Los antibiticos en Urologa - Nuevos Fundamentos

de 2006. El objetivo del estudio era para clasificar la utilidad actual de los medicamentos utilizados en la terapia de Clnica de Urologa y Urologa Peditrica, Justus-Liebigesta condicin [10] ; 3.018 uropatgenos, incluyendo University, Rudolf-Buchheim-Str. 7, 2.315 agentes patgenos de E. coli (76,7%), otros 322 35385 Giessen, Alemania gramos-negativepathogens (10,7%), and406gram-positivos Universidad Tcnica de Munich, Karl-Bickleder-Str. 44c, Se evaluaron los agentes patgenos (13,5%). Susceptibilidad 94315 Straubing, Alemania en E. coli fue menos comn hacia ampicilina (Media 41,1%, rango 32,6% -60,8%), cotrimoxa- zol (70,5%; Infecciones del tracto urinario (ITU) son una de las 54,5% -87,7%), y cefuroxima (81,0%; 74,5% razones ms comunes que los adultos buscan mdica y 91,3%). Ciprofloxacino susceptibilidad dad fue 91,3%, pero consulta urolgica y son uno de los ms las cifras de Espaa e Italia eran sustancialmente ms bajos que ocurren con frecuencia infecciones nosocomiales [1-4] . (88,1% y 87,0%, re- respectivamente). La fosfomicina, Inurology, nosocomialUTIsarealmostexclusively mecilinam, y nitrofur- antoin eran los agentes con el ms alto infecciones urinarias complicadas (por ejemplo, las tasas de sensibilidad (98,1%, 95,8% y 95,2%, infecciones urinarias asociadas con estrucrespectivamente). anomalas estructurales o funcionales del urinaria tracto, con un amplio espectro de etiolgico patoPgina 2 gens) [5] . Tratamiento antibitico emprico en urolInfeccin complicada de las vas urinarias ga debe ser promovida en las ocasiones en El espectro bacteriano de complicada, nosourosepsis est pendiente o el estado general es denosocomial IU es mucho ms heterognea y deterioraron y es probable que mejore de manera significativa comprende una amplia gama de bacterias gram-negativa y por Especies-positivo. En el ltimo informe de la el uso inmediato de los agentes antimicrobianos [6] . Para Programa de vigilancia antimicrobiana SENTRY racional de la terapia emprica, es necesario tener en cuenta 2000, el espectro bacteriano de hospitalizado uroel espectro de bacterias y susceptibilidad a los antibiticos pacientes lgica en Amrica del Norte consistieron en 47% de uropatgenos. Debido espectro y la resistencia E. coli, Enterococcus spp 13%, 11% Klebsiella spp, la tarifa puede variar de vez en cuando, una zona a otra, 8% Pseudomonas spp, Proteus mirabilis 5%, 4% y de un hospital a otro, cada institucin debe ser Enterobacter spp, y 3% Citrobacter spp (menos capaces de proporcionar su propia evaluacin local. Por especies frecuentemente aislados que no se mencionan) [11] . Por otro lado, los antibiticos tambin con frecuencia son Resistencia a los antibiticos en E. coli para la ampicilina fue pre- se describe empricamente en situaciones en las que los 37%, 4% para la ciprofloxacina, y 23% de trimetilpacientes donot wantto esperar a los resultados de la oprim / sulfametoxazol; en Pseudomonas aerugisusceptibilidad pruebas dad debido a su altamente molestos resistencia nosa de ciprofloxacina fue de 29%. sntomas (por ejemplo, la cistitis aguda no complicada) [7] . Resistencia a la vancomicina en Enterococcus spp era Espectro bacteriana y resistencia a los antimicrobianos 7%, y la presencia de espectro extendido en las infecciones del tracto urinario b-lactamasa en E. coli fue del 4% y 19% en Klebsiella Infeccin aguda de las vas urinarias spp. En las infecciones urinarias no complicadas, Escherichia Sustancias antibiticas para el tratamiento de la orina coli es el patgeno ms comn, por lo general estn aislados infeccin del tracto de ms de 80% de los pacientes ambulatorios con aguda Para afectar a la clula bacteriana, probablemente todos los cistitis no complicada en varias regiones del anti-antibiticos deben entrar en la clula. Antimicrobial subel mundo [7] . Staphylococcus saprophyticus acsustancias utilizadas para el tratamiento de la infeccin del los recuentos de 5% a 15% de estas infecciones y es tracto urinario pueden serdistinguirse de aquellos que actan especialmente frecuente en las mujeres ms jvenes que sobre el bacteriana ADN, los que inhiben la sntesis de tienen cistitis. Patgenos causantes de los restantes protenas, y aquellos que inhiben la sntesis del 5% a 10% de los casos incluyen aerbico gram-negativas peptidoglicano. La forma en que los antibiticos urologically barras, como Klebsiella y Proteus spp, y enimportantes trabajo se alude en el apartado siguiente. enterococos. La gama de patgenos asociados Los antibiticos que actan sobre el ADN con pielonefritis aguda no complicada es similar Las fluoroquinolonas actan directamente sobre las bacterias a la que se observa en la cistitis aguda no complicada [8] . ADN. Las estructuras de destino son la parte superiorEl estadounidense infeccin del tracto urinario Norte bacterial oisomerases II y IV, que introducen los llamados Estudio de la Alianza de Colaboracin entre 2003 y 2004 '''' superenrollamientos negativos en el ADN y lograr las tasas de resistencia determinados en E coli. Resistencia a un orden superior de bobinado. Cuatro molculas de la los ampicilina fue de 38%, 21% a trimethroprim/sulfaquinolona forma sustancia un complejo ternario conmethoxazole, 1% a la nitrofurantona, y 6% a junto con las topoisomerasas de ADN, y que ciprofloxacina [9] . El Proyecto ARESC, una interhace que el ADN de doble cadena rotura [12,13] . estudio nacional de vigilancia que incluy nueve Sulfonamidas, tales como sulfametoxazol, conducen pases de Europa y Brasil, monitoreados antimia la formacin de formas ineficaces de tetrahidrosusceptibilidad microbiana de uropatgenos de 2004

drofolate (cido dihydropteroic) de para-aminocido benzoico y mediante la sustitucin de pteridina cido para-aminobenzoico. Tetrahidrofolato fsicometodolgicamente es catalizada ms de dihidrofolato (Folato), que est catalizada ms en tetrahidrocido drofolic por dihidrofolato-reductasa. Pyrimethamines, como trimetoprim, cominhibir competitivamente la dihidrofolato-bacteriana reductasa. La sntesis de purina se inhibe [13] . Los antibiticos que inhiben la sntesis de protenas Los aminoglucsidos se unen irreversiblemente a la dispartes bien diferenciadas de las subunidades 30S y 50S del ribosomas bacterianos. Por consiguiente, el extremo amino translocacin cido se inhibe mediante la prevencin de la unin del factor de elongacin G. El alargamiento etapa en la traduccin bacteriana se inhibe [13] . Oxazolidinones unen al rRNA 23S de los aos 50 subunidad de los ribosomas bacterianos e inhibir la formacin del complejo de iniciacin 70S. La etapa de iniciacin de la traduccin bacteriana se inhibe [13] . Los antibiticos que inhiben la sntesis del peptidoglicano b-lactmicos inhiben la ltima etapa de peptidoglyPuede sntesis. Se unen a de unin a penicilina protenas (PBP), que actan como enzimas (por ejemplo, trans-peptidasas, carboxipeptidasas, y endopeptidasaDASes) en la formacin y conservacin de piezas de la pared celular bacteriana. La afinidad de distinta penicilinas para ciertas PBP podran ser diferentes. Las penicilinas inhiben el proceso de reticulacin de las cadenas largas de polisacridos por corto polipptidos. Son sustratos anlogos de la acil- D-AlanilD Restos-alanina y acilato transpeptidases. Por consiguiente, el peptidoglicano la pared se debilita [13] . Los antibiticos glucopeptdicos unirse a la acil- D -Alanil-D Restos-alanina y inhibir el proceso de transglycosilation de la peptidoglicano de la pared [13] . La fosfomicina acta como un anlogo de la fosfoenolpiruvato y forma un enlace covalente con la activa residuo de cistena del sitio (Cys 115) de la UDPN -Acetylglu- glucosamina enolpyruvyltransferase (Mura), que es una enzima clave de la sntesis del peptidoglicano [14] . Lo inhibe la sntesis de la pared celular que no sea b-lactmicos antibiticos. Los mecanismos de resistencia a los antibiticos en uropatgenos Resistencia a los antibiticos se define si las bacterias pueden sigue creciendo bajo teraputica viable concentracin ciones de sustancias antibiticas en el sitio de eninfeccin. La resistencia se clasifica en (1) primaria o resistencia inherente de bacterias si las bacterias son constitutivamente resistentes contra un antibacteriano sustancia y (2) secundaria o adquirido resistenciatancia si la resistencia emerge en intrnsecamente suscepbacterias bles. Epidemiolgicamente importante es resistencia transferible encuentra en plsmidos (extrachromosomal autnoma elemento gentico mvil cin transferibles a otras clulas) o transposones

Pgina 3 (Elementos genticos mviles cromosmicas Transposcapaz de plsmidos u otros sitios cromosmicos). Las alteraciones de los mecanismos de permeabilidad y flujo de salida La resistencia intrnseca de las bacterias gram-negativas contra macrlidos es causada por la impermeabilidad de la membrana externa a estos hidrfilo comlibra. Enterococcus spp muestran una disminucin perpermeabilidad a los aminoglucsidos y son intrnsecamente bajo nivel resistente a los aminoglucsidos. Por otro lado, la permeabilidad puede ser alterado por alteracin de la produccin de protenas de membrana externa (Por ejemplo, E. coli), que conduce a la disminucin de la susceptibilidad a fluoroquinolonas o antibiticos blactmicos. Mecanismos de eflujo potencialmente pueden bombear anti-sustancias biticos, tales como las quinolonas o tetra-clinales, fuera de la clula. Hasta el momento, cinco superfamilias son conocidas de los sistemas de transporte de flujo de salida: ATP- vinculante cassette (ABC), el principal facilitador super- familiar (MFS), la divisin de la resistencia-nodulacin (RND), pequea resistencia a mltiples frmacos (SMR) y extrusin compuesto mltiples frmacos y txicos (MATE) familias. Sistemas de eflujo son responsables de bajo nivel de resistencia y puede promover la seleccin de las mutaciones responsables de la mayor nivel resisdistancia [15] . Un mecanismo de flujo de salida de gran alcance en Pseudomonas spp es un sistema producida constitutivamente (MexAB-OprM: RND superfamilia) que generan Ates resistencia intrnseca contra la mayora de b-lactmicos, quinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, trimethoprim y sulfametoxazol. Por otro secundarios, sistemas de nonconstitutive (es decir, MexCDOprJ, MexEF-OprN) se puede expresar por la mutacin. En otras especies, tales como Staphylococcus aureus, coestafilococos agulase-negativo o Citrobacter freundii, flujo de salida es tambin un mecanismo importante de resistencia clnica contra quinolonas [16-19] . Las alteraciones de estructuras diana Las estructuras diana pueden ser alterados por mutaciones, adquisicin de material gentico, o inactivacin de los antibiticos por modificacin enzimtica [13] . Las mutaciones Resistencia a fluoroquinolonas es mediada por tarconseguir modificaciones (ADN girasa y / o topoisomerASE IV) y disminucin de la acumulacin intracelular [16] . Aunque en las bacterias gram-negativas (por ejemplo, E coli) el ADN-girasa es el objetivo principal, en bacterias gram-positivos (por ejemplo, S aureus) topoisomerasa IV es el objetivo principal para algunos, pero no todos quinolones [17] . Con concentraciones clnicamente relevantes, nuevas quinolonas tales como moxifloxacino y gemifloxacin bothtargetsdthe inhibe la girasa DNA

y la topoisomerasa IV. Resistencia a la ampicilina de los enterococos est asoocasionada por la sobreproduccin de un PBP de baja afinidad, que se llama PBP-5. Alto Nivel ampicilina reresistencia en Enterococcus faecium se asocia con sobreproduccin intrnseca de un modificado PBP-5 que reduce an ms la capacidad de unin a penicilina [20] . Resistencia a la vancomicina en enterococos es causados por la fabricacin de un peptidoglicano cadena lateral desde D-Alanil-D-Lactato, que es incorporado en la pared celular de peptidoglicano en lugar de el objetivo vancomicina D-Alanil- D -Alanil. La D - alanil-D -Lactato cadena de muestra drsticamente rebajado afinidad a la vancomicina. Resistencia a la vancomicina es conferida por cinco genes localizados en un transponible elemento [21] .

plsmido distancia (por ejemplo, a la ampicilina y ampicilina /sulbactam). El SHV-1 b-lactamasa de Klebsiella pneumoEAIR y K1 b-lactamasa de Klebsiella oxytoca estn codificadas cromosmicamente pero inhibidor sensitiva [27] . Se codifica la resistencia intrnseca en todo Klebcepas Siella, por ejemplo, a la ampicilina, pero no a ampicilina / sulbactam. Enterobacter spp poseen un ampC codificada cromosmicamente b-lactamasa que inactiva las penicilinas y cefalosporinas y no es sensible al inhibidor. La resistencia, sin embargo, resultados slo si la b-lactamasa se hyperproduced. La ampicilina es un fuerte inductor de esta enzima. Mezlocillin es menos adecuado para inducir la hiperproduccin de este b-lactamasa [28] . El gnero Citrobacter comprende dichas especies (Citrobacter freundii grupo) que se comportan como EnAdquisicin de material gentico terobacter spp y los que producen otras menos Resistencia a TMP / SMZ surge de varias extendida b-lactamasas (Citrobacter koseri / diversidad mecanismos que impliquen alteracin de enzimas, Cellusus). En Proteus spp, una amplia diversidad de bLAR impermeabilidad, la sobreproduccin de enzimas, en- lactamasas pueden ser producidos, que sirve como un posible modificacin inhibidor, o la prdida de capacidad de unin. b-lactamasas de codificacin depsito [28,29] . PlsmidoEl mecanismo de mayor importancia clnica es codificada, de amplio espectro b-lactamasas de produccin la produccin de plsmidos codifican, trimetoprimacin es importante en K pneumoniae, E coli, Proteus formas prim-resistentes de la dihidrofolato reductasa spp, y C diversus. Otras resistencias, tales como [22-24] . Resistencia a la meticilina-resistente S auaminoglucsidos y trimetoprim-sulfamethoxareus est mediada por una PBP-2a adicional, que resistencia zole, a menudo cotransferred en el tiene inusualmente baja afinidad por los b-lactmicos antimismo plsmido [30] . antibiticos. PBP-2 y PBP-2a pertenecen a una familia de Enterobacter spp, C freundii, Serratia spp, K protenas bifuncionales con un N-terminal de transglyoxytoca, M morganii y Providencia spp poseen cosylase transpeptidasa y dominio C-terminal. a b-lactamasa codificada cromosmicamente que puede ser En caso de bloqueo de PBP-2 por b-lactmicos antibiticos- inducido a hiperproduccin por mutacin o otics, PBP-2a se hace cargo de la actividad enzimtica. la depresin [31] . Este hyperproduced b-lactamasa PBP-2a est codificada por un gen mecA-que ha sido tambin provoca un fenotipo de resistencia, comparables incorporado en el ADN cromosmico de S-au de espectro extendido b-lactamasas, aunque no reus y cepas coagulasa-negativos estafilococos de espectro extendido b-lactamasa se produce. [25] . Otras enzimas que inactivan pueden inactivar aminoLa inactivacin de los antibiticos glucsidos o macrlidos. La expresin de un bib-lactamasas son enzimas producidas por bacaminoglucsido funcional inactivacin de la enzima, ria que inactivan los antibiticos b-lactmicos por escisin 60-N-aminoglucsido acetyltransferrase-20-O-amidel anillo b-lactmico. Ms de 200 diferentes noglycoside fosfotransferasa, es el ms imenzimas han sido identificados hasta la fecha, y el mecanismo importante de aminoglucsidos alto nivel sustratos incluyen penicilinas, cefalosporinas, o resistencia en Staphylococcus y Enterococcus spp otros antibiticos b-lactmicos. La resistencia a la penicilina spp [32] . Los enterococos son intrnsecamente de bajo nivel est mediada por una penicilinasa que hidroliza el resistente, en el caso de resistencia de alto nivel, amianillo b-lactmico de la penicilina. Ms de 90% de la S la terapia de combinacin sera noglycoside aureus son productores de penicilinasa. Este ineficaz. la resistencia puede ser superada con penicilinasa Entre Enterobacteriaceae, combinaciones de penicilinas estables, tales como oxacilina [25] . Un frecuente enzimas modificadores de la gentamicina son comunes. En mecanismo de resistencia en E. coli y Proteus spp es Pseudomonas spp la combinacin de gentamicina produccin de TEM-1, un b-mediada por plsmidos enzimas modificadoras y disminucin de la permeabilidad se lactamasa que es resistente al inhibidor [26] . Confiere comn [33] . Las bacterias exhiben una enorme reper71 torio de diferentes mecanismos de resistencia. No especficos ANTIBITICOS EN UROLOGA - NUEVO ESENCIALES mecanismos, tales como la reduccin de la permeabilidad o EF-flujo, altera la tolerancia a sustancias antibiticas Pgina 4 menos de mecanismos especficos, tales como la inactivacin del antibitico. El espectro antibitico dirigido resistencia en las cepas que han adquirido la resises mucho ms extensa, sin embargo. Por otro

parte, los mecanismos no especficos tambin pueden ser inducidas por sustancias no antibiticas, tales como salicilatos. Resistencia de bajo nivel puede ser conferido y dar bacrios una ventaja de seleccin. La terapia de la infeccin del tracto urinario sin complicaciones Los resultados de los estudios realizados en el campo de sencillo programa ITU ese antibitico subposturas clsicamente utilizados para el tratamiento de IU no complicada, como cotrimoxazol, fluoroquinolones y aminopenicilinas, pierden su eficacia debido al aumento de la resistencia. Sustancias ideales son los que tienen baja resistencia las tasas de uso exclusivo para esta indicacin, como fosfomicina trometamina, nitrofurantona, y pivmecilinam. La fosfomicina La fosfomicina trometamol es la va oral aplicable sal de fosfomicina. La fosfomicina (cis-(1R, 2S)-heptacido ypropylphosphonic) es un antibitico oxirano sin relacin con otras sustancias y se produce como un metabolito secundario por Streptomyces y Pseudomonas Pseudomonas spp [14] . (S)-2-hydroxypropylphosphonic epoxidasa cido cataliza el cierre del anillo de epxido cido (S)-2-hydroxypropylphosphonic para formar fosfomycin en un mecanismo de hierro-redox [34] . Hyepoxidasa cido droxypropylphosphonic representa anewsubfamilyofnon-haemmononuclearironenenzimas que responden a sus sustratos con una conforcambio mational que protege la basada radical compuestos intermedios formados durante la catlisis [35] . Fosfo- micina es activo contra y negativos grampositivos bacterias pero muestra disminucin de la actividad en contra de Mor-ganella morganii, Proteus vulgaris, P. aeruginosa, y E faecium. A pesar de muchos aos de uso, fosfomycin sigue caracterizndose por una baja incidencia de Ecoli-resistantstrains (1% -3%) en todo el mundo [36] . La fosfomicina trometamol ha mantenido su actividad contra las cepas resistentes a las quinolonas de E. coli, y resistencia cruzada con otras clases de antimicrobianos agentes que actualmente no es un problema [37] . Es menos activa contra estafilococos coagulasa-negativos. Un meta-anlisis de 2.048 pacientes mostr que el exceso de todos los tratamientos de dosis nica con fosfomicina trometa-mol muestra resultados equivalentes a corto plazo la terapia con agentes comparativos, sin embargo [38] . 72Wagenlehner y col

de efecto. El grupo nitro est inactivo y debe ser activado por nitrorreductasas microbianos despus penpenetracin en la clula microbiana [41] . Nitrofuranotoin interfiere con el metabolismo de los hidratos de carbono. La actividad antibacteriana es generalmente dbil, pero en la orina de la actividad contra E. coli y algunas otras enterobacterias, tales como como Klebsiella spp y Enterobacter spp, es suficiente para el tratamiento de unITU complicada. No hay ninguna actividad contra Proteus spp o P aeruginosa. Los bajos niveles de resistencia a nitrofurantona entre uropatgenos (E coli! 2%) ha reavivado el inters en este agente. En mujeres en riesgo de infeccin por bacterias resistentes o en el contexto de una alta prevalencia de TMPSMX-resistente uropatgenos, nitrofurantona tambin se puede utilizar. Su uso para el tratamiento emprico de la cistitis no complicada es defendible desde una perspectiva de salud pblica en un intento de depliegue resistencia a los patgenos, ya que hace no compartir resistencia cruzada con ms comnmente agentes antimicrobianos prescritos [42] , Pero de corta terapia a largo plazo no est bien establecida con nitrofurantoin [43] . Tambin es menos activo contra bacterias gramnegativo-patgenos creativas distintas E coli. Urinario la excrecin es 40% [40] . En un ensayo multicntrico, de dosis nica clnica fosfomicina trometamina, 3 g, se compar con un tratamiento de 7 das de nitrofurantona monohidratodrate / macrocrystal, 100 mg, para el tratamiento de IU baja no complicada aguda en pacientes de sexo femenino [44] . Setecientos cuarenta y nueve pacientes fueron incluidos en el estudio (375 fosfomicina recibido y 374 recibieron nitrofurantona). En general, 94% de pretratamiento aislamientos fueron susceptibles a la fosfomicina y el 83% eran susceptibles de nitrofuranostoin. Las tasas de curacin bacteriolgicos a los 5 a 11 das despus de la iniciacin del tratamiento fueron 78% y 86% de fosfomicina y nitrofurantona, respectivamente (P = 0,02). 1 semana despus del tratamiento fueron 87% y el 81% para fosfomicina y nitrofurantona, rerespectivamente (p = 0,17). Tasa de xito clnico (curar y mejora) fue mayor que 80% en tanto los grupos de tratamiento. Bacteriolgico y la curacin clnica tasas fueron comparables en ambos grupos de tratamiento [44] . Pivmecilinam Pivmecilinam es una nica antimi-b-lactmicos agente microbiana que se ha utilizado para el tratamiento de infeccin del tracto urinario agudas no complicadas de ms de 20 aos. Pgina 5 Pivmecilinam es el profrmaco (ster) de mecilliLa fosfomicina trometamina tiene aproximadamente el 40% nam con la actividad especfica y alta frente a bacterias grambiodisponibilidad oral [39] la recuperacin, y la orina es ap- organismos negativas tales como E. coli y otros Enterobacteriaceae. Mecilinamo es una amidina deaproximadamente 40% [40] . rivative del grupo de la penicilina. Pivmecilinam es Nitrofurantona Tambin absorbe bien por va oral [45] . Desde su Nitrofurantona pertenece a la nitroheterocclicos introduccin se ha utilizado ampliamente para el tratamiento compuestos. El grupo nitro junto a la de cistitis aguda no complicada, principalmente en el Norheterocclico anillo de furano representa el sitio correcto los pases nrdicos. El nivel de resistencia se ha mantenido

bajo; aproximadamente menos de 2% de E coli comuaislados comunitarios son resistentes a mecilinam [46] . La estudio comparativo (pivmecilinam frente NorfloxACIN) mostr resultados similares con 7 das de PIVmecilinam, 200 mg, dos veces al da o de 3 das de norfloxacino, 400 mg, dos veces al da cuando se agruparon resultados bacteriolgicos de dos estudios [47] . El de la concentracin mnima inhibitoria in vitro para S saprophyticus es de 8 a 64 mg / L, por lo que estos bacrios se consideran resistentes. Las tasas de curacin para este organismo se inform de entre 73% y 92%, sin embargo. Pivmecilinam puede considerarse eficaz para el tratamiento de la cistitis causada por S-savia rophyticus [47] . Nicolle y sus colaboradores [48] evaluaron la eficacia de un rgimen de 3 das de pivmecilinam, 400 mg, dos veces al da en comparacin con la norfloxacina, 400 mg, dos veces al da en 954 mujeres premenopusicas con sntomas de cistitis aguda. Curacin bacteriolgica en despus de la terapia temprana de seguimiento se logr en 75% de los pacientes que tomaron pivmecilinam y 91% de los pacientes que tomaron la norfloxacina (P! 0.001). Curacin / mejora clnica 4 das despus de iniSe observ renciacin de la terapia en el 95% de las mujeres que recibi pivmecilinam y el 96% que renorfloxacino recibieron (p = 0,39). En las mujeres ms jvenes de 50 aos, las tasas de curacin clnica tempranos eran 84% para pivmecilinam y 88% para la norfloxacina (p = 0,11). Los efectos adversos fueron similares para ambos regihombre, y no haba evidencia de la aparicin de aumento de la resistencia con la terapia. Los autores La terapia de corta duracin que concluy con Norfloxacin fue superior a la que con pivmecilinam en trminos de resultados bacteriolgicos, sin embargo, clnicos resultados en las mujeres jvenes es comparable [48] . Terapia de la infeccin complicada del tracto urinario En la mayora de los estudios sobre infeccin urinaria complicada, inSe encontraron tasas de plegado de resistencia a los antibiticos 73 ANTIBITICOS EN UROLOGA - NUEVO ESENCIALES

lactamasas tambin plantean problemas clnicos significativos para la terapia antibitica emprica. Sustancias antibiticas con nuevo modo de accin y efectivo contra bacterias gram-negativas patogens son escasos. Glicilciclinas pueden ser una nueva desarrollo hacia adelante, sin embargo, el momento tigeciclina frmaco comercializado no est dirigido para el tratacin de IU por la excrecin urinaria limitado. A la luz de estos acontecimientos, edad establecida sustancias, tales como polimixinas, cloranfenicol, tetraciclina y temocillin, recuperar el inters en situaciones en las que se multiplican resistente a los antibiticos aparecen patgenos. Por otro lado, carbapenems todava conservan su actividad en la mayor parte del uropatgenos y estn ampliamente desarrollados para el tratamiento de la infeccin urinaria complicada. Carbapenems Carbapenems estn disponibles actualmente slo entravenously porque son inestables, especialmente en jugo gstrico o el jugo intestinal. La disposicin carbapenems se clasifican actualmente por diferentes criterios. La clasificacin por grupos puede seguir el bacterialspectrumasinotherantibioticclasses [51] . De acuerdo con esta clasificacin, ertapenem es el nico representante del primer grupo y imipenem y meropenem son los representantes de la segundo grupo, que actualmente tienen licencia en Europa. Los carbapenemes son activos contra bacterias grampatgenos y-positivas y negativas anaerobias patgenos. Carbapenems mantienen antibacterial eficacia contra la mayora de b-lactamasa que producen o nismos. Esta estabilidad frente a serina-b-lactamasas es causada por el sustituyente trans-1-hidroxietil y su yuxtaposicin nica de los b-lactmicos grupo carbonilo [52] . La estabilidad abarca espectro extendido-b-lactamasas AmpC y b-lactamasas, sin embargo, que no se extiende a Metalo-b-lactamasas. El grupo uno carbapenem parenteral ertapenem tiene buena actividad gram-negativas, excepto P aeruginosa. Asimismo, no es activo contra methicilaureus resistente a la lin-S y enterococos. Contiene un sustituyente metilo 1b-que reduce la hidrlisis de los Pgina 6 el grupo b-lactmicos por el dihydropeptidase renal con especies especficas, tales como E. coli, P. aeruginosa, I. Contiene, adems, un meta-benzoico sustituido sustituyente cido, lo que aumenta la molecular Klebsiella spp, Enterobacter spp, enterococos y peso y la lipofilia de la sustancia, y un cocheestafilococos. Extended-b-lactamasas de espectro resto de cido carboxlico, que se traduce en una neta que producen E. coli y K. pneumoniae rpidamente ennegativa cargo. Esto resulta en una unin de alta protena que pliegue y puede causar problemas clnicos significativos conduce a una vida media en suero ms en el tratamiento de la infeccin del tracto larga [52] . Excrecin urinaria urinario [49,50] . Aunque desde cin es del 80% [40] . un punto de vista higinico que se consideran no Grupo dos carbapenems parenterales incluyen tan peligroso como plsmidos codifican betalactamasas, Las especies que producen cromosmicamente codificadas b- imipenem y meropenem, que son activos contra muchos uropatgenos y gram-positivas,

excluyendo Staphylococcus aureus resistente a la S, E faecium, y enterococos resistentes a vancomicina. Imipenem se hidroliza por la dihydropeptidase I y renal se combina con la cilastatina inhibidor especfico. La excrecin urinaria de la imipenem activo es 70% si combinado con cilastatina. Meropenem contiene el 1b-metil-substituentandisstableagainsttherenal dihydropeptidase I. En comparacin con imipenem, es un poco ms activo frente a P. aeruginosa, pero menos activeagainst gram-positiveuropathogens.Theuri excrecin urinaria de la sustancia activa es de 70% [40] . Doripenem es un nuevo carbapenem parenteral y ofrece un poco ms actividad que meropenem frente a patgenos seleccionados, incluyendo somedbut no todos strainsdof P. aeruginosa no susceptibles a imipenem o meropenem. Doripenem es tambin activo contra patgenos gram-positivos excepto resistente a la meticilina S aureus, E. faecium, y vanvancomicina enterococos resistentes. La excrecin urinaria es 75% y es de inters potencial para el tratamiento de IU complicada [53] . Una gran multinacional fase III estudio evalu la eficacia y seguridad de doripenem para el tratamiento de complicadas menor IU y pielonefritis (complicado y sin complicaciones) y lo compar con levofloxacino [54] . Un total de 753 pacientes fueron asignados al azar. La tasa de curacin microbiolgica en la prueba de curacin poblacin fue 82,1% para doripenem y 83,4% para levofloxacina. La tasa de curacin clnica en la prueba de curacin poblacin era de 95,1% para el doripenem y 90,2% para levofloxacina. Doripenem era microbiolgicamente y clnicamente eficaz y teraputicamente noninferior tolevofloxacinin thisstudyforthetreatment de infecciones urinarias complicadas y fue en general seguro y bien tolerado [54] . Activo por va oral 1b-methylcarbapenems han sido sometido a ensayos preclnicos o clnicos durante aos [55] . Sustancias CS-834, L-084, y DZ-2640 han sido seleccionados para una mayor investigacin [55] . CS-834 de Sankyo es el profrmaco activo por va oral de la sustancia R-95, 867. La sustancia es activa contra las especies y-negativos gram-positivas, tales como S aureus, E coli, y K. pneumoniae, pero es menos

recuperacin renal en voluntarios variaron entre 32% y 45% [55] . Excreciones urinarias de los carbapenems orales ciertamente no es ptima, pero todava estn en el interdiata rango. El consumo exagerado de carbapenems en el futuro sin duda conducir a la aparicin de resistencia a los antibiticos y multiresistpatgenos hormigas. Antiguo antibiticos El llamado'' viejos'' antibiticos, tales como polimyxins, cloranfenicol, doxiciclina y temocillin, han recuperado inters debido a la necesidad para sustancias no relacionadas en resistencia mltiple organismos. Ninguna de estas sustancias ha sido investigado en estudios clnicos adecuados para la tratamiento de la infeccin urinaria, sin embargo. Polimixinas El aumento de la incidencia de las infecciones causadas por a mltiples frmacos P aeruginosa resistente y el hecho de que ningn nuevo agente antipseudomnica estar disponible en el futuro prximo causado un inters renovado en la polimixina antibiticos. Colistina y colistimetato son los nicos compuestos disponibles en la actualidad [57] . Colistimetato probablemente es el profrmaco no activo de colistina, que reacciona con el componente fosfolpidonentes de la membrana y citoplasma aumenta permeabilidad de la pared celular. Se muestra actividad bactericidadad frente a P. aeruginosa y de espectro extendido b-lactamasas, produciendo organismos gram-negativos. En un estudio de pacientes con cncer y P aerugiinfecciones nosa, colistina fue tan eficaz y seguro como antibiticos b-lactmicos y fluoroquinolonas [58] . Colistimetato es predominantemente desviado por la reNAL ruta, pero una fraccin de la dosis administrada se convierte in vivo a la colistina. Hay algunos casereports de pacientes con UTItreated con intravenosa colistimetato y buenos resultados clnicos en hasta el 83%, aunque ningn estudio clnico se ha realizado [57] . La nefrotoxicidad y neurotoxicity son las toxicidades potenciales ms comunes con la administracin parenteral de colistimetato, que probablemente son causadas por inadecuada dosing. Perfiles de seguridad satisfactorios se han reportado Page 7 con dosis intravenosas de 160 mg tres veces al da en pacientes con funcin renal normal [57] . activo contra Pseudomonas y Enterococcus spp El cloranfenicol spp [56] . La excrecin renal acumulada de 24 horas El cloranfenicol es activo frente a bacterias gramen la orina en voluntarios sanos vari desde patgenos positivos y negativos, con la excep27% a 34% [55] . L-084, el cual fue desarrollado cin de P aeruginosa. La resistencia en enterobacterias por Wyeth, es el profrmaco activo por va oral de L-036. ha disminuido en los ltimos 15 aos, probablementeEsta sustancia presenta excelentes ac-antibacterianos causar de uso restringido. La excrecin renal actividad contra especies y gram-positivas, asciende a 90%. Los efectos secundarios graves han sido con la excepcin de P. aeruginosa. La acumulacin reportados, incluyendo alteraciones hematolgicas, recuperaciones urinario tivos en voluntarios en 24 efectos gastrointestinales, sndrome de Gray y neuhora variaron del 54% al 73% [55] . DZ-2640 efectos rologic [40] . de Dai-ichi grupo exhibe una amplia antibacterial Tetraciclina actividad, excepto para P. aeruginosa. El acumulado La doxiciclina es el tetra-mejor reabsorbido por va oral

ciclina. La doxiciclina presenta una buena actividad contra la mayora de las bacterias gram-positivas, la actividad variable de contra patgenos gram-negativas, y ninguna actividad frente a P. aeruginosa, Proteus spp y Serratia marcescens. Tasas de recuperacin urinaria despus intravenoso- aplicacin nous y orales son 70% y 40%, rerespectivamente [40] . Temocillin Temocillin es una penicilina semisinttica-parenteral cillin que exhibe una mayor estabilidad contra b-lactamasas y es activa contra extendedorganismos espectro de b-lactamasas. La Tasa de recuperacin en la orina de 24 horas fue de entre el 66% y el 74% de las dosis administradas (0,5-2 g) en voluntarios [59] . Los antibiticos activos contra otra manera resistente uropatgenos gram-positivas La daptomicina y linezolid son activos excluvamente contra uropatgenos gram-positivas, como enterococos y estafilococos susceptibles y Resistentes a la meticilina. En un estudio, 529 aislamientos de uropatgenos que causaron las infecciones urinarias complicadas fueron probados contra la daptomicina y linezolid, sin se detect cepa resistente [60] . La daptomicina La daptomicina es un lipopptido semisinttico antibitico con una alta especificidad para gram-positivos bacterias [61,62] . La daptomicina parece actuar a travs de la disipacin de la membrana bacteriana potencial y tiene una rpida concentracin dependiente de bacactividad tericidal [62] . La daptomicina mostr in vitro actividad superior a la de la vancomicina contra resistente a la meticilina S aureus , meticilino-sensible ANTIBITICOS EN UROLOGA - NUEVO ESENCIALES

Linezolid Linezolid es un miembro de la oxazolidinona agentes antibacterianos sintticos de la clase que inhiben sntesis de protenas bacterianas a travs de un nico mecanismo. En contraste con otros inhibidores de la la sntesis de protenas, actos linezolid principios de transmento mediante la prevencin de la formacin de un funcional iniciacin complejo [64] . Linezolid es un b-rpido absorbida despus de la administracin oral con una biodisponibilidad absoluta capacidad de aproximadamente 100%. Vida media en suero es aproximadamente 5,5 horas, y unin a protenas es aproximadamente el 31% [65,66] . Aproximadamente el 35% de una dosis de 500 mg de 14 C-linezolid se excret en la orina como frmaco original y 50% como los dos principales metabolitos. Inonestudy, urinarybactericidaltitersofasingle dosis oral de 600 mg o 500 mg de linezolid Ciprofloxacin se midieron en los voluntarios [67] . El urinaria ttulos bactericidas de linezolid contra gram-positivos uropatgenos, independientemente de su meticilina y resistencia a fluoroquinolonas, se podra obtener para atleast12hours andwerecomparabletothoseofciprofloxacin en cepas susceptibles a las fluoroquinolonas, mientras que no hubo urinaria significativa bacteriuria Los ttulos de bactericida de ciprofloxacino en fluoroquinolonas cepas resistentes. Los ttulos bactericidas urinario de linezolid han demostrado que con una dosis oral de 600 mg de linezolid dos veces al da, bactericida urinaria actividad contra uropatgenos gram-positivas con los intervalos de concentracin mnima inhibitoria de 1 a 2 mg / L se puede esperar en todo el completa intervalo teraputico [67] . Resumen La resistencia a antibiticos es un problema creciente Pgina 8 en la prctica urolgica. Sin complicaciones y complicateddespecially nosocomialduropathogens puede S aureus , resistente a la meticilina Staphylococcus epipresentar resistencia a mltiples antibiticos y plantean dermidis, y enterococos resistentes a vancomicina problemas para la terapia emprica. Para elegir el ms y actividad comparable contra la vancomicina adecuado susceptible E faecalis y estreptococos [62] . antibitico para la terapia emprica, es necesario La daptomicina se administra por va intravenosa, suero vida media promedio de 8,5 horas, la protena de unin es ap- considerar el espectro bacteriano y antibiticos susceptibilidad de los uropatgenos. Cada institucin aproximadamente 90%, y la excrecin urinaria es de 80%, 66% de los cuales es como frmaco activo. La tolerabilidad debe llevar a cabo su propia evaluacin local y reciente. de datos estn disponibles para 285 pacientes de dos ensayos Para combatir el desarrollo de resistencia a los antibiticos multicntricos, ensayos aleatorios de fase II que recibieron 2 cia, un conocimiento bsico de accin antibitica mg / kg cada 24 horas durante un mximo de 25 das o 3 mg / y los mecanismos de resistencia es til. En el futuro, kg cada 12 horas para un mximo de 34 das. La daptomicina la tasa de resistencia a los antibiticos, posiblemente, se conestaba bien tolerado en estas dosificaciones, sin evidencia de continuar aumentando. Estrategias para disminuir esta relacionados con las drogas toxicidad [63] . Una serie de un tendencia, solo y estudios de dosis repetidas en roedores, perros y mon- tales como las polticas antibiticas, se deben desarrollar y incorporado en la prctica urolgica. teclas demostraron que el msculo esqueltico es el rgano diana ms sensibles de la toxicidad de daptomycin.Theseverityofmicroscopiclesionswasdosededependiente, pero no progres con extenderse tratamiento (hasta 6 meses) y era completamente andrapidlyreversibleuponcessationofdosing [62] .