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Funcin principal de nuclolo: Biognesis de Ribosomas

El nucleolo es el lugar donde tiene lugar la transcripcin y el procesamiento del RNAr y del ensamblaje de las pre-subunidades de los ribosomas, el nucleolo es pues la fbrica de produccin de los ribosomas. Los ribosomas de las clulas eucariotas contienen cuatro diferente molculas de RNA ribosmico (RNAr): 28 S, 18 S, 5.8 S, y 5 S. La subunidad mayor 60S del ribosoma contiene los RNA ribosmicos 28 S, 5.8 S y 5 S, mientras que la subunidad menor 40S contiene el RNAr 18 S. Las tres RNAr molculas, 18 S, 5.8 y 28 S son sintetizadas en el nucleolo, mientras que el 5S ARNr es sintetizado por la RNA polimerasa III fuera del mismo en otra regin del nucleoplasma. Los ARNr constituyen el 80 % de las molculas de ARN encontradas en una clula eucariota. Las clulas contienen mltiples copias de los genes para los RNAr para poder satisfacer la demanda de transcripcin de elevado nmero de molculas de RNAr que son necesarias para sintetizar los ribosomas. Por ejemplo, las clulas de mamfero en continuo crecimiento contienen 5 y 10 millones de ribosomas, que deben sintetizarse cada vez que la clula se divide. Las clulas contienen por ello mltiplas copias de los genes RNAr. El genoma humano por ejemplo contiene aproximadamente unas doscientas copias del gen que codifica para los RNAr 28 S, 18 S, 5.8 S dispuestas de manera secuencial (en tndem) con un DNA espaciador que no se transcribe separando cada unidad repetida en cinco cromosomas humanos diferentes (13,14,15,21,22) y aproximadamente 200 copias del gen que codifica para el RNAr 5S en el cromosoma 1.

Sntesis y procesamiento de los RNAr


Los RNAr nucleolares 18 S, 5.8 y 28 S son sintetizados (transcriptos) por la RNA polimerasa I a partir de los genes (DNAr) que codifican los RNAr. Lo que permite que la transcripcin se pueda visualizar fcilmente con microscopia electrnica, cada uno de los genes de ARNr estn colocados en serie y se encuentran rodeado de ARN en crecimiento densamente empaquetados, (unidos a diferentes protenas de procesamiento y ribosmicas) dando lugar a estructuras en forma tpica de arbol de navidad. El transcripto primario de los genes RNAr es un pre-RNAr (47S en clulas de mamfero) de gran tamao que contiene los RNAr 5.8 S, 18S y 28S, dos espaciadores externos (ETS) que tambin son transcritos localizados en los extremos 5 y 3del pre-RNA y dos espaciadores internos (ITS) que se sitan entre las secuencias de los RNAr 18s, 5.8 s y 28s. As la estructura del pre-RNAR es: 5-ETS-18S-ITS-5.8-ITS-28S-3. Mediante escisiones sucesivas (realizadas por endonucleasas especficas) de este transcrito primario se produce la liberacin de los RNAr 5.8 S, 18S y 28S. Este procesamiento del pre-RNAr requiere de la intervencin de un numerosas grupos de protenas (unas 300) y RNAs localizados en el nuclolo, denominados RNAs nucleolares pequeos (RNAsno), los cuales al unirse a protenas constituyen unas partculas denominadas protenas ribonucleares pequeas (abreviadamente RNPsno). Cada RNPsno est constituida por un nico RNAsno asociado a ocho o diez protenas. Las clulas humanas contienen aproximadamente 100 especies diferentes de snoRNP Por ejemplo la RNPsno llamada U3 es necesario para la escisin inicial del pre-RNAr que se produce en la ETS 5. De manera similar el RNPsno U8 provoca la escisin del pre-RNAr en RNAr 5.8 S, 18S y 28S, mientras que la RNPsno U22 es responsable de la fragmentacin adicional de pre-RNAr para dar lugar al RNA 18 S. Para alcanzar la madurez funcional los RNAr sufren una extensiva modificaciones covalentes, metilaciones de ciertas bases nitrogenadas y de residuos de ribosa (los grupos hidroxilos 2' (2'-O-metilacin) o la conversin de uridina en pseudouridina (). Estas modificaciones que requieren de la actividad de las RPNsno, la mayora de los RNAsno contienen secuencias cortas de 15 nucletidos que son complementarias a las secuencias de los RNAr 18s y 28s que sirven para reconocer, seleccionar (e.g.los sitios de metilacin) y dirigir a las enzimas que catalizan las modificaciones al sitio adecuado de las secuencias del pre-RNA. En las clulas animales el procesamiento de preRNAr 47S implica la metilacin de aproximadamente cien restos de ribosa y 10 bases, adems de la formacin de cien pseudouridinas. La mayora de estas modificaciones ocurre durante o inmediatamente despus de la sntesis de pre-RNAr aunque algunas tienen lugar en etapas posteriores del procesamiento del pre-RNAr.

Ensamblaje de los ribosomas


Los RNAr maduros 5.8 S, 18S y 28S y el RNAr 5S se combinan en el nucleolo con las protenas ribosmicas (importadas desde el citoplasma) para formar las subunidades ribosomales pre- 40S y pre-60S. Estas presubunidades son exportadas a travs de los complejos del poro nucleares (NPCs) al citoplasma donde se termina la maduracin. Los genes que codifican para las diferentes protenas ribosomales se transcriben fuera del nucleolo por la RNA polimerasa II, originando RNAm que son transportados a travs de los NPCs al citoplasma donde son traducidos en protenas ribosomales en los ribosomas citoplasmticos. Las protenas ribosomales son transportadas entonces de nuevo a travs de los NPCs al nucleolo donde se ensamblan con los RNAr maduros para formar las partculas pre-ribosmicas. La asociacin de las protenas ribosomicas con los RNAr tiene lugar a lo largo de la sntesis y procesamiento del pre-RNA. La maduracin de la pre-subunidad mayor 60S sigue una ruta diferente de la menor 40S. La maduracin de la subunidad pequea que solo contiene RNAr es ms sencilla e implica cuatro escisiones en le pre-RNA 47S. La escisin final de la que resulta el RNAr 18S se produce tras el transporte de la subunidad 40S al citosol, mientras que la maduracin de la subunidad 60S que contiene implica multiples escisiones del pre-RNA en el ncleo y se completa totalmente dentro del nucleolo. Por lo tanto la mayora de las particulas preribosmicas del nucleolo son precursores de las subunidades grandes 60S. Las etapas finales de la maduracin de los ribosomas siguen a la salida de las partculas preribosomales al citoplasma, formando las subunidades ribosmicas 40S y 60S maduras funcionalmente capaces de formar los ribosomas 80S encargados de llevar a cabo la sntesis de protenas celulares.