COAGULACION VS TROMBOSIS Trombosis es la formacin de una masa hemtica slida dentro de los vasos y durante la vida.

La masa se llama trombo. No hay que confundir la trombosis con la coagulacin de la sangre, ni el trombo con los cogulos. Durante la vida, la coagulacin ocurre fuera de los vasos, ya sea dentro del organismo, como en los hematomas, ya sea fuera de l, como en el tubo de ensayo. En ambos casos el mecanismo de la coagulacin se desencadena por liberacin de tromboplastina (tromboplastingeno) principalmente de las plaquetas a medida que se destruyen al adherirse a los tejidos y paredes del tubo. Despus de la muerte se producen cogulos dentro de los vasos por liberacin de tromboplastina de las clulas endoteliales a medida que se desprenden de los vasos y lisan. Hay dos tipos de cogulos post mortem o cadavricos: el crurico (de cruor, sangre) y el lardceo (de lardum, tocino). El cogulo crurico primero es rojo y se produce cuando la masa coagulada incluye todos los elementos hemticos ms o menos en la proporcin en que estn en la sangre. El cogulo lardceo es amarillento y est formado preferentemente por fibrina, se produce despus de haber sedimentado los elementos figurados de la sangre. A diferencia de los trombos, estos cogulos son brillantes, elsticos, no adhieren firmemente a al pared vascular y no ocluyen el lumen. Los trombos son opacos, friables, adherentes y tanto en las venas como en las arterias de pequeo y mediano calibre tienden a ocluir lumen http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/Patol_041.html Introduccin Dos vas llevan a la formacin de un cogulo de fibrina: la va intrnseca y la va extrnseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una va comn que lleva a la formacin del cogulo. La formacin del trombo rojo cogulo en respuesta a una anormalidad en un vaso pero en la ausencia de una lesin del tejido es el resultado de la va intrnseca. La va intrnseca tiene poca significancia bajo condiciones fisiolgicas normales. El suceso ms importante clnicamente es la activacin de la va intrnseca por el contacto de la pared del vaso con las partculas de lipoprotena, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el papel de la hiperlipidemia en la generacin de la ateroesclerosis. La va intrnseca tambin puede ser activada por el contacto de la pared del vaso con bacterias. La formacin del cogulo de fibrina en respuesta a una lesin del tejido es el evento clnico ms importante de la hemostasis bajo condiciones normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la activacin de la va extrnseca. Ambas vas son complejas e incluyen varias protenas diferentes denominadas factores de la coagulacin. Activacin Plaquetaria y el Factor von Willebrand (vWF) Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colgeno expuesto, liberar los contenidos de sus grnulos y agregarse. La adhesin plaquetaria al colgeno expuesto en las superficies endoteliales de las clulas es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias del vWF son la causa de laenfermedad de von Willebrand, (vWD) (ver abajo

para ms detalles). La funcin del vWF is actuar como un puente entre un complejo especfico de glicoprotenas en la superficie de las plaquetas (GPIbGPIX-GPV) y las fibrillas de colgeno. El GPIb parte del complejo se compone de dos protenas, GPIb y GPIb codificadas por los genes por separado. La importancia de esta interaccin entre el vWF y el complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los desrdenes hereditarios de la coagulacin causados por defectos en las protenas del complejo GPIb, de los cuales el ms comn es el sndrome de Bernard-Soulier (tambin conocido como el sndrome de las plaquetas gigantes). Adems de servir como un puente entre las plaquetas y el colgeno expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulacin VIII. La unin del factor VIII por el vWF es necesaria para la supervivencia normal del factor VIII en la circulacin. El factor von Willebrand es una glicoprotena multimrica compleja que es producida y almacenada en los grnulos de las plaquetas. Tambin es sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo subendotelial. La activacin inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un receptor especfico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la transduccin de una cascada de sealizacin. El receptor de la trombina est acoplado a una protena G que a su vez activa a la fosfolipasa C- (PLC-). La PLC- hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) resultando en la formacin de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3induce la liberacin de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la protena cinasa C (PKC). El colgeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberacin del Ca2+ intracelular resulta en la activacin de la fosfolipasa A2 (PLA2) la cual a continuacin hidroliza fosfolpidos en la membrana, llevando a la liberacin del cido araquidnico. La liberacin del cido araquidnico resulta en un aumento en la produccin y liberacin del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor potente e induce la agregacin plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan a travs de la va de la PLC-. Otra enzima que es activada por la liberacin del Ca2+ intracelular es la cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interacta con la actina, resultando en una alteracin en la morfologa y motilidad plaquetaria. Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilacin y activacin de una protena plaquetaria especfica de 47,000 Daltons. Esta protena activada induce la liberacin de los contenidos de los grnulos plaquetarios; uno de los cuales es el ADP. El ADP promueve la estimulacin plaquetaria al incrementar la activacin general de la cascada. El papel importante del ADP en la activacin plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del ADP como el Plavix (clopidogrel), en el control de la trombosis (ver abajo). El ADP tambin modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una exposicin del complejo de receptores de glicoprotenas plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para el vWF y el fibringeno, resultando en una agregacin plaquetaria inducida por el fibringeno. El complejo GPIIbGPIIIa es un miembro de una familia de integrinas de receptores de la superficie

celular que interactan con la matrz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa tambin es llamado IIb-3integrina. La importancia del GPIIb-GPIIIa en la activacin plaquetaria y la coagulacin es ilustrada por el hecho de que los desrdenes de coagulacin resultan de defectos heredados en este complejo de glicoprotenas. El ms comn de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de Glanzmann la cual resulta de defectos en la protena GPIIb de este complejo. Adems, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y actan como anti-coagulantes (p. ej. ReoPro, abciximab: ver abajo). La activacin de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregacin y formacin del cogulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de importante en la activacin de la cascada de a coagulacin es el papel de los fosfolpidos activados en la superficie de las plaquetas. Regreso al inicio Factores Primarios Factor Nombre(s) Comn(es) Precalicreina Factor Fletcher (PK)

Caracterstica Funciona con el HMWK y el Intrnseca factor XII Co-factor en la activacin de la calicrena y el factor XII, necesario en la activacin Quiningeno Cofactor de activacin al del factor XIIa por el factor de alto peso contacto, Fitzgerald, Intrnseca XI, precursor de la molecular factor Flaujeac Williams bradicinina (un potente (HMWK) vasodilatador e inductor de la contraccin del msculo liso I Fibringeno Ambas Contiene el segmento gla de II Protrombina Ambas la N-terminal III Factor tisular Extrnseca IV Calcio Ambas Proacelerina, factor dbil, V Ambas Cofactor protico acelerador (Ac-) globulina VI (igual que el Este es el Va, una Acelerina Ambas Va) redundancia del Factor V Proconvertina, acelerador de la conversin de la Endopeptidasa con VII Extrnseca residuos gla protrombina del suero (SPCA), cotromboplastina Factor A antihemoflico, VIII globulina antihemoflica Intrnseca Cofactor protico (AHG) IX Factor de Navidad, factor Intrnseca Endopeptidasa con

Va

B antihemoflico, compuesto de la tromboplastina plasmtica (PTC) X Factor Stuart-Prower Ambas

residuos gla

Endopeptidasa residuos gla

con

Antecedente de la XI tromboplastina Intrnseca Endopeptidasa plasmtica (PTA) XII Factor Hageman Intrnseca Endopeptidasa Protransglutaminasa, XIII factor estabilizante de la Ambas Transpeptidasa fibrina (FSF), fibrinoligasa Clasificacin Funcional de los Factores de coagulacin Proteasas Zimgenos Actividades de Serina Se une al colgeno expuesto en el lugar de la lesin en Factor XII la pared del vaso, activado por el quiningeno de alto peso molecular y la calicreina Factor XI Activado por el factor XIIa Factor IX Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+ Factor VII Activado por la trombina en presencia del Ca2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por un Factor X complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia del factor tisular y Ca2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por el Factor II complejo protrombinasa Cofactores Actividades Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en Factor VIII la activacin del factor X por el factor IXa Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en Factor V la activacin de la protrombina por el factor Xa Una glicoprotena de la superficie celular subendotelial Factor III (factor tisular) que acta de cofactor del factor VII Fibringeno Actividad Clivado por la trombina para formar un cogulo de Factor I fibrina Transglutaminasa Actividad Activado por la trombina en presencia del Ca2+; Factor XIII estabiliza el cogulo de fibrina a travs de uniones covalentes Protenas Actividades Reguladoras/Otras

Factor von Willebrand Protena C Protena S Trombomodulina Antitrombina III Regreso al inicio

Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve como un puente entre la glicoprotena GPIb/IX de las plaquetas y el colgeno Activada a protena Ca por una trombina unida a una trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y Va Acta como un cofactor de la protena C; ambas protenas contiene residuos gla Protena en la superficie de las clulas endoteliales; se une a la trombina la cual luego activa a la protena C El inhibidor de coagulacin ms importante, controla la actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa

Las Cascadas de la Coagulacin

Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (la cual tiene menos importancia in vivo en comparacin a la cascada extrnseca) es iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa. La va extrnseca es iniciada cuando ocurre una lesin vascular lo cual resulta en una exposicin del factor tisular (TF) (tambin identificado como el factor III), una glicoprotena subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolpidos. La flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la va extrnseca y la intrnseca. Las dos vas se convergen en la activacin del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activacin del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la cascada. Bsicamente, el papel de la trombina es convertir el fibringeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (tambin llamado transglutaminasa) se une a polmeros de fibrina y as solidificando el cogulo. HMWK = quiningeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolpidos. Regreso al inicio El Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulacin El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de protenas que, cuando activado conduce a la liberacin de kinins vasoactivos. El kinins son liberados de alto peso molecular kininogen (HMWK) y de bajo peso molecular kininogen (LMWK) como consecuencia de la activacin de cualquiera de los tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El kallekreins s existen en la pre-formas inactivas. El kinins estn involucrados en muchos fisiolgicos y patolgicos incluidos los procesos de regulacin de la presin arterial y el flujo (a travs de la modulacin de la renina-angiotensina va), la coagulacin de la sangre, la proliferacin celular y el crecimiento, la angiognesis, apoptosis, y la inflamacin. Kinin accin en las clulas endoteliales conduce a la vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberacin de activador tisular del plasmingeno (tPA), la produccin de xido ntrico (NO), y la movilizacin de cido araquidnico, fundamentalmente el resultado de la prostaciclina (PGI 2) la produccin por las clulas endoteliales. Aunque las actividades de la kallikrein-kinin sistema estn involucrados en numerosos procesos, en esta seccin se ocupar slo con su funcin en la coagulacin de la sangre. Con respecto a la hemostasia ms importante es la bradiquinina kinin que se libera de HMWK. Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de diferentes los genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein gen (smbolo KLKB1) est en el cromosoma 4q34q35 y el tejido kallikrein gen (smbolo KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2q13.4. Estos dos son serina proteasas kallikreins cuyos principales sustratos son HMWK (plasma kallikrein) y LMWK (tejido kallikrein). Cundo plasma prekallikrein est activada para kallikrein que Cleaves HMWK en dos fases proceso que, en definitiva, libera bradiquinina. Bradiquinina es un 9-aminocido pptido vasoactivo que induce a la vasodilatacin y el aumento vasculares permeabilidad. Activado tejido kallikrein

Cleaves lysyl-bradiquinina (tambin llamado kallidin) de LMWK. Lysylbradiquinina es bradiquinina con un residuo de la lisina en la N-terminal que un 10-aminocido pptido vasoactivo. Sus actividades son esencialmente idnticos a los de la bradiquinina. Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma 3q26 qter que est compuesto de 11 exones. Exones 1 al 9 de codificar la cadena pesada de ambas kininogens. Exn 10 codifica bradiquinina, as como la luz de la cadena de HMWK. Exn 11 codifica la cadena de luz LMWK. La pesada cadena de la luz y la nomenclatura se refiere a la servidumbre-disulfuro de la estructura de cada kininogen despus de su a travs de la activacin por kallikrein escisin. HMWK se considera una -globulina y se compone de seis reas funcionales. La protena que circula en el plasma como una sola cadena polipeptdica con un peso molecular de 88 120 kDa depende el nivel de glucosilacin. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de 4556 kDa y comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos entre s a travs de dominio 4, que tambin contiene la secuencia de la bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unin de calcio. Dominios 2 y 3 contienen secuencias de aminocidos (QVVAG) que inhiben la cistena proteasas. Dominio 3 tambin ha de plaquetas y clulas endoteliales vinculante actividad. Dominio de las secuencias de 5 ha heparina vinculante, sitios de unin celular, propiedades y antiangiognicos. La unin de HMWK a las superficies de carga negativa se produce a travs de una regin de la histidina cadena de luz que se encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y factor XI-sitios de unin. Al ser capaces de obligar a cargado a travs de superficies de dominio 5 y al mismo tiempo obligar factor XI y prekallikrein dominio a travs de 6, puede servir como HMWK cofactor en la activacin de contacto con el plasma. LMWK se considera una -globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura de LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de luz est a slo 45 kDa y no tiene ningn contacto activacin ni prekallikreinsitios de unin. El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de contacto y de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y HMWK. Factor XII, prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se unen a las clulas endoteliales, plaquetas y granulocitos en una reaccin dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma contacto con una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se autoactivated del factor XII (el "uno" significa el factor activado). Entonces el factor XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves HMWK liberacin bradiquinina. Existe tambin la activacin del factor de reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificacin. La superficie real que conduce al factor XII se autoactivation desconocido sin embargo, varias sustancias fisiolgicas apoyar el proceso. Estos sustancias incluyen hematin, la piel, cidos grasos, los cristales de urato sdico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos condroitina, el cartlago articular, endotoxina, la Lhomocistena, -amiloide y la protena. Una vez que el sistema de contacto se activa la va intrnseca (se describe a continuacin) se inicia.

Regreso al inicio Cascada Intrnseca de la Coagulacin La va intrnseca (tambin llamada la va de activacin por contacto) es mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiolgicas normales en comparacin a la va extrnseca. Sin embargo, durante un estado patolgico tal como la hiperlipidemia o una infiltracin bacteriana puede conllevar a la activacin de la trombosis a travs de la cascada de coagulacin de la va intrnseca. La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK) y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis. La activacin de contacto de la va intrnseca tambin puede ocurrir en la superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con el cido rico cristales, cidos grasos, protoporfirina, amiloide, y homocistena. De hecho, los niveles elevados de homocistena en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfuncin cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la funcin apropiada de la reaccin metionina sintasa se mantiene. Aunque sera suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debera conducir a Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir. El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin de la cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular. En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos -carboxiglutamato (gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unin interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activacin al factor Xa.

La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activacin es la presentacin de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentracin de trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor VIII, acta para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la extensin de la cascada de coagulacin. Regreso al inicio Cascada Extrnseca de la Coagulacin El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulacin intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor tisular (factor III) y por ende, es tambin conocida como la va del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del factor VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre las vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos vas se da a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formacin del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas de coagulacin. Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va extrnseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIaCa2+Xa. La protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una lipoprotena, LACI se une especficamente a este complejo. LACI tambin se denomina el inhibidor de la va extrnseca, EPI o factor tisular inhibidor de la va, TFPI y anteriormente se lo conoca como anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa. Regreso al inicio Activacin de la Protrombina a Trombina El punto en el cual las dos vas se convergen es en la activacin del factor X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para convertirse en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibringeno a fibrina. La activacin de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas activadas y requiere de la formacin de un complejo de protrombinasa. Este complejo est

compuesto de los fosfolpidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca2+, factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor en la formacin del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del factor VIII en la formacin del complejo de tenasa. Como la activacin del factor VIII, el factor V es activado al factor Va a travs de cantidades diminutas y es inactivado por niveles aumentados de trombina. El factor Va se une a receptores especficos en la superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el factor Xa. La protrombina es una protena de cadena simple de 72,000 Daltons, que contiene diez residuos gla en la regin de su N-terminal. Dentro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este clivaje genera una molcula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una cadena A y una cadena B las cuales estn unidas por una unin simple de disulfuro. Adems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la coagulacin. La trombina se une con la trombomodulina presente en la superficie de las clulas endoteliales formando un complejo que convierte la protena C a la protena Ca. La protena S y la protena Ca son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y as limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulacin. La trombina tambin se une, resultando en la activacin de la sealizacin, a una clase de receptores acoplados a protenas G llamados receptores activados por proteasas (siglas en Ingls: PARs), especficamente PAR-1, -3 y 4. Los PARs utilizan un mecanismo nico para convertir el producto del clivaje proteoltico extracelular a un evento de sealizacin intracelular. Los PARs llevan su propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del PAR lo que resulta en la activacin de varias cascadas de sealizacin. Estas cascadas de sealizacin resultan en una liberacin aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secrecin aumentada de la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM1) y la molcula de adhesin de la clula vascular-1 (VCAM-1). La sealizacin inducida por la trombina tambin resulta en un aumento en la activacin plaquetaria y en la adhesin de leucocitos. La trombina tambin activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la trombina (TAFI) y as modulando la fibrinlisis (degradacin de los cogulos de fibrina). El TAFI tambin se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta en la eliminacin de las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activacin del plasmingeno, y as reduciendo la taza de la disolucin del cogulo de fibrina (esto se llama fibrinlisis). Regreso al inicio Control de los Niveles de Trombina La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos mecanismos principales por los cuales la actividad de la trombina es regulada. La forma de la

trombina que predomina en la circulacin es la protrombina inactiva cuya activacin requiere de las vas de activacin de las proenzimas de la cascada de la coagulacin, descritas anteriormente. A cada paso de la cascada, los mecanismos de retroalimentacin regulan el balance entre las enzimas activas e inactivas. La activacin de la trombina tambin es regulada por 2 inhibidores de trombina especficos. La antitrombina III es el ms importante debido a que tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La actividad de la antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a travs de las siguientes maneras: la heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina III, produciendo una conformacin alterada de la protena y la nueva conformacin tiene una afinidad ms alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clnico como un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III est presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos. Es esta misma caracterstica que controla la activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca. Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la 2macroglobulina, heparina cofactor II y la 1-antitripsina. Aunque la 1-antitripsina tiene un papel pequeo en la regulacin de la trombina, es el inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su importancia fisiolgica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de esta protena juega un papel en el desarrollo del enfisema. Regreso al inicio Protena C: Control de la Coagulacin y Sepsis Protena C (PC) es una serina proteasa similar a tripsina que sirve como un regulador importante del proceso de coagulacin. Protena S (PS) sirve como un cofactor para las funciones de la protena C activada (abreviado aPC, y tambin de APC). La protena C humana gen (gen smbolo = PROC) se encuentra en cromosoma 2p1314 y se compone de 9 exones que codifican una protena de 419 aminocidos. La protena C se somete a una serie de modificaciones posttraduccionales que incluyen varias sitios de N-glicosilacin y la -carboxilacin de nueve residuos de glutamato (residuos gla) en el extremo amino terminal. Estos gla residuos en el extremo amino terminal de ordenador constituyen el "dominio gla" de la protena. En adicin al dominio gla, PC contiene dos factor de crecimiento epidrmico-como regiones (dominios EGF), el dominio de serina proteasa, y un pptido de activacin. Divisin de PC de trombina elimina el pptido de activacin de generacin aPC. Cuando se activa a travs de la hendidura por la trombina, aPC se unir ambos factor Va y el factor VIII en las enzimas inactivas. Esto resulta en la la terminacin de la funcin del VIII como el andamiaje para la formacin de la tenasa compleja y Va como un cofactor en la conversin de protrombina en trombina en el complejo protrombinasa. El efecto neto, a nivel de la coagulacin, de la la activacin de la PC es la terminacin de nuevas subidas en la produccin de trombina y un alto a la formacin de ms cogulos de fibrina. La activacin de la PC, se produce trombina en la superficie del endotelio cuando

se une a la trombina y la trombomodulina "captura" de circulacin PC. Despus de la activacin, aPC interacta con PS y rompe VIIIa y Va. La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se puede ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refiri a como el factor V Leiden. Este trombofilia es causada por una mutacin en el gen del factor V que resulta en una protena que no es realmente degradada por aPC. El factor V Leiden es la ms comn de trombofilia hereditaria en la poblacin caucsica de origen europeo. En general, el 5% de la poblacin mundial alberga la mutacin del factor V Leiden. La sntomas del factor V Leiden son la trombosis venosa profunda (TVP) y pulmonar embolia, los cuales pueden ser fatales. De hecho se estima que hasta en el 30% de los pacientes que sufren de TVP o embolia pulmonar son portadores de el factor V Leiden, mutacin. La prdida de la protena C en la masiva y por lo general letales complicaciones trombticas en nios con deficiencia homocigota de PC. En individuos que son heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor riesgo para la trombosis venosa. Aunque el papel de aPC en la terminacin de la coagulacin es muy importante que tambin sirve muchas funciones adicionales que modifican el inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura. Activado PC se une al endotelio receptor de la protena C (EPCR) y conduce a la activacin de PAR-1 (vase ms arriba para el papel de la trombina en la activacin de PAR), que provoca citoprotectora y las respuestas anti-inflamatorios en las clulas endoteliales. Las funciones EPCR como co-receptor para la ruptura de APCmediada y la activacin de PAR-1. El EPCR se encuentra tambin en monocitos, neutrfilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores provocado por la activacin de aPC de PAR-1 incluyen la proteccin de la clula endotelial barrera y la induccin de las vas de sealizacin anti-apoptticos, as como la expresin eNOS. Adicional endotelial respuestas a la activacin de aPC de PAR-1 se producen a travs de la inhibicin de la expresin y las acciones de la potente proinflamatorias factor de transcripcin NFB. La supresin de NFB accin regulacin a la baja en los resultados de la sntesis de xido ntrico endotelial pro-inflamatorias citocinas como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1 (quimiotctica de monocitos protena-1), y la molcula de adhesin celular ICAM-1 (de adhesin intercelular molcula-1). La unin de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibicin de la sntesis y liberacin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, la IL-1, IL-6 y TNF) de estos clulas que resulta de la inhibicin de las acciones de NFB. monocitos adicional efectos de aPC incluyen disminucin del factor tisular (factor III) de la expresin y la inhibicin de la liberacin de las quimiocinas MIP1 (macrfagos inflamatorios protena-1) y MCP-1. Los efectos anti-inflamatorios y citoprotectores de aPC son tan potentes que el frmaco Xigris (dotrecogin alfa) es aprobado por los Estados Unidos FDA recombinante aPC utiliz en el tratamiento de la sepsis. La sepsis se inicia por la infeccin por el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas a la sangre y desencadenar una sistmico activacin incontrolada tanto de la cascada de la coagulacin e inflamatorios vas. La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no son los pacientes coronarios. La sepsis

grave afecta a ms de 700.000 personas en los Estados Unidos cada ao con una tasa de mortalidad de 30% a 50%. Adems de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis, aPC actualmente se est investigando para el tratamiento de numerosas condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera ya que en modelos de ratn anti-inflamatorios y acciones anticoagulante de la aPC tienen la ventaja adicional de ejercer efectos neuroprotectores. lesin por isquemia-reperfusin (I / R) se produce cuando los tejidos temporalmente privados de sangre oxigenada (isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusin) se traduce en daos al tejido. El dao secundario de I / R es una consecuencia de las intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la anoxia. El dao de reperfusin puede ocurrir en los tejidos u rganos que no se vieron afectadas por el episodio isqumico inicial. En modelos de ratn que tiene Se ha demostrado que la infusin de aPC atena el dao oxidativo de los tejidos isquemia y este efecto puede deberse a la inhibicin directa de aPC-mediada de activacin de los neutrfilos. Otras afecciones que pueden tratarse con aPC infusin incluyen la lesin pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los estudios han tambin demostr que aPC puede promover la cicatrizacin de heridas y la angiognesis. Regreso al inicio Activacin del Fibringeno a Fibrina El fibringeno (factor I) consiste en 3 pares de polipptidos ([A][B][]) 2. Las 6 cadenas estn covalentemente unidas cerca de sus N-terminales a travs de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas A y B constituyen los fibrinopptidos, A y B, respectivamente. Las regiones de fibrinopptidos del fibringeno contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta regin y promoviendo la solubilidad del fibringeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina que hidroliza al fibringeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el fibrinopptido y las porciones a y b de la protena. La liberacin de los fibrinopptidos mediada por la trombina, genera monmeros de fibrina con una estructura de subunidades () 2. Estos monmeros se agregan espontneamente en un arreglo regular, formando un cogulo de fibrina relativamente dbil. Adems de la activacin de la fibrina, la trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa, una transglutaminasa altamente especfica que introduce uniones covalentes entre el nitrgeno de amidas de las glutaminas y el grupo -amino de las lisinas pertenecientes a los monmeros de fibrina. Regreso al inicio Disolucin de los Cogulos de Fibrina La degradacin de los cogulos de fibrina es la funcin de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasmingeno. Cualquier plasmina libre circulante es rpidamente inhibida por la antiplasmina 2. El plasmingeno se une al fibringeno y a la fibrina, y as se incorporan en un cogulo. El activador tisular del plasmingeno (tPA) y, a un grado menor, la

urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasmingeno a plasmina. El tPA inactivo es liberado de las clulas endoteliales vasculares luego de una lesin; se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de la prourocinasa por las clulas epiteliales que recubren los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolucin de los cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos. La tPA activa cliva al plasmingeno para producir plasmina la cual digiere a la fibrina; esta degradacin resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el plasmingeno se pueden unir. Luego de la liberacin del plasmingeno y la plasmina, stos se inactivan rpidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibicin de la actividad de la tPA resulta de la unin de especficas protenas inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del plasmingeno tipo I ( PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor importancia fisiolgica.