde se present toda la informacin en el momento de la admisin. Un panel de consenso de expertos certificados por la junta psiquiatras especializados en trastorno bipolar ( n = 2-5) tom una decisin mejor estimacin de diagnstico. Usando este procedimiento, el riesgo de sesgo entre los calificadores en el proceso de inclusin se redujo. Los criterios generales para la inclusin fueron pacientes de al menos 18 aos de edad y que cumplan los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar cualquiera, es decir, de tipo I, II, NOS (no especificado), la ciclotimia o tipo esquizoafectivo sndrome manaco. Se recopila informacin sobre el nmero de depresivos, manacos y episodios mixtos, la historia de intentos de suicidio, los antecedentes familiares (familiares de primer o segundo grado con trastorno bipolar), antecedentes de abuso (alcohol o sustancias), los trastornos comrbidos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de pnico, fobia social, trastorno postraumtico por estrs, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y agorafobia), ndice de masa corporal y los antecedentes de psicosis. La gravedad del trastorno bipolar vida se evalu mediante la Escala de Impresin Clnica Global (CGI) escalas de calificacin.Esta escala de siete puntos que refleja el ritmo

del mdico de la gravedad: 1 =normal o nada 2 enferma = lmite mentalmente enfermo, 3 = ligeramente enfermo, 4 = moderadamente enfermos, 5 = marcadamente enfermo, 6 = gravemente enferma, y 7 = muy mal. Con el fin de determinar eutimia, la Escala de Montgomery-Asberg (MADRS) y la escala de calificacin de Mana de Young (YMRS) fueron utilizados (eutimia define como MADRS <14 y YMRS <14). Por razones ticas, los pacientes continuaron tomando sus medicamentos prescritos en el momento de la toma de muestras de LCR. La edad y el sexo con ajuste saludable, basados en la poblacin los controles fueron seleccionados al azar por Estadsticas de Suecia (SCB) y se estableci contacto por correo. Las personas interesadas en contacto con el equipo de estudio que llev a cabo un examen preliminar telfono para excluir graves para la salud mental y problemas neurolgicos, as como el abuso de sustancias. Las personas elegibles fueron programados para una evaluacin completa 1-da. De los controles que recibieron la invitacin de correo electrnico, 14 % en contacto con el equipo de investigacin. Esto est a la par con otros estudios de naturaleza similar, segn SCB. De los controles que se ofrecieron como voluntarios, 75 fueron excluidos en la entrevista telefnica, principalmente debido al consumo de drogas ( N = 16), cambiaron de opinin ( N = 14), somticos mala salud ( N = 12), los objetos de metal en el cuerpo a excepcin de resonancia magntica imagen ( N =10), la herencia en primer grado del trastorno bipolar o esquizofrenia ( N = 9), diagnsticos actuales de salud mental ( N = 6), embarazo ( N = 5), y mudado fuera del rea ( N = 2 ). Uno de los sujetos tena ninguna razn documentada para su exclusin. Por otra parte, un sujeto no se present para las evaluaciones.Control de los sujetos se sometieron a una entrevista psiquitrica por clnicos experimentados usando el MINI para excluir los trastornos psiquitricos ( Sheehanet al , 1998 ). Adems, los controles terminado las mismas investigaciones de los pacientes haba realizado, incluyendo las escalas de autoevaluacin, exmenes somticos, anlisis de sangre y puncin lumbar. Debido a que las evaluaciones de los controles puede revelar hallazgos patolgicos, las conferencias se celebraron entre los mdicos que examinaron, el investigador principal, y el coordinador del estudio para decidir si debe o no incluir a esas personas en el estudio. Se decidi por lo tanto para permitir ltimos episodios depresivos menores, episodios aislados de trastornos de pnico, trastornos de la alimentacin, o el trastorno obsesivo compulsivo que haba remitido espontneamente o con sesiones de psicoterapia breve. El abuso de sustancias se proyect para la entrevista telefnica por la enfermera, en la entrevista psiquitrica, por AUDIT y DUDIT, as como mediante la determinacin de los niveles sricos de transferrina deficiente en carbohidratos (Saunders et al , 1993 ). El consumo excesivo de alcohol segn lo revelado por transferrina deficiente en carbohidratos o las respuestas que indican el consumo de gran tamao (> 8 tragos estndar por tiempo superior a 2 veces por semana) y/ o amnesia y / o prdida de control ms de una vez al mes como resultado la exclusin de estos los individuos del estudio. Otros criterios de exclusin fueron las afecciones neurolgicas que las migraas leves, sin tratar trastornos endocrinos, embarazo, demencia, trastorno depresivo recurrente y presuntos trastornos de la personalidad graves (basado en la entrevista SCID-II y la evaluacin de la personalidad) y una historia familiar de esquizofrenia o trastorno bipolar en primera parientes grados. El estudio fue aprobado por el Comit Regional de tica en Estocolmo y realizadas de conformidad con el ltimo protocolo de Helsinki. Despus de la descripcin completa del

estudio, todos los pacientes reclutados y controles consentido por va oral y por escrito para participar en el estudio. Neuropsicologa Pruebas Las evaluaciones neuropsicolgicas incluidos fueron Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) versin III (WAIS-III) y el Trail Making Test (TMT). WAIS-III mide la inteligencia humana y proporciona puntuaciones de ambos citan la inteligencia verbal (CI) y un ndice de inteligencia. El WAIS-III tambin provoca cuatro ndices basados en diferentes conjuntos de subpruebas: comprensin verbal, organizacin perceptual, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento. El TMT se compone de una tarea visual y cancelacin de una serie de tareas conectar-el-crculo (parte de Delis-Kaplan Sistema Funcin Ejecutiva, D-Kefs). TMT implica cinco condiciones, incluyendo la exploracin visual (TMT-1), el nmero de secuencia (TMT-2), la carta de secuenciacin (TMT-3), el nmero de letras de conmutacin (TMT-4), y la velocidad del motor (TMT-5). Los psiclogos que realizan las evaluaciones neuropsicolgicas no estaban cegados con respecto a si la persona de prueba era un paciente o control. CSF muestreo CSF muestreo (puncin lumbar) se realiz cuando los participantes estaban en un estado de nimo estable eutmicos. Los sujetos ayunaron durante la noche antes de la recoleccin de LCR que se produjo entre 0900 y 1000 hrs. La aguja espinal se insert en el L3 / L4 o L4 / L5 espacio intermedio, y un volumen total de 12 ml de la CSF se recogi, se invertirse cuidadosamente para evitar efectos de gradiente, y se divide en 1.0-1.6 ml alcuotas que se almacenaron a -80 C. C en espera de anlisis. Un procedimiento idntico se realiz para los controles.Todas las muestras en este estudio se descongelaron y se vuelve a congelar una vez antes del anlisis. El personal que realiza la puncin lumbar no era ciego con respecto a si la persona de prueba era un paciente o de control. Los anlisis de biomarcadores Todos los anlisis bioqumicos se realizaron en el Laboratorio de Neuroqumica clnica en Mlndal, Suecia, los tcnicos de laboratorio con experiencia y certificado por el consejoque estaban ciegos con respecto a la informacin clnica. Las concentraciones en el LCR de SAPP- y SAPP- , y A 38, A 40, y A 42 se determinaron usando el MSD SAPP / SAPP- ensayo mltiple y MSDHuman / Rodent (4G8) Abeta-Triplex Ensayo , respectivamente, tal como se describe por el fabricante (Meso Escala Discovery, Gaithersburg, MD, EE.UU.).Concentraciones en el LCR de hiperfosforilada-Tau (P-tau), total-tau (T-tau), y A 1-42 se midieron simultneamente por la tecnologa xMAP Luminex utilizando el Inno-Bia AlzBio3 kit (Innogenetics, Zwijndrecht, Blgica). El coeficiente de inter-ensayo de variabilidad fue 8 % (SAPP- ), 20 % (SAPP- ), 2 % (A 38), 15 %(A 40), y 13 % (A 42). La intra-ensayo coeficiente de variabilidad fue <10 %para todos los biomarcadores. Estadstica El paquete de software estadstico SPSS 19 (SPSS Inc, EE.UU.) se utiliz para el anlisis estadstico. Pearson Chi-cuadrado y la prueba de Mann-Whitney se utiliz para analizar las diferencias de gnero y edad entre los pacientes y los controles.T-test fue utilizado para analizar el control del paciente diferencias en el desempeo de pruebas

neuropsicolgicas. Rho de Spearman coeficiente se utiliz para analizar las correlaciones entre las concentraciones de biomarcadores y los resultados de pruebas neuropsicolgicas. Prueba de Levene para la igualdad de varianzas se utiliz para la seleccin adecuada de T -test. La regresin lineal se utiliz para analizar el control del paciente con diferencias de gnero y edad como covariables. El anlisis de regresin lineal mltiple (mtodo por pasos con criterios: probabilidad de F para entrar en 0,050, la probabilidad de F para eliminar 0,100) se utiliz para identificar biomarcadores predictores de las concentraciones dentro del grupo de pacientes bipolares. Todos los p valores se presentan como dos colas y p -valores <0,05 se consideraron como significativos. Para las comparaciones de control de pacientes, la tasa de falso descubrimiento se utiliz para corregir para comparaciones mltiples y q -valores <0,05 fueron considerados significativos. Iniciode la pgina RESULTADOS Demografa y Medicamentos En este estudio, se incluyeron 139 pacientes bipolares y 71 controles sanos (45 hembras y machos 26). La mediana (cuartil) de edad de los controles fue de 32 (27-43) aos. Datos demogrficos y las caractersticas clnicas del grupo de pacientes se presentan en la Tabla 1 . El grupo de pacientes no fue diferente entre el grupo de control con respecto al sexo ( 2 = 0,172, df = 1, p = 0,678) o la edad ( U (209) = 5429,5, Z = 1,19, p = 0,234). Una tendencia de mayor ndice de masa corporal se observ en pacientes con trastorno bipolar ( U (209) =5748,0, Z = -1,95, p = 0,051). Los medicamentos con receta se dividieron en los siguientes grupos principales: litio, lamotrigina, valproato de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptacin, antidepresivos serotoninrgicos y noradrenrgicos especficos, norepinefrina serotonina inhibidores de la recaptacin de serotonina-, las benzodiazepinas y los antipsicticos atpicos. Los pacientes se clasificaron a continuacin, basada en el uso o no uso de la medicacin de estos grupos en el momento del muestreo CSF ( Tabla 1 ). Otros medicamentos que no pertenecen a ninguno de los subgrupos principales eran clomipramina ( N = 4), nortriptilina ( N =2), bupropin ( N = 2), la reboxetina ( N = 1), moclobemida ( N = 1), la hidroxizina ( N = 1), levomepromazina ( N = 4), zuclopentixol ( N = 2), haloperidol ( N = 1), y perfenazina ( N = 1). Muchos pacientes se encontraban en una combinacin de medicamentos. Variables predecir las concentraciones de biomarcadores del LCR en pacientes con trastorno bipolar Con el fin de identificar las posibles variables explicativas para las concentraciones de biomarcadores del LCR dentro del grupo de pacientes, se realiz un post-hoc de anlisis de regresin lineal mltiple utilizando los datos demogrficos y caractersticas clnicas descritas en la Tabla 1 como variables independientes. Los pacientes con los datos que faltan se excluyeron, generando una inclusin de 128 pacientes para el anlisis de regresin. Los modelos de regresin resultante (utilizando el modelado por pasos hacia adelante) para cada biomarcador se muestran en la Tabla 4 . En resumen, el SAPP- y Sapp- concentraciones se asociaron negativamente con el uso de benzodiazepinas, ndice de masa corporal y el trastorno de ansiedad comrbido y positivamente asociada con el uso de NaSSA (es decir, el uso de la mirtazapina) y el sexo (los hombres). El A 42 / A 38 proporcin se asoci positivamente con el uso de valproato y negativamente asociada con

el litio y la edad. El A 42 / A 40 proporcin se asoci positivamente con la bipolar de tipo II y negativamente asociado con MADRS. Las concentraciones de A pptidos se asoci positivamente con trastorno bipolar tipo II (A 42 y A 1-42) y negativamente con la severidad de la enfermedad (A 38 y A 40). Ningn medicamento o caracterstica clnica se asoci significativamente con cualquiera de la T-tau o las concentraciones de Ptau (excepto para la correlacin positiva entre la edad y T-tau, datos no mostrados).

Tambin se analiz la diferencia entre los controles sanos y los pacientes bipolares tipo I y tipo II, los pacientes bipolares, respectivamente, para cada biomarcador (cuadros suplementarios S1 y S2). En resumen, la diferencia en el paciente en el control SAPP- y SAPP- concentraciones fueron significativas para los pacientes bipolares de tipo I, mientras que la diferencia en el paciente de control en una 42 / A 40 y A 42 / A proporciones 38 eran significativa slo para los pacientes bipolares tipo II. Las correlaciones entre el rendimiento de pruebas neuropsicolgicas y las concentraciones de biomarcadores CSF A continuacin examin si existan asociaciones entre las concentraciones de biomarcadores y el rendimiento neurocognitivo en pacientes y controles sanos (Tabla S3 y S4). Despus de la correccin de mltiples pruebas, se encontr que el TMT-3 prueba fue significativamente asociado positivamente con las concentraciones de SAPP- , SAPP- , A 40, y T-tau. En un nivel de tendencia, TMT-3 tambin se asoci positivamente con A 38, A 42, y A 1-42. T-tau tambin se asoci positivamente con TMT-1, TMT-2, y la memoria de trabajo. No se encontr asociacin significativa entre las concentraciones de biomarcadores y el rendimiento neurocognitivo en los controles sanos. Iniciode la pgina DISCUSIN Se analizaron los biomarcadores del LCR para la disfuncin sinptica y neurodegeneracin en una amplia muestra de pacientes con trastorno bipolar y controles sanos. El hallazgo ms sorprendente fue concentraciones ms bajas de las formas solubles de APP ( y ) en pacientes bipolares en comparacin con controles sanos. Posterior anlisis estadstico indic que este hallazgo fue ms prominente entre bipolar tipo I los pacientes. No se puede deducir de estos resultados sea menor expresin de APP, el procesamiento o la liquidacin de los PAPs provoca la disminucin de las concentraciones de LCR Sapp. Las bajas concentraciones de LCR de sAPP se han observado en otras condiciones, tales como el lupus eritematoso sistmico, esclerosis mltiple, y Lyme neuroborreliosis ( Mattsson et al, 2010b , 2010a ). Estos trastornos son todos neuroinflamatoria, lo que podra indicar un posible papel de la inflamacin en la patognesis del trastorno bipolar.Por el contrario, altas concentraciones plasmticas de SAPP- han sido reportados en pacientes autistas ( Bailey et al , 2008 ; Ray et al , 2011 ). En la enfermedad de Alzheimer, ambas concentraciones inalterados y elevada de

SAPP- y SAPP- se ha informado ( Lewczuk et al , 2010 ; Perneczky et al , 2011 ;Rosen et al , 2012 ). La funcin de los fragmentos solubles de APP ha sido evaluado ampliamente en estudios experimentales, apunta a un papel neurotrfico de APP secretada (Turner et al , 2003 ). Por ejemplo, Sapp se ha demostrado que estimula la proliferacin de clulas madre / diferenciacin / migracin, estimular la sinaptognesis, proteger a las neuronas, y modular la plasticidad sinptica /aprendizaje / memoria ( Turner et al , 2003 ). Uno podra especular que tanto la concentracin de CSF bajo APP soluble en el trastorno bipolar refleja la disminucin neuronal / capacidad regenerativa sinptica, plasticidad, y la supervivencia, que pueden, a su vez, el impacto sobre el funcionamiento cognitivo. Concentraciones reducidas de otros factores neurotrficos (por ejemplo, el cerebro factor neurotrfico derivado) cierto que se han observado en el trastorno bipolar ( Cunha et al , 2006 ), apoyando un papel de las neurotrofinas en la fisiopatologa. Curiosamente, APP tambin se ha unido funcionalmente a Interrumpido en Scizhophrenia 1, un factor de riesgo para el trastorno bipolar y otras enfermedades mentales ( Young-Pearse et al , 2010 ; Bradshaw y Porteous 2012, ). Bajo SAPP- y SAPP- concentraciones estaban asociados con el uso de benzodiazepinas en este estudio. Es posible que las benzodiazepinas disminuir la expresin de APP soluble, pero otra posibilidad es que las bajas concentraciones de LCR de APP soluble se asocia con un determinado tipo de pacientes bipolares que requieren tratamiento con benzodiazepinas, por ejemplo, aquellos con un trastorno de ansiedad comrbido. De hecho, las concentraciones de ambos SAPP- y Sapp- se asociaron negativamente con la ansiedad comrbida. Del mismo modo, la asociacin positiva con el tratamiento NaSSA es difcil de interpretar en este diseo transversal. Un segundo hallazgo se increment A 42 / A 38 y A 42 / A 40 coeficientes en el grupo bipolar, en comparacin con los controles, a pesar de no existen diferencias observables con respecto a la longitud completa o formas truncadas de A concentraciones de pptido. Esto debe compararse con observados anteriormente bajos ratios en trastornos neurodegenerativos ( Schoonenboom et al , 2005 ) y argumenta en contra de los procesos neurodegenerativos de tipo Alzheimer en el trastorno bipolar. Sin embargo, el aumento de A 42 / A 38 y A 42 / A 40 coeficientes se han sugerido para ser neurotxicos antes de deposicin de la placa en la enfermedad de Alzheimer (es decir, A 42 es el amiloide ms txica pptido) ( Jacobsen et al , 2006 ; Kuperstein et al , 2010 ).Por tanto, es posible que la relacin de aumento en los pacientes bipolares indica un estado que implica precursor amiloide . La asociacin especfica entre las altas concentraciones de A 42 y los pacientes bipolares tipo II indica, adems, que este hallazgo se relaciona ms con la depresin de la mana. El uso de valproato se asoci con una alta A 42 / A 38 as como del uso de litio asociado con un bajo A 42 / A 38 relacin en este estudio. Curiosamente, esto est en consonancia con los informes anteriores de que el valproato y el litio interfiere con la escisin de APP en la -secretasa paso ( Phiel et al , 2003 ; Qinget al , 2008 ). Una posible interpretacin de estos resultados es, pues, que los observados en el paciente de control de las diferencias en A 42 / A 38 relacin de reflejar un cambio general en la -secretasa

en el trastorno bipolar. Sin embargo, si este efecto del tratamiento con valproato o litio est relacionada con su efecto teraputico en el trastorno bipolar es desconocida. El valproato se utiliza generalmente como una alternativa al tratamiento de litio (por ejemplo, slo 1 de cada 17 valproato, y teniendo los pacientes en este estudio tambin estaban tomando litio). Por lo tanto, es posible que estos hallazgos indican una diferencia biolgica entre el litio y los respondedores de valproato. Tambin se encontr que las concentraciones totales de las diferentes A pptidos fueron generalmente menores en el tipo I de tipo II en pacientes bipolares (principalmente A 42 y A 1-42). Los A pptidos (principalmente A 38 y A 40) fueron ms negativamente asociado con gravedad de la enfermedad (como se mide con puntuacin CGI). Por lo tanto, es posible que en los pacientes con formas graves de trastorno bipolar, una disminucin de Alzheimer de tipo de CSF A concentraciones est presente. Para la comparacin, disfunciones cognitivas cierto que se han demostrado que se asocia con un progreso del curso y la gravedad de la enfermedad ( Cavanagh et al , 2002 ). Adems, las bajas concentraciones de A 42 y A 40 han sido reportados en pacientes con autismo severo ( Ray et al , 2011 ), la depresin mayor ( Pomara et al , 2012 ), y en pacientes con esquizofrenia de edad avanzada ( Frisoni et al , 2011 ), indicando mecanismos similares en estos trastornos. Si el trastorno bipolar se asocia con una neurodegeneracin tipo Alzheimer, se esperara una disminucin de A 42-reflejando una acumulacin en el cerebro junto con el aumento de T-tau y P-tau concentraciones ( Blennow et al , 2010 ) .Hemos encontrado, sin embargo, ninguno de esos cambios en los pacientes bipolares en comparacin con los controles sanos. Esta conclusin est de acuerdo con un estudio previo donde se encontraron ningn aumento de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares en los tejidos del cerebro post mortem de pacientes psiquitricos ( Damadzic et al , 2002 ). Sin embargo, A 42 y tau son biomarcadores slo para la acumulacin de placas amiloides y ovillos neurofibrilares; otros procesos neurodegenerativos no se puede excluir. De hecho, muchos otros componentes se han sugerido para impulsar cambios progresivos cerebrales en el trastorno bipolar, incluyendo el sistema dopaminrgico, citoquinas inflamatorias, estrs oxidativo mitocondrial, estrs y alteraciones en la sealizacin neurotrficos ( Berk et al , 2011 ). Tambin hay que sealar que la mediana de edad de esta poblacin de la muestra fue de 36 aos y que es posible que las diferencias en A 42 y tau puede ser observado en una cohorte mayor de pacientes bipolares. Debe tenerse en cuenta que los pacientes en el estudio actual se seguidos anualmente y que los deterioros cognitivos en relacin con los marcadores neuroqumicos por puede estudiarse en el futuro. Post-hoc , se analizaron las posibles correlaciones entre las concentraciones de biomarcadores y las puntuaciones de rendimiento en las pruebas neuropsicolgicas (WAISIII y TMT). No se observaron correlaciones en los controles sanos. En el grupo de pacientes bipolares, por el contrario, TMT-3 se asoci positivamente a varios marcadores biolgicos (incluyendo SAPP- , SAPP- , el amiloide , y T tau-). Estos resultados apuntan a la posibilidad de que estos biomarcadores se acoplan a determinadas disfunciones cognitivas que pueden ocurrir en pacientes con trastorno bipolar. Para explorar este vnculo tentativo, sin embargo, ms estudios que aborden especficamente esta cuestin estn garantizados.

Una fortaleza importante de este estudio es que la CSF se recogi de un gran grupo bien definido de pacientes con trastorno bipolar y un grupo de control basado en la poblacin. Esto nos proporciona la potencia suficiente para detectar diferencias y tambin para excluir de la neurodegeneracin tipo Alzheimer.Adems, los pacientes as como los controles se ensayaron con una batera neuropsicolgica que demuestra dficits cognitivos en el grupo de pacientes que fueron similares a los resultados anteriores. Por lo tanto, las conclusiones de este estudio es probable que sean generalizables. Es importante notar que este estudio solamente proporciona una instantnea de las concentraciones de los biomarcadores en el periodo euthymic del trastorno (marcador de rasgo). Los cambios en las concentraciones de biomarcadores podra ser ms evidentes durante episodios manacos y depresivos (marcador de estado).Sin embargo, tambin puede argumentarse que la medicin de biomarcadores durante eutimia ofrece una imagen ms fiable de las concentraciones de marcadores biolgicos del trastorno bipolar, ya que podran verse afectados por los efectos secundarios que aparecen durante la mana / depresin (como el trastorno del sueo alterado, la actividad motora, etc) no especfico para el trastorno bipolar. Una limitacin de este estudio es que, a pesar de que hemos ajustado para un solo uso de medicamentos de clases en los anlisis estadsticos, existe el riesgo de que, o bien una combinacin de medicamentos o la ingesta de medicamentos anterior podra influir en las concentraciones de biomarcadores.Otra limitacin de este estudio es que no hay correccin para comparaciones mltiples se realiz en los post-hoc de anlisis de regresin lineal mltiple en el grupo de pacientes y que esto puede conducir a un error de tipo I, es decir, falsos positivos. Sin embargo, creemos que estos hallazgos sugieren direcciones importantes para futuros estudios clnicos y experimentales, se opt por informar original de p -valores pero subrayan que estos resultados deben ser interpretados con cautela. En cualquier caso, es importante verificar los hallazgos actuales en una poblacin muestra independiente para descartar definitivamente las asociaciones de falsos positivos o falsos negativos. En conclusin, este es el primer estudio de biomarcadores para neurodegeneracin de tipo Alzheimer en el trastorno bipolar. Se encontr que las concentraciones de las formas solubles de APP se redujeron en pacientes bipolares en comparacin con controles sanos. Estos resultados sugieren un posible papel de la neuroinflamacin o neurotrofinas en la patognesis del trastorno bipolar. Otros estudios, como biomarcadores de inflamacin y neuropptidos, estn garantizados para seguir investigando esto. La asociacin entre la baja concentracin de A con creciente gravedad de la enfermedad y el tipo bipolar I adicionales de que los procesos que implican una metabolismo est involucrado en el trastorno bipolar.Es importante destacar que no se encontraron pruebas de la neurodegeneracin tipo Alzheimer en pacientes bipolares. Iniciode la pgina Conflicto de inters ML declara que, durante los ltimos tres aos, ha recibido compensacin por conferencias de AstraZeneca, farmacutica Lundbeck, Eli Lilly Suecia, Wyeth, Suecia Servier, y sirvi en la junta asesora de AstraZeneca y farmacutica Lundbeck. l no tiene ninguna participacin en el capital, los acuerdos de reparto de utilidades, regalas o patentes. CJE ha

recibido una remuneracin de Lundbeck para dar una conferencia. Dr Blennow ha servido en las juntas asesoras de Innogenetics, Blgica y Roche Diagnostics, Alemania. Todos los dems autores declaran no tener ningn conflicto de intereses. Iniciode la pgina Referencias 1. Bailey AR, BN Giunta, Obregn D, Nikolic WV, Tian J, Sanberg CD et al(2008). Biomarcadores perifricos en el autismo:. Amiloide secretado precursor alfa-protena como un jugador clave en el probable diagnstico precoz Int J Clin Exp Med 1 : 338-344. | PubMed | 2. Belmaker RH (2004). . Trastorno bipolar N Engl J Med 351 : 476486. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 3. Berk M, F Kapczinski, AC Andreazza, OM Dean, F Giorlando, Maes M et al(2011). Caminos neuroprogression subyacentes en el trastorno bipolar: se centran en la inflamacin, el estrs oxidativo y factores neurotrficos.Neurosci Biobehav Rev 35 : 804-817. | Artculo | PubMed | ISI | 4. Blennow K, H Hampel, Weiner M, H Zetterberg (2010). El lquido cefalorraqudeo biomarcadores plasmticos y en la enfermedad de Alzheimer.Nat Rev Neurol 6 : 131-144. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 5. Bradshaw NJ, Porteous DJ (2012). DISC1 de unin a protenas en el desarrollo neural de sealizacin, y la esquizofrenia. Neurofarmacologa 62 : 12301241. | Artculo | PubMed | 6. Cavanagh JT, Van Beck M, W Muir, Blackwood DH (2002). Estudio caso-control de la funcin neurocognitiva en pacientes eutmicos con trastorno bipolar:. Una asociacin con la mana Br J Psychiatry 180 : 320326. | Artculo | PubMed | CAS | 7. Cooper B, Holmes C (1998). Historia previa psiquitrico como un factor de riesgo para la demencia final de la vida: a. Poblacional de casos y controlesAge Ageing 27 : 181-188. | Artculo | PubMed | 8. Cunha AB, BN Frey, Andreazza AC, Goi JD, Rosa AR, CA Goncalves et al(2006). Suero cerebro-factor neurotrfico derivado se reduce en el trastorno bipolar durante los episodios depresivos y manacos. Neurosci Lett 398 215-219. 9. Damadzic R, S Shuangshoti, Giblen G, Herman MM (2002). Neurticas patologa que falta en la corteza entorrinal subculo, y el hipocampo en adultos de mediana edad con esquizofrenia, trastorno bipolar o la depresin unipolar. Neuropathol Acta 103 : 488-494. | Artculo | PubMed | 10. Ekman CJ, Lind J, E Ryden, Ingvar M, M Landen (2010). Episodios manacos estn asociados con la reduccin de volumen de la materia gris - un anlisis de morfometra basada en voxel del cerebro. Acta Psychiatr Scand 122 : 507515. | Artculo | PubMed |

11. Fioravanti M, O Carlone, B Vitale, ME Cinti, Clare L (2005). Un meta-anlisis de los dficits cognitivos en adultos con un diagnstico de esquizofrenia.Neuropsychol Ap 15 : 73-95. | Artculo | PubMed | 12. Frisoni GB, Prestia A, Geroldi C, Adorni A, Ghidoni R, Amicucci G et al (2011).Marcadores de Alzheimer LCR en pacientes con esquizofrenia mayores. Int J Psychiatry Geriatr 26 : 640-648. | Artculo | PubMed | 13. Hernndez F, vila J (2007). Tauopatas. Mol Cell Life Sci. 64 : 22192233.| Artculo | PubMed | 14. Jacobsen JS, CC Wu, JM Redwine, TA Comery, R Arias, Bowlby M et al(2006). De inicio temprano dficits de comportamiento y sinptica en un modelo de ratn de la enfermedad de Alzheimer. Proc Natl Acad Sci USA 103: 51615166. | Artculo | PubMed | CAS | 15. Jope RS (2011). La glucgeno sintasa quinasa-3 en la etiologa y el tratamiento de los trastornos del estado de nimo. Front Mol Neurosci 4 : 16. | Artculo | PubMed | 16. Kempton MJ, JR Geddes, U Ettinger, SC Williams, Grasby PM (2008). Metaanlisis, base de datos y meta-regresin de 98 estudios de imgenes estructurales en el trastorno bipolar. Arch Gen Psychiatry 65 : 10171032.| Artculo | PubMed | ISI | 17. Konarski JZ, RS McIntyre, SH Kennedy, S Rafi-Tari, JK Soczynska, Ketter TA (2008). Volumtricas investigaciones de neuroimagen en los trastornos del estado de nimo: trastorno bipolar en comparacin con trastorno depresivo mayor. Bipolar Disorders, 10 : 1-37. | Artculo | PubMed | 18. Kuperstein I, Broersen K, Benilova I, J Rozenski, Jonckheere W, Debulpaep Met al (2010). Neurotoxicidad de la enfermedad de Alzheimer pptidos Abeta es inducida por pequeos cambios en la relacin de Abeta42 a Abeta40.EMBO J 29 : 3408-3420. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 19. Lewczuk P, Kamrowski Kruck-H, Peters O, Heuser I, F Jessen, Popp J et al(2010). Protenas solubles en precursora de amiloide en el lquido cefalorraqudeo como nuevos biomarcadores potenciales de la enfermedad de Alzheimer: un estudio multicntrico. Mol Psychiatry 15 : 138-145. | Artculo | PubMed | ISI | 20. Martinez-Aran A, Vieta E, F Colom, Reinares M, Benabarre A, Gasto C et al(2000). Disfunciones cognitivas en el trastorno bipolar: evidencia de alteraciones neuropsicolgicas. Psychosom psicoterapia 69 : 2-18. | Artculo | PubMed | ISI | 21. Martnez-Arn A, Vieta E, F Colom, Torrent C, M Reinares, Goikolea JM et al(2005). Es quejas cognitivas en pacientes bipolares eutmicos reflejar el deterioro cognitivo objetivo? Psychosom psicoterapia 74 : 295-302. | Artculo | PubMed | 22. Martnez-Arn A, Vieta E, M Reinares, Colom F, Torrent C, Snchez-Moreno J et al (2004). . Funcin cognitiva a travs de mana o hipomana, depresin y estados eutmicos en el trastorno bipolar Am J Psychiatry 161 : 262270.| Artculo | PubMed | ISI |

23. Mattsson N, D Bremell, R Anckarsater, K Blennow, H Anckarsater, Zetterberg H et al (2010a). Neuroinflamacin en Lyme neuroborreliosis afecta el metabolismo amiloide. BMC Neurol 10 : 51. | Artculo | 24. Mattsson N, D Bremell, R Anckarsater, K Blennow, H Anckarsater, Zetterberg H et al (2010b). Neuroinflamacin en Lyme neuroborreliosis afecta el metabolismo amiloide. BMC Neurol 10 : 51. | Artculo | 25. Mattsson N, K Savman, G Osterlundh, Blennow K, H Zetterberg (2010c).Convergentes vas moleculares en el desarrollo humano y la degeneracin neuronal. Neurosci Res 66 : 330-332. | Artculo | 26. Merikangas KR, Jin R, El JP, RC Kessler, S Lee, Sampson NA et al (2011).Prevalencia y correlatos de los trastornos del espectro bipolar en el mundo de la salud mental iniciativa encuesta. Arch Gen Psychiatry 68 : 241251. | Artculo | PubMed | 27. M Morris, Maeda S, Vossel K, L Mucke (2011). Las muchas caras de tau.Neuron 70 : 410-426. | Artculo | PubMed | CAS | 28. Olsson SK, Samuelsson M, Stre P, L Lindstrom, Jonsson EG, C Nordin et al(2010). Los niveles elevados de cido quinurnico en el lquido cefalorraqudeo de pacientes con trastorno bipolar. J Psychiatry Neurosci 35: 195199. | Artculo | PubMed | 29. Perneczky R, Tsolakidou A, Arnold A, Diehl-Schmid J, Grimmer T, Forstl H et al (2011). LCR protenas solubles precursora de amiloide en el diagnstico de la enfermedad de Alzheimer incipiente. Neurologa 77 : 3538. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 30. Phiel CJ, CA Wilson, Lee VM, Klein PS (2003). GSK-3alpha regula la produccin de la enfermedad de Alzheimer beta-amiloide pptidos.Naturaleza 423 : 435439. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 31. Pomara N, D Bruno, Sarreal AS, Hernando RT, J Nierenberg, Petkova E et al(2012). . Menores de LCR pptidos beta amiloide y altos F2-isoprostanos en ancianos cognitivamente sanos con trastorno depresivo mayor Am J Psychiatry 169 : 523-530. | PubMed | 32. Qing H, He G, Ly PT, CJ Fox, M Staufenbiel, Cai F et al (2008). El cido valproico inhibe la produccin de Abeta, la formacin de placas neurticas y los dficits conductuales en modelos de ratn de enfermedad de Alzheimer.J Exp Med 205 : 2781-2789. | Artculo | PubMed | 33. Ray B, JM Long, DK Sokol, DK Lahiri (2011). El aumento de la protena amiloide precursora secreta-alfa (sAPPalpha) en el autismo severo:. Propuesta de una va concreta, anabolizantes y biomarcador putativo PLoS One 6 : e20405. | Artculo | PubMed | 34. Robinson LJ, JM Thompson, Gallagher P, U Goswami, Young AH, EN Ferrier et al (2006). Un meta-anlisis de los dficits cognitivos en pacientes eutmicos con trastorno bipolar. J Affect Disorders, 93 : 105-115. | Artculo | PubMed | ISI |

35. Rosen C, U Andreasson, N Mattsson, Marcusson J, Minthon L, N Andreasenet al (2012). Cefalorraqudeo perfiles de fluido de beta-amiloides relacionadas con biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer.Neuromolecular Med 14 : 6573. | Artculo | PubMed | 36. Ryden E, C Johansson, K Blennow, Landen M (2009a). Baja CSF HVA y 5-HIAA en el trastorno bipolar tipo 1 con una historia de TDAH en la infancia. J Neural Transm 116 : 1667-1674. | Artculo | 37. Ryden E, ME Thase, D Straht, A Aberg-Wistedt, S Bejerot, Landen M (2009b). Una historia de la infancia trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (TDAH) afecta el resultado clnico en pacientes adultos bipolares con independencia del TDAH actual. Acta Psychiatr Scand 120 : 239246. | Artculo | PubMed | 38. Sachs GS, ME Thase, MW Otto, M Bauer, D Miklowitz, SR Wisniewski et al(2003). Justificacin, diseo y mtodos del programa de tratamiento sistemtico de mejora para el trastorno bipolar (STEP-BD). Biol. Psychiatry53 : 10281042. | Artculo | PubMed | 39. Snchez-Moreno J, Martnez-Arn A, Colom F, Scott J, Tabares-Seisdedos R, Sugranyes G et al (2009). Disfunciones neurocognitivas en pacientes bipolares eutmicos con y sin antecedentes de consumo de alcohol. J Clin Psychiatry 70 : 1120-1127. | Artculo | PubMed | 40. JB Saunders, OG Aasland, TF Babor, de la Fuente JR, Grant M (1993).Desarrollo de la prueba de consumo de alcohol Identificacin de los Trastornos (AUDIT):. Proyecto Colaborativo de la OMS sobre la deteccin precoz de personas con consumo perjudicial de alcohol - II Addiction 88 : 791804. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 41. Schoonenboom NS, C Mulder, Van de Kamp GJ, SP Mehta, P Scheltens, Blankenstein MA et al (2005). Amiloide beta 38, 40, y 42 especies en el lquido cefalorraqudeo:? Ms de lo mismo Ann Neurol 58 : 139142. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 42. Sheehan DV, Y Lecrubier, KH Sheehan, P Amorim, J Janavs, Weiller E et al(1998). La Entrevista Neuropsiquitrico Mini-Internacional (MINI): el desarrollo y validacin de una entrevista estructurada de diagnstico psiquitrico del DSM-IV y CIE-10. J Clin Psychiatry 59 (Supl 20): 22-33 34-57 concurso. | PubMed | ISI | 43. Turner PR, O'Connor K, WP Tate, Abraham WC (2003). Funciones de la protena precursora de amiloide y sus fragmentos en la regulacin de la actividad neural plasticidad y memoria. Neurobiol Prog 70 : 132. | Artculo | PubMed | ISI | CAS | 44. Young-Pearse TL, Suth S, Luth ES, Sawa A, Selkoe DJ (2010). Interaccin bioqumica y funcional de los interrumpida en la esquizofrenia y una protena precursora de amiloide regula la migracin neuronal durante el desarrollo cortical de mamferos. J Neurosci 30 : 10431-10.440. | Artculo | PubMed |

45. Zarate CA, Tohen M, M Land, S Cavanagh (2000). El deterioro funcional y cognitivo en el trastorno bipolar. Psychiatr Q 71 : 309-329. | Artculo | PubMed | 46. Zhang YW, Thompson R, H Zhang, H Xu (2011). Procesamiento de APP en la enfermedad de Alzheimer. Mol Brain 4 : 3. | Artculo | PubMed | CAS | 47. http://www.nature.com/cgt/journal/v19/n1/full/cgt201162a.html?WT.ec_id=CGT201201

S-ar putea să vă placă și