Displasia setto-ottica

La Displasia setto-ottica (o Sindrome di De Morsier) una sindrome caratterizzata da almeno 2 elementi della triade: 1) ipoplasia del nervo ottico 2) anomalie strutturali cerebrali come disgenesia del setto pellucido e del corpo calloso disfunzione ipotalamo-ipofisariai 3) disfunzione ipofisaria Fu descritta originariamente da Reeves nel 1941 ( e identificata come entit successivamente da DeMorsier) come unassociazione tra agenesia del setto pellucido e anomalie del nervo ottico ii. Successivamente fu riportata lassociazione con la disfunzione ipofisaria iii. La triade completa presente solo nel 30% dei casi; il 62% complicato da ipopituitarismo e il 60% presenta unagenesia del setto pellucidoiv. Lo spettro delle anomalie cerebrali pu andare da un isolato difetto della linea mediana ad anomalie cerebrali multiple. Sebbene le caratteristiche isolate della triade non soddisfino i criteri diagnostici per la DSO, si discute ancora se esse rappresentino casi pi lievi dello stesso spettro v. In effetti, per la natura eterogenea della condizione e la variabile associazione con differenti caratteristiche cliniche, alcuni Autorivi hanno suggerito di parlare di complesso DSO . Diverse anomalie della linea mediana sono state riscontrate in associazione alla DSO, tra cui bozze frontali, ipertelorismo, depressione del ponte nasale, micro e macrocefalia.

Epidemiologia
La Displasia setto-ottica una rara anomalia congenita con una prevalenza di circa 6.3 per 100,000vii. Lincidenza stimata di 1 su 10 000 nati vivi viii.Maschi e femmine sono ugualmente affetti. E associata ad unet materna bassa (in media 22 anni)
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(anche se questo dato stato

contestatoxi) ; in alcuni studi si osservata una preponderanza di prime gravide 1. Recenti studi epidemiologici hanno osservato che i casi di DSO (e anche casi di Ipoplasia del nervo ottico isolata) sembrano raggrupparsi in aree ad alta densit di popolazione e aree urbane interne con alti tassi di disoccupazione e gravidanze adolescenzialixii,osservazioni sono a favore dellipotesi che correla la patogenesi del quadro allabuso di sostanze. Sebbene la condizione sia generalmente sporadica, sono stati descritti casi familiari.

Eziopatogenesi
Leziologia della DSO rimane incerta; sono stati ipotizzate, come possibili cause, sia anomalie genetiche (in continuum con loloprosencefalia lobare) che insulti intrauterini; numerose noxae
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sono state messe in relazione con loccorrenza sporadica della patologia: infezioni virali, teratogeni ambientali, danno vascolare o degenerativoxiii
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. La variabilit dei fenotipi descritti suggerisce,

daltra parte, una complessa interazione, ancora poco compresa, tra fattori genetici e ambientali. I casi familiari di DSO sono rari; pi frequentemente si tratta di forme a trasmissione autosomica recessive, ma anche sono stati riportati anche casi a trasmissione autosomica dominantexv xvi xvii. Lassociazione di anomalie dellencefalo riscontrata nella DSO riflette probabilmente unanomalia dello sviluppo encefalico precoce, che si verifica tra la 4 e la 6 settimana di gestazione, un periodo critico per la morfogenesi della placca neurale anteriore.(Emma webb e Dattiani): infatti tra la 4 e la 6 settimana di gestazione, si ha 1) la differenziazione delle vescicole ottiche telencefaliche e le cellule gangliali retiniche si differenziano 2) la lamina terminale si ispessisce e dalla sua differenziazione si ha la formazione del corpo calloso, della commissura anteriore e del fornice. Qualsiasi insulto a questo stadio pu potenzialmente risultare in prima istanza nella mancata formazione delle cellule gangliali con conseguente ipoplasia dei nervi ottici e del chiasma e, in secondo luogo, nellassenza di commessure o delle formazioni settali . I difetti congeniti della linea mediana includono unampia variet di fenotipi clinici, che vanno da quelli che sono incompatibili con la vita a severe schisi palato-faciali associate con difetti neuroanatomici. Le condizioni includono varie forma di oloprosencefalia, DSO e ACC, con la labio o palatoschisi isolata allestremo meno severo dello spettro. Essendo lipofisi una struttura mediana, lassociazione tra ipopituitarismo e estensivi difetti cerebrali congeniti della linea mediana stato da molto tempo riconosciuto; i fenotipi dello DSO rappresentano lespressione pi comune di questa associazionexviii xix. Cause genetiche Recentemente la DSO stata messa in relazione con le mutazioni del gene homeobox HESX1 che agisce come repressore trascrizionale2; HESX1 gioca un ruolo importante nello sviluppo del prosencefalo, del mesencefalo, della tasca di Rathke e dellipofisi. Studi su modelli murini hanno dimostrato che HESX1, la cui espressione stata riscontrata nellendoderma della linea mediana anteriore nelle fasi iniziali della gastrulazione e diminuisce poi tra le 6 e l8 settimana, quando le cellule dellipofisi anteriore sono gi riconoscibili 3, associato con liniziazione del programma
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. Cohen RN, Cohen LE, Botero D, Yu C, Sagar A,Jurkiewicz M, et al. Enhanced repression by HESX1 as a cause of hypopituitarism and septo-optic dysplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4832-9.
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Brodsky MC, Conte FA, Taylor D, Hoyt CS,Mrak RE. Sudden death in septo-optic dysplasia.Report of 5 cases. Arch Ophthalmol 1997; 115: 66-70.

genetico PROP1-dipendente, che necessario per lo sviluppo ipofisario 4.Molte differenti mutazioni, di cui 5 mutazioni Autosomiche recessive e 8 autosomiche dominanti (OMIM 601802). sono state individuate fin ora5. Le mutazioni omozigoti sono a penetranza completa, mentre quelle omozigoti hanno una penetranza variabile e sono in genere associate ad un fenotipo pi lievexx. Comunque, la mutazione HES1 presente in <1% dei casi di DSO 6. Oltre ad essere implicato nelle rare forme familiari di DSO, il gene potrebbe svolgere un ruolo in alcuni casi delle (pi frequenti) forme sporadichexxi . Altri possibili geni coinvolti nelleziologia della DSO sono SOX2 e SOX37 sono associate a varianti fenotipiche pi rare che includono severi difetti oculari bilaterali e anomalie dellinfundibolo e del corpo calloso rispettivamente. Quindi, analogamente a quanto osservato nelloloprosencefalia, la DSO pu avere una base multgenica; mutazioni ancora da identificare potrebbero giocare un ruolo in alcuni casi. Cause ambientali Molti studi hanno riportato unaumentata prevalenza di abuso di droga e alcol e bassa et materna nelle coorti della DSO; questo, insieme alla particolare associazione di anomalie neurologiche riscontrate nei soggetti con DSO, ha portato a ipotizzare che il quadro si verifichi secondariamente ad una disruption sequence vascolare che coinvolge il tronco prossimale dellarteria cerebrale anteriore durante la 7 o 8 settimana di gestazione, quando avviene la formazione dei nervi ottici, della matrice germinale e del setto pellucidoxxii.

Clinica
E stato identificato un ampio spettro di caratteristiche cliniche, di severit variabile, che in gran parte si sovrappongono ad altre entit nosografiche xxiii.

Tajima T, Hattorri T, Nakajima T, Okuhara K, Sato,K, Abe S, et al. Sporadic heterozygous frameshift mutation of HESX1 causing pituitary and optic nerve hypoplasia and combined pituitary hormone deficiency in a Japanese patient. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 45-50 5 Brodsky MC, Conte FA, Taylor D, Hoyt CS,Mrak RE. Sudden death in septo-optic dysplasia.Report of 5 cases. Arch Ophthalmol 1997; 115: 66-70.
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Webb, E.,Dattani T.,Septo-optic dysplasia European Journal of Human Genetics (2010) 18, 393397; doi:10.1038/ejhg.2009.125; published online 22 July 2009 7 Membri della subfamiglia SOXB1,espressi durante tutto lo sviluppo del SNC, sono alcuni dei markers neurali pi precoci che sono ritenuti giocare un ruolo nella determinazione neuronale. SOX3 espresso negli stadi pi precoci dello sviluppo, nei progenitori neuronali proliferanti della corda spinale e dellencefalo.Alti livelli di espressione sono stati osservati nel diencefalo ventrale, inclusi linfundibolo e lipotalamo.Duplicazioni di Xq26-27 sono state identificate in diversi casi di ritardo mentale e ipopituitarismo .Usando laCGH, Solomon et al. hanno definito una regione critica di 3.9 Mb per la duplicazione compresa tra Xq26.1 and Xq27.3, che contiene 18 trascritti noti tra cui SOX3 . I fenotipi associati ad ipopituitarsimo X-linked sono variabili: tutti i maschi affetti presenteano deficit di GH e vari gradi di ritardo dello sviluppo o ritardo mentale.Alcuni individui hanno riportato varie combinazioni di deficit di altri ormoni come ACTH, TSH o gonadotropine, e un panipopituitarismo stato documentato in alcuni casi. Le portatrici sane mostrano uninattivazione preferenziale del cromosoma X duplicato. Anche espansioni loss-of-function delle poliamine sono associate ad un fenotipo simile, con predominante ipoplasia infundibulare

Le principali caratteristiche cliniche includono: ipopituitarismo (6280%); pu coinvolgere il deficit di uno o pi ormoni. La severit non correlata con lestensione dei difetti strutturali cerebrali; tuttavia stato suggerito che il rilievo, con tecniche di Neuroimaging, di anomalie del setto pellucido e dellasse ipotalamo ipofisario possano predire la severit della disfunzione endocrina xxiv. Il deficit di GH lanomalia endocrina pi comune, seguita da deficit di TSH e ACTH xxv; la secrezione di gonadotropine invece viene spesso mantenuta. Linsufficienza pituitaria pu evolvere nel tempo con progressiva perdita della funzione endocrina; necessita perci di un follow up per tutta la vita del soggetto. Deficit visivi (significativi nel 23% ) Ritardo di sviluppo, pi comune nei bambini con ipoplasia del nervo ottico bilaterale (57% contro 32%)xxvi Le pi frequenti associazioni neurologichexxvii sono : Convulsioni, comunemente legate alle anomalie cerebrali sottostanti; un ruolo importante, comunque, pu essere svolto dallipoglicemia Ritardo psicomotorio di vario gradoxxviii. Paralisi cerebrale Comportamenti stereotipati ( per esempio manierismi) suggestivi i diagnosi di un disordine dello spettro autisticoxxix Disturbi del sonno e aritmicitxxx. Dal punto di vista oftalmologico, il 70-80% circa dei pazienti esibisce ipoplasia dei nervi ottico, nell88% bilaterale e nel 12% unilaterale; questa sua manifestazione pu precedere lesordio della disfunzione endocrinaxxxi; in rari casi, lanomalia oculare pu essere pi severa, risultando in macroftalmia o anoftalmia; il soggetto pu presentare nistagmo, strabismo e altre anomalie visive. I segni classici di Ipoplasia del nervo ottico, rilevabili allesame oftalmologico, includono il segno del doppio anello, disco ottico ( e area neuro retinica) pallido o piccolo. Anomalie dello sviluppo puberale (sia pubert precoce che mancato di sviluppo puberale) sono state descrittexxxii.

Si possono osservare anche: Eccessivo appetito Instabilit della termoregolazione. Sintomi suggestive di deficienza ormonale come astheniapoliuria, polidipsia, costipazione, cute secca,perdita di capelli e sudorazionexxxiii In un caso stata riportata una perdita progressiva delludito di origine neurosensoriale esordita nelle prime fasi di vita; i potenziali ABR tuttavia sono risultati normali xxxiv.. Altre malformazioni cerebrali associate possono essere ipoplasia cerebellare, schizencefalia, aplasia del fornice. Diagnosi La diagnosi clinica e pu essere effettuata quando sono presenti due o pi elementi della triade classica: 1) ipoplasia del nervo ottico 2) deficit ormonale ipofisario 3) anomalie cerebrali della linea mediana, tra cui ACC o agenesia del setto pellucido La DSO si pu manifestare alla nascita in associazione a multiple anomalie congenite oppure presentarsi pi tardi con un deficit di crescita che compare in un bambino con anomalie visive anche lievixxxv.. La diagnosi dovrebbe essere sospettata in neonati con : -ipoglicemia ( per deficit di GH e ACTH ) -ittero e micro fallo ( da deficit di gonadotropine) con o senza testicoli ritenuti -nistagmo congenito -difetti cerebrali della linea mediana dovrebbero sollevare il sospetto di DSO, con o senza anomalie della linea mediana associate come labiopalatoschisi Immagini RMN in associazione a studi dinamici della funzione ipofisaria possono essere usati per confermare la diagnosi. I reperti RM variano considerevolmente da paziente a paziente xxxvi; pi frequentemente si ha ipoplasia delladenoipofisi e assenza dellinfundibulo e del setto pellucido,eventuali anomalie del corpo calloso, associate ad ipoplasia ( uni o bilaterale ) dei nervi ottici8; la neuroipofisi ectopica. Va sospettata in caso di assenza del cavum septum pellucidum xxxvii .Tuttavia, lRMN non sensibile per lievi gradi di ONH che possono essere riscontrate
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La disgenesia del setto pi facilmente riconoscibile dellipoplasia del nervo ottico perch lartefatto dovuto al chimical shift generato dallinterfaccia dellgrasso orbitale e il nervo ottico oscura il nervo stesso , perci impossibile valutare accuratamente le dimensioni del nervo a meno di utilizzare speciali tecniche per correggere il chemical shift. Inoltre, il chiasma ottico difficile da evidenziare a causa del fatto che le sue dimensioni apparenti allRM dipendono dallo spessore della sezione , gap, angolo del chiasma rispetto al piano della sezione ; ancora, il nervo ottico intracranico , il chiasma ottico , i tratti ottici possono apparire di normali dimensioni allRM , nonostante la presenza di unipoplasia del nervo ottico clinicamente obiettiva bile

clinicamente; la diagnosi di SOD richiede perci la correlazione dei risultati dellesame oftalmologico, delle indagini endocrinologico e neuro radiologichexxxviii.

Prognosi
Nella maggioranza dei casi, la diagnosi precoce migliora loutcome, in quanto le anomalie ormonali, se non trattate, compromettono ulteriormente il neurosviluppo del bambino e pongono il paziente a rischio di ipoglicemia e crisi surrenaliche : sono stati infatti riportati casi di morte improvvisa in soggetti con SODxxxix.

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