FARMACOLOGIA DEL DOLOR

AINES

INFLAMACIN
Es una reaccin defensiva local integrada por alteracin, exudacin y proliferacin, desencadenada por estmulos nocivos de muy diversa naturaleza:
Fsicos Qumicos Microorganismos Traumaticos

Caracterizada por la Ttrada de Celso:

Tumor + Calor + Rubor + Dolor El calor y el rubor se explican por la hiperemia que se produce en la inflamacin; La tumoracin es por el exudado El dolor es por la irritacin de las terminaciones nerviosas producida por la alteracin y el descenso del pH que acompaa al exudado y la accin irritativa nerviosa de los autacoides

Mecanismos involucrados en la produccin de fiebre, ACT. DEL ENDOTELIO Y DE inflamacin y dolor NOXA R EXPRESIN DE ICAM Y SELECTINAS
ACTiVACIN DE FLA2 INDUCCIN DE COX2 Produccin de eicosanoides ACTIVACIN DE MACRFAGOS Y PMN
LIBERACIN DE CITOKINAS

PG

LT

FAGOCITOSIS ACTIVACIN DE MASTOCITOS Y BASFILOS RAD. LIBRES DEL O2 LIBERACIN DE PAF HISTAMINA BRADIQUININA
TERMINALES LIBRES SUSTANCIA P Reflejo antergrado Estallido respiratorio

ACTIVACIN DEL C

ENZ. LISOSMICAS

E C L U T A M I E N T O C E L U L A R

INFLAMACIN
FLA2

BRADIQUININA
Recep. Perifricos de la va del Dolor VD venular Permeab. capilar

COX2

FL AA

PGE2

Fiebre Inflamacin Dolor

VD arteriolar

SNTESIS DE MEDIADORES PROSTAGLANDINAS TROMBOXANOS Y LEUCOTRIENOS

Dieta (Ac.Linoleico, Ac.Eicosapentaenoico)
Ac.Araquidnico

COX PGG2 Sintetasa PGH2 Tx A2

LOX 5-HPETE 5-HETE

LTA4 LTB4 TxB2 LTD4

PGI2

LTC4

PGE2 PGF2 PGD2

LTE4

EICOSANOIDES
PGE2 CV Vasodilat Hipo TA Hipo Flujo PGI2 Vasodilat Hipo TA Hipo Flujo Vasodilat Menor agregacion plaquet PGF2 Vasodilat Vasoconstr pulmonar TxA2 Vasoconstr LT Vasoconstr

Sangre

Vasoconstr Mayor agregacion plaquetaria

EICOSANOIDES
PGE2
Msc. liso Bronquial Relajacion

PGI2
Relajacion

PGF2
Contraccion

TxA2
Contraccion

LT
Contraccion LTD4 LTC4

Proquinetica GI Menor secrecion acida Menor secrecion acida Mayor perfusion

Contraccion muscular. Diarrea acuosa

EICOSANOIDES
PGE2 Vasodilata Mayor flujo Natriuretica Calciuretica Menor Reabs de agua y Cl Mayor liberacin de Renina Normal: Relajacin tero Gestante: Menor concentracion: Contrae Relajacin Mayor concentracion: relaja PGI2 Mayor flujo Mayor liberacin de renina Contraccin Contraccin Contraccin Maduracin del cuelloTrabaj o de parto PGF2 TxA2 LT

Rin

EICOSANOIDES
PGE2 Edema Menor pasaje de LB a Plasmocito Menor liberacion de Citokinas Menor Hipersens tarda PGI2 PGF2 TxA2 LT Quimiotaxis PMN EO + MONO Degranulacin PMN

Inflamacion

Edema

Fiebre

Hipertermia (hipotalamo)

Act. Osteoltica Hipercalcemia Otros Hipersensibilidad Hiperalgesia

DOLOR
Experiencia personal, consciente e intransferible, de carcter displacentero, producto de la actividad del sistema nervioso, que seala una injuria Las caractersticas personales e intransferibles del dolor sealan la necesidad de una adecuacin individual en la teraputica Posee: componente perifrico y componente central

TIPOS DE DOLOR
DOLOR AGUDO
DOLOR CONTINUO
Intensidad

DOLOR INTERMITENTE
Intensidad

DOLOR SUBINTRANTE
Intensidad

tiempo

tiempo

tiempo

TIPOS DE DOLOR
DOLOR CRONICO
Cuando persiste por ms de 6 meses. Los pacientes experimentan deterioro fsico, debido a perturbacin del sueo y apetito; la medicacin excesiva contribuye a agravar este cuadro. El mundo de estos pacientes se reduce a su casa y al consultorio mdico. Pierden inters por las actividades sociales. Difcil tratamiento.

DOLOR REFERIDO
Se origina en un rea y es percibido en otra zona o estructura. Se basa en la regla de los dermatomas.

FARMACOLOGIA
INFLAMACION FIEBRE DOLOR

OBJETIVOS
Disminuir el dolor Frenar el dao tisular

GENERALIDADES
La mayoria (salvo 1 farmaco) son cidos dbiles. Se Biotransforman por reacciones de fase I y II CYP3A y CYP2C (p450) La va de excrecion preferencial es la renal Sin embargo, muchos presentan Circulacin Enteroheptica. Tienen una ligadura proteica alta (albumina)

GENERALIDADES
La accin antiinflamatoria se debe a la inhibicin de la Biosntesis de PG
Inhibicin COX
Selectivos COX-2 vs. no selectivos

Disminuyen la sensibilidad del vaso a la histamina y Bradiquinina, afectan la produccin y diferenciacin de LT, revierten la vasodilatacin por inflamacin

Muchos AINES tienen efectos adicionales (analgesicos y/o antipireticos) mediante:

Inhibicin quimiotaxis. Disminucion de la produccion de IL-1 Disminucion de produccin de Radicales libres. Interferencia con procesos celulares calcio dependientes.

GENERALIDADES
Los COX no selectivos generan disfuncin plaquetaria
Irreversible (aspirina) Reversible (resto de los AINE)

Los selectivos COX-2 no generan disfuncin plaquetaria Los AINES presentan como efectos adversos en comn:
Nefrotoxicidad ( mas COX-2 que no selectivos) Gastropatia irritativa (mas no selectivos que COX2)

SUBTIPOS DE COX
Constitutiva (I)
En el RE En todas las clulas Sntesis de PG Efecto Protector celular y regenerador

Inducible (II)
En el ncleo celular Mayor rango de sustratos Estimulable por Citoquinas. Aumenta en la INFLAMACION

SUBTIPOS DE COX
COX III
Variante genetica de la COX-I Solo en SNC

DROGAS QUE ACTAN SOBRE LA INFLAMACIN, EL DOLOR Y LA FIEBRE Antipirticos:

AINES

Antinflamatorios
Inespecficos:
No esteroideos: AINES Esteroideos: GCC

Analgsicos:
AINES Opioides Drogas auxiliares

Especficos:
Sales de oro Colchicina

AINES
CLASIFICACION COMPUESTOS ACIDOS
Enlicos y cetnicos
Alcanonas: Nabumetona Pirazolonas: Dipirona Oxicamos: Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Derivados actico

del

acido

Diclofenac, ketorolac, Indometacina, Etodolac

Acidos carboxlicos
Derivados del ac. Benzoico
Salicilatos: Ac Acetil Saliclico

Derivados arilpropinicos
Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno

Derivados antranlico

del

acido

Ac Mefenmico, Nifmico, Clonixinato de Lisina

AINES
CLASIFICACION COMPUESTOS BASICOS Derivados Anilina
Fenacetina Paracetamol

de

la

Sulfonanilidas
Nimesulida

CLASIFICACION SEGN SELECTIVIDAD NO SELECTIVOS (COX1/COX2)

Aspirina Diclofenac Ketorolac, etodolac Ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno Indometacina Diflunisal Acido mefenamico Nabumetona Oxaprozin Sulindac Piroxicam, Tenoxicam Paracetamol

CLASIFICACION SEGN SELECTIVIDAD SELECTIVOS COX2

Celecoxib Etoricoxib Meloxicam Valdecoxib Rofecoxib

PROPIEDADES GENERALES DE LOS AINES

ACIDOS Antipirtico Analgsico Antiinflamatorio Efecto gstrico Unin Proteica Eficaz Eficaz Altamente Importante Alta BSICOS Eficaz Eficaz Poco Poco Baja

ACIDO ACETILSALICLICO (AAS)

Unico AINE Acetilado AAS pka: 3 vs Ac. Salicilico (As) pka: 3.5
Igual potencia antiinflamatoria AAS mayor potencia analgesica

Pico plamatico 1-2 hs.

Absorcin en ESTOMAGO e INTESTINO por difusin pasiva

Biotransformacion
Desacetilacin en mucosa intestinal, sangre (plaquetas) e hgado Acido Saliclico (es su metabolito activo) + Acido Actico.

Eliminacin Presistmica: del 30-40% Fraccin BD 60-70% Vida media:

AAS: 15 minutos Dosis Independiente. AS: Dosis y pH urinario dependiente.

ACIDO ACETILSALICLICO (AAS)

Mecanismo de accin:
El AAS inhibe irrevesiblemente la COX.
A bajas dosis se comporta como selectivo de COX-1 (COX1 > COX2).

El As inhibe reversiblemente la COX

Menor potencia anti que AAS Con mayor preferencia sobre la COX-2

ACIDO SALICLICO (As)

Amplio volumen de distribucin Ligadura proteica alta (80-90%) - albmina Metabolismo:
Conjugacin con Glicina (Ac.Salicilrico)
La eliminacin es dosis dependiente ( orden 0) Con dosis bajas representa el 70 % del metabolismo

Conjugacin con Glucurnico

La eliminacin es dosis independiente ( orden 1) Representa 30 % metabolismo urinario.

Eliminacin renal
En TCP por mecanismo Na+ dependiente de secrecin de cidos orgnicos.

AAS + As Efectos
Analgesia Antipirticas
Inhibicin de COX central + menor liberacin macrofgica de IL-1.

Antiinflamatorias Antiagregacion plaquetaria

AAS irreversible vs As reversible

EFECTOS ADVERSOS
Acidosis metablica
Desacople de la fosforilacin oxidativa Hiperventilacin.

Convulsiones. Hepatitis txica. NTA/IRA. Hemorragias (digestivas) Gastritis/Ulcera gastrica. Tinnitus, acfenos. Nuseas. Sme de Reye.

AAS + As
Indicaciones:
Inflamacin /fiebre / dolor (procesos agudos) Inflamaciones especficas (FR, pericarditis, etc) Antiagregante plaquetario (prevencin de ACV., IAM)

Contraindicaciones:
Embarazo, enfermedad ulceropptica, enfermedad renal, trastornos hemorragcos.

INTOXICACION SALICLICA
1 ) Desacople de la fosforilacin oxidativa
Aumenta la gluclisis anaerbica

2) Alcalosis respiratoria
Secundaria a acidosis del medio. Estimula al centro respiratorio: hiperventilacin. Aumentan el consumo de O2 y la produccin de CO2 . Aumenta la gluclisis anaerbica que perpeta la acidosis.

3) Fiebre Saliclica
Hipertermia por todo lo que ocurre en el paso 2

4) Acidosis metablica
Acidosis metablica de mltiples causas. Fallo multiorgnico. Muerte.

AAS
En nios:
50/75 mg/kg/dia en dosis mltiples.

En adultos:
45 mg/kg/da en dosis mltiples.

A partir de los 600 mg de concentracin corporal total cambia la t1/2

3-5 hs (600 mg/dia) 12-16 hs (> 3.6 gr/dia)

La alcalinizacin de la orina aumenta la excrecion de salicilatos

INDOMETACINA
Derivado Indol. Inhibidor no selectivo COX con:
Inhibicin preferencial e irreversiblemente hacia COX-1 Inhibicin de fosfolipasa A y C Reduccion de migracion de neutrofilos. Disminucion de proliferacion de LB y LT.

Tiene accin analgsica a nivel central y perifrica Buena BD va oral Alta ligadura proteica Circulacin enteroheptica

INDOMETACINA
Efectos adversos dosis dependiente
Cefaleas frontales intensas (15-25%) Excitacin, vrtigo obnubilacin, confusin mental Neutropenia y trombocitopenia Rash, prurito, crisis asmtica Psicosis

Contraindicada en:
Pacientes con trastornos psiquitricos Epilepsias Nios y embarazadas

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

Diclofenac Ketorolac Etodolac

DICLOFENAC
Inhibidor no selectivo de la COX BD va oral 50% por alta eliminacin presistmica Tiene alta ligadura proteica 99% Buena acumulacin en tejido sinovial Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 1.1 hs

DICLOFENAC
20% de efectos adversos
Gastritis/Ulcera gastrica Sangrado gastrointestinal Sangre Oculta en Materia fecal. Disminucion del flujo renal con IRA Elevacion de TGO/TGP

KETOROLAC
Gran poder analgesico y menor antiinflamatorio BD via oral 80% Excrecion renal con t1/2 de 4-10 hs Su uso se asocia con somnolencia, cefalea y efectos gastrointestinales severos Su uso asociado a opioides disminuye el requerimiento de estos en un 25-50%

ETODOLAC
Derivado racmico del acido actico Mas selectivo hacia COX-2
COX-2/COX-1: 10

t1/2: 6.5 hs Baja unin proteica (< 1%)

DIFLUNISAL
Es un derivado del acido salicilico Tiene circulacion enterohepatica Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 13 hs Se han descripto casos de porfiria asociados a su uso.

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Fenoprofeno Flurbiprofeno

IBUPROFENO
Es un derivado simple del acido propionico 2,4 gr equivalen a 4 gr de AAS (efecto antiinflamatorio) Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 2 hs El uso concomitante con aspirina reduce el efecto antiinflamatorio y reduce el efecto irreversible antiplaquetario Raramente produce agranulocitosis o anemia aplasica y hepatitis toxica

NAPROXENO
Inhibidor no selectivo de la COX Alta unin proteica Doble de efectos grastointestinales que el ibuprofeno Metabolismo Heptico Excrecion renal con t1/2 de 14 hs Raramente produce vasculitis leucocitoclastica, neumonitis alergica, pseudoporfiria.

FLURBIPROFENO
Es un derivado simple del acido propionico Inhibe no selectivamente la COX Afecta la sintesis de FNT y ON Tiene circulacion enterohepatica Excrecion renal con t1/2 de 3.8 hs Su uso se asocia con rigidez extrapiramidal, ataxia, temblor y mioclonias

KETOPROFENO
Inhibe tanto la COX como la LOX de manera no selectiva Metabolismo heptico Excrecion renal con t1/2 de 1.8 hs

DERIVADOS DE PIRAZOLONAS
DIPIRONA
Inhibe la COX con menor impacto digestivo Muy usado en Argentina, no aprobado en algunos pases Tiene accin analgsica a nivel central y perifrico. Buena penetracin en tejido nervioso. Buena BD va oral Independiente de la ingesta Metabolismo heptico (CYP) 2 efectos adversos particulares:
Agranulocitosis Shock Anafilctico

OXICAMOS
PIROXICAM MELOXICAM TENOXICAM
t1/2 mas larga: 72 hs

PIROXICAM
Inhibidor no selectivo de la COX. A altas dosis bloquea la migracion de PMN, la produccion de radicales libres y la funcion linfocitaria Tiene alta ligadura proteica 99% Metabolismo heptico (CYP450) Excrecion renal con t1/2 de 57 hs 20% de los pacientes presenta intolerancia gastrica Con dosis mayores a 20 mg aumenta la incidencia de ulcera gastrica A dosis menores de 20 mg la incidencia de ulcera gastrica es 9.5 veces mayor que cualquier otro AINE

MELOXICAM
Es una enolcarboxamida Derivado del Piroxicam Inhibidor no selectivo de la COX.
Inhibe preferencialmente a la COX-2 a dosis bajas (7.5 mg/dia)

No afecta la funcion plaquetaria

PARACETAMOL
Es el metabolito activo del fenacetin Debil inhibidor de la COX 1 y2 periferica
Probablemente sea inhibitoria de la COX-3 (variante genetica de la COX-1, en SNC)

Sin efecto antiinflamatorio Pico serico: 30-60 min Absorcion VO relacionado con el vaciado gastrico Ligadura proteica 20-50% Metabolismo heptico microsomal con t1/2 de 2-3 hs
Glucuronizacion y sulfatacion El metabolito activo N-acetil-p-benzoquinona hepatotoxico y nefrotoxico es

PARACETAMOL
Efectos adversos
Leve incremento de transaminasas a dosis terapeuticas Mareos Excitacin y desorientacion Necrosis centrolobulillar heptica con o sin IRA.
15 gr suelen ser fatales Se trata con aporte de grupos sulfidrilos (N-acetilcisteina)

En alcoholicos dosis maximas (4gr) no suelen estar recomendadas Raramente metahemoglobinemia y anemia hemolitica

NECROSIS TISULAR

Paracetamol

Oxidacin Glucurnizacion
METABOLITOS OXIDANTES

GLUTATION
INACTIVACION

EFECTOS ADVERSOS
Efecto sobre el tero:
Al inhibir la sntesis de prostaglandinas, puede disminuir la motilidad uterina No se utilizan con esta finalidad

Efectos sobre el feto:

Primer Trimestre:
Se han demostrado malformaciones en animales, no hay evidencia demostrada de malformaciones en seres humanos.

Periodo Perinatal:
Algunos inducen el cierre del conducto arterioso.

INTERACCIONES
Tiene alta fraccin de unin a albmina, por lo tanto cuidado en su administracin conjunta con:
Metotrexato Anticoagulantes orales Sulfonilureas (1 generacin)

Excrecion renal por mecanismo Na+ dependiente de secrecin de cidos en TCP

Hiperuricemiantes a bajas dosis Uricosricas en alta concentracin

COX-2 SELECTIVOS

CELECOXIB
10-20 veces mas selectivo para COX-2 Es una sulfonamida t1/2: 11 hs Metabolismo por va heptica CYP2C9 Sin efecto sobre la funcion plaquetaria

ETORICOXIB
Derivado biperidinico Inhibidor COX-2 selectivo de segunda generacion
Es el mas selectivo de este grupo

Biotransformacion heptica (CYP) Excrecion renal con t1/2 de 22 hs Puede producir disfuncion hepatica

VALDECOXIB
Inhibidor altamente selectivo de la COX-2 Sin efecto sobre funcion plaquetaria En pacientes con sensibilidad a sulfonamidas puede dar Stevens-Johnson.

OTROS ANTIINFLAMATORIOS
Metotrexate Ciclofosfamida Ciclosporina Azatioprina Micofenolato Cloroquina/Hidroxicloroquina Oro Sulfazalazina Bloqueantes FNT alfa

Preguntas??

Muchas Gracias