Citocinas: uma reviso

Pedro P. V. Varella1, Wilma C. Neves Forte2

1 - Graduado da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo (F.C.M.S.C.S.P.); 2 - Responsvel pela Disciplina de Imunologia da F.C.M.S.C.S.P.

Resumo Objetivo: Reviso das atividades biolgicas das citocinas. Mtodos: Estudo das citocinas em 171 artigos da literatura mdica dos ltimos anos. Resultados: INF-, INF- tm potente ao antiviral. INF- um imunomodulador, estimulando o perfil de resposta Th1. IL-1 atua como potente agente inflamatrio, ativando ainda osteoclastos, adipcitos, com ao em hipotlamo e adrenal. TFN tem aes semelhantes IL-1, sendo mediador na defesa anti-humoral e antiviral. IL-2 o principal agente proliferativo pa-ra clulas T. IL-3, IL-7, IL-9 e IL-11 estimulam clulas progenitoras. A IL4, IL-5 e IL-6 atuam nas parasitoses e nas reaes alrgicas. A IL-8 agrupa os fatores quimiotticos. IL-12, IL-16 e IL-20 so tambm agentes inflamatrios, enquanto que IL-10, IL13 e IL-19 deprimem a resposta imunolgica. Concluses: Citocinas tm aes bem equilibradas, auxiliando na defesa contra agentes infecciosos; distrbios no equilbrio destas molculas podem contribuir para diferentes doenas, sendo o seu conhecimento de fundamental importncia para o mdico. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154 citocinas, interleucinas, interferons, resposta imunolgica.

Abstract Objective: To review citokine biological activities. Methods: Study of citokines in 171 articles from the medical literature of recent years. Results: a-IFN, -IFN shows potent antiviral action. g-IFN is an immunomodulator, activating osteoclasts, adipocytes cells, hypothalamus, and adrenals. TFN has similar effects of IL-1, being a mediator in antitumoral and antiviral defense. IL-2 is the main T cell proliferative agent. IL-3, IL-7, IL-9 and IL-11 estimulate stem cells. IL-4, IL-5 and IL-6 are important in parasitosis and allergic reactions. IL-8 groups chemothatic factors. IL-12, IL-16 and IL-20 are also inflammatory agents, while IL-10, IL-13 and IL-19 down regulate the immunological response. Conclusions: Citokines present well estabilished actions helping on the defense against infectious agents; disturbs at the balance of these molecules may contribute to different diseases, so this knowledge is of great importance for physicians. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154 citokines, interleukines, interferons, immune response.

Introduo Citocinas so molculas proticas, glicosiladas ou no, que enviam diversos sinais estimulatrios, modulatrios ou mesmo inibitrios para as diferentes clulas do sistema imunolgico. Tm funo autcrina agindo na prpria clula produtora, parcrina atuando em clulas prximas e endcrina quando sua ao distncia. Atuam em concentraes baixssimas e sua sntese habitualmente ocorre aps estimulao antgena.

O presente artigo tem como objetivo a reviso das diferentes e principais citocinas descritas, com nfase em suas atividades biolgicas. Mtodos Foram estudados 171 artigos existentes na literatura mdica de 1987 a 2001, aps reviso pelo Medline e Index Medicus. Resultados Os resultados foram agrupados considerando-se as atividades biolgicas semelhantes das diferentes citocinas. Interferons Os IFN-a e IFN- (tipo 1) so produzidos por moncitos, macrfagos, clulas linfoblsticas, fibroblastos e clulas infectadas por vrus. Existem 23 membros funcionais identificados como 1 IFN tipo 1, alm de anlogos sintticos, principalmente de IFN-, como o consensus interferon . O IFN- apesar de agir nos mesmo receptores que IFN -a, tem atividade biolgica mais diferenciada. As principais atividades biolgicas dos interferons tipo 1 so a limitao da propagao de infeces virais e das parasitoses. Clulas infectadas por vrus produzem IFN-a e IFN-. Estes iro atuar em outras clulas infectadas pelo mesmo vrus, fazendo com que o ncleo desta segunda clula sintetize uma protena antiviral. IFN-a e, em menor grau IFN-, atuam assim na resposta antiviral basicamente de duas formas: degradando o mRNA-viral e inibindo a sntese protica, com 2 conseqente inibio da replicao viral . O IFN- uma molcula extremamente lipoflica, o que possibilita maior utilizao clnica, 1,3 podendo ser utilizado em injees intralesionais, como no sarcoma de Kaposi . Os interferons tipo1 so usados em doenas, como AIDS, em combinao a outras drogas. Doenas neurolgicas como a esclerose mltipla so tratadas com sucesso atravs de injees 4 intramusculares de IFN--1a . Nas hepatites virais B e C tambm utilizado IFN-a-2b como 5 adjuvante no tratamento . Alguns carcinomas de clulas renais apresentam reduo da massa neoplsica no tratamento com IFN- e muitas vezes em associao com IL-2 e anticorpos 6 monoclonais . O IFN-g, anteriormente denominado interferon imune, produzido principalmente por clulas T, B e NK. sinrgico ao IFN-a e IFN- na atividade antiviral e antiparasitria, mas sua 7 principal atividade imunomoduladora . Assim, entre as principais atividades do IFNg encontram-se a inibio da proliferao de clulas que sintetizam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e a diminuio da produo de algumas imunoglobulinas em situaes especiais, como IgG1, 7 IgG4 e IgE. O IFN-g aumenta a expresso dos genes do MHC classe I e II . Em moncitos e macrfagos estimula a produo de receptores de alta afinidade para IgG (FcgRI), alm de

induzir a sntese de TNF-a por estas clulas. As clulas T auxiliares em repouso (Th0) podem se diferenciar em Th1 ou Th2 conforme as citocinas produzidas. Th1 so responsveis pela sntese de IL-2, IFN-g, IL-12, IL-16, IL-18, todas aumentando a resposta inflamatria, enquanto que Th2 tem como caracterstica a produo de IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, e IL-13, as quais podem atuar na defesa contra parasitas e fazer parte dos processos alrgicos. IFN-g indutor 2 da IL-2 agindo no perfil da resposta imunolgica Th2 para Th1 . Os anlogos sintticos de IFN-g tambm tm uso clnico, apesar de acentuados efeitos colaterais. O IFN-g-1b em associao prednisolona retarda a progresso da fibrose pulmonar 8 idioptica, mas no impede sua evoluo . Neoplasias como o melanoma maligno apresentam menor recidiva quando no pr-operatrio utilizado IFN-g, sendo que IFN-a-2b e IL-12 podem 9 reduzir a dose de IFN-g quando administrados em conjunto . Existem ainda evidncias que o IFN-g esteja envolvido na patognese da arteriosclerose. Interleucina-1 Moncitos e macrfagos so a principal fonte de IL-1, produzindo principalmente IL-1, enquanto os queratincitos produzem IL-1a. Outros tipos celulares podem produzir IL-1, como 10 clulas endoteliais, fibroblastos, micitos, clulas de Langerhans e linfcitos B e T . Macrfagos infectados por vrus produzem grandes quantidades de IL-1g. A sntese de IL-1 11 pode ser induzida por TNF-a, IFN-a, e g, LPS, vrus e antgenos . As formas a e da IL-1 tm atividades semelhantes, entretanto, uma terceira forma descrita, a IL-1g, tambm chamada antagonista de receptor de IL-1, um inibidor competitivo, 11 bloqueando os efeitos da IL-1 . Uso de IL-1g pode prevenir efeitos malficos da IL-1. As aes 12 da IL-1 (a e ) podem ser diretas ou atravs de mediadores, como PGE2, CSFs, IL-6 e IL-8 . As atividades biolgicas primordiais da IL-1 incluem a estimulao de clulas CD4+ a que secretem IL-2 e produzam receptores para a IL-2; proliferao e ativao de linfcitos B, neutrfilos, moncitos/macrfagos, aumentando as atividades quimiotticas e fagocitrias. Estimula a adeso de leuccitos, aumenta a expresso das molculas de adeso pelas clulas endoteliais, inibe a proliferao das clulas endoteliais, aumenta a atividade de coagulao, 10,11 tendo participao na gnese da coagulao intravascular disseminada . A IL-1 tambm estimula hepatcitos a produzirem protenas de fase aguda de inflamao. Ainda estimula a hematopoese, tanto por atuar na prpria clula primordial quanto por aumentar a liberao de CSFs, tendo ao sinrgica a estes. Pode ser utiliz ada com a finalidade de aumentar a 12 hematopoese . A IL-1 atua no hipotlamo, exercendo a funo de pirgeno endgeno; origina ainda uma ala de inibio da sua prpria produo, pois estimula a liberao de CRH pela hipfise posterior. CRH atua na hipfise anterior fazendo com que haja liberao de ACTH, o qual estimula a regio fasciculada do crtex da adrenal, aumentando a produo de corticosterides, os que iro inibir a sntese primria de IL-1 e so responsveis pela hiperglicemia em pacientes diabticos com processo infeccioso. Tambm atua aumentando a atividade de osteoclastos e adipcitos, sendo grande responsvel pelo emagrecimento e 13 tendncia a fraturas de pacientes com processos infecciosos crnicos . A IL-1g pode ser utilizada em doenas inflamatrias crnicas progressivas, retardando o 14 curso natural da doena . Fator de necrose tumoral (TNF) Sintetizado principalmente por macrfagos, sendo que moncitos, neutrfilos, clulas T e NK, aps estimulao por LPS, tambm o sintetizam. A produo estimulada por IFN, IL-1, IL-2, GM-CSF, substncia P, bradicinina, imunocomplexos, inibidores da cicloxigenase e PAF. A produo inibida por ciclosporina, dexametasona, PGE2, IL-6 e antagonistas do PAF. TNFa e TNF- ligam-se aos mesmos receptores no incio, mas intracelularmente, aps a 15 endocitose deste complexo, exercem atividades distintas .

A principal atividade biolgica do TNF uma acentuada citlise e citoestase em diferentes linhagens neoplsicas, tendo ao antitumoral importantssima. o principal mediador na 16,17 caquexia das neoplasias malignas . As demais aes do TNF so semelhantes s da IL-1 . As alteraes endoteliais, principalmente a perda da funo de diminuio de coagulao, a atividade quimiottica e estmulo ao metabolismo oxidativo de fagcitos so aes do TNF compartilhadas com a IL-1. Tem tambm atividade de pirgeno endgeno, aumenta a reabsoro ssea, a atividade de adipcitos e a expresso de MHC-I e II. Diferentemente da IL-1, o TNF no tem ao em crtex da adrenal. Estimula a produo de IL-6 fazendo com que os hepatcitos produzam protenas 16,17 da fase aguda da inflamao . Altas concentraes de TNF no sangue de pacientes com septicemias correlacionam-se com 18 a piora do prognstico . Em animais de laboratrio, injees de TNF, mesmo na ausncia de bactrias, levam a quadro semelhante ao choque sptico, sugerindo uma importante ao 18 deletria quando sintetizado em quantidades excessivas . O TNF tambm pode ser til no tratamento de neoplasias secundrias a AIDS, principalmente no sarcoma de Kaposi. Injees intralesionais ou sistmicas so aplicadas, havendo certa regresso da neoplasia. Receptores solveis de TNF (sTNF-R1) podem ser 19,20 utilizados como adjuvante na teraputica convencional . Interleucina-2 produzida principalmente por clulas T ativadas, principalmente CD4+, sendo sintetizada em menor quantidade por clulas B e moncitos. O principal estmulo para sua produo so as bactrias e seus produtos; alguns parasitas tambm podem induzir sua sntese, alm de outras citocinas como IFN-a e IL-1. So necessrios sinais, principalmente presena de IFN-a e IL-1 para que haja mxima produo de IL-2. A sntese desta citocina pode ser inibida por 21 ciclosporina A e dexametasona . Suas atividades so mediadas por um receptor de membrana, expresso em clulas T ativadas, em menor nmero em T no-ativadas e B ativadas; moncitos raramente expressam 22 este receptor. Existem trs tipos de receptores de afinidades alta, baixa e intermediria . A subunidade g deste receptor (necessria para os de alta afinidade e os de afinidade intermediria) faz parte dos receptores de IL-4, IL-7 e provavelmente tambm dos receptores 22 de IL-13 . A IL-2 o principal fator estimulador de clulas T, sendo um fator de crescimento e ativao para todas as subpopulaes de linfcitos T, induzindo ciclo celular para clulas T no-ativadas 22 e expanso clonal de clulas T ativadas . um agente proliferativo antgeno inespecfico. Ativa ainda clulas B, necessitando para tal de fatores adicionais, como IL-4. Estimula a proliferao e ativao de clulas NK, tendo assim atividade anti-humoral. Promove asntese 21 de IL-1, TNF-a, TNF-, sendo esta ao mediada pela produo de IFN-g . Terapia anti-humoral associada administrao de IL-2 tem apresentado remisses em at 30% dos pacientes com carcinoma renal metasttico, aumentando tambm a sobrevida de 21 pacientes com melanoma e leucemia mielide aguda . Imunodeficincias celulares e humorais 21,22 tm apresentado bons resultados com a administrao de IL-2 . Interleucina-12, IL-18 e IL-20 O mRNA codificante da IL-18 e da IL-12 pode ser encontrado nas clulas de Kupffer e em macrfagos ativados, suas principais fontes. Tambm chamada de IGIF (fator indutor de 23 interferon g), a IL-18 no tem estrutura similar s outras protenas . Os receptores da IL-18 foram primeiro identificados em clulas de linhagem 428 da doena de Hodgkin, podendo ser um dos fatores de crescimento e de marcadores prognsticos da doena. Estes receptores 23 aps clonados mostraram-se idnticos ao IL-1Rp (protena receptora de IL-1) .
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A ao principal da IL-12 estimular clulas NK, efeito bloqueado por anticorpos anti-TNF-a. Aumenta a sntese de IFN-g em linfcitos perifricos. Est envolvida na seleo do isotipo de 24 imunoglobulinas, inibindo a sntese de IgE . A IL-18 ativa clulas NK, leva a proliferao de linfcitos T, e estimula a produo de GMCSF, alm de inibir a produo de IL-10. Aumenta a produo de IL-12, apresentando 23 sinergismo com esta citocina para a produo de IFN-g . H dois receptores descritos para IL-20: a e , ambos presentes em quantidades considervelmente altas nas clulas da epiderme, sendo que o receptor a est presente 25 tambm em outros locais, como sinvia e figado . A IL-20 uma citocina estimulatria. Sua atividade biolgica primordial promover a proliferao e a ativao de linfcitos nas respostas antgeno-especficas. No atua na migrao de neutrfilos. Ativa ainda a proliferao de queratincitos, tendo importncia na 25 gnese da psorase . Interleucina-3, IL-7, IL-9 e IL-11 A IL-3 sintetizada principalmente por clulas T ativadas por antgenos e mitgenos, mas queratincitos, clulas NK, clulas endoteliais tambm podem sintetizar IL-3. Sua produo pode ser inibida por substncias inativadoras de linfcitos. A IL-3 habitualmente associa-se matriz extracelular, formando complexos com heparam/sulfato, mas ainda assim exerce ao parcrina. Os mecanismos pelos quais dissocia-se da matriz extracelular, ainda no foram bem 26 elucidados . Macrfagos, mastcitos, eosinfilos, megacaricitos, basfilos e clulas progenitoras da 26 medula ssea produzem e expressam receptores para esta citocina, os quais tambm podem ser encontrados em leucemia mielide crnica, participando da patognese desta. Uma subunidade do receptor conhecida como (beta) C est envolvida na formao de receptores 26 para IL-3, IL-5 e para GM-CSF . A IL-3 uma citocina que liga o sistema imune ao sistema hematopotico, favorecendo a proliferao e o desenvolvimento de vrias linhagens celulares como os granulcitos, macrfagos, eritrcitos e megacaricitos. Sua presena no obrigada para que haja o desenvolvimento da hematopoese normal. Clinicamente pode ser til no tratamento da aplasia 27 de medula ou na preveno da mielotoxicidade causada por outras drogas . A IL-7 secretada por clulas estromais da medula ssea e tambm por clulas tmicas . Receptores de IL-7 so expressos em clulas pr-B e em suas progenitoras. Basicamente esta citocina estimula a proliferao das clulas precursoras de linfcitos B, sem afetar sua diferenciao, sendo tambm um dos marcadores mais precoces da rejeio de enxertos. 29 Estimula ainda a maturao de megacaricitos . A IL-9 produzida por clulas CD4+ estimuladas por mitgenos ou antgenos . Seu efeito principal sobre as clulas do sistema imune a proliferao principalmente de clulas CD4+, mastcitos/macrfagos, sendo este efeito acentuado na medula ssea em presena de IL-3. 31 Estimula blastos formadores de colnias de eosinfilos a responderem a IL-3 . A IL-11 produzida por fibroblastos do estroma da medula ssea e um grande nmero de 32 clulas mesenquimais . Biologicamente IL-11 promove a resposta imune primria e secundria, modulando reaes antgeno especficas. Apresenta ao sinrgica com a IL-6, GCSF, IL-3 em relao s colnias de megacaricitos, sendo um importante regulador da 33 megacariopoese. Est ainda envolvida na patognese da leucemia mielide aguda M7 . Fatores estimuladores de crescimento de colnias
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Os fatores estimuladores de colnia podem ser considerados citocinas, uma vez que so produzidos por clulas do sistema imunolgico e atuam em clulas progenitoras. Os principais representantes so M-CSF e GM-CSF. O M-CSF produzido principalmente por moncitos; fibroblastos o produz em menores quantidades. Atua nas clulas percussoras dos moncitos, fazendo com que proliferem e assim 2 exista maior produo de moncitos pela medula ssea . O G-CSF sintetizado por macrfagos e em pequena escala por moncitos e fibroblastos. Atua principalmente nas clulas-tronco da medula ssea estimulando sua diviso e 2 diferenciao em polimorfonucleares, principalmente neutrofilicos . Linfcitos T, macrfagos e, em menores quantidades, clulas endoteliais e fibroblastos produzem GM-CSF. Atua em clulas percussoras de moncitos/macrfagos e de granulcitos, estimulando sua proliferao e diferenciao, promovendo a produo destas clulas pela 2 medula ssea . Interleucina-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e IL-19 A IL-4 uma citocina sintetizada por clulas Th2, entretanto existem dvidas se esta seria a principal citocina de clulas Th2, ou se seria IL-5 ou IL-6. As clulas Th1 tambm podem 34 produzi-la, mas em quantidades menores quando comparadas populao Th2 . A atividade principal da IL-4 determinar o perfil da resposta imune em Th2. A IL-4 induz a proliferao e diferenciao de clulas B, aumenta a expresso de MHC-II, possibilitando maior ativao de Th2. aumenta ainda a expresso de receptores de alta afinidade para IgE (FcRI) 34 em mastcitos e basfilos e de baixa afinidade para IgE (FcRII) em clulas B no -ativadas . Nas clulas B ativadas estimula a sntese principalmente de IgE e de IgG1, sendo seu efeito 35 antagonizado por IFN-g . A IL-5 produzida principalmente por linfcitos T . A IL-5 um fator especfico de crescimento e diferenciao dos eosinfilos. Produz o crescimento das clulas BFU-E, mas no causa diferenciao de clulas primordiais em CFU-E. Assim, estimula a proliferao de precursores e ativao de eosinfilos. Em clulas B atua como importante fator na mudana de 36,37 classe para produo de IgA . A IL-6 pode ser produzida por vrios tipos celulares, sendo as clulas B, T e moncitos as principais fontes. Os estmulos para a sua sntese so IL-1, LPS e TNF. Os antibiticos macroldeos podem atuar estimulando sua sntese por moncitos. Os glicocorticides inibem a 13 sntese de IL-6, enquanto TGF- apenas a diminui . A IL-6 uma citocina pleiotrpica que influencia respostas imune antgeno especficas e reaes inflamatrias, sendo um dos maiores mediadores da fase aguda da inflamao. Estimula a produo de protenas da fase aguda da inflamao nos hepatcitos e aumenta a concentrao de zinco intracelular nestas clulas o que, teoricamente, previne a toxicidade causada pelo tetracloreto de metila. Tem ainda ao importante na atrao de eosinfilos para 38 o local de inflamao . Assim como a IL-1, a IL-6 tambm estimula a produo de ACTH pela hipfise, 13 estabelecendo um feedback negativo entre o sistema imune e o eixo neuroendcrino . A IL-10 produzida principalmente por clulas CD8+ ativadas. Clulas Th0, Th1, Th2 ativadas, linfcitos B, mastcitos e moncitos ativados por LPS tambm podem produzir IL-10, sendo fontes menos importantes. Pacientes com AIDS e linfoma de Burkitt secretam grandes 39 quantidades de IL-10. A sntese inibida por IL-4 e pela prpria IL-10 . O efeito principal da IL-10 inibir a sntese de outras citocinas, como o IFN-g, IL-2, IL-12, TNF-. Inibe ainda a proliferao de clulas Th1, mas no de Th2, diminuindo ainda a funo
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citoltica e secretora de citocinas por Th1 e facilitando o desenvolvimento de respostas Th2 . IL-10 atua como um coestimulador para a proliferao de mastcitos e seus progenitores. ainda coestimulador no crescimento dos timcitos imaturos, agindo como fator de diferenciao 40 para as clulas T citotxicas, sendo esta ao de menos intensidade . A IL-13 produzida por clulas Th0, Th1, Th2 e CD8+, mas no se expressa no corao, 41 pulmo, crebro, placenta, fgado ou msculo esqueltico . A IL-13 inibe a atividade 42 quimiottica e fagocitria de moncitos/macrfagos ; reduz expresso de citocinas prinflamatrias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) e quimiocinas (MIP-1 e MCP); aumenta a produo de IL-1g. Desta forma IL-13 atua diminuindo a resposta inflamatria. Por outro lado, a 42 IL-13 induz a diferenciao de moncitos e de clulas B , aumentando os nveis de IgM, IgG, mas no de IgA e sinrgica quanto produo de IFN-g por linfcitos grandes granulares, sendo estas aes inflamatrias bem menos intensas, que muitas vezes e til para conter 43 infeces virais . A estrutura qumica da IL-19 lembra a da IL-10, com 5943 pares bases. Apresenta cerca de 21% de homologia com a estrutura quaternria da IL-10 humana. Apenas um receptor foi descrito. A IL-19 produzida pelo estmulo de lipopolissacardeos bacterianos, sendo potencializada por IL-4, IL-13 e GM-CSF. Sua sntese feita principalmente por moncitos 44 ativados . Quanto atividade biolgica, a IL-19 faz parte do grupo de citocinas que inibe a resposta imunolgica, tanto por ao direta nas clulas inflamatrias, quanto pela inibio de outras 44 citocinas, tendo como efeito importante a diminuio da sntese de IL-2 . Interleucina-8 Produzida principalmente por moncitos/macrfagos e em menor quantidade por fibroblastos, clulas endoteliais, queratincitos, melancitos, hepatcitos e condrcitos. Seus estmulos normalmente so a IL-1, TNF-a e IFN-g. Pode ser inibida por corticosterides e 45 ciclosporina A. uma quimiocina: aumenta a quimiocinese e fator quimiottico . Outras quimiocinas so MIP 1a e B, MCP, eotaxina e RANTES. A principal ao da IL-8 o grande estmulo migratrio para as clulas do sistema imune, principalmente neutrfilos, determinando ainda um aumento da expresso de molculas de adeso por clulas endoteliais. Tambm ativa polimorfonucleares neutroflicos, aumentando o metabolismo oxidativo. Antagoniza a produo de IgE estimulada pela IL-4, mas no afeta a 46 produo das demais imunoglobulinas . Altas concentraes so observadas em psorases, o que pode explicar a paraceratose e a hiperceratose observadas, uma vez que esta citocina estimula a diviso dos queratincitos. Os microabscessos de Munro tambm podem ser atribudos a esta citocina, pois so formados por 47 neutrofilos . Interleucina-14, IL-15, IL-16 e IL-17 IL-14, tambm chamada HMW-BCGF (fator de crescimento de clulas B de alto peso molecular), isolada de clulas T e de algumas linhagens de B aps estimulao com 48 fitohemaglutinina. mitgeno para clulas B . Propriedades antignicas e atividades funcionais desta citocina mostram pronunciada homologia ao fator Bb do complemento. Anticorpos contra IL-14 afetam tambm o fator Bb e inibem a atividade mitognica das clulas 48 B sensveis a IL-14 . A IL-15 produzida principalmente por moncitos, mas astrcitos e micrglia fetal tambm podem produzi-la, em resposta a IL-1-, IFN-g, TNF-a, sugerindo que esta citocina tenha 49 importncia na resposta imune mediada por clulas T no SNC .

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Algumas atividades da IL-15 lembram atividades da IL-2, mas diferem quanto expresso e secreo. Seus principais alvos so linfcitos T e B ativados, levando ambos proliferao, em 49 especial clulas CD8+. Induz a proliferao de mastcitos e parece ativar clulas NK . A IL-16 secretada por clulas CD8+ e, em menor grau, por eosinfilos, em resposta histamina liberada. um potente fator quimiottico para linfcitos, sendo seu principal alvo clulas CD4+. Em tambm alguma ao quimiottica paramoncitos e eosinfilos. A descoberta de que clulas CD4+ transfectadas com a protena IL-16 (130 aminocidos) mostram-se resistentes infeco pelo HIV-1, a transformou em alvo de intensas pesquisas. A 50 IL-16 tambm impede a replicao do SIV e do HIV, por mecanismos ainda obscuros . A IL-17 produzida principalmente por clulas T CD4+, mas clulas epiteliais, fibroblastos e 51 clulas endoteliais tambm a produzem . A IL-17 aumenta a expresso de ICAM-1 em fibroblastos, epitlios, endotlios e estimula a secreo de IL-6, IL-8, GM-CSF, PGE2 por estas clulas. Man-tm a proliferao de progenitores hematopoticos e sua maturao preferencial 52 em neutrfilos . Concluses Citocinas so um grupo heterogneo de molculas, tendo aes antagnicas, porm muito bem balanceadas. Existem citocinas que podem ser consideradas como inflamatrias, pois aumentam as diferentes etapas da resposta imunolgica: IL-1 IL-2, IL-6, IL-9, IL-12, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-20 TNF e IFNa. Outras citocinas atuam prefe-rencialmente na maturao de clulas, sendo exemplos principais a IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, e os fatores estimuladores de crescimento de colnias. IL-4, IL-5, IL-6 atuam na defesa contra parasitas tendo tambm importncia nos processos alrgicos. A IL-8 agrupa os fatores quimiotticos. Outras citocinas atuam como imunomoduladoras, como IL-2, TNF-g, IL-10, IL-13, IL-19 sendo as IL-10, IL-13 e IL-19 imunossupressoras. Distrbios no equilbrio da produo e liberao das citocinas tm papel significativo no desencadeamento e agravamento de diversas patologias e a elucidao deste papel ser importante para compreender a patogenia e para influir no seu controle. Referncias bibliogrficas
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