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ARTICLE IN PRESS
Reumatol Clin. 2011;xxx(xx):xxxxxx

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Editorial

Gota: pasado, presente y futuro


Gout: past, present, and future
Fernando Prez Ruiz
Servicio de Reumatologa, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, Espa na

Pasado La gota ha sido una enfermedad paradigmtica en cuanto a la percepcin del alto grado de conocimiento acadmico que poseamos de ella. Sin embargo, cuando se han realizado revisiones sistemticas de la evidencia, hemos encontrado que las lagunas de conocimiento eran extensas y que el empirismo ha guiado la prctica clnica en gran medida1 . Varios ejemplos pueden ilustrar esta armacin. En cuanto a siopatologa, carecamos de conocimiento sobre los transportadores renales de urato, teniendo en cuenta que la mayor parte de los pacientes con gota mostraban una inadecuada excrecin renal de cido rico, bien primaria, bien secundaria. Desconocamos los principales mediadores de la inamacin, tanto aguda como crnica, en las artritis cristalinas. Slo conocamos el mecanismo farmacodinmico del allopurinol, aunque se intua desde hace 50 anos que los uricosricos interactuaban con algn transportador renal, pero paradjicamente se armaba que los diurticos inducan hiperuricemia por contraccin del volumen circulante y reduccin del ltrado glomerular o del ujo tubular. En lo referente al diagnstico, la variabilidad en la concordancia entre observadores y laboratorios llegaba a hacer cuestionar que el diagnstico basado en la observacin de cristales en muestras biolgicas pudiese considerarse como patrn oro. Disponamos de escasos ensayos clnicos bien disenados para los antiinamatorios no esteroideos (AINE) y ningn ensayo comparativo con corticosteroides en pacientes con episodios de inamacin aguda. Desconocamos con qu frmacos y en qu dosis se consegua una prolaxis ptima e incluso cunto deba mantenerse. La prolaxis con AINE era absolutamente emprica, ya que no se dispona de estudios que avalaran su ecacia y seguridad. La cuanticacin del depsito de urato se basaba en la presencia de alteraciones en radiografas simples y en la presencia de ndulos subcutneos compatibles con tofos en la exploracin fsica. El tratamiento de la hiperuricemia no sala mejor parado: hasta 1999 no se publica el primer ensayo aleatorizado con el ano allopurinol2 , carecamos de informacin sobre la ecacia del allopurinol con dosis elevadas, salvo por escasos estudios abiertos y,

de ellos, muy pocos comparativos3 . Los uricosricos eran frmacos escasamente empleados, con un supuesto alto riesgo de inducir litiasis renal y recomendndose de forma absolutamente emprica que todos los pacientes debieran tomar alcalinos para conseguir pH urinario superior a 6. Adems, en todos los libros de texto y revisiones se les demonizaba por no ser supuestamente ecaces en pacientes con insuciencia renal leve a moderada. Por ltimo, en cuanto a medidas de desenlace, desconocamos si un ataque de gota autorreferido por el paciente era able, no se haba validado ningn mtodo fsico o de imagen para medir los tofos y haba discordancia entre los expertos en jar un punto de corte de uricemia como diana para el tratamiento hipouricemiante. Presente En los ltimos 10 anos, el crecimiento en el conocimiento de la gota, tomando como referencia el nmero de publicaciones y comunicaciones en EULAR y ACR, ha sido exponencial, si bien todava hay quien piensa que aquellos dedicados a este campo somos una especie en extincin formada por un grupo envejecido cuyo inters es marginal al de la mayora de los reumatlogos4 . Los estudios epidemiolgicos recientes han permitido identicar aquellos factores relacionados con la incidencia y la mayor prevalencia de gota en la ltima dcada, as como establecer una asociacin entre la gota, no slo la hiperuricemia, y el riesgo cardiovascular5 . La identicacin de los principales transportadores de urato tubulares, como hURAT1 y Glut96 , ha permitido no slo conocer mejor los mecanismos que inducen uricemia, sino una mejor comprensin de la farmacodinmica de los frmacos uricosricos y disponer de dianas para futuras actuaciones farmacolgicas. La va del inamasoma NALP3 y la produccin de IL-1 parecen ser cruciales como mediadores tanto de la inamacin aguda como de la crnica, inducida por microcristales7 , lo que supone una nueva diana teraputica especialmente interesante para el tratamiento de pacientes con depsito extenso de cristales de urato, bien como prolaxis, bien para el control de la inamacin crnica. El diagnstico basado en la visualizacin e identicacin de cristales de urato mediante microscopia ptica se ha convertido, afortunadamente, en recomendacin tanto para el diagnstico en la prctica clnica8 como para la inclusin de pacientes en ensayos clnicos en gota crnica9 . La concordancia en el diagnstico y

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la identicacin ha mostrado ser excelente tras un entrenamiento y una estandarizacin adecuadas del procedimiento10 . El desarrollo del grupo de estudio de gota dentro de OMERACT ha permitido validar diversas medidas de desenlace que, si bien estn disenadas primariamente para su empleo en los ensayos clnicos, pueden tener cierta aplicabilidad extrnseca en la prctica clnica, como son la uricemia y la medicin de tofos subcutneos con calibrador y los articulares mediante tcnicas de imagen11 . Un estudio de los episodios de inamacin aguda en pacientes con gota con diagnstico de certeza que el ataque agudo autorreferido por paciente crnico asociado a una escala analgica visual de dolor es tan able como la evaluacin clnica de un experto. Disponemos de los primeros ensayos doble ciego, enmascarados y paralelos disenados especcamente para gota comparando indometacina con los nuevos frmacos AINE (etoricoxib, lumiracoxib, celecoxib), el primer ensayo comparando dosis bajas de colchicina, con dosis al uso, as como el primer ensayo comparando AINE con glucocorticodes. Los ensayos para el desarrollo clnico del febuxostat han permitido orientar el tiempo de prolaxis, al menos 6 meses en pacientes en pacientes con tofos: cuando la prosin tofos, al menos un ano laxis se mantena 6 meses, menos del 5% de los pacientes sin tofos mientras que mostraban episodios agudos de inamacin al ano, el 30% de los pacientes con tofos sufran an episodios agudos de inamacin. Sin embargo, an no conocemos la ecacia y seguridad de los AINE en la prolaxis ni la dosis mnima de colchicina que se debe prescribir para conseguir una prolaxis ecaz. Se ha autorizado un nuevo frmaco por la EMA y la FDA para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota (febuxostat) y recientemente se ha aprobado la pegloticasa por la FDA. Asimismo, se ha avanzado en mtodos para la clasicacin, seleccin, evaluacin de riesgo de litiasis y monitorizacin del tratamiento de pacientes con frmacos uricosricos12 . Sin embargo, no todo son buenas nuevas. La variabilidad en el manejo de la gota es grande, especialmente en lo referente al diagnstico y al control de la uricemia a largo plazo13 . Tenemos evidencia suciente para armar que la rapidez con que se reducen los depsitos de cristales de urato se halla en relacin inversa a los niveles de uricemia durante el tratamiento14 . Tenemos an carencias importantes de informacin en cuanto a la prescripcin, manejo y seguridad de los frmacos actualmente disponibles. No disponenos de cha tcnica de la benzbromarona, la de la colchicina de enero de 2011 es tan restrictiva que probablemente deje de emplearse salvo para la prolaxis, y la del alopurinol es, al menos para m, cuando menos imprecisa. La nica informacin disponible sobre benzbromarona es la nota de la AEM de 2004 referente a la restriccin a su empleo y la suspensin de la comercializacin de las especialidades que contenan allopurinol y benzobromarona en combinacin. En ella se acepta la indicacin para el tratamiento de la hiperuricemia asintomtica en pacientes con insuciencia renal, pero se restringe su empleo en pacientes con gota a aquellos con gota grave (poliarticular o tofcea) y efectos adversos o inecacia con allopurinol, sin hacer mencin a la posibilidad de empleo combinado de benzobromarona con allopurinol. Llama poderosamente la atencin que ante el fracaso con el tratamiento con allopurinol, y hasta que el febuxostat est disponible, se puede prescribir benzobromarona a cualquier paciente con gota (e hiperuricemia) e insuciencia renal, pero no a un paciente con gota monoarticular u oligoarticular o sin tofos y que tenga funcin renal normal. Esta situacin nos llevara a recomendar a este ltimo paciente: vuelva Ud. manana: desarrolle tofos o gota poliarticular y entonces tendr, lex artis, una indicacin para tratarle con benzobromarona! Un caso aparte es el allopurinol. Carecemos de estudios de seguimiento a largo plazo con dosis mayores de 300 mg/da para evaluar su seguridad. Hay escasas series abiertas y un nico ensayo en el

que 13 pacientes fueron expuestos a dosis de 600 mg durante 2 meses! Aunque se recomienda corregir las dosis dependiendo del grado de funcin renal, las recomendaciones al uso son probablemente conservadoras y conducen a una insuciente correccin de la uricemia en un importante nmero de pacientes. La cha tc 15 es ilustrativa: el rango de las dosis nica del allopurinol en Espana aprobadas vara entre 2 y 10 mg/kg de peso corporal/da hasta 1.000 mg en pacientes con 100 kg de peso? o 100 a 200 mg/da en alteraciones leves (?), 300 a 600 mg/da en alteraciones moderadas (?) o 700 a 900 mg/da en alteraciones graves (?), sin que se dena el tipo de alteracin (litiasis renal, sndrome de Lesch-Nyhan, gota, sndrome de lisis tumoral, etc.) ni gravedad (es la gota una enfermedad grave comparada con el sndrome de Lesch-Nyhan o el sndrome de lisis tumoral?) Abundando en la desinformacin, en los pacientes con insuciencia renal se recomienda iniciar la prescripcin con dosis de 100 mg/da (curiosamente la dosis mxima recomendada en la misma cha tcnica en el caso de un paciente con insuciencia renal severa) pero se resalta que no se deben establecer pautas posolgicas basadas en el aclaramiento de creatinina debido a la imprecisin de los valores bajos de aclaramiento15 , cuando las estimaciones con MDRD o Cockroft son ms precisas en pacientes con insuciencia renal que en pacientes con funcin renal normal y se emplean habitualmente en la prctica clnica diaria para corregir las dosis de frmacos a prescribir en pacientes con insuciencia renal. Para nuestro consuelo, se recomienda que si se dispone de instalaciones, se debern controlar las concentraciones plasmticas de oxipurinol, y la dosis se ajustar para mantener los niveles plasmticos de oxipurinol por debajo de 100 mol/l (15,5 microgramos/ml)15 . Si alguien dispone de dichas instalaciones en prctica clnica, enhorabuena.

Futuro Desde el punto de vista epidemiolgico, dilucidar si la gota en s o si diversas variables (cantidad de depsito, severidad clnica, inamacin subclnica, etc.) se asocian a un mayor riesgo vascular y si este riesgo puede ser modicado mediante un diagnstico y un tratamiento precoces de la uricemia y la inamacin, marcar un antes y un despus desde la perspectiva de considerar la gota como una entidad nosolgica respetable para la Reumatologa. Estudios sobre el impacto de una correcta implementacin de medidas teraputicas en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) permitirn demostrar asimismo que tratar y seguir adecuadamente a los pacientes con gota es percibido como benecioso por el paciente. Asimismo, debe evaluarse el impacto de las actuaciones sobre variables epidemiolgicamente asociadas al desarrollo de gota al tratamiento de los pacientes con gota y en cuya implementacin se insiste sobre la base de que se asocian a un riesgo estadstico de desarrollar gota, no desde estudios de intervencin que apoyen la ecacia, la efectividad sera an ms difcil, de dichas medidas en pacientes con gota. La tolerabilidad por los pacientes a largo plazo de ciertas actitudes altamente restrictivas no parece que vaya ser, a priori, alta y sera deseable tener datos clnicos que muestren el benecio real para los pacientes de restricciones ms all de lo razonablemente recomendable como medidas de salud general. El desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a IL-1 permitir bloquear la inamacin crnica en pacientes con gota grave e inamacin crnica persistente o con episodios reiterados de inamacin aguda. Los pacientes con alto riesgo vascular son, en mi opinin, candidatos ideales para probar con estos frmacos si la inamacin crnica inducida por cristales supone un plus de riesgo vascular sobre el que intervenir.

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Los nuevos frmacos reductores de la uricemia (febuxostat, pegloticasa), junto con nuevos frmacos en desarrollo, tanto inhibidores enzimticos como uricosricos, con ensayos en curso tanto en monoterapia como, muy interesantemente, en combinacin con allopurinol y febuxostat, aportarn alternativas teraputicas para aquellos pacientes con insuciente control de la uricemia. Los frmacos ms antiguos para el tratamiento de la gota aguda y la hiperuricemia merecen ms investigacin para optimizar su manejo con datos procedentes de ensayos o cohortes que permitan evaluar su ecacia y seguridad en situaciones extrapolables a la prctica clnica. Obviamente, este tipo de investigacin est probablemente destinada a ser independiente y requerir la implicacin de la Administracin pblica, las instituciones sanitarias, las sociedades cientcas y, principalmente, de los reumatlogos como para su realizacin. La positiva clnicos tanto para su diseno actitud de la Administracin pblica con una reciente convocatoria del ministerio de Sanidad para la investigacin independiente es un primer paso. El desarrollo de guas de prctica clnica permitira una optimizacin del manejo de la gota, ya que las recomendaciones publicadas en Europa, aunque son un excelente punto de partida, adolecen de indenicin en cuanto a manejo clnico especco, sin duda por la variabilidad en la disponibilidad, indicacin, dosicacin y, por qu no, prctica clnica habitual, de los distintos frmacos en los diversos pases de la Unin Europea a que se enfrentaron los expertos a la hora de emitir tales recomendaciones. Las nuevas tcnicas de imagen, como la ecografa de alta resolucin con Doppler color, la RNM de alta resolucin y la TAC de doble energa, permitirn evaluar y monitorizar de forma selectiva la extensin, severidad, inamacin articular y respuesta al tratamiento en casos seleccionados. En conclusin, la gota es una enfermedad con un gran pasado, un interesante, aunque complejo, presente y un prometedor futuro que depende, en gran medida, de nuestro respeto, inters y dedicacin a ella. Conicto de intereses Consultor para Menarini y Ardea. Ponente para Menarini y Novartis.

Agradecimientos Este artculo ha sido parcialmente nanciado con una beca a la investigacin de la Asociacin de Reumatlogos del Hospital de Cruces. Bibliografa
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Cmo citar este artculo: Prez Ruiz F. Gota: pasado, presente y futuro. Reumatol Clin. 2011. doi:10.1016/j.reuma.2010.09.002

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