Sunteți pe pagina 1din 41

EMULSII

GENERALITI
Emulsiile, ca form farmaceutic, reprezint un sistem dispers format din faze nemiscibile dispersate i stabilizate cu ajutorul emulgatorilor. Fazele emulsiilor sunt lichide, cu proprieti net distincte; la suprafaa lor de contact se formeaz o tensiune interfacial ce le mpiedic dispersarea. Agitarea energic a unui astfel de sistem duce la amestecarea temporar a celor dou lichide. Uleiul de floarea soarelui i apa sunt nemiscibile, dar la agitare, cantiti reduse din ulei devin temporar dispersate n ap. Uleiul este faza dispersat, intern sau discontinu, iar apa este mediul de dispersie, faza extern, continu, la care este adugat o a treia substan cu proprietatea de a se concentra la interfaa de separare a fazelor, realiznd o stabilizare a celor dou faze. Astfel, particulele de ulei vor rmne dispersate n mediul apos evitndu-se separarea n faze distincte. Cea de a treia substan se numete emulgator i este agentul care condiioneaz existena emulsiei. Emulsiile sunt de tipul U/A cnd faza uleioas este dispersat n mediul apos i A/U cnd faza apoasa este dispersata n ulei. n scopul uniformizrii noiunii de faz uleioas i apoas se folosete pentru faza cu proprieti lipofile simbolul L i pentru cea cu proprieti hidrofile H. Astfel: emulsie de tip U/A se poate scrie L/H, emulsia A/U - H/L.

Emulsiile multiple: ap n ulei n apa (A/U/A) vor deveni H/L/H, ulei-ap-ulei (U/A/U) - L/H/L. F.R. X nscrie emulsiile ca preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul emulgatorilor i destinate administrrii interne sau externe. F.R. X clasific emulsiile n funcie de faza intern i de faza extern n: emulsii ap n ulei (A/U), i emulsii ulei n ap (U/A). Pentru administrarea intern se folosesc numai emulsiile tip ulei n ap.

Emulsiile n compoziia crora intr spunuri sau alte substane cu aciune emolient, analgezic sau revulsiv, destinate aplicrii pe piele, se numesc LINIMENTE. Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme de formulare a medicamentelor compuse din dou lichide nemiscibile sau a unei substane active solubile ntr-un lichid nemiscibil cu un al doilea. Emulsiile de uz intern U/A, prin faza continu apoas, pot masca gustul neplcut al unor uleiuri (de parafin, de ricin, de pete) sau vitamine, nlesnind administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea mrit a soluiei uleioase formulate ca emulsie, fa de absorbia soluiei uleioase ca atare. Emulsiile parenterale cu substane energetice (uleiuri nutritive) sunt administrate i.v. la pacientii incapabili de a ingera hrana n mod normal. n afara problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea ridic problema dimensiunilor particulelor fazei grase, dispersate n mediul apos. Pentru a evita trombozele, alte reacii, faza gras trebuie s fie dispersat n globule foarte fine, realizate printr-o metod adecvat de emulsionare. Emulsiile U/A prezint faza apoas continu, situaie similar mediului intern al organismului, ce favorizeaz absorbia principiilor active. Trecerea principiului activ ctre faza extern, n vederea absorbiei, depinde n mare msur i de mrimea particulelor sale. Cu ct particulele sunt mai mici, dispersia mai fin, se realizeaz o suprafa mare de contact ntre faze, ceea ce permite o difuziune mai rapid prin suprafaa oferit absorbiei. Metodele moderne de obinere a emulsiilor se orienteaz ctre formularea microemulsiilor, n care picturile fazei dispersate ajung la dimensiunile chilomicronilor (0,05 m). Astfel, la avantajul unei absorbii rapide se adaug i posibilitatea integrrii directe a substanelor grase n chilomicroni (lipoproteina din plasma sanguin cu rolul de a transporta lipidele ntre diferite organe). Emulsiile reprezint o form farmaceutic ce se aplic frecvent pe piele n scop terapeutic i cosmetic. Emulsiile de ambele tipuri U/A i A/U sunt utilizate n cosmetic pentru calitile conferite de coninutul n ap i ulei. Dezavantajul major al emulsiilor l constituie instabilitatea fizic, ce se caracterizeaz prin diverse stadii de separare a celor dou faze.

STABILITATEA EMULSIILOR Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor


Asocierea a dou lichide deosebite n ceea ce privete caracterul lor chimic (ulei i ap), fr intervenie exterioar, va realiza o suprafa de separaie redus, suprafa ce corespunde gradului de stabilitate maxim al acestui sistem.

Tensiunea de la interfaa celor dou lichide nemiscibile este numit tensiune interfacial. n funcie de tensiunea interfacial se produce o atracie spre interior a moleculelor de la suprafaa de separaie, pn se obine cea mai mic dimensiune, care la lichide are forma sferic. Aciunea mecanica de divizare a fazei interne provoac odat cu mrirea suprafeei de separaie S i creterea tensiunii interfaciale . Condiia unei emulsii presupune un lichid dispersat n alt lichid, dar creterea gradului de dispersie determin o cretere a energiei libere superficiale F.
F = S

Energia liber de suprafa F este n strns dependen de suprafaa de separaie dintre faze, dar i de tensiunea interfacial . Meninerea sistemului ntr-o faz de dispersare omogen a fazei interne n toat faza continu este posibil prin intervenia unui al treilea element - emulgatorul, care, interpus ntre cele dou faze, va reduce tensiunea interfacial . Reducerea tensiunii interfaciale prin prezena emulgatorului (substane tensioactive) este un factor deosebit de important n stabilizarea emulsiilor (figura urmtoare). n funcie de structura chimic, emulgatorul este adsorbit la interfa, formnd un film interfacial cu valori diferite ale tensiunii superficiale pe cele dou prti ale filmului. Gradul avansat de dispersie, cu meninerea unei energii superficiale libere reduse (deci asigurarea stabilitii sistemului), se poate realiza pe seama reducerii tensiunii interfaciale prin intervenia emulgatorului. Pentru a analiza factorii care influeneaz stabilitatea relativ a unei emulsii se recurge la relaia lui Stokes, care consider c o particul sferic cu raza r i densitatea 1 cade ntr-un lichid de densitate

2 i vscozitate cu o viteza de sedimentare V.


V = 2r 2 ( 1 2 ) g 9

unde: V = viteza de separare a picturilor fazei dispersate (cm.s-1); r = raza particulei dispersate (cm);
. -3 1 = densitatea fazei interne (g cm );

2 = densitatea fazei externe (g.cm-3);


g = fora gravitaional (981 cm.sec-2);

= vscozitatea fazei externe.

Modaliti de stabilizare a emulsiilor: a) cu polisorbai; b) cu macromolecule; c) cu pulberi insolubile Diametrul particulelor fazei dispersate este principalul factor care influeneaz stabilitatea i biodisponibilitatea emulsiei. Realizarea emulsiilor ca forme farmaceutice se bazeaz pe obinerea unor sisteme cu un nalt grad de dispersie. Obinerea unei emulsii cu particulele fazei dispersate cu raza ct mai mic presupune suprafa mrit i favorizarea trecerii principiului activ din faza intern n faza continu, n vederea absorbiei. n formularea emulsiilor se urmrete obinerea dimensiunilor reduse ale particulelor fazei interne ca o condiie esenial a unei biodisponibiliti eficiente. Din punct de vedere tehnic, divizarea avansat ridic probleme de stabilitate. Din formula lui Stokes rezult ca scderea diametrului particulei va produce o ncetinire a vitezei de sedimentare. Cu ct pictura de lichid emulsionat este mai mic, stabilitatea acesteia este data de

forele la care este supus n mediul de dispersie. Picturile de fluid dispersate n mediul extern sunt expuse aciunii a dou fore verticale de sens contrar: fora presiunii hidrostatice care mpinge, susine particula n sus, i fora gravitaiei, care atrage n jos. Cele dou fore vor aciona cu intensiti cu att mai reduse cu ct raza particulelor va fi mai mic. Vscozitatea mediului influeneaz stabilitatea particulelor; va fi mai mare la emulsiile cu particule mici fa de emulsiile cu particule mari, care au posibilitatea s se contopeasc mai uor. Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu diferena dintre densitatea fazei interne i a celei externe. Cu ct aceast diferen este mai mic, cu att emulsia este mai stabil. Emulsia este caracterizat de prezena a dou faze deosebite ca proprieti fizico-chimice i cu densiti diferite. Egalarea densitilor nu reprezint, de cele mai multe ori, o posibilitate practic. Emulsiile ale cror componente au densiti diferite pot fi uleiul de floarea soarelui cu apa, sau apa cu bromoformul. Bromoformul, lichid nemiscibil cu apa i cu soluiile apoase, cu densitate mai mare ca a apei (d = 2,81), sedimenteaz rapid. Formulele magistrale cu bromoform se prepar sub form de emulsie numai atunci cnd cantitatea de bromoform depete coeficientul de solubilitate n apa 1:250. Rezolvarea formulei prin emulsionare necesit o apropiere a densitii bromoformului de densitatea apei, prin diluarea cu ulei de floarea soarelui, care are o densitate de 0,93 (un gram de bromoform se dilueaz cu 5 g de ulei de floarea soarelui). n funcie de densitile celor dou faze, de semnul diferenei dintre ele, se pot trage concluzii asupra comportamentului ulterior al sistemului. Pentru 1 = 2 , sistemul este stabil;

1 2

determin fenomenul de cremare, iar

1 2 produce sedimentarea fazei interne.


Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu vscozitatea mediului de dispersie ( ). Pentru realizarea stabilitii unei emulsii se folosesc ageni de vscozitate - bariere mecanice create n jurul particulelor fazei dispersate cu rolul de a mpiedica sau de a ncetini fenomenul de coalescen al picturilor ce aparin aceleiai faze (figura urmtoare). Aceste substane sunt polimeri naturali sau semisintetici (guma arabic, metilceluloza) care, prin mbibare, formeaz straturi multimoleculare nchise. Substanele solide insolubile n cele dou faze, sub form de pulbere fiind, vor stabiliza o emulsie de tip U/A dac manifest caracter hidrofil (bentonita, trisilicat de magneziu) sau emulsii A/U dac pulberea este hidrofob (crbune animal, grafit).

Vscozitatea este influenat i de concentraia fazei interne. n condiiile n care particulele fazei dispersate ar reprezenta sfere cu diametre egale, concentraia maxim a fazei interne poate fi 74,02. Cantitatea de substan care depete concentraia maxim teoretic poate determina destructurarea emulsiei. n realitate, se pot realiza emulsii mai concentrate datorit diversitii n mrime, form i elasticitii particulelor. Vscozitatea determin stabilitatea sistemului eterogen, ca fiind cea care influeneaz i proprietile reologice ale emulsiei. Emulsiile de uz intern trebuie s aib curgerea convenabil pentru a putea fi administrate n doze corespunztoare. Raportul dintre concentraiile celor dou faze va influena viteza de sedimentare, n cazul emulsiilor U/A, concentraia fazei interne variaz de la 10% pentru emulsia uleioas la 30% pentru emulsia de ulei de ricin, 28 - 50% pentru uleiul de parafin, 75% pentru linimentul amoniacal. Emulsia este cu att mai stabil cu ct concentraia fazei interne este mai mic. Cu ct numrul particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum, probabilitatea ciocnirilor este mai mic; ansele ca particulele s-i pstreze individualitatea sunt mai mari.

Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor


Emulsia stabil se caracterizeaz prin meninerea constant a mrimii particulelor fazei dispersate i distribuia uniform a particulelor n mediul de dispersie. Mrimea particulelor este definit n procesul de formare a emulsiei, apoi este meninut cu ajutorul agenilor tensioactivi i al celor ce mresc vscozitatea mediului. n timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate prin modificarea mrimii particulelor (floculare i apoi coalescen). ntr-o prim faz are loc separarea a dou faze, dou emulsii de concentraii diferite (se deosebesc prin concentraia n faza dispersat). Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinate de ageni fizici, chimii i de ageni biologici. Numeroase substane reacioneaz cu emulgatorul, determinnd desfacerea emulsiei. Sub aciunea acizilor, emulgatorul, reprezentat de spunuri alcaline, se descompune n acizi grai i sarea alcalin a acidului adugat. Aceste dou componente nu au proprieti emulgatoare. Intervenia unui electrolit ntr-o anumit concentraie asupra unei emulsii stabilizate cu un spun alcalin determin precipitarea agentului emulsiv i ruperea emulsiei respective. Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu substanele cu cationi voluminoi i invers. Emulgatorii neionici sunt incompatibili cu fenolul. Adugarea alcoolului la emulsiile stabilizate cu gum arabic, tragacanta, gelatin duce la precipitarea lor i astfel la distrugerea emulsiei.

Microorganismele pot contribui la descompunerea emulgatorilor de tip hidrai de carbon, care constituie mediu de cultur. Cremarea sau ecremarea este un fenomen de separare a emulsiei n dou straturi, dintre care unul este mai concentrat n faza dispersat, denumit crem. Termenul cremare provine, prin analogie, de la stratul de crem a laptelui, strat ce conine mai mult faz dispersat - grsime - dect laptele iniial (laptele este o emulsie natural U/A). Fenomenul de cremare cu separare ascendent este o form de instabilitate mai puin drastic dect ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezint faza premergtoare a distrugerii emulsiei, iar apropierea treptat a particulelor ntre ele favorizeaz ruperea suprafeei i producerea coalescentei globulelor.

Fenomenele de instabilitate a emulsiilor Fenomenul poate fi ntrziat prin reducerea mrimii particulelor, mrirea vscozitii fazei continue, fr a influena prea mult densitatea. Parafina este utilizat pentru mrirea vscozitii emulsiilor de tip A/U. Siropul i glicerina sunt folosite n emulsiile orale ca ageni edulcorani ce mresc vscozitatea mediului apos. Sedimentarea are loc n cazul emulsiilor a cror faz intern prezint o densitate mai mare dect densitatea fazei externe, cu separarea fazelor n direcie descendent. Procesul cremrii sau al sedimentarii poate fi redus prin formulri corecte ale emulsiilor i tehnologii corespunztoare de preparare. Flocularea este un proces care se produce lent i const din gruparea globulelor n agregate. La agitare, globulele se desfac i emulsia devine omogen.

Coalescena are loc ca o continuare a floculrii, cnd picaturile se contopesc i n final se produce o separare complet a celor dou faze. Viteza de separare a fazelor este dependent de procesul floculrii i este caracteristic emulsiilor diluate. Factorii care angreneaz coalescena sunt specifici emulsiilor concentrate. Dezemulsionarea, desfacerea, ruperea unei emulsii este fenomenul de separare a celor dou componente ale emulsiei i prezint ca faze intermediare cremarea, coalescena, sedimentarea. Aceste fenomene se pot influena reciproc sau pot coexista. Inversarea fazelor const n schimbarea unei emulsii de tip U/A n emulsie de tip A/U, unde emulgatorul este un spun monovalent; prin asocierea cu un ion bivalent va rezulta spunul corespunztor, emulgator tip A/U. Modificarea raportului dintre cele dou faze poate fi o cauz a inversrii fazelor. Exemplul l reprezint emulsia uleioas, care la nivelul de emulsie primar este de tip A/U, avnd cantitate mic (7,5 g) de ap i prin adugarea apei se transform n emulsie de tip U/A. Cea mai important caracteristic a emulsiilor farmaceutice este stabilitatea fizic reprezentat prin aspect omogen, lipsa fenomenelor de coalescen, cremare, sedimentare sau separare n fazele componente.

COMPONENTELE EMULSIILOR Lichide nemiscibile


n scop farmaceutic se utilizeaz ca lichide nemiscibile hidrofile: apa, soluii apoase i lipofile: uleiuri vegetale, grsimi, uleiuri minerale, bromoform. n apa se pot dizolva substane medicamentoase diverse, i uleiurile se folosesc ca atare (ulei de floarea soarelui, de soia, de msline, arahide) sau soluii uleioase. Emulsiile administrate intern sunt de tip U/A pentru a masca gustul neplcut al uleiurilor de pete, ricin, parafin. Emulsia uleioas din F.R. X este un exemplu de vehicul de uz intern n care cele dou lichide nemiscibile - apa i uleiul de floarea soarelui - pot include substane cu solubilitate preferenial pentru unul sau altul. Proporia de 10% faz uleioas va cuprinde i substan solubil n uleiul de floarea soarelui (uleiuri volatile, mentol) pentru a rezulta o emulsie stabil de tip U/A. Emulsiile parenterale care conin cantiti mici de uleiuri (soia) n scop nutritiv sunt emulsii U/A i se administreaz pe cale intravenoas.

Emulsiile administrate pe piele sunt de ambele tipuri (U/A i A/U), dup cum este necesar prin formulare: predominana componentei lipofile sau hidrofile. Emulsiile s-au dezvoltat foarte mult n domeniul cosmetic, fiind abordate att tiinific ct i practic, pentru a proteja pielea sau a favoriza absorbia unor substane necesare n meninerea troficitii esutului cutanat.

Emulgatori Clasificarea emulgatorilor


1. Dup tipul de emulsie pe care l realizeaz: - emulgatori pentru emulsii U/A; - emulgatori pentru emulsii A/U. 2. Un alt criteriu de grupare a emulgatorilor l constituie comportarea la disocierea electrolitic. Dup partea activ care particip la formarea emulsiei, sunt emulgatori: anionactivi; cationactivi; neionogeni; amfoteri. hidrai de carbon (guma arabic, tragacanta, agar-agar); alcooli (colesterol, alcool cetilic, stearilic); esteri (compui sulfurai i sulfonai, esteri ai propilenglicolului); compui cuaternari de amoniu (clorura de benzalconiu, bromura de cetilmetilamoniu) etc. 4. Corelarea structurii chimice cu cea fizic sistematizeaz emulgatorii n trei grupe: tensioactivii, care scad tensiunea la interfaa lichid-lichid; coloizii hidrofili, care formeaz filme multimoleculare i mresc vscozitatea mediului, scznd posibilitatea de contopire a picturilor dispersate; substanele solide fin pulverizate, ce se adsorb la interfaa i produce un strat rezistent n jurul picturilor. Pulberi fine hidrofile ca argila, bentonita permit stabilizarea emulsiilor de tipul U/A i pulberile hidrofobe (crbune, grafit) pentru tipul A/U. 5. O deosebit important n formularea unei emulsii o prezint calea de administrare, care grupeaz emulgatorii dup acest criteriu n emulgatori:

3. Emulgatorii se clasific dup structura chimic n: -

de uz intern (guma arabica, tragacanta, derivai de celuloz etc.); de uz extern (spunuri alcaline, compui sulfonai, carbopoli, spunuri inverse, spanuri, tweenuri).

n cazul emulsiilor administrate intern, trebuie s se cunoasc cantitatea de emulgator care se poate utiliza n compoziia unei emulsii pentru a nu provoca efecte secundare. Emulgatorul, ca o a treia component a unei emulsii, cu rol n stabilizarea fazei disperse n mediul de dispersie, poate aciona prin mai multe mecanisme. Emulgatorii care se orienteaz la interfaa celor dou lichide i produc o reducere a tensiunii interfaciale cu formarea unei pelicule n jurul particulei fazei interne se numesc emulgatori adevrai sau propriu-zii. n aceast grupa sunt incluse substanele tensioactive (anionice, cationactive, neionogene i amfotere). Emulgatorii care contribuie la mrirea vscozitii fazei externe se numesc pseudoemulgatori sau emulgatori secundari. Numeroase produse naturale acioneaz ca ageni de vscozitate pentru soluii apoase (guma arabic, tragacanta, agar-agar, pectina, alginaii, derivaii de celuloz, saponine, gelatina) sau uleioase (lecitina, ceara, lanolina).

Mecanismul de aciune al emulgatorilor tensioactivi


Emulgatorii adevrai sunt substane caracterizate prin structura amfifil polar-nepolar, cu afinitate att pentru faza uleioas, ct i apoas. Ele se orienteaz la interfaa celor dou lichide nemiscibile, formeaz un film monomolecular, se dizolv preferenial n cele dou faze distincte i astfel determin o aciune stabilizatoare, anulnd tendina de coalescen, de lipire a picturilor fazei dispersate. Substanele tensioactive pot fi i purttoare de sarcini electrice care contribuie la stabilitatea emulsiei prin respingerile de natura electrostatic. Gruprile hidrofile din structura unui emulgator sunt solubile n ap i cuprind urmtoarele grupe funcionale: hidroxil, carboxil, sulfat i sulfonat cu un cation monovalent, nitric, amino, duble legturi de carbon, oxigen eteric etc. Gruprile lipofile solubile n ulei, nepolare, sunt lanuri de hidrocarburi, cicluri de atomi de carbon i grupe carboxil cu cationi bivaleni. Substanele tensioactive se caracterizeaz printr-o structur chimic amfifil - o caten hidrocarbonat, alungit, hidrofob, care are la un capt o grupare polar, redus ca dimensiuni, dar care imprim ntregii molecule caracter hidrofil. Pentru formarea i stabilizarea unei emulsii U/A se urmrete intervenia stearatului de sodiu, sare a unui acid gras cu 18 atomi de carbon. Catena hidrocarbonat este

10

imaginat printr-un dreptunghi, n timp ce partea hidrofil, gruparea polarizata, este reprezentat ca un cerc.

Reprezentarea prii hidrofobe i hidrofobe a unui tensioactiv anionic - stearat de sodiu n momentul n care este adugat un astfel de tensioactiv, ntr-un sistem format din dou lichide nemiscibile, moleculele de spun - prin anionii lor - au tendina de a se acumula la suprafaa despritoare, orientndu-se cu gruparea carboxil ctre mediul apos i radicalul hidrocarbonat spre ulei (figura urmtoare), formnd o pelicul n jurul particulei.

Schema formarii unui film monomolecular de: a) stearat de sodiu n jurul unei picturi de ulei ntr-o emulsie U/A; b) stearat de calciu n jurul picturii de apa n emulsia tip A/U. ntre cele dou lichide nemiscibile apare o zon de tranziie, ce realizeaz separarea fazelor concomitent cu scderea tensiunii interfaciale i creterea suprafeei de dispersare. Lichidul emulsionat se va transforma n picturi mici ce se disperseaz omogen i formeaz emulsia. Pe lng faptul c moleculele de tensioactiv realizeaz reducerea tensiunii superficiale (dintre cele dou lichide complet deosebite), prin acumularea lor la suprafaa fazei dispersate ele au rol similar unei bariere mecanice ce se opune unirii picturilor aceluiai lichid ntr-o pictur unic. La acest efect se

11

aduga i respingerea electrostatic impus de prezen unor sarcini electrice existente pe suprafaa particulelor emulsionate. Stearatul de calciu utilizat ca emulgator ntr-o emulsie A/U se orienteaz cu gruprile de hidrocarbur ctre ulei i cu gruprile carboxil spre ap. Teoria penei - explic formarea emulsiilor la care emulgatorul, prin volumul diferit al celor dou grupri hidrofile i lipofile, sugereaz forma de pan (prism triunghiular utilizat la despicarea lemnului). n cazul stearatului de sodiu, gruparea hidrofil i va mri considerabil volumul prin efectul de hidratare i gruparea lipofil rmne neschimbat. Moleculele de stearat de sodiu se vor, orienta ntr-un strat monomolecular la interfaa ulei - ap i tensiunea interfacial este nlturat. Se formeaz noi suprafee de separaie ntre gruprile hidrofile i faza apoas i lanurile de atomi de carbon i faza uleioas, care prezint tensiune interfacial redus sau nul. Substana care are caracter accentuat hidrofil sau lipofil se dizolv n faza respectiv i nu poate rmne orientat la interfaa celor dou lichide nemiscibile, fiind neutilizabil ca emulgator. Gruparea hidrofil a stearatului de sodiu se dizolv mai uor n faza apoas dect gruparea oleofil n ulei i tensiunea interfacial dinspre faza apoas este mai sczut dect spre faza uleioas. Datorit tensiunii interfaciale mai puternice spre faza uleioas se produce o curbare a suprafeei de separare ctre partea uleioas, care capt form sferic. Spunurile bivalente se comport ca emulgator de tip A/U la care predomin gruprile lipofile ce se dizolv mai uor n ulei dect gruprile hidrofile n ap. n cazul stearatului de calciu, tensiunea interfacial spre faza apoas rmne mai ridicat dect spre ulei i are loc o curbare a suprafeelor de separaie spre faza apoas, formndu-se picturi de ap dispersate n ulei. Teoria formrii filmului plastic explic stabilitatea emulsiilor cu spunuri alcaline, substane sub form de pulberi fine sau cu emulgatori compleci constituii dintr-un emulgator U/A i altul A/U. Asociind doi emulgatori opui ca aciune, se poate obine o reducere mai accentuat a tensiunii interfaciale dect se obine cu fiecare emulgator separat. Asocierea de emulgatori (cetilsulfat de sodiu i colesterol, stearat de sodiu cu colesterol, polisorbat cu spanuri, laurilsulfat de sodiu cu monostearat de gliceril) se orienteaz cu gruprile hidrofile spre faza apoas, cu cele lipofile spre faza uleioas. n plus, emulgatorii ionogeni confer sarcin electric, formnd un nveli de sarcini negative i pozitive. Stratul de ioni de acelai fel contribuie la respingerea electrostatic ntre particule, mrind stabilitatea emulsiei. Orientarea moleculelor emulgatorului la suprafaa de separare ntre cele dou faze; urmat de fixarea mai mic sau mai mare de moleculele de ap sau ulei ca prezen, n unele cazuri, a unui nveli de sarcini electrice, este interpretat ca un film care se opune coalescenei i ruperii emulsiei. Filmul de adsorbie trebuie s fie suficient de solid pentru a se opune tendinei de contopire a particulelor, dar i cu o elasticitate corespunztoare, pentru a rezista la eventualele deformri la agitare sau curgere a emulsiei.

12

W.D. Bancroft enun regula conform creia faza extern a unei emulsii va fi aceea n care emulgatorul este mai solubil, sau altfel spus, emulgatorul emulsioneaz faza n care nu se dizolv. Tipul emulsiei este dependent de structura moleculei emulgatorului. n domeniul emulsiilor s-a demonstrat ca un emulgator poate realiza ambele tipuri de emulsii, condiionat de formularea preparatului i modul de preparare. Caracterul amfoter al moleculei de lecitin, ca i proporia dintre cele dou faze, permite s se obin emulsii U/A i A/U.

Emulgatori adevrai - substane tensioactive Emulgatori anionici


Spunurile monovalente sunt constituite dintr-un lan de 12 - 18 atomi de carbon, lipofil, i o grupare carboxil, sarea alcalin puternic hidrofil care i manifest cu preponderen caracterul fa de lipofilia catenei de atomi de carbon. n plus, n soluia apoas spunurile alcaline disociaz, anionului revenindu-i astfel aciunea emulgatoare, motiv pentru care sunt emulgatori tip U/A. Spunurile de sodiu, potasiu i amoniu sunt cele mai utilizate n scop farmaceutic. Orientarea moleculelor de spun n micele explic aciunea stabilizant a acestora. Spunul de amoniu se obine n timpul preparrii emulsiei prin reacia dintre acizii grai liberi din uleiul vegetal i amoniac. Aciunea de emulgator a stearatului de amoniu format in situ este eficient pentru stabilizarea emulsiei de tip U/A - respectiv a linimentului amoniacal. Proprietile emulsive pot fi mrite prin introducerea de grupri hidrofile n molecula spunului, ca gruparea hidroxil, dubla legtura, gruparea sulfuric la acidul oleic, acidul ricinoleic i esterul sulfuric al acestuia. Spunurile alcaline sunt instabile n mediul acid, incompatibile cu srurile de calciu i magneziu cnd se formeaz spunurile respective, insolubile n ap. Spunurile bivalente (stearat de calciu, magneziu) i trivalente sunt insolubile n ap, solubile n ulei. Spunurile de calciu sunt emulgatorii care se formeaz n timpul preparrii linimentului oleo-calcar, din reacia acizilor liberi cu hidroxidul de calciu. Spunurile de amine sau spunurile organice sunt sruri ale acizilor grai cu aminele aciclice (trietanolamina) sau amine ciclice (morfolina), cu proprieti emulsive de tip U/A. Laurat de monoetanolamin, laurat de dietanolamin, oleat de trietanolamin sunt folosite la obinerea emulsiilor U/A, de uz extern. Emulsiile rezultate cu emulgatorii reprezentai de spunurile organice sunt mai stabile, au un grad de dispersie superior i fiind mai puin alcaline sau chiar neutre, nu irit pielea.

13

Esteri ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric sunt produi ce provin prin esterificarea alcoolului lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric: laurilsulfat de sodiu, cetilsulfatul de sodiu i stearilsulfatul de sodiu. Substanele se comport ca spunurile, au ns reacie neutr, formeaz sruri de calciu hidrosolubile i sunt insensibile fa de electrolii. F.R. X oficializeaz laurilsulfatul de sodiu folosit ca emulgator U/A, n concentraie de 0,7 - 2% n emulsii fluide, linimente, unguente-emulsii. F.R. X oficializeaz asocierea alcoolului cetilic i alcoolului stearilic ce intr n compoziia alcoolului cetilstearilic, emulgator n proporie de 90%, cu 10% cetilstearilsulfatul de sodiu. Derivai sulfonai ai acizilor grai sunt substane cu formula generala R-SO2-O-Na+. Cel mai important reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu - Aerosol OT sau Manoxol OT. Este un emulgator cu proprieti tensioactive marcate; nu reacioneaz cu ionul de calciu. Carbopolii (carbomeri) sunt polimeri de carboxivinil cu grupe carboxil distribuite pe caten. Carbopolul se utilizeaz n emulsii dup neutralizarea cu o amin sau hidroxid de sodiu, pentru a asigura grupri solubile n ulei i ap. n cazul emulsiilor cu concentraii reduse de faz uleioas, neutralizarea carbopolului se face numai cu hidroxid de sodiu. Vscozitatea maxim a emulsiilor se obine la pH 6 i scade apoi odat cu creterea pH-ului.

Emulgatorii cationici
Emulgatorii cationici sunt combinaii de amoniu cuaternar (numite i spunuri inverse, spunuri cationice) la care cationului i revin proprietile emulsionante: bromura de cetiltrimetilamoniu (cetrimid), clorura de benzalconiu (zefirol) sunt compui solubili n ap ce determin formarea de emulsii U/A. Totodat, avnd proprietatea de a modifica permeabilitatea la nivelul membranelor biologice, au i proprieti antiseptice i de aceea pot fi utilizate n scop conservant. Sunt incompatibile cu ageni tensioactivi anionici i unele substane ca iodul, fenolul, hidroxizii alcalini, spunuri etc.

Emulgatori amfoteri
Gelatina - este o protein purificat obinut prin hidroliza acid parial sau hidroliza alcalin parial a esuturilor animale cu coninut n colagen. Gelatinele au un caracter amfoter. n soluie alcalin, gelatina este emulgator anionic, n soluie acid este emulgator cationic. Gelatinele sunt solubile n ap nclzit la aproximativ 60C; se imbib absorbind o cantitate de 5 -10 ori mai mare dect masa proprie. n concentraii sub 1%, gelatinele dau soluii coloidale. Peste aceast concentraie realizeaz geluri moi sau elastice.

14

Vscozitatea i stabilitatea lor este cea mai redus la punctul izoelectric i pH 7 - 8,3 pentru gelatina de tip A i pH 4,7 - 5 pentru gelatina tip B. Lecitinele - provin de la glicerin n care dou grupri hidroxil sunt esterificate cu acizi grai superiori, a treia grup hidroxil cu acid fosforic, de care se leag un rest de colin sau colamin. Gruprile acid fosforic - colina, respectiv colamina, sunt hidrofile, resturile de acizi grai lipofile, rezultnd o echilibrare a celor dou tipuri de grupri, nct lecitinele pot forma emulsii de ambele tipuri, n funcie de predominana fazei apoase sau uleioase i tehnica de lucru. Lecitinele se pot utiliza i la prepararea emulsiilor parenterale.

Emulgatori neionogeni
Alcoolii superiori (alcool cetilic, stearilic, lauric) sunt substane cu caracter lipofil ce determin formarea de emulsii A/U. n cazul acestor alcooli, gruparea hidroxil (componenta hidrofil) nu imprim moleculei proprietile hidrofile, motiv pentru care sunt considerai stabilizatori de emulsii de tip A/U. F.R. X oficializeaz amestecul de alcool stearilic i alcool cetilic l: l sub denumirea de Alcoholum cetylstearylicum (cetosterol, ceara Lanette 0). Colesterolul - reprezint un alcool ciclic cu un hidroxil i o dubl legtur, grupri hidrofile ce nu-i manifest caracterul fa de puternicul caracter hidrofob dat de cele patru cicluri de atomi de carbon, ceea ce face ca substana s constituie un emulgator de tip A/U. Esterii pariali ai acizilor grai superiori cu polialcoolii permit obinerea de emulsii de tip A/U (esteri cu etilenglicolul sau propilenglicolul). Dintre esterii pariali ai glicerolului se utilizeaz monostearatul de gliceril n scopul creterii proprietilor emulsive ale altor emulgatorilor anionactivi, cationactivi sau neionici. Se obin monostearai de gliceril autoemulgatori sub denumirea de Tegin i Margamuls etc. Esterii acizilor grai cu sorbitanul (Span, Arlacel, Crill, Crilex) se obin din sorbitol care, prin eliminarea unei molecule de ap, trece n anhidrida intern - sorbitan; aceasta este esterificat cu diferii acizi grai. Produsele sunt notate cu cifre ce exprim n mod arbitrar natura acidului gras cu care s-a realizat esterificarea: Span 20 - sorbitan monolaurat; Span 40 - sorbitan monopalmitat; Span 60 - sorbitan monostearat; Span 80 - sorbitan monooleat; Span 85 - sorbitan trioleat.

15

La aceti emulgatori, gruprile oleofile sunt preponderente fa de gruprile hidrofile; de aceea formeaz emulsii de tip A/U. Monopalmitatul, monostearatul i tristearatul de sorbitan sunt produi solizi, ceilali esteri sunt fluizi. Derivaii de polioxielilen ai esterilor acizilor grai cu sorbitanul (eteri ai spanurilor cu PEGuri) sunt cunoscui sub denumirea de Tweenuri sau polisorbai. n funcie de natura radicalului acidului gras, de numrul i lungimea catenelor de polietilenglicol, produii au aceeai numerotare cu Spanurile: Tween 20 - PEG - sorbitan monolaurat; Tween 40 - PEG - sorbitan monopalmitat; Tween 60 - PEG - sorbitan monostearat; Tween 80 - PEG - sorbitan monooleat; Tween 85 - PEG - sorbitan trioleat. Introducerea n molecula spanurilor a catenelor de PEG, cu caracter hidrofil, va conferi proprieti de emulgator pentru emulsiile de tip U/A. Acestea sunt stabile la variaii de pH i electrolii. n F.R. X se oficializeaz Tweenul 80 cu denumirea de Sorbimacrogoli oleas 300 sau polisorbat 80. Tweenurile intr n compoziia emulsiilor de uz extem i intern; pot fi solubilizani, umectani. Prezint dezavantajul unui gust neplcut i faciliteaz absorbia substanelor toxice n organismul uman, ceea ce limiteaz utilizarea n cazul emulsiilor de uz intern la concentraii de 2-3%; se admite folosirea unei concentraii care s nu depeasc o proporie mai mare de 25 mg/kg corp. Tensioactivii neionogeni sunt mai puin toxici dect cei ionogeni i mai puin sensibili la electrolii i la variaii de pH. Peliculele interfaciale la interfaa U/A formate de tensioactivii neionogeni nu sunt ncrcate electric i stabilitatea sistemului este conferit de lanurile hidratate de oxid de etilen, care produc o respingere steric. Esterii acizilor grai cu polietilenglicolii se cunosc sub denumirea de Myrj 41, 55, 52 etc., care se deosebesc dup numrul de grupri de oxid de etilen. Eteri ai alcoolilor grai superiori cu polietilenglicolii (Brij) prezint caracter predominant hidrofil i se utilizeaz ca atare sau particip la formarea de emulgatori compleci. Cei mai importani sunt: Brij 30 - eter monolauric al PEG; Brij 52 - eter cetilic al PEG; Brij 72 - eter stearilic al PEG; Brij 98 - eter oleic. al PEG. Saponozidele - sunt emulgatori naturali care se clasific n funcie de aglicon n saponozide sterolice i saponozide triterpenice. Se caracterizeaz printr-o accentuat aciune de suprafa, reducnd

16

puternic tensiunea interfacial; n concentraii mici de 0,1-0,5% se utilizeaz ca stabilizatori n asociere cu ali emulgatori.

BALANA HIDROFIL - LIPOFIL (HLB)


Proprietile substanelor tensioactive sunt strns legate de structura moleculelor i depind, n special, de echilibrul care se stabilete ntre gruprile lipofile i hidrofile ale moleculei respective. Aceasta permite, ntr-o oarecare msur, sesizarea domeniului de utilizare a fiecrui tensioactiv. Balana hidrofil - lipofil (Hydrophile - Lipophile Balance - HLB) este un sistem de clasificare a tensidelor definit de M.C. Griffin. Valoarea HLB este n funcie direct de importana prii hidrofile a moleculei: este maxim cnd predomin valoarea hidrofil; este sczut la molecule lipofile. O molecul de substan tensioactiv care este hidrofil 100% are valoarea HLB ipotetica 20. Scara cifric a valorilor HLB a fost stabilit ntre 1-40, cu punctul de echilibru, unde hidrofilia este egal cu lipofilia, ca fiind 10. Valorile HLB pn la 20 se refer la produi neionogeni. O valoare HLB peste 20 nseamn c hidrofilia unui produs n comparaie cu etalonul (cu valoarea HLB egala cu 10) este mai mare. Fenomenul este caracteristic la unii tensioactivi anionici ca n cazul laurilsulfalului de sodiu cu HLB egal cu 40. Balana hidrofil - lipofil a unor substane tensioactive este: Trioleat de sorbitan (Span 85; Arlacel 85) Monostearat de gliceril (Tegin 515) Monostearat de sorbitan (Span 60; Arlacel 65) Guma arabic Monolaurat de sorbitan (Span 20; Arlacel 20) Metilceluloz 15 (Methacel 15) Monostearat de PEG 400 (Myrj 45) Oleat de trietanolamin Tragacanta Polisorbat 60 (Tween 60) Polisorbat 80 (Tween 80) Polisorbat 20 (Tween 20) Oleat de sodiu Oleat de potasiu Laurilsulfat de sodiu (Duponol) 1,8 3,8 4,7 8,0 8,0 10,5 11,11 12,0 13,2 14,9 15,0 16,7 18,0 28,0 40,0

Substanele cu valoare HLB inferioar cifrei 1 sau superioar lui 50 sunt fie solubile n ulei, fie n ap, conform tabelului urmtor. GM

17

LIPOFILI TENSIOACTIVI Solubili n ulei ulei SOLVENI #1 # 10 DISPERSABILI n ap

HIDROFILI Solubili n ap

# 50

HLB

Comportarea substanelor tensioactive Valoarea HLB reflect o serie de caractere ale tensioactivului: solubilitatea n ap sau ulei, constanta dielectric, tensiunea interfacial. La valori HLB cuprinse ntre: 1-3 tensioactivul nu se disperseaz n ap; ntre 3- 6 este o dispersie slab; ntre 6 - 8 la agitare puternic se obine o dispersie lptoas care devine mai stabil la valori 8 - 10; ntre 10 - 13 aspectul este translucid pn la lichid limpede, peste 13 rezult o soluie clar. n funcie de valoarea HLB a tensidului, se apreciaz domeniul de utilizare: antispumani HLB 1,5 3, emulgatori A/U HLB 3 6, umectani HLB 7 9, emulgatori U/A HLB 8 18, detergeni HLB 13 15, solubilizani HLB 15 18. Unele tenside sunt utilizate ca antiseptice n preparate pentru piele, mucoase i ca dezinfectante pentru materialele chirurgicale. Tensioactivii cationici prezint proprieti cheratolitice. n general, substanele tensioactive influeneaz viteza i durata efectului terapeutic, modificnd viteza de penetrare a substanei active. n anumite cazuri, ele pot mari eficacitatea unui medicament, dar este posibil o reducere a efectului terapeutic.

18

Metode de determinare a valorii HLB


Valoarea HLB a unei substane tensioactive poate fi stabilit experimental sau prin calcul. Metodele experimentale de determinare a valorii HLB implic prepararea i observarea unui numr mare de emulsii test i au la baz relaiile existente ntre HLB i constanta dielectric, ntre HLB i cldura de hidratare a derivailor polietilenglicolici etc. Gorman a stabilit existena unei funcii logaritmice ntre HLB i constanta dielectric HLB = f(log ) Pe baza valorilor experimentale obinute se alctuiete un grafic, iar prin extrapolare se determin valoarea HLB. Metodele experimentale de determinare a HLB necesit un timp apreciabil, motiv pentru care se prefer determinarea valorii HLB prin calcul, innd cont de numrul grupelor polare sau lipofile coninute n molecula tensioactivului respectiv. Pentru un numr mare de esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori, se aplic formula stabilit de Griffin:
S HLB = 201 A

de tipul:

n care: S = indicele de saponificare al esterului acidului gras; A = indicele de aciditate al acidului gras; n cazul esterilor acizilor grai la care nu se poate obine un indice exact de saponificare, se utilizeaz formula:
HLB = E +P 5

n care: E = greutatea procentual n oxid de etilen; P = greutatea procentual a coninutului n alcool polihidroxilic (glicerol, sorbitol) Pentru substanele tensioactive care posed partea hidrofil constituit numai din grupri de oxid de etilen, respectiv alcooli polihidroxilici, ecuaia devine:
HLB = E 5 P 5

sau HLB =

Aceste relaii nu se pot aplica tensidelor care conin oxid de propilen, oxid de butilen, azot, sulf sau tensidelor ionogene care disociaz n soluii apoase i devin mai hidrofile dect ar rezulta din procentul de greutate al gruprilor hidrofile raportat la gruprile oleofile.

19

n practic se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite, care dau rezultate mai bune dect un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste amestecuri de emulgatori tensioactivi, prin configuraia steric a filmului interfacial, confer emulsiei o stabilitate mai mare. Calculul se face innd cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin nsumarea valorilor individuale ale fiecrui tensioactiv, n funcie de concentraia sa. n cazul a doi tensioactivi A i B:
HLB = HLB A X HLB B (100 X ) + 100 100

n care: X = concentraia procentual a tensioactivului A n amestec; HLBA = valoarea HLB a tensioactivului A; HLBB = valoarea HLB a tensioactivului B. Pe de alt parte, cunoscnd valorile HLB ale tensioactivilor utilizai i valorile HLB necesare ale emulsiei cu un singur ingredient lipofil care se prepar, se pot calcula proporiile necesare din fiecare tensioactiv, conform formulei:
HLBdorit = HLB A PA + HLB B PB PA + PB

n care: PA, PB = greutatea tensioactivului A, respectiv B HLBA, HLBB = valoarea HLB a tensioactivului A, respectiv B PA +PB=1 Alegerea emulgatorului pentru o emulsie constituit din mai multe componente lipofile se va face dup stabilirea n prealabil a valorii HLB necesare fazei grase.

Mecanismul de aciune al pseudoemulgatorilor


n categoria emulgatorilor secundari (pseudoemulgatori) sunt coloizi hidrofili care i manifest aciunea stabilizatoare asupra emulsiilor prin mrirea vscozitii mediului i prin formarea de filme multimoleculare la suprafaa particulelor dispersate, mpiedicnd mecanic unirea picturilor fazei dispersate. Substanele ca: guma arabic, tragacanta, metilceluloza, alginaii, pectinele etc. au rolul de a crete vscozitatea mediului de dispersie i se numesc ageni de vscozitate (ngroare). Stabilizarea emulsiilor fr a modifica tensiunea interfacial, intervenind prin efecte mecanice, se poate realiza i cu substane solide, fin pulverizate (bentonita, crbune, grafit, trisilicatul de magneziu), insolubile, care sunt umectate de una din faze (apoas, uleioas) cu preponderen. n cazul unei pulberi ale crei particule sunt udate mai bine de ap, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, i invers

20

A/U, dac particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie s prezinte mas molecular mic pentru ca fora gravitaional s nu afecteze echilibrul. Hidroxizii de magneziu sau aluminiu, bentonita sunt umectate de apa i se ntrebuineaz ca stabilizani pentru emulsii U/A. Crbunele i talcul sunt umectate de uleiuri, stabiliznd emulsii A/U.

Emulgatori secundari - ageni de vscozitate


Emulgatorii secundari (pseudoemulgatori) cuprind substane cu structuri chimice variate, ca polizaharide (gum arabic, alginai, derivai celulozici), proteine (gelatin, casein), cear, bentonit etc. Polizaharidele prezint o mare capacitate de a se hidrata cu ap, formnd n prezena glicerolului sau etanolului mucilagii care pot fi utilizate ca ageni de vscozitate la emulsii. Guma arabic - este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu ale acidului poliarabinic, solubil n timp n ap; soluiile au reacie slab acid. Acioneaz ca emulgator, prin: creterea vscozitii, formarea unui film protector n jurul particulelor, i ntr-o anumit msur prin scderea tensiunii interfaciale. Poate fi considerat ca un emulgator anionactiv. F.R. X oficializeaz mucilagiul 30%, din care se poate folosi n emulsie aproximativ 20%. Tragacanta - este un cvasiemulgator ale crei dispersii apoase au o vscozitate de structur. Tragacanta este constituit din dou fraciuni: tragacantina - solubil n ap i basorina - insolubil n ap, dar se mbib i se umfl. Tragacanta se folosete sub form de mucilag 2,5% cu glicerol, alcool, nipagin i nipasol (F.R. X). Pectinele - sunt constituite din acid poligalacturonic n care gruprile carboxil sunt parial esterificate cu metanol; se dizolv n ap pn la 5%, formnd geluri. Mucilagiul 1% are un pH 3-4. Acidul alginic i alginaii - sunt polimeri ai acidului manuronic, respectiv srurile de sodiu, potasiu, amoniu sau magneziu. Sarea de calciu nu este solubil. Mucilagiile n concentraie de 1 - 2% au un pH 6 - 7, interval n care vscozitatea lor este maxim. Agarul - polimer uniform n care monomerul este agarobioza, se mbib puternic n prezena apei i poate forma geluri tixotrope. Se utilizeaz mucilagiile 1 - 2%. Derivaii de celuloz sunt polimeri semisintetici, cu o utilizare frecvent n practica farmaceutic.

21

Celuloza este un polimer de hidrai de carbon insolubil n ap. Dac celuloza se eterific parial cu metanol sau etanol, lanurile moleculei de celuloz se desfac n molecule cu lanuri mai scurte, blocarea intermolecular este deschis, ceea ce face posibil hidratarea i dizolvarea n ap. Lungimea lanurilor polimerizate dup esterificare este ntre 100 - 800 uniti de anhidroglucoz cu o greutate molecular de 20.000 - 150.000. Produsele eterificate devin hidrosolubile cnd unei uniti de anhidroglucoz i revin 1,3-2 grupe metoxi specific metilcelulozei (M.C.). n emulsii se utilizeaz n concentraii de 0,5%. Prin nlocuirea unui atom de hidrogen al gruprii metoxi cu o grupare carboxil i a transformrii n sarea de sodiu, produsul este carboximetilceluloza sodic (C.M.C. Na), respectiv sarea de sodiu a acidului glicolcelulozic. n concentraii de 1 - 2,5% M.C. i C.M.C. Na formeaz hidrosoluri; n concentraii mai mari, hidrogeluri. Emulsiile se pot prepara att cu mucilagii ct i cu hidrogeluri, nlocuind guma arabic, tragacanta i agarul la emulsionarea uleiurilor volatile, uleiurilor grase, cerurilor etc. F.R. X nscrie mucilagiile de metilceluloz i carboximetilceluloz sodic, n concentraii de 2%, obinute cu glicerol, etanol i conservani. Stabilizarea emulsiilor de tip A/U administrate extern utilizeaz ca emulgatori lanolina, ceara de albine, alcoolul cetilic etc. Combinaiile de emulgatori - sunt folosite pentru realizarea de emulsii stabile, aciunea emulgatoare a amestecului de ageni emulsivi fiind superioar fiecruia n parte. Astfel, o asocierea de M.C. cu C.M.C. Na prezint avantaje fa de utilizarea separat a fiecreia din cele dou macromolecule. O asociere frecvent este aceea dintre guma arabic i guma tragacanta. Guma arabic formeaz un film stabil n jurul particulelor emulsionate, iar vscozitatea redus pe care o confer fazei externe este compensat de guma tragacanta. n general, agenii de vscozitate sunt mai puin eficace ca atare, dar asociai cu emulgatori adevrai, se obin emulsii foarte stabile. Asocierea metilcelulozei cu laurilsulfatul de sodiu permite obinerea de emulsii de ulei de parafin stabile, un timp ndelungat. Asocieri ale unui emulgator U/A cu unul A/U confer o activitate emulgatoare mrit, rezultnd emulsii cu un mare grad de dispersie, iar tensiunea interfacial este puternic sczut. Astfel de produi sunt emulgatori compleci numii i ceruri autoemulsionate i se utilizeaz mai ales la prepararea unguentelor-emulsii.

22

Alte substane auxiliare


F.R. X prevede la substane auxiliare folosirea de conservani antimicrobieni potrivii. Pentru a evita contaminarea fazei apoase a unei emulsii cu fungi sau bacterii se recomand utilizarea unor conservani ca: acid salicilic n concentraii de 0,1-0,2%; nipagin 0,08-0,15%, nipasol 0,01-0,06%, acid benzoic n concentraii de 0,1-0,2%; acid sorbic 0,02-0,2%, acid propionic 0,04-0,20%. Concentraia conservanilor trebuie s asigure concentraia minim inhibitoare i se alege n funcie de coeficientul de distribuie ulei/ap i micele/ap sau de eventualele posibiliti de a reaciona cu unele componente ale emulsiei. Antioxidanii sunt recomandai att pentru faza uleioas (tocoferolul, butilhidroxianisolul, butilhidroxitoluenul, lecitina, palmitatul de ascorbil - concentraie 0,001 - 0,1%), ct i pentru cea apoas (acid ascorbic, metabisulfit de sodiu). Emulsiile destinate administrrii interne pot conine aromatizani i edulcorani. ndulcitorii sunt zahrul, fructoza, sorbitol sau substane sintetice: ciclamat de sodiu, zaharin, aspartam etc.

FORMULAREA EMULSIILOR
n formularea unei emulsii sunt necesare cele trei elemente de baz - ulei, ap i emulgatorul, la care se asociaz substana activ, aromatizani, edulcorani, conservani. Proporia componentelor de baz se obine, adesea, prin tatonri, care vor duce la preparate stabile i de consisten adaptat ulilizrii interne sau externe. n cazul emulsiilor fluide se alege un emulgator natural sau tensioactiv care pstreaz forma fluid. Emulsiile sunt stabile la concentraii de faze interne cuprinse ntre 40-60%. Vscozitatea fazei externe confer stabilitate fizic emulsiei, cu consecine asupra consistenei preparatului. Modificrile de consisten sunt limitate pn la nivelul la care se asigur curgerea lichidului n vederea administrrii. Aceast condiie se impune la emulsiile care se administreaz intern, n doze bine stabilite. Emulsiile de uz extern prezint consistene diferite i vscozitatea este obinut cu coloizi hidrofili pentru tipul U/A i substane lipofile (ceara, alcool cetilic, lanolin etc.) pentru emulsia AIU. Prin studii sistematice se poate recurge la diagrame ternare obinute din amestecuri de ap, ulei, emulgator (amestec de tensioactivi cu HLB cunoscut) n proporii diferite. Se noteaz caracteristicile amestecurilor obinute i rezultatele sunt fixate pe un triunghi echilateral al crui punct de pe suprafa corespunde unor proporii bine definite din cele trei componente (figura urmtoare).

23

tensioactiv A 100% tensioactiv P1 ulei 30% P3 tensioactiv 50% ulei

B ap 100%

ap

P2 C ap 20% ulei 100%

Proporia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame ternare n general, se obin emulsii n proporii diferite ale fazelor, ceea ce corespunde unei anumite regiuni a triunghiului, zona emulsiilor fine fiind destul de redus (figura urmtoare) Tensioactiv HLB 8,5

Soluii micelare Emulsii translucide cremarea emulsiei Ap

Emulsii fine Emulsii grosiere Emulsii instabile Ulei de prafin

Diagrama ternar: zonele emulsiilor n formularea emulsiilor se urmrete realizarea unei game de emulsii ale aceluiai ulei variind valoarea HLB a amestecului de emulgatori. Exist o anumit valoare, fix, a amestecului de emulgatori tensioactivi pentru care emulsia prezint urmtoarele proprieti specifice: mrimea picturilor minim, stabilitate maxim i vscozitate redus. Aceast valoare variaz n funcie de natura uleiului i este denumit HLB critic pentru uleiul respectiv. n vederea alegerii tensioactivului trebuie cunoscut i valoarea HLB a fazei uleioase. Pentru emulsionarea unui ulei este necesar o valoare HLB specific; aceast valoare optim este caracteristic

24

fiecrui ulei i depinde de tipul de emulsie dorit. Cifra cerut de o anumit faz uleioas pentru ca aceasta s dea cu apa emulsii stabile de tipul dorit este numit valoare HLB necesar. n tabelul urmtor sunt date valorile HLB necesare unor produse lipofile dependente i de tipul de emulsie cerut. n funcie de aceste valori se alege emulgatorul sau amestecul de emulgatori potrivii. Componente lipofile Acid oleic Alcool cetilic Alcool stearilic Ceara de albine Lanolin anhidr Parafin Ulei de arahide Ulei de semine de bumbac Ulei mineral uor Ulei mineral greu Ulei de metilsilicon Ulei de ricin Ulei de germeni de gru Vaselina Emulsie A/U 6 5 8 4 4-5 4-5 5 Emulsie U/A 15- 16 15 14 12- 13 10-12 1l 9-10 10 10 - 12 12,5 11 14 9,5 12

Faza uleioas constituit din mai multe componente va impune o valoare HLB necesar ce se calculeaz n funcie de proporia procentual a fiecrui component. Alegerea emulgatorului se face dependent de tipul emulsiei i calea de administrare. Compatibilitatea fiziologic a emulgatorilor delimiteaz numite substane pentru utilizarea n preparate de uz intern sau extern. Asociaiile de emulgatori n cantiti mai mici vor menine calitatea stabilizant a emulsiei i riscul va fi minim asupra organismului. Stabilitatea chimic i microbiologic a ingredientelor dintr-o emulsie este asigurat prin antioxidani i conservani dizolvai n faza apoas sau cea uleioas. Emulsiile parenterale de tip U/A trebuie s conin un tensioactiv netoxic, metabolizabil, s nu produc hemoliz i s prezinte capacitate de stabilizare a particulelor de ulei la dimensiuni de 1 micrometru. Dermopreparatele sub form de emulsii sunt apreciate dup capacitatea de ntindere pe piele. Emulsia este urmrit pe toat perioada de conservare pentru a se stabili termenul de valabilitate al preparatului. Condiiile de preparare, metoda i aparatura folosite constituie elemente importante n formularea unei emulsii.

25

PREPARAREA EMULSIILOR
Realizarea unei emulsii stabile din dou lichide nemiscibile necesit, pe lng emulgator, o energie mecanic de dispersare n globule a fazei interne n masa celei de a doua faze. Aparatura utilizat la prepararea emulsiilor se bazeaz pe dispozitive care acioneaz prin agitare, lovire, forfecare, vibrare, aciuni mecanice determinate de valoarea tensiunii interfaciale produse ntre cele dou faze ale sistemului. n timpul agitrii, fiecare globul plasat ntr-un cmp de vitez, caracterizat printr-un gradient de vitez, ia progresiv o form elipsoidal, care se alungete pn se rupe n mici globule. Fragmentarea globulelor n globule i mai mici este provocat de forele mecanice ale dispozitivului de dispersare. n aceeai msur se iau n consideraie forele de coeziune care se opun deformrii globulelor i tensiunea interfacial care se opune creterii suprafeei prin creterea gradului de dispersie. Temperatura este un factor important n obinerea unei emulsii. Cele dou faze trebuie s prezinte aceeai temperatura n momentul introducerii n aparatul de emulsionat. Temperatura la care se face emulsionarea, n unele cazuri, este mult mai ridicat (50 - 80), fa de temperatura obinuit. Respectarea unei anumite temperaturi pentru ambele faze este necesar la emulsiile n care faza uleioas prezint componente cu puncte de topire ridicate. Faza apoas se aduce peste cea uleioas i se agit pn la rcire pentru a evita formarea de granulaii din componentele lipofile cu punct de topire ridicat. Emulsiile stabilizate cu coloizi hidrofili sunt influenate negativ de creterea temperaturii. Ordinea de adugare a fazelor constituie o etap important pentru realizarea emulsiilor omogene i cu stabilitate mare. n anumite cazuri se aduce faza intern progresiv i sub agitare n faza n care s-a dizolvat emulgatorul. Introducerea fazei externe n faza intern va permite, la nceput, formarea emulsiei de un anumit tip i prin diluare cu faza extern se trece n tipul invers. Adugarea alternativ a celor dou faze peste cantitatea de emulgator nlesnete formarea unei emulsii care se va dilua treptat. Uneori, emulsiile se obin uor introducnd cele dou faze i emulgatorul n aparatul de emulsionat care, prin aciunea de forfecare, va dispersa faza intern n particule fine. F.R. X recomand dizolvarea emulgatorului n faza extern i n aceasta se disperseaz faza intern, printr-o metod adecvat; emulsia format se completeaz cu faza extern la masa prevzut (m/m). n fiecare din cele dou faze se pot dizolva una sau mai multe substane active. n realizarea unei emulsii se pot folosi i alte substan auxiliare (stabilizani, ageni pentru creterea vscozitii, pentru corectarea gustului i mirosului, conservani antimicrobieni). Farmacopeea prevede ca vehicul emulsia uleioas, de tip U/A, mpreun cu modul de preparare.

26

Metode de preparare a emulsiilor


Emulsiile se realizeaz prin diferite metode, care se aleg n funcie de natura emulgatorului, de raportul fazelor nemiscibile, de modul cum se adaug emulgatorul. Metoda de preparare prin suspendare - metoda gumei uscate sau metoda continental - se aplic la prepararea emulsiilor U/A cnd emulgatorul este guma arabic sau tragacanta. Aceti emulgatori hidrofili se suspend prin triturare n faza uleioas, se adaug o mic parte din faza extern i se omogenizeaz prin triturare pn cnd se obine un fluid vscos care se numete emulsie primar. Se adaug apoi restul apei sau al soluiei apoase i dac este necesar se filtreaz prin vat. Este necesar s se respecte un anumit raport ntre cele trei componente ale emulsiei. F.R. X prevede utilizarea de 10 pri ulei, 5 pri gum arabic dezenzimat, pulverizat, 7,5 pri ap pentru formarea emulsiei primare i completarea cu ap la 100 g, treptat i n poriuni mici. Metoda de preparare prin dizolvare - metoda gumei umede sau metoda engleza - este o metod menionat de F.R. X. Emulgatorul se dizolv n faza extern a emulsiei i n soluia obinut se emulsioneaz faza intern. Pseudoemulgatorii se utilizeaz sub form de mucilagii la prepararea emulsiilor U/A. n emulsiile A/U, emulgatorul (colesterolul, lanolina etc.) se dizolv n faza uleioas, dup care apa sau soluiile apoase se emulsioneaz, treptat i sub agitare. Metoda de preparare prin formarea emulgatorului n timpul emulsionrii sau metoda spunului nativ - const n amestecarea celor dou faze nemiscibile care, n urma unei reacii chimice dintre componentele celor dou faze, formeaz agentul emulsiv ce determin tipul emulsiei ca i stabilizarea acesteia. Metoda este aplicat aproape exclusiv la prepararea linimentelor-emulsii, cnd emulgatorul este un spun de amoniu n cazul linimentului amoniacal i un spun de calciu n cazul linimentului oleocalcar. Aceste spunuri rezult n urma neutralizrii acizilor grai liberi din faza uleioas, n prezena soluiei de amoniac, respectiv a soluiei de hidroxid de calciu, care reprezint faza apoas. Metoda solventului comun - const n dizolvarea fazei interne i a emulgatorului ntr-un solvent comun ambelor componente. Soluia obinut se emulsioneaz apoi n faza extern. Condiia care se cere este ca solventul comun celor dou componente s fie miscibil cu faza extern. Astfel, pentru prepararea unei emulsii de creozot sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolv n alcool i soluia alcoolic de creozot sau terpineol i lecitina se emulsioneaz prin agitare cu faza apoas, rezultnd o emulsie U/A. Metoda are o aplicabilitate restrns, avnd n vedere condiia formulat mai sus. n farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea i amestecare la mojar; se utilizeaz mojare cu suprafa interioar nesmluit, poroas, cu baza mai plat i cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o suprafa mai mare de forfecare.

27

Emulsii de calitate superioar se obin cu ajutorul unor dispozitive de agitare mecanic, precum agitatoarele prevzute cu elice sau palete. Mixerele electrice dau emulsii stabile, dar este posibil ncorporarea de aer n preparat, cu schimbarea consistenei.

Prepararea emulsiilor n industrie

Prepararea cantitilor mai mari de emulsii necesit aparatur care s disperseze n picturi foarte mici faza intern i s confere o stabilitate corespunztoare pe o durat mare de timp. Emulsiile se realizeaz industrial prin metodele descrise anterior cu particulariti conferite de natura emulgatorului sau asocierea de emulgatori. Aparatura trebuie s dezvolte o energie suficient de mare pentru a realiza gradul de dispersie corespunztor unei emulsii stabile. Adesea, agitatoarele, amestectoarele nu sunt suficiente pentru a obine emulsii fine, stabile, rezultnd emulsii grosiere.

28

Dezavantajul major al dispozitivelor de amestecat l constituie aerul introdus n coninutul emulsiei, care poate modifica volumul sau provoca reacii de oxidoreducere. Emulsiile fine se obin n omogenizatoare de tipul morii coloidale, omogenizatoare cu duze sau cu ultrasunete. Moara coloidal sau omogenizatorul rotativ cuprinde dou piese importante: statorul este piesa fix i rotorul, care se rotete cu vitez foarte mare (figura urmtoare).

Moara coloidal Emulsiile grosiere aduse prin partea de sus a aparatului, sub aciunea combinat a greutii i a forei centrifuge, sunt antrenate ntre cele dou piese. Se obin emulsii cu globule fine i uniforme ca mrime. Pentru a evita cldura care se degaj n procesul de dispersare a lichidului de emulsionat, aparatul trebuie adaptat la un sistem de rcire. Omogenizatorul cu presiune sau duz se prezint n mai multe variante (figurile urmtoare). Pistonul va fora trecerea emulsiei grosiere prin striaiile unei duze sau a unui resort special, fiind orientat spre o deschidere de evacuare.

29

Omogenizatoare: a) cu duz; b) cu piston Operaia de emulsionare se poate repeta prin readucerea emulsiei n corpul aparatului pn rezult o emulsie cu globule fine, uniforme i stabilitatea corespunztoare. Omogenizatorul cu ultrasunete utilizeaz undele sonore de nalt frecven (1-40 kHz) obinute prin procedee electrice sau mecanice. n corpul aparatului de emulsionat se introduce, peste lama metalic ce vibreaz, faza extern a emulsiei (figura urmtoare).

Omogenizator cu ultrasunete Faza intern se introduce sub presiune prin intermediul unei duze n lichidul supus vibraiilor. Datorit fenomenului de cavitaie, are loc fragmentarea n particule foarte fine, pn la diametrul de 0,2 m.

CONDIII DE CALITATE I CONTROLUL EMULSIILOR

30

Emulsiile trebuie s aib un aspect lptos i omogen. Culoarea, mirosul i gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faz extern, n proporie de 1:10, emulsiile trebuie s rmn omogene (examinare cu lupa 4,5 x). Apariia de mucegai, separrile de faz sunt indicii ale dezorganizrii sistemului. Prezena mirosului rnced poate fi datorat degradrii componentei uleioase. Mrimea picturilor i aspectul emulsiilor Picturile dispersate ntr-o emulsie prezint mrimi ntre 0,5 50 m. Emulsiile fine, obinute cu aparatur mecanizat, au particule de 0,2 - 6 m, cele grosiere, realizate n mojar, conin globule de 5 - 10 m. Aspectul emulsiilor variaz dup mrimea picturilor, de la aspectul translucid n cazul emulsiilor foarte fine i picturi sub 1 m, la cele lptoase, cu picturi mai mari de 3 m (Tabelul urmtor). Aspect macroscopic Mrimea globulelor < 0,1 m Emulsii slab translucide Microemulsii translucide Soluii micelare 0,1 - 1 m Emulsii fine cu reflexe albstrui 1 - 5 m Emulsii lptoase albe > 5 m Emulsii grosiere, lptoase, stabile Aspectul emulsiilor n funcie de mrimea picturilor Aspectul lptos al emulsiilor se datoreaz indicilor de refracie diferii ai celor dou lichide care formeaz emulsia. Aspectul lptos, alb-albstrui este dependent de creterea gradului de dispersie a fazei interne i de natura emulgatorului. Mrimea particulelor i gradul de dispersie se stabilesc prin metoda microscopic, folosind microscoape de nalt performan (microscop cu ocular, microscop electronic). Un alt procedeu de msurare i numrare a particulelor se realizeaz cu ajutorul numrtorului electronic - contorul Coulter. Caracteristici reologice ale emulsiilor Emulsiile cu o proporie mare de faz extern vor avea vscozitatea acestui mediu. Creterea procentului de faz interna determin i creterea vscozitii pn la consistena unei creme. Dei teoretic volumul fazei interne poate fi de 74,02%, n realitate globulele pot fi de diferite mrimi, se pot deforma i realizeaz concentraii de 95 - 99% faza dispersat. Vscozitatea emulsiilor depinde de vscozitatea fazei externe att prin vscozitatea lichidului, ct i prin prezena agenilor de ngroare, ca substanele lipofile pentru emulsia A/U i coloizii hidrofili pentru stabilizarea emulsiilor U/A. Emulgatorul, prin concentraia i mecanismul de aciune, realizeaz filme, pelicule elastice, care se adsorb pe suprafaa globulelor fazei interne, influennd vscozitatea final a emulsiei. n general, cu

31

ct divizarea globulelor se efectueaz la un grad avansat de dispersie, cu att mai uor va crete vscozitatea. Comportarea la curgere a emulsiilor este determinat de vscozitatea acestora. Emulsiile diluate sub 5% faz intern se comport ca lichide newtoniene. Proprietile de curgere ale emulsiilor sunt determinate de cele dou lichide nemiscibile i prezena emulgatorului, care realizeaz, la majoritatea emulsiilor, o curgere nenewtonian (pseudoplastic; plastica etc.). Cunoaterea acestor caracteristici este important pentru aprecierea calitii emulsiilor de la preparare, n timpul pstrrii i pn la momentul administrrii. Astfel, emulsiile de uz intern trebuie s prezinte o capacitate de curgere necesar prelevrii dozelor. Emulsiile parenterale trebuie sa aib un grad avansat de diviziune a picturilor fazei dispersate, dar i o vscozitate care s permit trecerea prin acul de sering. Emulsiile de uz extern sunt caracterizate reologic printr-o capacitate de ntindere care trebuie s se pstreze nemodificat pe toat perioada de aplicare. Modificarea caracteristicilor reologice ale diverselor tipuri de emulsii este consecina unor fenomene de instabilitate fizic, chimic sau microbiologic a preparatelor. Determinarea vscozitii i a reologiei emulsiilor se face cu ajutorul vscozimetrului Hpler sau a vscozimetrului rotaional. Reogramele obinute permit caracterizarea emulsiilor n funcie de proprietile reologice, ca fluide plastice, pseudoplastice, tixotrope. Stabilirea tipului de emulsie Procedeul prin diluare (Briggs) caracterizeaz comportarea emulsiei la diluare. O emulsie se poate dilua numai la adugarea lichidului care constituie faza extern. Emulsia de tip U/A se amestec n mod spontan cu apa, cea de tip A/U se amestec spontan cu uleiul. O pictur de emulsie de tip necunoscut, la atingere cu o pictur de ap, se amestec, ceea ce nseamn emulsie de tip U/A. Dac se amestec cu pictura de ulei, faza extern a emulsiei este uleioas, deci emulsie de tip A/U. Procedeul cu indicatori se bazeaz pe utilizarea unor indicatori cu dizolvare preferenial ntr-una din fazele emulsiei. La adugarea unei soluii de albastru de metilen unei emulsii de tip necunoscut, apariia coloraiei albastre omogene indic preponderena mediului apos, deci a unei emulsii de tip U/A. Similar, un colorant hidrofob - Sudan III - va colora n rou omogen faza extern a emulsiei de tip A/U. Combinat cu microscopul ocular, gradat n micrometri, se poate face aprecierea gradului de dispersie. Procedeul conductometric de difereniere a emulsiilor se bazeaz pe faptul c apa - faza extern a emulsiilor de tip U/A - este bun conductor de electricitate, mai ales cu o compoziie de electrolii

32

(emulgatori de tip cationic, anionic). Emulsia de tip U/A este un sistem favorabil trecerii curentului electric, pe cnd emulsiile tip A/U nu permit trecerea acestuia. Procedeul indicelui de refracie - se aplic tiind c indicele de refracie al uleiului este mai mare dect indicele de refracie al apei. La trecerea unui fascicul de lumin printr-o pictur de emulsie tip U/A, fascicolul este convergent, iar la emulsie tip A/U, fascicolul este divergent. Procedeul prin fluorescen - se bazeaz pe constatarea ca majoritatea uleiurilor devin fluorescente n lumin UV. Privite la microscopul optic, cu fluorescen, o pictur de emulsie de tip A/U evideniaz un cmp n ntregime fluorescent, n timp ce o pictur de emulsie de tip U/A determin apariia numai a unor pete fluorescente. Determinarea stabilitii emulsiilor Stabilitatea unei emulsii poate fi apreciat la preparare i dup o anumit perioad de timp. Se introduce emulsia ntr-un cilindru gradat i se urmrete evoluia in timp a sistemului. Se observ la intervale regulate de timp apariia fenomenului de sedimentare, cremare, coalescen sau separarea fazelor. Stabilitatea emulsiilor este urmrit i n condiiile unei accelerri voite a procedeului de separare. Emulsia supus centrifugrii va suferi o dezorganizare a fazelor mai rapid dect n timpul procesului natural. Dup un anumit timp, se determin procentul de emulsie neseparat. n studiu se poate aprecia gradul reversibil sau ireversibil al procesului de separare i influena temperaturii asupra stabilitii. Gradul de separare a fazelor n funcie de timp se determin cu balana Figurovski. Aceasta este o prghie elastic de sticl sau cuar de care se leag un fir de sticl cu o capsula ce se introduce n emulsia de studiat. n funcie de caracteristicile previzibile ale sistemului, capsula se deplaseaz la adncime - la apariia fenomenului de sedimentare, sau la suprafa - dac se produce cremarea fazei interne (figura urmtoare).

Balana Figurovski Deplasarea in timp a sgeii este proporional cu volumul sedimentat sau cremat, iar citirea oscilaiilor acului de la captul prghiei pe o scar micrometric se face cu microscopul. Determinarea valorii pH-ului

33

Determinarea pH-ului este important pentru conservarea i evitarea incompatibilitilor. pH-ul se msoar direct sau dup diluarea cu ap distilat, cu pH-metrul. Uneori, stabilitatea unei emulsii poate fi ameliorat prin adaos de soluii tampon. Masa total pe recipient i coninutul n substana activ se stabilesc conform monografiilor din farmacopei sau alte normative de control al calitii.

CONSERVAREA EMULSIILOR
Emulsiile pot suferi modificri de culoare, gust, miros, reologice datorit influenei luminii, variaiilor de temperatur, a contaminrii cu bacterii, fungi. Se recomand folosirea de substane conservante: acid benzoic, benzoat de sodiu, esterii acidului parahidroxibenzoic. Concentraia conservantului poate scdea n timp prin difuziunea acestuia n faza uleioas (funcie de coeficientul de partiie ap-ulei al substanei), prin absorbia pe substanele stabilizante (tween, bentonit, macromolecule hidrofile) sau chiar pe materialul de ambalaj. n timp ce mediul apos este prielnic dezvoltrii microorganismelor, componenta uleioas reprezint elementul care favorizeaz formarea peroxizilor datorit prezenei dublelor legturi nesaturate ale moleculelor acizilor grai. Autooxidarea fazei uleioase este favorizat de oxigenul din aer i de prezena apei. Substanele antioxidante utilizate pentru faza gras sunt: butilhidroxianisolul, tocoferolul, butilhidroxitoluenul n concentraii 0,001 - 0,1g%. Variaiile de temperatur favorizeaz separarea fazelor unei emulsii. Temperatura ridicat influeneaz emulgatorii naturali prin dizolvarea parial n soluii sau accentuarea hidrolizei acestora (lecitina). n ambele cazuri se va reduce vscozitatea i se va produce desfacerea emulsiei. Temperaturile sczute vor avea acelai efect prin ruperea filmului elastic de emulgator. Studiile de stabilitate asupra emulsiilor industriale se efectueaz n diverse condiii de temperatur pentru stabilirea unei perioade de valabilitate ct mai mari. F.R. X prevede conservarea emulsiilor n recipiente bine nchise, la temperatura de 8 - 15C. Emulsiile se elibereaz n flacoane cu o capacitate mai mare dect coninutul i pe eticheta recipientelor se menioneaz: A se agita nainte de administrare!.

MICROEMULSII

34

Microemulsiile sunt dispersii lichide formate din faza uleioas, apoas, surfactant i cosurfactant, sunt omogene, transparente i stabile. Ele se difereniaz de emulsiile convenionale (grosiere) prin dimensiunea redus a particulelor fazei disperse (10-100 nm). Reducerea dimensiunilor particulelor determin suprafee interfaciale foarte mari i energie liber crescut. Microemulsiile au proprieti intermediare ntre soluiile micelare coninnd uleiuri solubilizate i emulsii. Substanele tensioactive (surfactani) sunt folosite n realizarea microemulsiilor, pornind de la capacitatea solubilizant a acestora asupra unor substane medicamentoase greu solubile n ap (figura a, b, c, d, e).

Reprezentarea microstructurii sistemelor: a) micelare; b) soluie; c) solubilizat micelar; n compoziia microemulsiei sunt cele dou faze nemiscibile i un emulgator (surfactant i un cosurfactant). Transparena microemulsiilor se datoreaz dimensiunilor mult mai mici a particulelor, care permit trecerea luminii, n comparaie cu macroemulsiile, care sunt opace. Microemulsiile sunt apreciate ca sisteme termodinamic stabile care, prin formulare, i menin stabilitatea n timpul conservrii. Emulsiile convenionale pot avea iniial stabilitate, ca ulterior s se produc coalescena particulelor i chiar destructurarea sistemului. Prepararea macroemulsiilor necesit o energie mecanic foarte mare, n timp ce microemulsiile se formeaz n mod spontan i pot ncorpora cantiti mici de faz intern, fr o cretere a vscozitii. d) microemulsie; e)emulsie.

35

n ultimul timp s-a acordat atenie microemulsiilor ca sisteme noi de eliberare a substanei medicamentoase, pentru avantajele pe care le prezint. Din punct de vedere tehnologic, microemulsiile prezint tendine de formare spontan, la temperatura camerei, cu o serie de caracteristici: capacitate crescut de solubilizare a substanelor greu solubile; sterilizare prin filtrare; stabilitate fizic. Avantajele fiziologice prezentate de microemulsii sunt: modificarea biodisponibilitii substanelor active; creterea absorbiei; reducerea toxicitii; realizarea de concentraii terapeutice active la administrare pe cale cutanat. Formularea microemulsiilor prevede o compoziie complex care cuprinde faza apoas, faza uleioas, emulgatorul (surfactant i cosurfactant), la care se adaug antioxidani, conservani etc. Ca faz apoas pot fi incluse i alte lichide polare nemiscibile cu faza uleioas, ca: soluii apoase de glucoz, clorura de sodiu, propilenglicol, PEG 300, 400, glicerol. Faza uleioasa poate fi reprezentat de uleiuri vegetale, minerale, ulei de silicon, esteri ai acizilor grai. n literatur se menioneaz c trigliceridele ar prezenta memoria unei stri cristaline, de unde i o anumit ordine care persist i n stare lichid. Aceast comportare determin o pierdere a flexibilitii, care poate explica de ce uleiurile vegetale nu formeaz emulsii echilibrate la cantiti mici de emulgator. Surfactanii utilizai pot fi: gliceride saturate poliglicozilate, poliglicerol oleat, dietilenglicol monoetil eter etc. Cosurfactanii sunt: esteri ai acizilor grai cu propilenglicol, monooleat de gliceril, monolinoleat de gliceril. Un factor important n alegerea emulgatorului pentru obinerea unui anumit tip de emulsii l reprezint valoarea HLB, care furnizeaz date despre caracterul hidrofil al surfactantului. Emulgatorii cu valoare HLB mic (7) formeaz emulsii A/U i cei cu valoare HLB peste 8 se utilizeaz pentru formarea emulsiilor U/A. Valoarea HLB poate fi influenat de natura fazelor miscibile, de ali adjuvani, concentraia de emulgator, temperatura, metoda de preparare. Dezavantajul utilizrii sistemului HLB este faptul, c reprezint o caracteristic a surfactantului ca molecul i nu poate fi un indicator al comportamentului sau stabilitii emulsiei. n optimizarea formulrii microemulsiilor a fost utilizat diagrama de faz care include comportamentul asocierilor de componente necesare. Folosirea diagramei pseudoternare permite determinarea ariei n care se formeaz microemulsia, dei reprezint un sistem cuaternar. n acest scop se consider microemulsia ca fiind format din trei

36

componente n care emulgatorul este un amestec din dou substane i este folosit n raport constant pe durata unei experiene. n determinarea ariei de formare a microemulsiei se ncepe cu un amestec bine definit din cele dou faze i amestecul de emulgator (S + CoS); se aduce puin cte puin din faza rmas i se observ caracteristicile sistemului: modificarea vizibil a aspectului de la opalescent la translucid i invers ne indic limitele zonei de existen a microemulsiei (figura urmtoare).

Diagrama pseudoternar cu: microemulsii - 2; emulsii fine - 4, 5; soluii micelare- 3; n mod practic se parcurg urmtoarele etape: stabilirea raportului S/CoS i realizarea amestecului; obinerea amestecului din X % faza uleioas i 100-X% amestec S - CoS; n amestecul format prin agitare magnetic, se aduce n picturi faza apoas pn devine translucid; se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care corespunde limitei iniiale a zonei de microemulsionare; se continu adugarea n picturi a fazei apoase i se noteaz cantitatea la care amestecul a devenit din nou opalescent; emulsii grosiere -1; emulsii instabile 6, 10

37

se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care corespunde limitei de sfrit a zonei de microemulsionare; operaia se repet pentru alt procent X din faza uleioas cu acelai raport S - CoS; aceeai cale urmeaz i modificrile fcute asupra raportului S/CoS. n literatura de specialitate sunt exemple de formulri de microemulsii care au ca scop creterea biodisponibilitii unei substane greu absorbabile la administrare oral (ciclosporina) sau pentru protejarea unor peptide de aciunea peptidazelor. Diclofenac dietilamina ntr-o form de microemulsie prezint o absorbie transcutanat mult mai eficient. Formularea microemulsiilor este o modalitate de rezolvare a problemelor de solubilizare i cretere a biodisponibilitii substanelor medicamentoase.

EMULSII MULTIPLE
Emulsiile multiple sunt emulsii de emulsii, respectiv o emulsie simpl dispersat n faza extern, cu care nu este miscibil. Emulsia multipl de tip H/L/H (figura a) este reprezentat de o emulsie simpl L/H cu faza extern apoasa dispersat n interiorul unei faze uleioase. O emulsie cu faza extern uleioas poate conine n particulele de ap dispersate numeroase globule de ulei, constituind o emulsie multipl de tip L/H/L (figura b). n aceste sisteme exist vehicule cu un nveli uleios sau apos, plutind n ap sau ulei, fiind stabilizate de un film emulgator lipofil sau hidrofil. Aceste emulsii sunt capabile s conin n faza apoas sau uleioas intern substane active dizolvate sau dispersate.

Reprezentarea schematic a emulsiilor multiple a) emulsii H/L/H; b) Emulsii L/H/L

38

Avantajele emulsiilor multiple sunt: protejarea componentelor fragile; se pot ncorpora printr-o singur preparare substane incompatibile; constituie un mod de a prelungi aciunea substanelor active. Dezavantajele sunt: stabilitatea redus; mecanisme de eliberare incomplet elucidate; dificulti de caracterizare, n special pentru emulsii multiple de tip L/H/L; lipsa de informaii asupra modului de comportare dup aplicarea pe piele. Numeroase cercetri se fac privind aceste sisteme cu toate limitrile menionate pn n prezent. n domeniul cosmetic exist numeroase brevete, mai ales privind cremele pentru soare, hidratante, nutritive, creme de protecie pentru mini, antisudoriftce, mpreun cu preparate noi care conin parfumuri. Metodele de obinere a emulsiei multiple au la baz procedeul clasic, cu dou etape. Prima faz const n prepararea unei emulsii L/H sau H/L. A doua etap const n dispersarea emulsiei H/L n ap care conine un emulgator hidrofil, pentru a obine o emulsie multipl H/L/H (figura urmtoare) sau emulsia L/H n ulei care conine un emulgator lipofil pentru a obine o emulsie multipl L/HIL. n aceast a doua etap, datorit agitrii i mai ales adugrii apei i prezenei unui emulgator hidrofil (n cazul emulsiilor H/L/H) exist riscul ca emulsia cu faza continu uleioas s dea o emulsie simpl L/H. Pentru a evita aceast inversare i a obine o emulsie multipl stabil, este necesar s se stabileasc corect att formularea ct i condiiile tehnice.

39

Fazele preparrii emulsiei multiple H/L/H n formulare trebuie s se utilizeze: un ulei mineral cu o vscozitate ridicat; ageni de suprafa de natur polimeric; cea mai redus cantitate posibil de emulgator hidrofil; o valoare HLB a amestecului emulsionant mai mic de 10; concentraie electrolitic optim; un procentaj mare (75%) de emulsie primar pentru a fi dispersat. Din punct de vedere tehnic se va folosi: fie o for mica de forfecare (aproximativ 300 de turaii pe minut) cu un timp lung de ncorporare (peste o or); sau o for mare de forfecare (aproximativ 2000 de turaii pe minut) cu un timp redus de ncorporare (cteva minute). n formularea unei emulsii multiple sunt incluse: faza apoas, uleioas, emulgatori, electrolii i ali adjuvani pentru a crete absorbia substanei active (acid hialuronic, uree, lactat de sodiu), emoliente (ceara, ulei vegetal). Caracterul multiplu al emulsiei obinute este demonstrat prin examenul microscopic cu un microscop obinuit i la microscop electronic dup tratament cu indicatori specifici. Demonstrarea caracterului multiplu a fost confirmat folosind rezonana magnetic nuclear (RMN), n emulsiile multiple H/L/H sau L/H/L.

40

ntr-o emulsie simpl, n condiii funcionale bine definite, semnalul RMN al protonilor apei este ngust i nu dublat. n emulsiile multiple, semnalul este lit sau dublat. n cazul unei emulsii simple care conine o singur interfa, moleculele de ap sunt relativ libere i viteza lor de relaxare - reorientare este mare, ceea ce duce la un semnal subire n spectru. n cazul emulsiilor multiple, care au dou tipuri de interfee i o suprafa total interfacial mult mai important, moleculele de ap sunt mai puin mobile i viteza lor de relaxare - reorientare este mult mai mic, ceea ce duce la apariia unui semnal n spectru lrgit sau dublat pentru protonul apei. O emulsie multipl care conine un electrolit n faza intern diluat cu ap distilat va produce un dezechilibru al presiunii osmotice, de o parte i de alta a membranei uleioase. Din acest motiv apare apa din faza extern n cea intern, apoas, care produce o umflare a globulelor interne. Cnd acestea ating dimensiuni critice, membrana uleioasa se sparge i apa se amestec cu faza extern. Dac emulsiile multiple nu se dilueaz cu apa distilat ci cu o soluie de glucoz cu aceeai osmolaritate cu faza intern, fenomenul nu se produce dect dup 12 ore. Se presupune c, odat cu electroliii, eliberarea se face preferenial, prin ruptura membranei uleioase. Acest mecanism de rupere se poate cunoate prin determinarea conductivitii i a vscozitii relative, n funcie de timp. Cercetrile efectuate pn n prezent sugereaz c emulsiile multiple ofer mai multe posibiliti dect o emulsie simpl, din care deriv, i la fel de multe ct i unele sisteme veziculare, de care sunt apropiate. Ca i emulsiile simple, emulsiile multiple furnizeaz pielii ap i ulei, conin numeroase componente, sunt uor de administrat ntruct pot fi aplicate direct pe piele i pot dovedi caliti deosebite din punct de vedere cosmetic. Ca i alte sisteme veziculare, emulsiile multiple protejeaz substanele active, permit incorporarea componentelor incompatibile ntr-o singur etap de preparare, constituie un vehicul pentru substanele hidrosolubile sau liposolubile. Comparativ cu alte sisteme veziculare, emulsiile multiple sunt mai greu de preparat datorit etapei critice a celei de-a doua emulsionri, nu sunt uor de caracterizat, ntruct se pot transforma fr schimbri vizibile ntr-o emulsie simpl, au o stabilitate mai greu de controlat, dau o prelungire a aciunii nedovedit i din acest motiv nesigur.

41