Projeto Diretrizes

Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Hansenase: Episdios Reacionais

Autoria: Sociedade Brasileira de Hansenologia e Sociedade Brasileira de Dermatologia

Elaborao Final: 4 de julho de 2003 Participantes: Foss NT, Souza CS, Goulart IMB, Gonalves HS, Virmond M

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIAS: Esta publicao buscou incorporar as melhores bases de dados disponveis poca de sua execuo. No entanto, estes dados devem ser interpretados cuidadosamente, os resultados de estudos futuros podem levar a alteraes nas concluses ou recomendaes sugeridas por este documento. Foram utilizadas principalmente as bases de dados MEDLINE (U.S. National Library of Medicine) e LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cincias da Sade), manuais e documentos do Ministrio da Sade do Brasil e da Organizao Mundial de Sade, teses e livros de textos relacionados ao assunto. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA: A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia. B: Estudos experimentais e observacionais de menor consistncia. C: Relatos de casos (estudos no controlados). D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVOS: 1. Estas diretrizes destinam-se abordagem prtica e atualizada dos estados reacionais da hansenase. 2. Estabelecer teraputica adequada ao paciente para minimizar os danos decorrentes das reaes hansnicas e os efeitos colaterais dos frmacos empregados para o controle da reao. CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado.

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

INTRODUO Episdios reacionais, descritos como fenmenos agudos sobrepostos evoluo crnica e insidiosa da hansenase, so potencialmente responsveis por perda funcional de nervos perifricos e agravantes das incapacidades. Decorrem do processo inflamatrio e resposta imunolgica, mediada por antgenos do Mycobacterium leprae, e estabelecem relao com a carga bacilar e a resposta imune do hospedeiro. O diagnstico precoce, o manejo teraputico adequado dos eventos reacionais graves, recorrentes ou crnicos so desafios atuais. Frente suspeita de reao hansnica, recomenda-se: 1) Confirmao do diagnstico e classificao da forma clnica da hansenase; 2) Diferenciar o tipo de reao hansnica; 3) Estabelecer a extenso do comprometimento de rgos e sistemas; 4) Planejar e instituir, precocemente, teraputica que impea a instalao da incapacidade; 5) Conhecer os efeitos adversos dos medicamentos empregados no tratamento da hansenase e em seus estados reacionais; 6) Internao hospitalar e colaborao de outras especialidades diante de casos graves, particularmente, aqueles com acentuado comprometimento de mltiplos rgos, ou com dificuldades no diagnstico e/ou na teraputica. O cumprimento destas premissas permitir o manuseio clnico-teraputico adequado e o sucesso no controle dos episdios reacionais com recuperao ou o mnimo de danos neurais. RELAO
ENTRE EPISDIOS REACIONAIS E

ESPECTRO DA DOENA

Hansenase doena infecciosa crnica causada pelo Mycobacterium leprae que afeta, preferencialmente, o tegumento e o sistema nervoso perifrico, entretanto, tanto a disseminao do bacilo quanto os fenmenos reacionais podem envolver outros rgos e sistemas. Distintas caractersticas clnicas, bacteriolgicas, imunolgicas e histopatolgicas compem o espectro da doena e expressam a relao da resposta especfica do hospedeiro ao bacilo. As classificaes mais adotadas, MADRI (1953), baseada no aspecto morfolgico das leses1(D), e RIDLEY JOPLING (1966), fundamentada no aspecto clnico e histopatolgico das leses2(D), utilizaram-se da abordagem espectral definindo as formas polares

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

e interpolares da doena. Essas classificaes, embora completas, apresentaram dificuldades para aplicao em nvel operacional, e, para facilitar a diviso dos pacientes, a Organizao Mundial da Sade OMS (1988)3(D) props a classificao em multibacilares e paucibacilares, que adota como critrio o resultado da pesquisa de bacilos nos esfregaos cutneos. Mais recentemente, com a inteno de operacionalizar o diagnstico e controle da doena, especialmente em reas endmicas, tem sido adotada a classificao segundo o nmero de leses, sendo considerados paucibacilares os pacientes que apresentarem at cinco leses e multibacilares, aqueles com mais de cinco leses4(D). O desenvolvimento da doena pode se manifestar primeiramente como hansenase indeterminada (HI), estgio inicial, em geral transitrio, que pode evoluir para cura. Em caso de progresso, a resposta imune especfica do hospedeiro frente ao bacilo ir definir os padres da doena5(D). No plo de resistncia ao bacilo, encontra-se a doena localizada e no contagiosa, a hansenase tuberculide (HT), que expressa resposta imune competente para morte bacilar. No plo de alta suscetibilidade, associado deficincia da imunidade celular, especfica ao M. leprae, encontra-se a forma disseminada e contagiosa, a hansenase virchowiana (HV) que decorre da incapacidade da resposta imune para impedir a multiplicao e eliminao do bacilo. As formas interpolares, dimorfo tuberculide (HDT), dimorfo-dimorfo (HDD) e dimorfo virchowiano (HDV) refletem graduais variaes da resistncia ao bacilo que tendem a se aproximar das caractersticas de cada uma das formas polares HT ou HV6(D). A evoluo crnica e

insidiosa da doena pode ser sobreposta por fenmenos inflamatrios agudos, as reaes hansnicas. Os episdios reacionais podem incidir em qualquer uma das formas clnicas, sendo rara sua deteco na hansenase indeterminada. Os episdios reacionais da hansenase podem ocorrer antes, durante ou aps a instituio do tratamento especfico4,6,7(D)8,9(B). No infreqente que os sinais e sintomas que acompanham as reaes motivem a busca de auxlio mdico e, ainda, que o surto reacional esteja presente no momento do diagnstico da hansenase7(D)10(B). Os dois tipos de reaes hansnicas: Tipo 1 ou reao reversa (RR) e Tipo 2 ou eritema nodoso hansnico (ENH) refletem processo inflamatrio imune-mediado, envolvendo distintos mecanismos de hipersensibilidade11,12(D). O entendimento do conceito espectral da hansenase e dos padres da resposta imune aliados ao reconhecimento das manifestaes clnicas e laboratoriais dos surtos reacionais ser til para diferenciar as reaes tipo RR e ENH, suas caractersticas de evoluo clnica e conseqentemente de propostas teraputicas. H interesse voltado para determinar marcadores clnicos ou laboratoriais que identifiquem pacientes com aumento do risco para o desenvolvimento das reaes. Vrios fatores desencadeantes tais como: estresse, trauma fsico ou psicolgico 6( D ), contraceptivos orais e outras drogas 6,7(D), infeces intercorrentes, particularmente, co-infeces como tuberculose 6( D ) e HIV 7( D ) foram correlacionados s reaes, por meio, em sua maioria, de observaes clnicas mais do que por comprovaes de estudos clnicos con-

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

trolados. Estudos realizados em reas em que a hansenase e a Aids ocorrem simultaneamente tm observado uma pequena associao entre infeco HIV1 e hansenase. Entretanto, mesmo considerando que tais pesquisas no identificaram associao significante entre HIV1/ Aids e hansenase, h perspectivas de que estudos futuros possam contribuir com informaes acerca das possveis modificaes dos padres clnicos de ambas as morbidades, assim como da freqncia dos eventos reacionais e das recidivas da hansenase nestes pacientes13(D). REAO
REVERSA TIPO 1 (RR): OU REAO

EPIDEMIOLOGIA A despeito da importncia dos episdios reacionais na induo de danos neurais, as dificuldades para obteno das estimativas da prevalncia e da incidncia da RR decorrem em parte das diferenas na definio de casos, periodicidade, regularidade e qualidade do seguimento durante e aps alta teraputica, que so, em geral, mais controladas nos estudos clnicos e epidemiolgicos. A ocorrncia de RR em qualquer perodo mantm relao com a forma clnica da hansenase. O tipo de tratamento poderia influir na incidncia de surtos reacionais durante e aps a sua interrupo7(D)15,16(B). Cerca de 8% a 33% dos indivduos com hansenase podem ser acometidos por RR 7(D). No Brasil, dos pacientes multibacilares, seguidos por seis anos ps-tratamento, 74% apresentaram episdios reacionais, sendo 29% de RR, 25% de ENH e 20% de neurite isolada17(B). Outro estudo controlado e comparativo de dois esquemas teraputicos mostrou que 50% dos pacientes tratados com o regime de poliquimioterapia (PQT/OMS) apresentaram reaes hansnicas, entre estas 17,1% de RR, 30% de ENH e 2,8% de neurite isolada. A ocorrncia das manifestaes reacionais foi significantemente menor com regime PQT/ OMS comparada quela observada com regime preconizado anteriormente pela Diviso Nacional de Dermatologia Sanitria do Ministrio da Sade (DNDS)16(B). CRITRIOS DIAGNSTICOS Clnicos Manifestaes cutneas: na reao reversa, o processo inflamatrio atinge a pele e nervos perifricos. As leses cutneas preexistentes

O episdio da RR envolve principalmente mecanismos da imunidade mediada por clulas ou de hipersensibilidade tardia (tipo IV de Coombs & Gell)11,12(D). Estas reaes ocorrem com maior freqncia nas formas dimorfas (HD, HDT e HDV)10(B)6,14(D). A incidncia da RR na forma HV significantemente menor do que na forma HDV8(B), e sua ocorrncia pode ser observada na forma HT10(B). O processo inflamatrio da RR envolve, principalmente, a pele e nervos invadidos pelo bacilo. O comprometimento mltiplo ou isolado de troncos nervosos mantm relao com as formas clnicas, extenso da invaso bacilar e resposta imune. A intensidade da agresso e deteriorao neural decorre da interao entre o bacilo e o hospedeiro, envolvidos no processo inflamatrio imune-mediado em resposta invaso tecidual. A exuberncia e predomnio da resposta inflamatria granulomatosa, ou reao imunolgica tipo IV, podem resultar na formao de abscesso neural e lceras cutneas6(D).

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

tornam-se mais eritematosas, intumescidas, edematosas e infiltradas. As mculas tornam-se placas elevadas e os limites das leses tornam-se mais evidentes e definidos. Evoluem com descamao e, por vezes, sobrevm a ulcerao. Novas leses assemelhando-se s demais surgem em reas adjacentes. Concomitante a estas alteraes, pode ocorrer hiperestesia ou acentuao da parestesia sobre as leses cutneas4,6,18(D). Neuropatias: o dano neural pode ocorrer ao longo de todo espectro da doena e, seja como fenmeno agudo ou crnico, pode resultar em incapacidade e seqelas irreversveis. A perda da funo sensitivo-motora decorrente das neuropatias uma das mais freqentes e graves conseqncias da reao reversa. O espessamento neural acompanhado de dor, hiperestesia ou acentuao da hipoestesia no territrio neural acometido por menos de seis meses de durao caracterizam a neurite aguda. Entretanto, a perda da funo neural pode instalar-se na ausncia dos sintomas de dor e/ou intumescncia, definindo-se a neuropatia silenciosa. Neuropatia recorrente caracterizada por episdio de acometimento agudo de nervo perifrico no perodo maior de trs meses aps a interrupo da teraputica, durante o qual nenhum sinal ou sintoma de neurite foi evidente. Na neuropatia crnica, os sinais e sintomas de inflamao, edema e dor, geralmente reaparecem dentro do perodo de trs meses aps o trmino da teraputica19,20(B). Com maior freqncia, h o envolvimento dos nervos ulnar e tibial posterior8,19-21(B). A instalao sbita da mo em garra, p cado e lagoftalmo deve receber interveno rpida e

precoce, para evitar que se tornem alteraes permanentes. Frente a estes aspectos, as neurites podem ser consideradas emergncias clnicas, pois a precocidade do seu reconhecimento e da interveno teraputica pode prevenir o desenvolvimento do dano neural, o estabelecimento de incapacidades e deformidades. Em geral, nos episdios de reao reversa no h comprometimento sistmico e as manifestaes so predominantemente localizadas. Quadros graves e extensos podem ser acompanhados de febre baixa, indisposio e anorexia. O envolvimento cutneo e neural varia entre discreto e grave. Nos quadros mais graves, h tendncia a ulcerao das leses cutneas, edema acentuado da face, mos e ps, acometimento de maior nmero de nervos perifricos concomitante ao comprometimento da sensibilidade e da fora muscular. A presena de placas cutneas sobre reas de tronco nervoso ou nas regies perioculares confere maior gravidade reao devido ao risco elevado de comprometimento neural 22 ( B ). A deteco desses sinais sugere eminncia de surto reacional e requer acompanhamento mais rigoroso seguido de tratamento precoce. Testes para avaliao das funes sensitiva e motora so considerados valiosos instrumentos de monitorao dos danos neurais associados aos episdios reacionais20,21,23(B). A suspeita de neurite reacional deve ser feita quando da: 1) Perda recente da funo neural; 2) Dor ou intumescncia de um ou mais nervos perifricos; 3) Intumescncia do nervo sem perda da funo. Laboratoriais Em geral, na RR no so observadas alteraes hematolgicas e da bioqumica sangnea.

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

A histopatologia de leses cutneas exibe edema e expanso do granuloma, aumento marcante do nmero de linfcitos, de clulas epiteliides e de clulas gigantes, e a reduo do nmero de bacilos24,25(D). Podem ser observadas hiperplasia epitelial e alteraes mais graves como necroses focais ou confluentes que resultam em ulceraes25(D). Em conjunto com os demais mtodos de investigao, as tcnicas de imunohistoqumica e da reao em cadeia da polimerase (PCR) adicionaram evidncias indicativas da exacerbao da resposta imunocelular e da reduo da carga bacilar na RR12(D)26(C). Fatores de risco Episdios de reao reversa tm sido associados a fatores de risco como: doena extensa, indicada pelo nmero de reas corpreas envolvidas9(B), grupo dimorfo9,10(B), leses faciais26(C)27(B), vacinao BCG28,29(C). A concomitncia de anticorpos glicolipdeo fenlico frao-1-anti-PGL-1 e positividade do teste lepromnico foi sugerida como fator de risco e marcador da RR30(B). Tem sido avaliado se as drogas utilizadas para o tratamento especfico poderiam influenciar no risco para reao reversa, porm, existem poucos estudos clnicos randomizados com avaliaes conclusivas17(B)7(D). Logo, essa hiptese deve ser considerada com cautela. Outro potencial fator de risco a gestao que pode cursar, em todas as suas fases, com neurite silenciosa, embora esta predomine na lactao 31 ( C ). Adicionalmente, existem relatos de que o risco para neuropatia aumenta de forma significativa em idosos, nos casos de diagnstico tardio e segundo o nmero de nervos espessados no momento do diagnstico ou, ainda, durante a evoluo da RR20(B).

A freqncia de reaes e/ou perda da funo neural, necessitando de tratamento, maior em multibacilares comparada aos paucibacilares21(B). Foi observada correlao positiva entre pacientes multibacilares com ndice baciloscpico (IB) maior ou igual a 2,0 no diagnstico e maior nmero de episdios reacionais durante o tratamento e aps a alta medicamentosa 32(C ). O risco de RR mais elevado durante o primeiro ano de tratamento com esquema de poliquimioterapia - PQT/OMS nos pacientes multibacilares, tanto para aqueles da forma HDV como para os da forma HV8,9( B ). Nos paucibacilares, alm do perodo de tratamento com esquema PQT/OMS, os primeiros seis meses subseqentes ao seu trmino constituem, ainda, um perodo de risco para o desenvolvimento de episdios de RR 8( B). Nos dimorfos, ou HD, a RR, em geral, ocorre no perodo de poucas semanas a meses e, nos HDV ocorre dentro de 1 a 12 meses aps incio do esquema PQT6,33(D). A partir do primeiro ano, h gradual declnio da ocorrncia dos episdios reacionais nos pacientes paucibacilares e multibacilares 8(B ). Em cerca de 90% dos pacientes que tm reaes aps a alta, o primeiro episdio ocorre no primeiro ano aps o trmino do tratamento 32( C ). Com menor freqncia, os eventos de RR podem ser observados nos paucibacilares at o terceiro e quarto anos aps interrupo do esquema PQT/OMS 8( B ) e ainda no quinto ano de multibacilares tratados com esquema PQT at negativao da baciloscopia 8 ( B ). A recorrncia tardia de sinais e sintomas cutneos e/ou neurolgicos deve ser conduzida, em geral, em centros de referncia, com procedimentos de investigao que diferenciem a reao reversa tardia da recidiva de hansenase.

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Distino entre reao reversa e recidiva O diagnstico de recidiva de doentes paucibacilares um desafio desde que a aparncia das leses cutneas e as alteraes histolgicas so muitas vezes indistinguveis da reao reversa tardia34(B). A maioria dos episdios de RR em paucibacilares aps a interrupo da PQT observada dentro do perodo dos primeiros dois anos, porm, estudos com perodos de maior seguimento demonstraram a ocorrncia tardia de episdios tardios de RR8(B). Para diferenciao entre RR e recidiva, tem sido proposto, operacionalmente, o uso de corticoesterides, pois a RR, geralmente, responde a este tratamento em poucos dias ou semanas4,7(D). Algumas das recomendaes
Quadro 1

gerais adotadas para nortear a diferenciao entre RR e recidiva4,35(D) foram sumariadas no Quadro 1. TRATAMENTO DA REAO REVERSA Os princpios do manejo da RR so: 1) manuteno das drogas antimicobacterianas; 2) teraputica antiinflamatria efetiva e prolongada e 3) analgesia adequada e suporte fsico durante a fase de neurite aguda. A manuteno da PQT nos episdios reacionais imperativa, pois proporciona a reduo da carga de bacilos na pele e nervos, removendo o alvo de clulas T indutoras da resposta inflamatria e, conseqentemente, a tendncia recorrncia dos episdios de RR14(D).

Principais aspectos da distino entre reao reversa e recidiva Caractersticas Perodo de ocorrncia Reao Reversa Freqente durante a PQT e nos primeiros seis meses. Menos freqente no perodo de dois a trs anos aps trmino do tratamento. Sbito e inesperado Eritematosas, brilhantes, intumescidas e infiltradas Em geral, surgimento de vrias leses Acentuao das alteraes e ulcerao Presena de descamao Maior nmero de troncos nervosos envolvidos, rapidamente sobrevm a dor e perturbaes sensitivo-motoras Excelente Recidiva Em geral, perodo superior a dois anos aps trmino da PQT

Surgimento Leses antigas Leses recentes Ulcerao Regresso Comprometimento neural

Lento e insidioso Algumas podem apresentar bordas eritematosas Poucas Raramente h ulcerao Ausncia de descamao Poucos troncos nervosos, perturbaes sensitivomotoras ocorrem, em geral, mais lentamente. No pronunciada

Resposta a corticoesterides

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Corticoesterides O corticoesteride a droga de escolha para o tratamento da RR, modificando o curso desta reao, com reduo do edema das leses cutneas e intraneural, o que resulta em rpida melhora4,14,33,36(D). A avaliao e monitoramento clnico da bioqumica sangnea, presena de co-morbidades, riscos e a excluso de co-infeces/infestaes, como estrongiloidase e tuberculose, so premissas para o emprego seguro e o sucesso teraputico da corticoterapia com o mnimo de efeitos colaterais. O uso precoce de corticoesterides est recomendado, frente a evidncias de: 1) acentuao da inflamao de leses preexistentes ou surgimento de novas leses; 2) dor ou intumescimento dos nervos ou perda da funo neural com durao menor de seis meses. Danos neurais permanentes podero ser prevenidos com a terapia efetiva e precoce. H recomendaes do emprego de corticoesterides na dose de 1 a 2 mg/ kg ao dia4(D). Entretanto, h indicaes que a dose inicial de 40 mg (0,5 0,6 mg/ kg) de prednisona ou prednisolona ao dia controla a maioria das RR33,36(D), com ressalvas para casos graves que no respondem no perodo de uma semana, que podem requerer doses mais elevadas 60 mg (ou 1-2mg/kg) ao dia de corticoesterides33,36(D). Diante das evidncias de melhora ou regresso clnica, a dose de corticoesterides deve ser reduzida em intervalos e quantidades fixas, em geral, 5-10mg a cada uma a duas semanas. Em circunstncias ideais, a dose, o perodo de manuteno e a velocidade de reduo da teraputica devem ser adotados baseando-se em avaliaes padronizadas com testes para funo motora e sensitiva. Tratamentos prolongados da RR com

corticoesterides de 4 a 18 meses demonstraram-se superiores aos perodos reduzidos de dois meses37(B). A extenso de 12 para 20 semanas de tratamento com corticoesterides reduziu a recorrncia da RR em pacientes HD/HDV8(B). Como a gravidade e extenso dos quadros reacionais guardam relao com as formas clnicas, h indicaes que pacientes HDT requerem perodos menores de corticoesterides, de quatro a nove meses, comparados com HD e HDV, seis a nove meses e 6 a 18 meses, ou at 24 meses, respectivamente33(D). Outras terapias para a reao reversa Ciclosporina, dose inicial entre 5 e 10mg/ kg ao dia, imunossupressor com seletividade para linfcitos auxiliares CD4+ e, potencialmente, til para o controle da reao reversa. Entretanto, o custo da droga maior e no h evidncias suficientes de que a ciclosporina atue to rapidamente no edema intraneural como o corticoesteride36(D). Azatioprina, dose de 1mg/kg ao dia, tem sido indicada como agente imunossupressor e poupador de corticoesterides. A associao corticoesterides e azatioprina resultou em proporo discretamente superior de melhora do distrbio motor comparada com os resultados de pacientes tratados com o uso isolado de uma das drogas em pequena srie de casos. Como a azatioprina age mais lentamente e no tem efeito no edema intraneural, est indicada apenas como adjuvante aps a introduo do tratamento com corticoesterides14(D). Cirurgia descompressiva deve ser considerada nos casos de dor neural persistente, manuteno ou piora da neuropatia, aps a realizao do tratamento com corticoesteride38(B). Em particular, casos de abscessos neurais, associados

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

dor intensa e contnua, podem se beneficiar com a cirurgia descompressiva14,36(D)37(C). REAO

TIPO

OU ERITEMA NODOSO

HANSNICO (ENH):

A reao tipo 2 uma reao inflamatria aguda, sistmica, que envolve a formao de imunocomplexos que circulam pelo sangue perifrico (predominantemente a reao tipo III de Gel & Coombs), e tem como manifestao clnica mais freqente o Eritema Nodoso Hansnico. Acomete pacientes multibacilares, agravando o quadro relacionado hansenase, sendo responsvel por morbidade considervel, particularmente, o eritema nodoso recorrente. A patologia do ENH envolve depsito de imunocomplexos e alterao da resposta imunolgica mediada por clulas. O episdio de ENH desencadeado pelo depsito de complexos imunes nos tecidos39(D), ativao de complemento, desenvolvimento de inflamao local, migrao de polimorfos nucleares para o stio de resposta inflamatria e liberao local de enzimas responsveis por leses teciduais40(D)41(C). Macrfagos e clulas T so ativados12(D) e os nveis de TNF circulante se elevam durante os episdios de ENH42, 43(D). Concentraes elevadas de anticorpos contra fraes antignicas do M. leprae , como o anticorpo anti-PGL-1, so observadas nas formas com alta carga bacilar11(D)44(C) e participariam da sndrome do imunocomplexo circulante que se instala durante o episdio reacional e cursa com sinais clnicos caractersticos. O depsito do complexo antgenoanticorpo circulante, ao atingir espaos teciduais, vasos sangneos e linfticos, desencadeiam a resposta inflamatria.

Episdios reacionais de ENH podem envolver muitos rgos e sistemas, dependendo da gravidade e extenso da reao imunolgica. A avaliao clnica e laboratorial do surto reacional deve compreender uma investigao voltada para alteraes de pele, nervos, olhos, articulaes, rins, testculos, vias reas superiores, entre outras. A intensidade varia entre casos discretos de ENH com leses cutneas pouco dolorosas, sem comprometimento do estado geral, a casos mais graves com formaes de leses vsicobolhosas e pustulosas, leses ulceradas e necrticas, concomitante a febre, mal-estar, cefalia, nu-seas e vmitos. O manejo do ENH guiado pela necessidade do controle da reao inflamatria aguda, alvio da dor e do desconforto, bloqueio do desenvolvimento e extenso das alteraes cutneas, neurais, oculares e viscerais e a preveno de novos episdios. EPIDEMIOLOGIA Previamente introduo da PQT/OMS, cerca de 50% dos pacientes virchowianos (HV) e 25% a 30% dos pacientes HDV eram afetados por este padro de reao6(D). H evidncias da reduo da incidncia do ENH com a adoo do esquema PQT/OMS, particularmente em decorrncia da incluso da clofazimina16(B)45(D), entretanto, h registros de variabilidade das taxas de incidncia, em diferentes estudos, sendo descritos cerca de 5% do total de pacientes reacionais na Etipia8(B) e estimativas de taxas mais elevadas no Brasil e sia. Estudos controlados no Brasil mostraram o ENH como tipo freqente de reao entre os multibacilares com esquema PQT/OMS, entre 25% 17( B ) a 30% 16(B ), atingindo 62,8% dos pacientes com esque-

10

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

ma DNDS16(B). O ENH tambm foi o tipo de reao mais freqente e recorrente na vigncia do tratamento e no seguimento aps a alta, tanto do esquema teraputico PQT/OMS, quanto no esquema DNDS16(B). Com maior freqncia os episdios de ENH incidem no primeiro e segundo ano de PQT8,16(B) e podem persistir por anos17(B), mas deve ser lembrado que a reao ENH pode ocorrer previamente ao tratamento especfico e ser uma manifestao presente no momento do diagnstico de hansenase6(D)8(B). CRITRIOS DIAGNSTICOS Clnicos Manifestaes cutneas As leses cutneas do ENH representam parte das manifestaes do comprometimento de mltiplos sistemas, que pode envolver qualquer rgo ou sistema atingido por antgenos bacilares e/ou imunocomplexos. A alta carga bacilar, presente nas formas HDV e HV, induziria a produo de imunoglobulinas e imunocomplexos, e participaria da disfuno envolvendo mecanismos humorais e celulares do processo inflamatrio agudo, caracterstico do ENH. Nesta reao, a pele, aparentemente normal, acometida pelo aparecimento sbito de ppulas, ndulos e placas nodosas. As leses so dolorosas e tensas ao toque, de colorao rsea a eritemato-violcea, evoluem com descamao central e podem se tornar hemorrgicas, vesicobolhosas, pustulares e ulcerativas, caracterizando o quadro de eritema nodoso necrotizante. Diferente da RR, as leses preexistentes permanecem inalteradas. O

surgimento de leses obedece a uma distribuio simtrica, bilateral e difusa que atinge a face, tronco e membros, preferencialmente a superfcie extensora das extremidades. As leses perduram por sete a dez dias e, durante os surtos, as leses antigas coexistem com as mais recentes. A ecloso das leses pode evoluir de modo intermitente ou contnuo, caracterizando quadros crnicos e recorrentes que persistem por meses a anos6(D). As principais manifestaes e distines clnicas entre RR e ENH foram sumariadas no Quadro 24,6(D). Os quadros crnicos persistentes devem ser diferenciados da recidiva das formas bacilares da hansenase. Em geral, os quadros de recidiva evoluem com o surgimento lento de ppulas e ndulos, que no exibem as caractersticas inflamatrias agudas, sendo marcante a presena de bacilos ntegros34(B). Outras manifestaes Podem estar presentes manifestaes extracutnea e sistmica, incluindo febre, malestar, hiporexia, perda de peso, neuropatia, orquiepididimite, glomerulonefrite (por imunocomplexo), miosite, artralgia, artrite de grandes articulaes, sinovite, dactilite, dores sseas, iridociclite e uvete, comprometimento da faringe, laringe e traquia. Alteraes clnicas como hepatoesplenomegalia, infartamento ganglionar generalizado, edema acrofacial ou generalizado, rinite, epistaxe, insnia e depresso podem ser observadas4,6,18,45(D). Em casos discretos, as leses cutneas so, em geral, em pequeno nmero, pouco sintomticas e no esto associadas ao comprometimento sistmico importante. Nos casos moderados a graves, a extenso das

Hansenase: Episdios Reacionais

11

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Quadro 2 Principais distines clnicas entre Eritema Nodoso Hansnico e Reao Reversa Sinais e Sintomas Manifestaes cutneas Reao Reversa (Tipo 1) Associadas s leses prvias: Eritema, edema/intumescimento e infiltrao. Surgimento de leses satlites em reas adjacentes. Descamao, s vezes ulcerao. Edema acral e facial. ENH (Tipo 2) Distribuio simtrica dissociada de leses prvias: ppulas, ndulos e placas, dolorosos. Descamao central. Leses hemorrgicas, vesicobolhosas, pustulares e ulcerativas.

Manifestaes neurolgicas

Espessamento neural; Dor no territrio de distribuio do nervo; Distrbios da funo neural motora e/ou sensitiva, com ou sem sintomas de dor; Reduo da fora muscular e paralisia progressiva. Boa, sem febre Formas dimorfas: DT, DD, DV Fraqueza de plpebras, dificuldade para fechar. Mal estar geral, febre alta Formas multibacilares: DV e VV Irite e iridociclite.

Condies gerais do paciente Formas clnicas Olhos

manifestaes cutneas e sistmicas mais acentuada. A presena de leses lceronecrticas e o comprometimento de olhos, nervos, testculos, rins e fgado so condies agravantes que implicam em monitoramento e interveno teraputica antiinflamatria precoce e efetiva, em geral com corticoesterides4,6,18,45(D ). Laboratoriais Em estreita relao com a gravidade do surto reacional, podem ser observadas alteraes hematolgicas e da bioqumica sangnea com leucocitose, neutrofilia e plaquetose46(D)47(B)48(C), aumento das protenas da reao inflamatria aguda, especialmente protena-C-reativa e

1-cido glicoprotena43,46(D), aumento das imunoglobulinas IgG e IgM 11,15,43 ( D ) e proteinria18,46(D). O histopatolgico de leso cutnea exibe denso infiltrado inflamatrio neutroflico na derme superficial e/ou profunda e/ou subcutneo. Freqentemente, o intenso influxo de neutrfilos forma microabscessos e a vasculite pode predominar em alguns casos. H reduo local da carga bacilar com a visualizao de numerosos bacilos fragmentados e granulosos25(D). Fatores de risco Pacientes com doena virchowiana, infiltrao cutnea e ndice baciloscpico > 4 apresentaram risco significantemente aumentado de

12

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

desenvolver reao tipo 2 49( C ). A taxa de recorrncia do ENH significantemente maior do que da RR50(B). Gravidez, puberdade, doenas intercorrentes, vacinao e estresse foram implicados com o desenvolvimento de ENH6(D). TRATAMENTO DO ERITEMA NODOSO
HANSNICO

surtos 4,36,45(D). Embora o tratamento com corticoesterides seja efetivo, pacientes com ENH possuem o grande risco de tornarem-se dependentes dessa droga, especialmente aqueles com ENH crnico45(D). Os corticoesterides so drogas de escolha no controle dos surtos reacionais de ENH com manifestaes sistmicas moderadas a graves e nas condies em que estejam presentes fenmenos de vasculite, nos quadros de mos e ps reacionais, envolvimento de nervos, olhos, testculos ou vsceras4,36(D). Talidomida Trata-se de consenso que a talidomida a droga de primeira escolha no manejo do ENH agudo e recorrente. A melhora clnica em resposta talidomida rpida, usualmente entre 8 e 72 horas, e em alguns casos cinco dias 55,56( B ) 57 ( C ). O uso concomitante da talidomida produziu significante reduo da dose e do tempo de necessidade de corticides57(C). A talidomida foi comprovadamente superior aspirina na rapidez da resoluo da febre e regresso das leses cutneas56(B). H tambm sugestes acerca do valor da talidomida na diminuio da freqncia dos episdios reacionais58(C). Apesar das evidncias clnicas que demonstram a utilidade da talidomida no manejo do ENH, o alto risco de teratogenicidade implica em controle e limitaes do seu emprego4,45(D). A sua prescrio deve ser rigorosamente acompanhada de mtodos contraceptivos, necessrios s mulheres em idade frtil, e orientaes aos seus usurios sobre os efeitos teratognicos da droga. Destaca-se a necessidade de responsabilidade pelo uso exclusivo e individual da medicao, de forma a evitar o uso,

Antiinflamatrios no-esteroidais (AINE) Todos os casos de ENH devem receber repouso e teraputica antiinflamatria. Em casos graves ou frente a evidncias de comprometimento ocular, neural, testicular, deve ser iniciado o tratamento com corticoesterides4,45(D). Casos discretos de ENH podem ser tratados com antiinflamatrios no-esteroidais (AINE) e repouso36,45(D). Os efeitos da indometacina no controle do ENH foram semelhantes aos da cloroquina e superiores aos do cido acetilsaliclico51(B). Nos casos moderados de ENH, a colchicina foi mais efetiva em induzir alvio da dor neural e articular comparada ao cido acetilsaliclico52(B). Estudos posteriores falharam em demonstrar o sucesso destes resultados, implicando na continuidade do uso de corticoesterides em pacientes com ENH crnico e nas limitaes impostas pelos efeitos colaterais da colchicina53(B)54(C). O uso da pentoxifilina, 1200 mg ao dia, dividido em trs doses, pode beneficiar os quadros com predomnio de vasculite. Corticoesterides Prednisona na dose de 0,5 a 2 mg por kg ao dia est indicada como antiinflamatrio de escolha nos casos moderados a graves. A resposta usualmente rpida e a reduo gradual pode possibilitar o perodo de remisso dos

Hansenase: Episdios Reacionais

13

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

acidental ou voluntrio, por outros indivduos4,45(D). controverso o potencial de neurotoxicidade associada ao uso da medicao na hansenase45(D)59(C). A neuropatia perifrica, decorrente do uso da talidomida em outras afeces, est bem documentada na literatura60(B)61(D). Outros efeitos colaterais, como constipao, sonolncia e edema de extremidades podem ser observados61(D). Clofazimina Foi sugerido efeito antiinflamatrio desta droga quando do seu uso nos esquemas teraputicos antibacterianos16,62(B). O tratamento com clofazimina resultou na reduo da necessidade do corticoesteride nos pacientes com ENH grave62,63(C), e de antiinflamatrios nos pacientes com ENH moderado64(B). Clofazimina menos efetiva e no atua to rapidamente quanto os corticoesterides e a talidomida. Seu principal efeito seria o de

prevenir novos surtos e reduzir a dependncia dos corticoesterides 62( C ). A despeito das evidncias, no h estudos controlados para averiguar os efeitos antiinflamatrios da droga em outras enfermidades e dissociados da ao antimicobacteriana na hansenase. Os esquemas teraputicos indicam o uso da clofazimina por trs meses, sendo no primeiro ms dose de 100 mg trs vezes ao dia, reduzindo-se 100 mg a cada ms4(D). Outro esquema prope tratamento prolongado de at 15 meses, sendo a dose inicial de 300 mg ao dia por trs meses, e a reduo da dose para 200 mg ao dia e, posteriormente, 100 mg ao dia, no intervalo de um a seis meses36(D). Tais esquemas podem ser teis para o ENH crnico ou recorrente, especialmente para pacientes dependentes de corticoesterides. Os efeitos colaterais se acentuam com o emprego de altas doses ou de esquemas teraputicos prolongados, em geral, restritos a pigmentao cutnea, ictiose, desconforto gastrointestinal, diarria e dor abdominal36(D).

14

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

REFERNCIAS 1. Dharmendra. Classifications of leprosy. In: Hasting RC (ed). Leprosy, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1994. p.179-90. 2. Ridley DS, Jopling WH. Classification of leprosy according to immunity: a five-group system. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1966; 34:255-73. 3. Organizao Mundial da Sade (OMS). Manual para o controle da lepra. 2nd ed. Washington: DC; 1989. 4. Ministrio da Sade. Guia de controle da hansenase. CNDS/CENEPI/FNS/Ministrio da Sade-Brasil. 2a ed, Braslia: Ministrio da Sade; 1994. p.156. 5. Jopling RH, Mc Dougall AC. A doena. In: Manual de hansenase. 4th ed. So Paulo: Atheneu Editora; 1991.p.11-59. 6. Pfaltzgraff RE, Ramu G. Clinical leprosy. In: Hasting RC (ed). Leprosy, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1994. p. 237-87. 7. Lienhardt C, Fine PE. Type 1 reaction, neuritis and disability in leprosy. What is the current epidemiological situation ? Lepr Rev 1994; 65:9-33. 8. Becx-Bleumink M, Berhe D. Occurrence of reactions, their diagnosis and management in leprosy patients treated with multidrug therapy; experience in the leprosy control program of the All Africa

Leprosy and Rehabilitation Training Center (ALERT) in Ethiopia. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1992; 60:173 84. 9. Van Brakel WH, Khawas IB, Lucas SB. Reactions in leprosy: an epidemiological study of 386 patients in west Nepal. Lepr Rev 1994; 65:190-203. 10. Lockwood DN, Vinayakumar S, Stanley JN, McAdam KP, Colston MJ. Clinical features and outcome of reversal (type 1) reactions in Hyderabad, India. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1993; 61:8-15. 11. Harboe M. Overview of host-parasite relations. In: Hastings RC, editor. Leprosy. New York: Churchill Livingstone; 1994. p. 87-112. 12. Modlin RL, Rea TH. Immunopathology of leprosy . In: Hastings RC, editor. Leprosy. New York: Churchill Livingstone; 1994. p.225-34. 13. Andrade V, Santos EM. Hansenase e Aids. In: Talhari S, Neves RG, editores. Dermatologia tropical: hansenase. 30 ed. Manaus; 1997. p. 87-91 14. Britton WJ. The management of leprosy reversal reactions. Lepr Rev 1998;69: 225-34. 15. Groenen G, Janssens L, Kayembe T, Nollet E, Coussens L, Pattyn SR. Prospective study on the relationship between intensive bactericidal therapy and leprosy reactions. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1986; 54: 236-44.

Hansenase: Episdios Reacionais

15

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

16. Gallo MEN, Alvim MFS, Nery JAC, Albuquerque ECA. Estudo comparativo com dois esquemas poliquimioterpicos (durao fixa) em hansenase multibacilar seguimento de 50,32 19,62 e 39,70 19,47 meses. Hansen Int 1997; 22: 5-14. 17. Cunha MGS. Episdios reacionais e relao com recidiva em doentes com hansenase tratados com diferentes esquemas teraputicos. [Tese de doutorado]. Ribeiro Preto: Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo; 2001. 18. Opromolla DVA. Manifestaes clnicas e reaes. In: Opromolla DVA, editor. Noes de hansenologia. Bauru: Centro de Estudos Dr. Reynaldo Quagliato; 2000. p. 51-8. 19. Van Brakel WH, Khawas IB. Nerve damage in leprosy: an epidemiological and clinical study of 396 patients in west Nepal. Part 1. Definitions, methods and frequencies. Lepr Rev 1994; 65:204-21. 20. Saunderson P, Gebre S, Desta K, Byass P, Lockwood DN. The pattern of leprosyrelated neuropathy in the AMFES patients in Ethiopia: definitions, incidence, risk factors and outcome. Lepr Rev 2000; 71:285-308. 21. Croft RP, Richardus JH, Nicholls PG, Smith WC. Nerve function impairment in leprosy: design, methodology, and intake status of a prospective cohort study of 2664 new leprosy cases in Bangladesh (The Bangladesh Acute Nerve Damage Study). Lepr Rev 1999; 70:140-59.

22. Hogeweg M, Kiran KU, Suneetha S. The significance of facial patches and type I reaction for the development of facial nerve damage in leprosy: a retrospective study among 1226 paucibacillary leprosy patients. Lepr Rev 1991; 62:143-9. 23. de Rijk AJ, Gabre S, Byass P, Berhanu T. Field evaluation of WHO-MDT of fixed duration, at ALERT, Ethiopia: the AMFES project-II. Reaction and neuritis during and after MDT in PB and MB leprosy patients. Lepr Rev 1994; 65: 320-32. 24. Job C. Pathology of leprosy. In: Hastings RC, editor. Leprosy. New York: Churchill Livingstone; 1994. p.193-224. 25. Fleury RN. Patologia e manifestaes viscerais. In: Opromolla DVA, editor. Noes de hansenologia. Bauru: Centro de Estudos Dr. Reynaldo Quagliato; 2000. p. 63-71. 26. Yamamura M, Wang XH, Ohmen JD, Uyemura K, Rea TH, Bloom BR, et al. Cytokine patterns of immunologically mediated tissue damage. J Immunol 1992; 149:1470-5. 27. Roche PW, Le Master J, Butlin CR. Risk factors for type 1 reactions in leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1997; 65:450-5. 28. Montestruc E. Reactions in arrested cases after BCG vaccination (letter). Int J Lepr Other Mycobact Dis 1960; 28:183-4.

16

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

29. Convit J, Ulrich M, Aranzazu N, Castellanos PL, Pinardi ME, Reyes O. The development of a vaccination model using two microorganisms and its application in leprosy and leishmaniasis. Lepr Rev 1986; 57(Suppl 2):263-73. 30. Roche PW, Theuvenet WJ, Britton WJ. Risk factors for type-1 reactions in borderline leprosy patients. Lancet 1991; 338:654-7. 31. Duncan ME, Pearson JM. Neuritis in pregnancy and lactation. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1982; 50:31-8. 32. Rodrigues ALP, Almeida AP, Rodrigues BF, Pinheiro CA, Borges DS, Mendona MLH, et al. Occurrence of late lepra reaction in leprosy patients: subsidies for implementation of a specific care program. Hansen Int 2000; 25:17-25. 33. Rose P, Waters MF. Reversal reactions in leprosy and their management. Lepr Rev 1991; 62:113-21. 34. Becx-Bleumink M. Relapses among leprosy patients treated with multidrug therapy: experience in the leprosy control program of the All Africa Leprosy and Rehabilitation Training Center (ALERT) in Ethiopia; practical difficulties with diagnosing relapses; operational procedures and criteria for diagnosing relapses. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1992; 60:421-35. 35. Organizao Mundial da Sade. Manual para o controle da lepra. 20 ed. Washington: D.C.; 1989.

36. Naafs B. Bangkok Workshop on Leprosy Research. Treatment of reactions and nerve damage. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1996; 64(4 Suppl):S21-8. 37. Carayon A, Van Droogenbroeck J, Languilon J. Surgical decompression of neuritis of Hansens disease. Acta Leprol 1985; 3:37-66. 38. Souza GM. Efeitos da descompresso cirrgica neural sem neurolise em pacientes com neurites hansnicas. [Dissertao de Mestrado]. Uberlndia: Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Uberlndia; 2003. 39. Wemambu SN, Turk JL, Waters MF, Rees RJ. Erythema nodosum leprosum: a clinical manifestation of the arthus phenomenon. Lancet 1969; 2:933-5. 40. Ridley MJ, Ridley DS. The immunopathology of erythema nodosum leprosum: the role of extravascular complexes. Lepr Rev 1983; 54:95-107. 41. Abalos RM, Tolentino JG, Bustillo CC. Histochemical study of erythema nodosum leprosum (ENL) lesions. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1974; 42:385-91. 42. Sarno EN, Grau GE, Vieira LM, Nery JA. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta during leprosy reactional states. Clin Exp Immunol 1991; 84:103-8. 43. Foss NT, de Oliveira EB, Silva CL. Correlation between TNF production, increase of plasma C-reactive protein level

Hansenase: Episdios Reacionais

17

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

and suppression of T lymphocyte response to concanavalin A during erythema nodosum leprosum. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1993; 61:218-26. 44. Foss NT, Callera F, Alberto FL. AntiPGL1 levels in leprosy patients and their contacts. Braz J Med Biol Res 1993; 26:43-51. 45. Lockwood DN. The management of erythema nodosum leprosum: current and future options. Lepr Rev 1996; 67:253-9. 46. Languillon J, Carayon A. Examens de laboratoire dans la lpre. In: Prcis de Lprologie. 2 d. Paris: Masson; 1986. p. 225-44. 47. Rea TH. Decreases in mean hemoglobin and serum albumin values in erythema nodosum leprosum and lepromatous leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis 2001; 69:318-27. 48. Rea TH. Elevated platelet counts and trombocytosis in erythema nodosum leprosum. Int J Lepr Other Mycobact Dis 2002; 70:167-73. 49. Manandhar R, LeMaster JW, Roche PW. Risk factors for erythema nodosum leprosum. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1999; 67:270-8. 50. Nery JA, Vieira LM, Matos HJ, Gallo ME, Sarno EM. Reactional states in multibacillary Hansen disease patients during multidrug therapy. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1998; 40:363-70.

51. Karat AB, Thomas G, Rao PS. Indomethacin in the management of erythema nodosum leprosum: a doubleblind controlled trial. Lepr Rev 1969; 40:153-8. 52. Kar HK, Roy RG. Comparison of colchicine and aspirin in the treatment of type 2 lepra reaction. Lepr Rev 1988; 59:201-3. 53. Stanley JNA, Kiran KU, Pearson JMH. The use of colchicines in the management of type 2 lepra reaction (Erythema nodosum leprosum). Lepr Rev 1984; 55: 317-8. 54. Sarojini PA , Mshana RN. Use of colchicine in the management of erythema nodosum leprosum (ENL). Lepr Rev 1983; 54:151-3. 55. Sheskin J, Convit J. Results of a double blind study of the influence of thalidomide on the lepra reaction. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1969; 37:135-46. 56. Iyer CG, Languillon J, Ramanujam K, Tarabini-Castellani G, De las Aguas JT, Bechelli LM, et al. WHO co-ordinated short-term double-blind trial with thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients. Bull World Health Organ 1971; 45:719-32. 57. Parikh DA, Ganapati R, Revankar CR. Thalidomide in leprosy: study of 94 cases. Indian J Lepr 1986; 58:560-6.

18

Hansenase: Episdios Reacionais

Projeto Diretrizes
Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

58. Levy L, Fasal P, Levan NE, Freedman RI. Treatment of erythema nodosum leprosum with thalidomide. Lancet 1973; 2:324-5. 59. Sheskin J, Yaar I. Motor-conduction velocity of cubital nerves in patients with leprosy reactions. Summary of a 13-year observation series during thalidomide therapy. Hautarzt 1979; 30:376-9. 60. Bastuji-Garin S, Ochonisky S, Bouche P, Gherardi RK, Duguet C, Djerradine Z, et al. Incidence and risk factors for thalidomide neuropathy: a prospective study of 135 dermatologic patients. J Invest Dermatol 2002; 119:1020-6. 61. Tseng S, Pak G, Washenik K, Pomeranz MK, Shupack JL. Rediscovering thali-

domide: a review of its mechanism of action, side effects, and potential uses. J Am Acad Dermatol 1996; 35:969-79. 62. Imkamp FM. A treatment of corticosteroid-dependent lepromatous patients in persistent erythema nodosum leprosum. A clinical evaluation of G.30320 (B663). Lepr Rev 1968; 39:119-25. 63. Hastings RC, Trautman JR. B663 in lepromatous leprosy. Effect in erythema nodosum leprosum. Lepr Rev 1968; 39:3-7. 64. Helmy HS, Pearson JM, Waters MF. Treatment of moderately severe erythema nodosum leprosum with clofazimine: a controlled trial. Lepr Rev 1971; 42: 167-77.

Hansenase: Episdios Reacionais

19