Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Coordonator tiinific: ef de lucrri dr. Tatiana Ciomrtan Clinica I Pediatrie I.O.M.C. Alfred Rusescu ef de Clinic Prof. Dr. Adrian Georgescu
BUCURETI 2003
Cuprins
Pag.
A.
Parte teoretic
- Imunitatea celular - Imunitatea umoral
4 5 8 8 9 12 13 13 13 14 15 20 21 22 24 29 30 31 33 37 44 47 48 48 48 50 51 54 56 56 66 68 70 70 74 86 90
Introducere: Terminologia i clasificarea sepsisului neonatal Cap. 1: Statusul imunologic al ftului i nou-nscutului Cap. 2: Factorii care condiioneaz sepsisul neonatal
- Factori de risc - Factori de risc materni - Factori ce in de nou-nscut - Factori determinani (etiologici)
Cap. 3: Patogenie
- Modaliti de transmitere a infeciei - Diseminarea septicemic - Anomalii imunologice n sepsis Cap. 4: Tabloul clinic - Sepsisul cu debut precoce - Sepsisul cu debut tardiv - Forme clinice localizate
Cap. 5: Investigaiile n sepsis Cap. 6: Diagnosticul pozitiv i diferenial Cap. 7: Tratamentul sepsisului neonatal
- Tratamentul profilactic - Tratamentul curativ - Msuri igieno-dietetice - Susinerea funciilor vitale - Tratamentul etiologic - Tratamentul formelor localizate - Tratamentul patogenic - Posibile opiuni terapeutice - Conduita n faa suspiciunii de sepsis
B. Cercetare personal
1. Material i metode
- Obiectivul studiului - Populaia studiat - Criteriile de includere - Variabilele studiate - Analiz statistic
94 95 95 95 95 96 100 101 101 107 108 111 114 118 123 130 134 136
2. Rezultate
A. Caractere generale ale lotului studiat B. Antecedente. Factori de risc C. Agentul etiologic D. Aspecte clinice E. Investigaii F. Tratament G. Evoluie. Complicaii
A. PARTE TEORETIC
INTRODUCERE
TERMINOLOGIA I CLASIFICAREA SEPSISULUI NEONATAL
Sepsisul neonatal reprezint infecia sistemic a nou-nscutului. n funcie de
momentul debutului exist dou forme de sepsis neonatal: precoce (debut n primele 7 zile post-partum) i tardiv (debut n intervalul 8 - 28 zile de la natere). Incidena sepsisului neonatal este de 1-8 la 1000 de nou-nscui vii.9 Aceste valori sunt variabile n funcie de greutatea la natere, fiind de 26 la 1000, pentru prematurii cu greutate foarte mic la natere (< 1000g) i de 8-9 la 1000 pentru nou-nscui avnd ntre 1000-2000g la natere.5, 31 Meningita se asociaz n aproximativ 1/3 dintre cazuri, avnd o inciden de 0,2-0,4 la 1000 de nou-nscui.5 n ceea ce privete ocul septic, acesta apare ntr-un procent de 5-30% dintre nou-nscuii cu sepsis.37 Terminologia sepsisului a suferit modificri radicale n ultimii 10 ani datorit ncercrilor continue fcute pentru nelegerea complexitii acestui proces. Aceasta a fost adaptat i modificat att pentru aduli ct i pentru nou-nscui i copii dup prevederile conferinei ACCP / SCCM1 (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medecine) desfurat n 1992. Cu aceast ocazie s-au definit urmtorii termeni:
temperatura > 38C sau < 36C alura ventricular > 90/minut frecvena respiratorie > 20/minut i PaCO2 < 32 mmHg numrul leucocitelor > 12000/mm3 sau < 4000/mm3 sau forme nesegmentate >10% din totalul leucocitelor Pentru nou-nscui mai utile sunt urmtoarele criterii19: temperatura > 38C sau < 36C alura ventricular > +2DS (deviaii standard) fa de limita superioar a normalului frecvena respiratorie > +2DS peste limita superioar a normalului numrul leucocitelor > 12000/mm3 sau < 4000/mm3 sau forme nesegmentate > 10% din totalul leucocitelor
sistolice <90 mm Hg sau o reducere > 40 mm Hg). Hipoperfuzia i alte anomalii de perfuzie tisular se manifest prin (cel puin una dintre) alterarea senzoriului, oligurie, acidoz lactic, hipoxemie. Sindromul disfunciei organice multiple (prescurtat
MODS) nsoete sepsisul sever dar i ocul septic i const n existena unor alterri ale
funciilor organelor i sistemelor astfel nct homeostazia acestora nu poate fi meninut dect prin intervenie terapeutic.
CAPITOLUL 1
STATUS-UL IMUNOLOGIC AL FTULUI I NOUNSCUTULUI
Nou-nscutul (la termen sau prematur) are o predispoziie pentru infecii datorit unui deficit imun relativ, att pe linie umoral ct i celular, n comparaie cu copilul mare sau adultul. Cele mai importante trsturi imunologice ale nou-nscutului sunt prezentate n tabelul 1. Riscul pentru infecie este i mai ridicat n cazul celor ce au avut o natere ce a decurs n condiii dificile (aplicaie de forceps, vid extractor) sau dac, naintea naterii, mamei i-au fost administrate diverse tratamente (imunosupresoare, anticonvulsivante) sau aceasta a suferit de diverse afeciuni imunodeprimante 20. Rspunsul inflamator sczut contribue la susceptibilitatea la infecii i poate explica absena semnelor clinice de localizare spre deosebire de infecia copilului mare. Lupta impotriva infeciei implic colaborarea dintre cele dou comportamente ale sistemul imunitar: nespecific (nnscut) i specific (adaptativ, dobndit), fiecare
9
alctuite din factori celulari i factori umorali, imunitatea umoral deosebindu-se de cea celular prin existena memoriei imune.
10
n preajma naterii, macrofagele alveolare pulmonare migreaz n poziia lor normal normal i ajut la eliminarea de lichid amniotic i microorganisme din alveole. Macrofagele tisulare, inclusiv cele din splin, au o capacitate fagocitar diminuat. La natere, ultrastructura neutrofilelor este normal, dar deformabilitatea membranei i aderena acestora sunt sczute 14, afectnd chemotaxia i fagocitoza. Fagocitoza i distrucia microorganismelor, asigurat de neutrofile i monocite este normal la 12h dup natere. Scderea acestor funcii e ntlnit la prematur i la nounscutul supus unor diverse agresiuni. Chemotaxia sczut a neutrofilelor i monocitelor este determinat de o anomalie intrinsec a locomoiei celulare i a aderenei de suprafa. n ultimul caz, explicaia const n lipsa expresiei glicoproteinelor de adeziune i scderea fibronectinei. Ali factori implicai n scderea chemotaxiei ar fi deficiena fraciunilor C 3 i C5 ale complementului, a Ca2+, zincului i AMPc.14 Totodat, la nou-nscut exist o capacitate sczut de a genera ageni chemotactici (substane care atrag fagocitele la locul invaziei microbiene), fapt ce duce la anergie cutanat. Funcia chemotactic a monocitelor ajunge la valorile noramale ale adultului la civa ani dup natere. Opsonizarea, necesar n vederea fagocitozei microorganismelor, se realizeaz cu ajutorul unor factorii serici, fie termostabili (IgG i IgM), fie termolabili (complementul). Leucocitele la nou-nscut exprim receptori pentru ambele grupe de opsonine (Fc i receptori pentru C3) dar receptorii C3 sunt exprimai destul de lent la suprafaa celular dup stimulare. Activitatea opsonic a serului variaz n funcie de vrsta gestaional. La prematur, aceasta este sczut fa de toate microorganismele iar la nou-nscutul la termen, mai ales pentru bacteriile Gram (-). IgM opsonizeaz bacteriile Gram(-) mult mai eficient dect o fac IgG. Spre deosebire de IgG, IgM i complementul nu traverseaz placenta. Totui, pentru o activitate optim a serului e nevoie de prezena complementului. Sinteza acestuia ncepe din sptamna a 5-a de gestaie, iar, la termen, nivelul componentelor C3 i C5 atinge aproximativ 50%9 din cel al adultului. n plus, la natere, activarea pe calea altern (prin endotoxine i complexe polizaharidice) nu se poate produce.20
11
Fagocitoza propriu-zis se realizeaz cu ajutorul produilor oxigenului (superoxid, radicali hidroxil, hidrogen peroxid) care prin interaciune cu lactoferina i enzimele lizozomale de genul mieloperoxidazei determin apariia unui compus bactericid, hipocloritul. Existena unei producii sczute a radicalilor hidroxil duce la o fagocitoz mai puin eficient.
Limfocitele T
Timusul ncepe s se formeze n jurul celei de-a asea sptmni de gestaie din epiteliul celei de-a treia i a patra pungi branhiale. n sptmna 8, dezvoltarea devine foarte rapid, pentru ca, n sptmna 12, s se diferenieze cortexul i medulara. Timusul devine activ nc din timpul dezvoltrii fetale i se menine astfel i postnatal atingnd activitatea maxim spre vrsta de 10 ani iar, dup aceast vrst, ncepe s involueze. Timusul este considerat mediatorul toleranei selfului n timpul vieii in utero i perinatal i are un rol esenial n dezvoltarea i maturarea organelor limfoide periferice. Citokinele produse de epiteliul timic intervin n diferenierea i maturarea celulelor T. n sptmna 14 sunt prezente deja subseturile de timocite: triplu negative: CD3 (-); CD4 (-); CD8 (-); dublu pozitive: CD4 (+) i CD8 (+); simplu pozitive: CD4 (+) sau CD8 (+); Tot n sptmna 14, celulele T CD4(+) i CD8(+), sunt prezente n organele limfoide periferice precum ficatul i splina. Numrul celulelor T n circulaia fetal ncepe s creasc gradat din semestrul al doilea al sarcinii i ajunge la un nivel aproape de normal n saptmna 30-32. La natere, nou-nscutul prezint o limfocitoz relativ, cu un raport crescut CD 4 (+) / CD8 (+). Mai precis, 70% sunt limfocite T 4 helper (Lf. Th), iar 30% sunt T8 supresoare/citoxice (Lf. Ts/c). Tot dup natere, survin modificri n subseturile limfocitare T din compartimentul periferic. Dac la adult, Lf. T din sngele periferic sunt celule cu memorie, ce exprim CD45-RO i CD29 n cantiti mari, la nou-nscut, compartimentul celulelor T e alctuit din Lf. T4 naive, pe suprafaa crora exist receptorii CD45-RA i, n cantiti mai sczute, CD29. Semnificaia acestor diferene ntre
12
markerii membranari const n abilitatea subpopulaiilor de celule T de a rspunde la diverse antigene i de a produce citokine. Limfocitele T stimuleaz mult mai slab sinteza de Ig a limfocitelor B. n timp ce secreia de IL2 a Lf. T neonatale pare a fi adecvat, producia altor citokine (IFN IL4, IL5, IL3), ca rspuns la variai stimuli, este deficitar (comparativ cu a adultului). n plus, diveri factori ca infeciile virale, hiperbilirubinemia i medicamentele luate de mam n ultimul trimestru de sarcin pot scdea funcia celulelor T la nou-nscut. Activitatea citotoxic, incluznd Lf. Tc, i NK este sczut considerabil. De asemenea, limfocitele Ts au o activitate crescut, care ar avea legtur cu fenotipul CD 4 (+), al Lf. T nave ale nou-nscutului. Rezultatul net este o imunodeficien parial a celulelor T care poate determina o susceptibilitate crescut la infecii.20
IMUNITATEA UMORAL
Limfocitele B sunt prezente n mduva osoas fetal, snge, ficat i splin nc din sptmna a 12-a de gestaie. Sinteza de IgM i IgG ncepe n jurul sptmnii 20, iar cea de IgA abia n sptmna 30 de gestaie. Oricum, deoarece ftul st ntr-un mediu aseptic, doar mici cantiti de Ig (n special IgM) sunt produse in utero. Nivelul crescut la natere al IgM indic, de obicei, o infecie congenital. Aproape toat cantitatea de IgG este preluat de la mam. Dup sptmna 22 de gestaie transferul placentar de IgG crete, atingnd la natere (la termen) niveluri cel puin egale cu ale mamei. Din pcate, nu toate subclasele de IgG sunt transportate la fel: IgG1 > IgG3 > IgG4 > IgG2. Pentru prematuri, nivelurile IgG sunt sczute corespunztor vrstei gestaional.20 Dup natere, catabolismul IgG preluate de la mam (cu T1/225 zile) duce la o hipogamaglobulinemie fiziologic ntre vrsta de 2 i 6 luni, care ncepe s se rezolve dup ce sinteza proprie de IgG depete catabolismul anticorpilor materni. Prematurul este profund hipogamaglobulinemic n primele 6 luni de via. Ctre vrsta de 1 an, nivelul IgG este de aproximativ 70% din media adultului iar nivelurile IgA, M, D, E, imunoglobuline care nu traverseaz placenta, cresc pn la 30% din nivelul adultului. Valorile de la adult sunt atinse dup cum urmeaz: IgM la 1 an;
13
IgG la 8 ani i IgA la 11 ani. IgAs este sczut sau absent n secreiile salivare i gastrointestinale ale nou-nscutului pna la vrsta de 1 lun (pentru un nou-nscut la termen).20 Nou-nscutul are un rspuns umoral deficient fa de multe antigene, inclusiv cele din vaccinuri. Rspunsul la antigene polizaharidice ca cele ale Haemophylus i Pneumococ este nensemnat pn la aproximativ 2 ani. Cnd apare, rspunsul fa de aceste bacterii este caracteristic i const ntr-o producie prelungit de IgM i sczut de IgG. Totui protecia, cel puin pentru un nou-nscut la termen, este asigurat datorit imunitii pasive (preluate de la mam). Prematurii de grad mare sunt practic neprotejai pn la vrsta de 2-4 luni, deoarece micile cantiti de anticorpi dispar. Cu toate acestea, exist un rspuns i pentru aceti copii, inclusiv la vaccinuri (DTP, Polio). Pe lng transferul de IgG de la mam, imunitatea nou-nscutului mai este asigurat i de factorii imuni din laptele matern (IgAs, leucocite, proteine ale complementului, lizozim, lactoferin), att mpotriva bacteriilor (de exemplu, Pneumococ, Haemophylus, Meningococ) ct i contra viruilor rubeolos sau varicelos.20
CAPITOLUL 2
FACTORI CE CONDIIONEAZ SEPSISUL NEONATAL
A.Factori de risc
Au fost identificai factori de risc pentru sepsis-ul neonatal att la mam ct i la ft.
14
lung. O perioad de laten mai mare de 12h este considerat a fi un factor de risc important pentru sepsisul neonatal.9 b) Corioamniotita Principala complicaie a RPM, n condiiile nedeclanrii travaliului, o reprezint corioamniotita (infecia amniotic) cu consecine grave att pentru mam ct i pentru ft. Semnul major al corioamniotitei este ascensiunea febril (temperatura de peste 38C), n absena altor cauze de febr. Alte semne cu o valoare mai sczut dar care trebuie luate n consideraie ar fi: tahicardia matern i/sau fetal, lichid amniotic tulbure, fetid, sensibilitatea uterin la palpare, leucocitoza matern. Atunci cnd RPM se asociaz cu corioamniotita, incidena sepsisului neonatal crete de 4 ori.20 c) Colonizarea asimptomatic a tractului genital cu Streptococ hemolitic n timpul sarcinii, tractul genital i gastrointestinal al mamei este colonizat n special de streptococ beta hemolitic de grup B (GBS). GBS este responsabil de aproximativ 50000 de infecii pe an la gravide dar numai 1,8 dintre nou-nscui vii sunt infectai9. Un procent de 30% dintre gravide au infecie asimptomatic cu GBS.5 Chimioprofilaxia infeciilor la gravidele cu culturi pozitive pentru GBS a dus la scderea transmiterii GBS nou-nscutului n timpul naterii.9 d) Ali factori de risc materni infeciile n timpul sarcinii, mai ales cele de tract urinar febra (fr o cauz precizat) n timpul travaliului declanarea prematur a travaliului i naterii
2. Factori ce in de nou-nscut
a) prematuritatea (nou-nscut cu vrst gestaional (VG) <37 sptmni i greutatea la natere < 2500g) Incidena RPM asociate cu naterea prematur este de 30%, RPM aflndu-se direct sau indirect la originea declanrii travaliului. 31 Fr ndoial, prematuritatea i greutatea mic la natere sunt factori care contribuie esenial la apariia sepsisului
15
neonatal. Comparativ cu nou-nscuii, prematurii au risc pentru sepsis neonatal de 3 la 10 ori mai mare.5 Acest fapt poate fi explicat prin aceea c un nou-nscut prematur necesit de multe ori proceduri invazive (cateterizare ombilical, ventilaie mecanic) n vederea susinerii funciilor vitale, mai ales, mai ales la prematurii cu VG < 32 de sptmni, care au o inciden nalt a bolii membranelor hialine. b) greutate mic la natere (<1500gr) c) scor APGAR sczut (la 1, APGAR<5) asfixie perinatal d) patologie asociat vrstei de nou-nscut (Anomalii congenitale; Detres respiratorie a nou-nscutului) e) manevre invazive la natere (intubare, cateterizare) f) sexul masculin (cu un risc de 2 ori mai mare ca sexul feminin20)
unei colonizri crescute.20 GBS a ajuns n ultimii ani principala cauz de sepsis neonatal i meningit (n SUA).31 Procentul colonizrii asimptomatice cu GBS a fost estimat la 30%.5 O alt modalitate de transmitere dect cea vertical a GBS este cea nosocomial (prin intermediul personalului medical) existnd date care spun c, n prima zi de la natere, colonizarea cu GBS este de 27,5% n timp ce la externare aceasta ajunge la 65,4%.31 Tabel 2. Etiologia sepsisului neonatal (dup Forfar i Arneil14) Sepsis precoce
E. Coli GBS Staphylococus Aureus Streptococus Pneumoniae Haemophylus Influenzae Neisseria Gonorheae Proteus Ureaplasma Listeria monocytogenes Mycoplasma hominis Clostridium perfringens
Sepsis tardiv
Staphylococus Aureus Streptococus epidermidis Pseudomonas aeruginosa Serratia Streptococi hemolitici Citrobacter Enterobacter Salmonella Enterococi Proteus Clostridium perfringens
Exist 2 forme de sepsis neonatal determinate de GBS: cu debut precoce i debut tardiv. Forma cu debut precoce este asociat cu colonizare matern, prematuritate i ruptur prematur de membrane i are multe manifestri clinice similare sindromului de detres respiratorie al nou-nscutului. Acesta din urm are debut n primele 6h de la natere spre deosebire de sepsisul precoce cu GBS, la care debutul manifestrilor pulmonare este mai tardiv. Evoluia poate fi rapid fatal dac nu exist un tratament adecvat, instituit precoce. Forma cu debut tardiv survine dup prima sptmn de via i are un debut insidios. Transmiterea GBS este nosocomial i implic invariabil meningele.
17
Serotipurile Ia, II i III sunt cel mai frecvent implicate n infeciile cu GBS, iar serotipul III este asociat cu meningit.9 b) Sepsisul neonatal determinat de E. Coli E. Coli este cel mai des ntlnit bacil G(-) n sepsisul cu debut precoce. Acesta determin sepsis i meningit n perioada neonatal i, mpreun cu GBS, acoper 75% din spectrul etiologic al meningitelor neonatale bacteriene. 7 Rata infeciilor cu E. Coli este de aproximativ 1 caz la 2000-3000 de nscui vii.31 n ciuda progreselor nregistrate n domeniul terapiei antimicrobiene, rata mortalitii n infeciile cu E. Coli (menigita produs de E. Coli) rmne ridicat, iar 50% dintre supravieuitori au sechele neurologice importante (hidrocefalie, surditate, orbire, retard mental i de cretere).31 Transmiterea vertical este dovedit de culturile pozitive concomitente ale nounscutului i mamei. S-a dovedit experimental c antigenul capsular K1 este un factor de patogenitate care determin n mod obinuit meningit neonatal n 80% din cazuri cu evoluie nefavorabil.20 c) Sepsisul determinat de Listeria Monocytogenes Listeria monocitogenes (frecvent ntlnit n Spania20) afecteaz att ftul ct i nou-nscutul. n mod obinuit, listerioza survine dup 4 luni de sarcin i este asociat cu natere prematur i suferin acut a nou-nscutului, care moare n primele ore sau zile de la natere. Termenul de granulomatosis infantisepticum a fost utilizat pentru a descrie granuloame i microabcese diseminate n ficatul, splina, plmni i creierul nou-nscutului afectat. Listeria reprezint 5-15% din spectrul etiologic al meningitelor neonatale.31 Exist 2 forme distincte de listerioz: Forma cu debut precoce, caracterizat de prematuritate i o mortalitate neonatal ridicat Forma cu debut tardiv (meningit) n care nou-nscutul se nate la termen iar letalitatea este mai sczut. n producerea meningitei e implicat serotipul IV B.
18
Similitudinea dintre patogenia i tabloul clinic produs de GBS i Listeria este remarcabil. Exist similitudini inclusiv din punct de vedere microbiologic (ambii germeni G(+) i beta hemolitici. Aspectele comune ale formelor de sepsis cauzate de cei 2 germeni include sunt redate n tabelul 3. Tabel 3. Aspecte comune ale sepsisului determinat de GBS i Listeria Monocitogenes (dup Santos i Hill31)
Sensibilitate la Ampicilin Serotipuri multiple Afectare matern caracterizat de: - Infecie vaginal - Status de purttor - Infecie faringian - Avort spontan Afectarea nou-nscutului caracterizat de - Forme cu debut precoce i mortalitate - Forme cu debut tardiv i mortalitate Transmitere vertical dar i orizontal
d) Sepsisul produs de stafilococi Stafilococii reprezint ntre 30-50% din spectrul etiologic al sepsisului cu debut tardiv.20 Stafilococul auriu cu sue meticilino rezistente alturi de stafilococii coagulazonegativi constitue flora Gram (+) cea mai des ntlnit. Din grupa stafilococilor coagulazo-negativi cel mai reprezentativ este Staphylococus epidermidis. Aparatura sofisticat de reanimare neonatal pentru susinerea respiraiei, nutriiei; tehnicile invazive (catetere ombilicale, arteriale, venoase, cateterizarea vezicii urinare) constitue condiii favorizante pentru infectarea nounscutului cu aceast specie de stafilococi. Infeciile localizate (pneumonie, osteomielit, infecii cutanate) sunt mult mai des ntlnite dect infecia sistemic, care reprezint 1% din totalul infeciilor neonatale determinate de stafilococ.31
19
Cei mai muli nou-nscui sunt colonizai de ctre stafilococ pn n ziua a 5-a de via dar, n ciuda ratei nalte de colonizare, procentul infeciilor n aceast perioad este destul de redus (0,3%)31. n schimb, el devine unul dintre agenii etiologici cei mai importani n determinarea sepsisului neonatal tardiv, transmiterea realizndu-se predominant orizontal (personal medical). Cu ani n urm, speciile de stafilococ coagulazo-pozitive erau cele implicate n etiologia sepsisului neonatal tardiv. Recent, s-a constatat o inciden mult crescut a stafilococului coagulazo-negativ, ndeosebi la prematurii de grad nalt.14,26 e) Septicemia cu virus herpetic Herpesul neonatal este produs n majoritatea cazurilor de ctre virusul Herpes Simplex (HSV) de tip 2, transmiterea fcndu-se n momentul trecerii pin filiera pelvigenital a unei mame infectate. Transmiterea transplacentar a HSV de tip 1, dei posibil, este foarte rar. Clinic, manifestrile apar n primele 2-3 sptmni de via i constau din leziuni cutanate (vezicule recurente) i mucoase (keratoconjunctivite) nsoite de afectarea nervoas (encefalit herpetic). Encefalita herpetic se poate produce i n absena leziunilor cutanate (1/3 dintre nou-nscuii infectai)7. Forma diseminat a infeciei herpetice debuteaz mult mai devreme (nc din prima sptmn de via) i asociaz pneumonie, encefalit, hepatit mergnd pn la oc, CID, MODS i exitus, letalitatea depind 50%. 7 Examinarea LCR evideniaz creterea proteinorahiei i pleiocitoz, iar izolarea virusului herpetic este dificil. Mamele infectate n timpul sarcinii au cel mai mare risc de a transmite copilului infecia intrapartum. De aceea, se recomand ca orice parturient cu leziuni genitale suspecte de herpes genital s nasc prin operaie cezarian, chiar dac se prezint cu membrane amniotice rupte.7 f) Sepsisul neonatal cu alte etiologii Ali ageni Gram (-) precum Klebsiella sau Gram (+) streptococi din grupul D (Enterococcus faecalis sau Enterococcus faecium) sau Streptococus bovis i mitis sunt alte bacterii care determin sepsis la nou-nscut. Haemophylus Influenzae a fost identificat ca agent etiologic n sepsisul prematurilor.
20
Rolul anaerobilor (n special Bacteroides fragilis) ca ageni etiologici ai sepsisului neonatal rmne neclar dei au fost raporate cazuri cu culturi pozitive pentru Bacteroides i care s-au soldat cu exitus.20 Germenii anaerobi necesit medii de cultur speciale, ceea ce poate ngreuna cultivarea lor i pozitivarea rezultatelor. n cazul unor culturi negative, dar cu semne care indic sepsisul (descoperite la autopsie), etiologia ar putea fi atribuit anaerobilor. Candida ncepe s devin un agent etiologic important pentru sepsisul cu debut tardiv, reprezentnd cam 3-4% (mai ales la prematurii cu greutate mic la natere) din spectrul etiologic.20
CAPITOLUL 3 PATOGENIE
Sepsisul neonatal este denumirea acceptat pentru infecia sistemic care
debuteaz n primele 30 zile de via. Agentul etiologic se gsete (neobligatoriu) n circulaie i poate fi pus n eviden, situaie care se deosebete de bacteriemia tranzitorie a nou-nscutului care nu se insoete de semne de boal. Sepsisul reprezint rspunsul inflamator sistemic al organismului la o infecie, iar manifestrile clinice sunt o consecin a aciunii citokinelor proinflamatorii eliberate n cantitate excesiv mai degrab dect consecina aciunii directe a germenilor sau produselor lor asupra esuturilor (vezi fig 2). Patogenia sepsisului neonatal este extrem de complex fiind determinat de particularitile agentului etiologic i, mai ales, de lipsa unui rspuns suficient de eficace din partea sistemului imunitar al nou-nscutului (nc insuficient de puternic). Acesta din urm nu stopeaz de la bun nceput infecia dei reuete s dezvolte un proces inflamator generalizat
nou-nscuii dar numai unii dintre ei dezvolt stri de boal. Colonizarea postnatal are loc n urmtorul ritm: 20-25% n prima zi, 60-65% n ziua 3-5. Colonizarea se produce la nivelul pielii, nazofaringelui i rectului.7 Fig. 2. Rspunsul organismului n sepsis (dup Chiotan6)
Trebuie fcut distinia dintre nou-nscutul contaminat (colonizat) i cea de nounscut infectat: nou-nscutul contaminat se caracterizeaz prin culturi bacteriologice pozitive dar cu absena semnelor clinice de boal (culturi prelevate din axul digestiv, cultur nazal, faringian, coprocultura, culturi tegumentare), n timp ce nou-nscutul infectat prezint manifestri clinice de boal, culturi pozitive i prezena unui sindrom biologic inflamator. Transmiterea vertical a infeciei (de la mam la nou-nscut) caracterizeaz sepsisul neonatal cu debut precoce (n primele 7 zile de via), iar cea orizontal pe cel cu debut tardiv (dup ziua a 7-a post-partum). Transmiterea prin minile personalului medical i odat cu manevrele agresive de resuscitare neonatal reprezint cele mai importante modaliti de transmitere orizontal. Nu orice agent etiologic poate determina o infecie cu evoluie septicemic. Pentru germenii cu o foarte bun capacitate antigenic, n msur s determine formarea
22
de anticorpi protectori, evoluia va fi autolimitat, chiar n prezena unor etape de bacteriemie sau chiar metastazare secundar (cazul Salmonella Typhy i Paratyphy).Aceeai observaie este valabil i n cazul germenilor lipsii de capacitate invaziv (cazul Clostridiilor). n condiiile deficienei imune a nou-nscutului, aceti ageni pot determina sepsis, dei n mod obinuit nu fac acest lucru. Aceast deficien imuologic (vezi tabelul 1) const n existena unor cantiti insuficiente de IgM, IgAs i a unor subclase de IgG. Nou-nscutul are doar 50% din nivelul complementului de la adult i e incapabil s activeze calea altern a complementului. Aceasta precum i deficiena Ig conduc la o slab chemotaxie, opsonizare i fagocitoz. Totodat exist o colaborare inadecvat ntre limfocitele T, B i macrofag. Dei exist un numr adecvat de limfocite B, producia de anticorpi e sczut.
Diseminarea septicemic
La apariia diseminrii septicemice a infeciei contribue succesiv: poarta de intrare, focarul septic primar, ptrunderea agenilor patogeni n snge i apariia focarelor septice secundare. Poarta de intrare are valoare de factor patogen primar. Identificarea ei, chiar retroactiv, capt o valoare diagnostic semnificativ deoarece, n funcie de localizarea i de condiiile n care s-a produs infecia, permite orientarea ctre anumii germeni sau n suiri patogenice particulare ale acestora. Focarul septic primar reprezint focarul n care germenii se nmulesc i din care n circulaie se revars periodic. Focarul septic primar reprezint un factor impotant n constituirea unei septicemii prin sediul su i prin raportul obligatoriu al acestuia cu sistemul circulator. Cu ct bogia vascular a esutului din jurul unui focar septic e mai mare cu att pericolul generalizrii sanguine a infeciei crete. Localizrile cele mai frecvente ale focarului septic primar sunt la nivelul venelor i al endocardului. El poate fi legat cu sistemul circulator prin ci venoase, arteriale sau limfatice. Simpla depire de ctre germeni a barierelor de aprare ale nou-nscutului poate s nu aib nici o semnificaie dac acetia nu reuesc s supravieuiasc i s se multiplice suficient pentru a declana etapa urmtoare.
23
Agentul patogen se poate inmuli la nivelul porii de intrare sau poate fi vehiculat la distan, pe cale sanguin sau limfatic. Atunci cnd germenii se dezvolt la nivelul porii de intrare, focarul septic este identic cu poarta de intrare. Uneori, calea infeciei este marcat prin existaa unei limfangite sau adenite septice. Ajuni ntr-un organ sau esut unde se nmulesc, germenii pot da natere unui focar cu potenial septicemic i, cnd un astfel de focar este n legtur cu circulaia general, se pot produce eliberri microbiene din acesta n snge, care se traduc clinic prin frisoane, stare general alterat, febr i, eventual, apariia altor localizri septice. Ptrunderea germenilor n circulaie de la nivelul focarului primar este posibil pe mai multe ci: prin invadarea pereilor micilor vene prinse n focarul inflamator, trombozate la acel nivel sub aciunea direct a germenilor (procese tromboflebitice satelite focarului septic). Toxinele microbiene i produsele de dezintegrare tisular ating peretele venelor apropiate i altereaz endoteliul venos. Leziunea endotelial favorizeaz formarea unui tromb i localizarea germenilor. n tromb, germenii se nmulesc, produc enzime proteolitice care l fragmenteaz iar fragmentele sunt revrsate n snge devenind emboli septici. Embolizarea la distan se produce de obicei n reeaua de distribuie pulmonar. calea arterial este cea de-a doua cale de trecere a germenilor din focarul septic n snge i se realizeaz prin constituirea focarului septic primar la nivelul endocardului valvular. Localizarea germenilor nu se poate produce pe un endocard sntos ci numai n cazul unor leziuni preexistente, congenitale. Localizarea la acest nivel determin endocardite. calea limfatic permite mai rar revrsarea germenilor n snge deoarece pe traiectul ei se interpun obstacole ganglionare care rein germenii. alt modalitate (descris n cazul stafilococilor) ar fi prin intermediul unor macrofage circulante epuizate. Aceste celule nglobeaz germenii n vederea fagocitrii lor, dar nu mai pot duce la bun sfrit liza lor din cauza epuizrii zestrei de lizozomi sau a resurselor energetice necesare. Mobilizate n circulaie, vor muri, elibernd germenii viabili n alte locuri n afara focarului primar.
24
Spre deosebire de bacteriemia simpl, diseminarea este un proces continuu i/sau repetitiv. Aceasta se produce att din focarul primar (care i continu evoluia) ct i din focarele secundare, pe msura formrii lor. Formarea focarelor secundare (metastatice) marcheaz completarea tabloului clinic dar i morfo-funcional al sepsisului. Repartizarea focarelor septice secundare este condiionat, n oarecare msur, de sediul tromboflebitei iniiale. Astfel, localizarea n teritoriul venelor cave va da natere la embolii pulmonare, n timp ce localizarea n pe teritoriul venei porte va determina embolii hepatice. Teritoriul cel mai afectat de ctre metastazele septice este plmnul din cauza reelei de capilare alveolare, un adevrat filtru n calea acestora. Alte localizri ale focarelor secundare sunt pielea, creierul i meningele, ficatul, rinichiul, articulaiile.6 Cu ct focarele secundare sunt mai multe i mai dispersate n organism tabloul clinic este mai pregnant. Dimensiunea consecinelor metabolice i a disfunciilor sistemelor i organelor afectate constitue calea spre eventuale decompensri i evoluii nefericite, spre oc i moarte.
25
sau acidul lipoteichoic al celor Gram (+) iniiaz rspunsul inflamator al organismului n sepsis. Fig. 3. Colaborarea intercelular n sepsis
Fiziopatologic, sepsisul afecteaz practic toate organele, celulele i cile metabolice. Efectele metabolice ale aciunii directe asupra mitocondriei rezult ntr-un consum inadecvat de O2. Deteriorarea progresiv a metabolismului intermediar va conduce la disfuncie organic multipl (MODS). Permeabilitatea capilar difuz crescut este o manifestare sine qua non n sepsis. Transvazarea capilar a albuminei duce la creterea presiunii coloid-osmotice interstiiale i la apariia edemului. Pierderea ncrcturii electrice negative a celulei endoteliale se coreleaz cu edemul interstiial, cu edemul celular miocardic i cu alterarea structurii celulare. Alterarea barierei
26
hematoencefalice e implicat n apariia encefalopatiei din sepsis. Aceast permeabilitate crescut se datoreaz neutrofilelor activate PAF i TNF. Fig. 4. Succesiunea evenimentelor n sepsis (dup Chiotan6)
Endotoxina este cel mai potent stimul pentru eliberarea de ctre macrofagele activate a TNF. Aceasta blocheaz fosforilarea oxidativ i sinteza de ATP. Lipidul A, constituient al endotoxinei, este responsabil pentru cele mai multe din aciunile biologice. mpreun cu o protein hepatic -Lipopolysaccharide-binding-protein-(LBP)- formeaz un complex care se leag de receptorii CD14 exprimai de macrofagele (Mf) activate. Pentru a contrabalansa aciunea proinflamatorie a LBP, n granulaiile azurofile ale neutrofilelor exist o protein similar ca structur cu LBP i anume Bacterial permeability-increasing protein (BPI) care limiteaz producia de citokine. BPI ajut la meninerea sub control a procesului inflamator prin blocarea endotoxinei i inhibarea, competitiv, a aciunii LBP.37 Pe lng rolul inductor n procesul inflamator, endotoxina se pare c induce expresia unor gene implicate n apoptoz.37
27
Diverse citokine circulante (mediatori peptidici) i lipide bioactive (mediatori lipidici), eliberate sub aciunea endotoxinelor, mediaz direct citotoxicitatea, controlul rspunsului inflamator i regleaz expresia genelor-cheie (vezi fig 5). Fig. 5. Reglarea rspunsului inflamator n sepsis (dup Piper i Sibald 28)
Mediatorii peptidici din sepsis Creterea nivelului TNF este asociat cu apariia semnelor clinice ale sepsisului (febr, tahicardie) i a nivelelor crescute de ACTH i Adrenalin. Producia de TNF i aspectele clinice determinate de acesta n cadrul sepsisului sunt influenate genetic.37 n afar de TNF, IL1 a fost intens studiat pentru ntelegerea patogeniei sepsisului. Aceasta mediaz aa-numitul autocanibalism septic datorit unui rol de factor inductor al proteolizei. IL1 (alturi de IL6) induce sinteza hepatic a proteinelor de faz acut. Datorit propietilor de pirogen endogen, IL1 altereaz intervenia centrului hipotalamic al termoreglrii n homeostazia termic. Nivelul sczut de nivelul sczut de IL1 i scderea produciei de ctre monocite s-a dovedit a fi de un prognostic prost n sepsis.37 Mediatorii lipidici
28
Pe lng mediatorii peptidici (IL1, TNF), n sepsis intervin i mediatori lipidici (derivai din fosfolipidele membranare). Fosfolipaza A (PLA) este o enzim cheie n producia acestor mediatori. n urma hidrolizei fosfolipidelor membranare rezult acidul arahidonic care poate urma 2 ci de metabolizare: calea ciclooxigenazei i cea a lipooxigenazei rezultnd mediatorii eicosanoizi (prostaglandinele, tromboxanii respectiv leucotrienele) (vezi fig. 6) Fig. 6. Mediatorii lipidici derivai din fosfolipide membranare
Tromboxanii rezultai n urma activrii plachetare dein un rol semnificativ proinflamator, datorat stimulrii chemotaxiei i aderenei leucocitelor, iar leucotrina B 4 (LTB4) produs de Mf, reprezint un mediator chemotactic pentru neutrofile. Atunci cnd acestea se activeaz, este stimulat producia i eliberarea suplimentar (din neutrofile) a LTB4 eveniment care amplific raspunsul inflamator iniial. Tot sub aciunea PLA2 se obine i facorul de agregare plachetar (PAF). Apariia lui precoce reprezint un mecanism primordial pentru cascada inflamatorie. Ali mediatori din sepsis
29
Radicalii de oxigen i oxidul nitric (NO) se pare c ar determina multe din aciunile nocive mpotriva propriului organism. Sintetaza oxidului nitric produce NO care reacioneaz cu anionul superoxid genernd peroxinitritul (ONOO), implicat ntr-o varietate de reacii oxidative. Peroxinitritul interfer aciunea protein-kinazelor n reacia de fosforilare proteic. NO-sintetaza are 2 izoforme: o form constitutiv (reglat de Ca+2 i Calmodulin) i o form citokin-indus. Ultima este rspunztoare de producia excesiv de NO n faza hiperdinamic a ocului septic, caracterizat de vasoplegie i rezisten vascular sistemic sczut.37
Patogenia ocului septic este prezentat n capitolul Complicaii.
Simptome
Letargie
Semne
Febr sau hipotermie
30
Refuz al alimentaiei Copilul nu arat bine Apnee Detres respiratorie Paloare Transpiraii profuze Cianoz Meteorism abdominal Vrsturi Icter Purpur, peteii Sngerri la locul punciilor Iritabilitate Convulsii
TRC crescut Hepatomegalie Splenomegalie Bombare a fontanelei Reflexe anormale Intoleran la glucoz Acidoz persistent Dureri articulare i osoase
31
Sepsisul tardiv cu stafilococi coagulazo-negativi apare mai frecvent la prematurii plurispitalizai. Simptomatologia este subtil i necaracteristic i const din crize de apnee, bradicardie, instabilitate termic, meteorism abdominal, ipt slab, hipotonie muscular. n stadiul urmtor, de oc septic, se adaug tulburri de perfuzie tisular cu cianoz i rcirea extremitilor, timp de recolorare capilar ntrziat, puls rapid i slab, hipotensiune arterial. Intervenia terapeutic poate fi ineficient i atunci se deruleaz rapid tabloul ocului refractar i sindromul disfunciei organice multiple. Dei, n acest stadiu, tabloul clinic este foarte sugestiv pentru diagnostic, mortalitatea este foarte mare. Astfel nou-nscutul prezint semne de suferin cerebral acut (com, convulsii), icter, oligurie, hepatomegalie, detres respiratorie de tip adult, tulburri de hemostaz prin trombocitopenie sau activarea coagulrii intravasculare diseminate. Semnele clasice de meningit (com, convulsii, opistotonus, hipertermie) sunt semne clinice tardive i ele se adaug sindromului de disfuncie organic multipl.7 Creterea frecvenei respiratorii (FR) -tahipneea- peste valorile normale (FR = 5060 de respiraii pe minut) este prima modalitate de adaptare atunci cnd debitul ventilator (DV) este inadecvat pentru asigurarea unei oxigenri i/sau ventilaii corespunztoare. Cealalt posibilitate adaptativ, i anume creterea volumului curent (VC), este valabil doar dac plmnul este normal. n sepsisul neonatal, tahipneea se produce i ca un efort de compensare a acidozei metabolice asociate acestuia, prin realizarea alcalozei respiratorii. Detresa respiratorie apre la > 90% dintre nou-nscuii cu sepsis i se caracterizeaz printr-un efort respirator crescut.29 Gravitatea se apreciaz n funcie de mai muli parametrii: tiraj, geamt expirator, utilizare a musculaturii accesorii i bti de aripioare nazale. Tirajul apare frecvent la nou-nscuii i sugarii cu detres respiratorie i poate fi supracostal, subcostal sau inercostal Amploarea sa este n strns legtur cu efortul respirator. Geamtul expirator apare n mod caracteristic la aceast grup de vrst. Este produs de expirul cu glota nchis prin care nou-nscutul ncearc s creasc presiunea din cile respiratorii pentru meninerea spaiului aerian alveolar. Gradul de utilizare a musculaturii inspiratorii accesorii (muchii sternocleidomastoidian i pielos al gtului este de asemenea proporional cu importana detresei. Contracia lor determin
32
micarea de piston a capului, ceea ce i scade, ntr-o oarecare msur, din eficien. Detresa respiratorie poate fi diminuat sau absent atunci cnd copilul ncepe s oboseasc i nu mai poate susine efortul respirator sau depresia centrilor respiratori (com, edem cerebral) mpiedic realizarea unui efort respirator adecvat. n aceste situaii se impune evaluarea eficienei respiraiei att clinic, prin auscultaie (pentru aprecierea murmurului vezicular), ct i paraclinic,prin pulsoximetrie. Auscultaia toracic poate da informaii foarte utile despre cantitatea de aer care ptrunde n plmni. Un torace silenios este un semn extrem de ngrijortor. De asemenea, observarea expansiunilor toracice sau abdominale reprezint o modalitate util penru aprecierea ventilaiei. Tahicardia (alur ventricular > 140) trebuie apreciat n context clinic deoarece poate fi determinat de febr, anxietate, agitaie, plns, hipoxemie (la copilul mai mare), anemie, oc. Spre deosebire de sugar i copilul mare, la care hipoxemia induce tahicardie, la nou-nscut aceasta induce direct bradicardie (alur ventricular < 85).8 Pulsul slab perceput la arterele centrale (palpat la arterele femural, axilar, carotid) este un semn de oc avansat, iar absena acestuia nseamn absena circulaiei i este abordat ca stop cardiac. Timpul de reumplere capilar se apreciaz corect doar la un pacient normotermic, aflat la o temperatur anbiental de comfort. Se face presiune timp de 5 la nivelul patului unghial sau a pulpei degetului, iar dup ncetarea presiunii recolorarea trebuie s apar n 2. Dac depete aceast valoare semnificaia este de hipoperfuzie periferic. Msurarea tensiunii arteriale nu este pe primul plan la copil deoarece scderea tensiunii arteriale este o modificare tardiv, ce denot decompensarea ocului. Valorile minime normale ale tensiunii arteriale sistolice la nou-nscut sunt de 60 mm Hg.8
33
n afara infeciei bacteriene sistemice, descris pn acum, infecia neonatal se poate prezenta sub form localizat, situaie n care examenul clinic poate decela o simptomatologie sugestiv.
Meningita bacterian
Meningita bacterian la nou-nscut este asociat n majoritatea cazurilor cu sepsisul neonatal. 30-35% dintre nou-nscuii cu sepsis au localizare meningeal a infeciei (meningit purulent)7. Incidena meningitei bacteriene izolate este de circa 0,20,4/1000 de nscui vii31. Bacteriile care determin meningita neonatal sunt aceleai cu cele regsite la sepsisul neonatal: Streptococul beta-hemolitic de grup B, (serotipul III) i E. coli fiind prezente n 75% cazuri.7 Urmtorul agent etiologic, ca frecven, este Listeria monocitogenes.7 Majoritatea cazurilor de meningit neonatal iau natere prin bacteriemie. Rspndirea prin contiguitate de la un focar de infecie este rar. Dei exist peste100 de tipuri K de E.coli, tipul K1 este responsabil de peste 70% din cazurile de meningit cu E.coli.7 Majoritatea tulpinilor patogene de E.coli conin att antigen capsular K1 ct i adezine S, acestea favoriznd aderena germenilor de celulele epiteliale din plexurile coroide i ventriculii cerebrali, ca i de endoteliul vascular. Polizaharidele capsulare permi evitarea mecanismelelor de clearance bacterian ale gazdei. Lipopolizaharidele aflate pe suprafaa extern a membranei E.coli (endoxina) iniiaz o intens reacie inflamatorie cu eliberare de mediatori chimici (TNF interleukine, factori de activare plachetar, leucotriene). Acestea altereaz permeabilitatea vascular i rezult edem cerebral vasogenic. Se adaug edemul cerebral citotoxic favorizat de activarea leucocitelor polimorfonucleare. Hipoperfuzia cerebral (ischemia) determinat de edemul cerebral i de hipotensiunea sistemic duce la leziuni neuronale focale ce pot fi ireversibile. Modificrile anatomo-patologice cerebrale sunt similare, indiferent de agentul bacterian i constau n exudat purulent pe meninge i suprafeele ependimare ale ventriculilor.
34
Rspunsul inflamator al meningelui la nou nscut este similar celui de la adult, dar, n evoluie, hidrocefalia este mult mai frecvent (aproximativ 50% dintre cazurile necropsiate). Ventriculita este prezent n 75% dintre cazuri. 7 Se adaug grade variate de leziuni ale vaselor intracraniene, constnd n flebit, tromboflebit, arterit. Din punct de vedere clinic, semnele i simptomele infeciei SNC nu pot fi distinse de cele ale infeciei generalizate. Cel mai frecvent, nou-nscutul prezint somnolen, refuzul alimentaiei, convulsii, bombarea fontanelei i tulburri de termoreglare. La acestea se asociaz adesea detres respiratorie, vrsturi, diaree, distensie abdominal, precum i semne de oc septic (colaps, hipotensiune sistemic, oligoanurie). Puncia lombar este indispensabil pentru diagnostic. Interpretarea valorilor parametrilor LCR la nou nscut poate fi dificil deoarece valorile normale ale constituienilor LCR la nou nscuii cu greutate sub 1500g sunt mai mari dect cele ale nou nscutului la termen. Pleiocitoza, numrul crescut de polimorfonucleare din LCR, hiperproteinorahia i hipoglicorahia sunt caracteristice n meningita bacterian neonatal. Frotiul din LCR trebuie examinat cu atenie. Sunt obligatorii, alturi de celelalte investigaii diagnostice (culturile din LCR, hemoculturile, uroculturile. Leatalitatea prin meningit neonatal este considerabil, fiind de 15-50%. 26 Aceasta variaz n funcie de agentul etiologic i de locul unde se face raportarea. Complicaiile acute includ hidrocefalia comunicant i necomunicant, abcesul cerebral (prezent n 70% dintre meningitele cu Citrobacter7) i ventriculita. Sechelele imediate i la distan sunt frecvente: 30-50% din supravieuitori au probleme neurologice diverse, pe termen lung aparnd dificulti de percepie i de invare. 26 Recurena meningitei bacteriene neonatale se nregistraz la aproape 10% cazuri.7
Enterita neonatal
35
Enteritele grave neonatale au ca ageni etiologici E.coli enteropatogen i enterotoxigen dar frecvent fi datorate rotavirusurilor. Shigella este un alt agent etiologic clasic al diareilor neonatale, ca i Salmonella, Campilobacter i Yersinia. Nou-nscuii prezint diaree apoas i sindrom grav de deshidratare (> 10%). n orice secie n care au aprut cazuri de enterit se va urmri probabilitatea transmiterii orizontale a infeciei, prin minile personalului. Diferenierea rapid ntre germenii enterotoxigeni i enteroinvazivi se va face prin coprocitogram.7 Izolarea copiilor bolnavi este obligatorie i se impun msuri epidemiologice drastice, sepsisul avnd punct de plecare infecia enteral constituind o eventualitate sever i frecvent n condiiile maternitilor din ara noastr.
36
braului, care imit paralizia de plex brahial. Sunt posibile afectri articulare multiple concomitente. Primul examen radiologic nu sugereaz diagnosticul, eventual obiectiveaz o deprtare a periostului de os i tumefacia prilor moi. Puncia articular este foarte util i obligatorie pentru izolarea germenului, ns examenul ecografic sau CT al articulaiei identific mai bine leziunile osoase precoce.
37
investigat prin culturi endocervicale nainte de natere, tratamentul parturientelor infectate fiind cea mai bun metod profilactic pentru infecia nou nscutului. Oftalmia gonococic devine aparent n primele 5 zile de via, este bilateral i poate conduce la cheratit i orbire. Cea mai des ntlnit etiologie este reprezentat de Chlamidia, dar cel mai temut este Pseudomonas aeruginosa, datorit endoftalmiei necrozante pe care o determin. Conjunctivita cu Chlamidia atrage atenia la 2-3 sptmni postpartum, prin edemul important al pleoapelor i secreia purulent abundent. Culturile i examenul frotiului din secreia conjunctival, colorate Giemsa sau cu albastru de metilen, sunt obligatorii.
38
n sepsis, diagnosticul de laborator este dominat de examenul bacteriologic care urmrete identificarea germenului cauzal i sensibilitatea acestuia la antibiotice. a) Hemocultura pozitiv autentific bacteriemia definitorie pentru susinerea diagnosticului va fi recoltat din venele periferice sau din cateter venos central, cantitatea de snge necesar fiind de, minim, 1 mm3. Hemoculturile negative nu infirm diagnosticul de sepsis, acesta putnd fi susinut cu ajutorul altor investigaii (vezi cap Diagnostic pozitiv i diferenial). b) Urocultura: se folosete mai rar n diagnosticul sepsisul neonatal. Ca i cultura din LCR, evideniaz bacteriemia, tiut fiind faptul c, la nou-nscut, infectarea tractului urinar sau a meningelui se face pe cale hematogen.7 c) Cultura din lichidul cefalorahidian este preferabil s se execute nainte de iniierea tratamentului cu antibiotice. Puncia lombar, necesar prelevrii LCR se realizeaz este indicat dac nou-nscutul este simptomatic i trebuie evitat dac este instabil din punct de vedere clinic. d) Coprocultura devine util n momentul n care evideniaz ageni diferii de flora saprofit. e) Alte culturi realizate din diverse produse patologice (puroi, secreii conjunctivale, aspirat traheal) pot fi utile cnd sunt obinute de la un nou-nscut suspectat de sepsis, dar de cele mai multe acestea nu identific dect flora saprofit, motiv pentru care au o indicaie limitat. Metodele clasice ale laboratorului de bacteriologie furnizeaz, ns, rezultatele dup un interval inacceptabil de lung n comparaie cu viteza de desfurare a proceselor fiziopatologice din sepsis. n plus, au o sensibilitate redus privind diferenierea de flora ubicuitar. Metodele moderne de bacteriologie nltur aceste neajunsuri fiind rapide, sensibile i specifice. Exist metode imunologice i metode de tipare molecular (cu endonucleoz de restricie) ce permit identificarea antigenelor bacteriene. Dintre metodele imunologice merit amintite contraimunoelectroforeza i latexaglutinarea care folosesc ca produse biologice serul, urina, i lichidul amniotic. Pentru germenii Gram(-) nu exist astfel de metode cu excepia celor pentru Haemophylus Influenzae (tip B) i E. Coli (cu antigen capsular tip K1)7.
2. Hemograma
39
Este esenial pentru confirmarea diagnosticului de sepsis. Hemograma normal la nou-nscut este prezentat n tabelul 5. Tabel 5. Valorile normale ale hemogramei la nou-nscut (modificat dup Anca I.2) Parametru
Hematii (106/mm3) Hemoglobin (g/dl) Hematocrit (%) Reticulocite () Leucocite (10 / mm ) PMN nesegmentate (%) PMN segmentate (%) Raport I/T Limfocite (%) Monocite (%) Trombocite (10 / mm ) VEM (fL) CHEM (g/dl) HEM (pg/dl)
3 3 3 3
Valoare
5,2 - 5,6 17 - 20 44 - 64 20 - 60 14 - 20 9 55 - 60 < 0,2 30 5-6 100 - 300 100 - 120 34 - 35 34 - 40
Un numr de leucocite mai mic de 5000/mm3 (leucopenie) cu un numr total de neutrofile mai mic de 1000/mm3 (neutropenie) i devierea la stnga a formulei leucocitare cu apariia de elemente imature (imature/total>0,2) sunt considerate sugestive, i pot fi interpretate ca semn de infecie la nou-nscut.7 Trombocitopenia (nr. de trombocite < 100000/mm3) apare n contextul sindromului de coagulare intravascular diseminat (CID) i se asociaz cu modificri ale coagulrii (PDF i timp Quick crescute).
40
5. Monitorizarea respiratorie
Disfuncia respiratorie este cel mai bine reflectat prin utilizarea raportului paO2/FiO2 (presiunea arterial a oxigenului/fracia inspiratorie a oxigenului) i permite urmrirea tratamentului indiferent de metoda terapeutic folosit pentru combaterea hipoxemiei. Un raport mai mic de 280 pune problema instituirii ventilaiei mecanice. Determinarea PaO2 se face pe baza gazelor sanguine (preferabil obinute prin analiza sngelui arterial). Disfuncia respiratorie este un determinant important al hipoxiei tisulare (alturi de disfuncia cardiovascular). Aprecierea hipoxiei tisulare se face prin msurarea lactacidemiei sau, mai simplu, printr-o metod neinvaziv i anume pulsoximetria. Pulsoximetria este o metod neinvaziv, bazat pe principiul spectrofotometriei de transmisie, de evaluare a saturaiei n O2 a hemoglobinei (Hb). Datorit utilitii sale n diagnostic a fost supranumit a 5-a metod de examinare clinic. De obicei, determinarea se face la nivelul policelui. Gradul saturaiei n O 2 (SpO2) este exprimat ca raportul dintre Hb oxigenat i cea total (Hb oxigenat + redus), valorile normale fiind ntre 96 i 100%. n general exist o corelaie satisfctoare ntre SpO2 i oximetria arterial determinat direct (SaO2), determinarea fiind cu pn la 3% mai mic dect aceasta. 29 Concordana se menine pn la valori de 70%, dac tensiunea arterial sistolic este mai mare de 30 mm Hg (funcionalitatea aparatului este dependent de decelarea undei pulsatile) i pn la valori ale Hb totale de 2-3 g/dl (n absena hipoxemiei). Factorii care afecteaz acurateea determinrii sunt prezentai n tabelul 6. Tabel 6. Cauze ce compromit rezultatele pulsoximetriei (modificat dup Predescu29)
Diminuare/absen a undei pulsatile Hipoxemie sever (PaO2 < 60 mmHg) Anemie sever (Hb < 3 g/dl) Pigmentri excesive (bilirubin)
Gazele sanguine (O2, CO2) din sngele arterial reprezint o modalitate invaziv de apreciere a funciei respiratorii, respectiv a schimbului gazos pulmonar. Determinarea direct a acestor gaze se impune n funcie de evoluie i de manevrele terapeutice
41
efectuate. Oxigenarea sngelui arterial este evaluat cu ajutorul presiunii pariale a O 2 (PaO2) i a saturaiei O2 (SaO2). Fa de valorile normale (PaO 2 = 65 - 76 mm Hg; SaO 2 > 96%16), la nou-nscuii cu insuficien respiratorie apar scderi dramatice ale oxigenrii sngelui arterial: PaO2 < 60 mm Hg i SaO2 < 55%. Eficiena eliminrii CO2 i gsete expresie n valoarea presiunii pariale a CO2 din sngele arterial (care n condiii normale este de 36 - 38 mm Hg16). Radiografia toracic nu furnizeaz elemente specifice, afectarea pulmonar din sepsis fiind asemnatoare cu cea din alte boli. Se poate evidenia imaginea unei condensri pneumonice, atelectazii lobare sau semnele edemului interstiial/alveolar (plmn vtuit). Este util pentru evidenierea evoluiei imaginii radiologice a patologiei pulmonare, a eventualelor complicaii (revrsate pleurale, barotraum) i a poziionrii corecte a sondei de intubaie sau a cateterelor. Monitorizarea parametrilor mecanici ai funciei ventilatorii se impune la nounscuii ventilai mecanic. Exist parametrii presionali (presiune inspiratorie maximal, medie i la sfritul inspirului sau cea de la sfritul expirului) i volumetrici (volumul curent tidal volum- i minut-volumul expirator). Monitorizarea valorii presiunii de la sfritul expirului este util i obligatorie n cazul metodelor terapeutice bazate pe folosirea presiunii pozitive la sfritul expirului. Concentraia de O2 n aerul inspirat (FiO2) este necesar a fi urmrit pentru a evita folosirea unor concentraii prea mari de O2 cu efecte ulterioare nocive.
5. Monitorizarea hemodinamic
Presupune procedee invazive si non-invazive de evaluare si monitorizare. Deoarece nu exist o variabil care s ia in calcul multiplele aspecte ale disfunciei cardiovasculare, s-a apelat la o variabil compus: presiunea ajustat alurii ventriculare (pressure adjusted heart rate-PAR). PAR se calculeaz (vezi formula) ca raport ntre alura ventricular (HR) i presiunea arterial medie (mean arterial pressure-MAP) multiplicat cu presiunea venoas central (central venous pressure-CVP)23. PAR = HR (CVP / MAP) PAR presupune existena unei linii venoase centrale i poate evalua modul prin care hipotensiunea rspunde la tratamentul cu fluide i ageni vasoactivi.23
42
Valoare (n mmHg)
100/60 75
Electrocardiograma trebuie efectuat datorit faptului c hipoxemia poate induce, mpreun cu hipercapnia, tulburri de ritm. Tensiunea arterial medie sngernd (TAMS) constituie un parametru invaziv care furnizez valorile exacte ale tensiunii arteriale i faciliteaz urmrirea continu a acetora. Alt avantaj al aceste metode const n prelevarea de snge arterial pentru gazometrie i evaluarea echilibruluiacido-bazic. Presiunea arterial pulmonar blocat este monitorizat cu ajutorul cateterului Swan-Ganz i pe baza acesteia se poate conduce corect terapia de resuscitare volemic. Tabel 8. Monitorizarea hemodinamic (dup Lazar J.22) Metod
Cateterizare
Utilitate
Monitorizare hemodinamic a presiunii cardiace i a debitului cardiac Studiul mrimii i
Avantaje
Monitorizare hemodinamic continu Portabil
Dezavantaje
Invaziv; erori n interpretare; efectul benefic n clinic nu a fost nc stabilit Imagini limitate d.p.d.v.
Ecocardiografie
43
funciei ventriculare i a debitului cardiac Studiul mrimii i funciei ventriculare i a debitului cardiac Portabil; excelent calitate a imaginii
tehnic la majoritatea pacienilor Semiinvaziv; creeaz probleme n bolile esofagiene i bolile respiratorii neasistate ventilator Necesit produse speciale radiofarmaceutice; portabilitate limitat;
Angiografie cu radionuclizi
44
precocitatea instituirii unui tratament corect, nainte de apariia unor accidente grave sau de constituirea unor metastaze septice. Diagnosticul se susine pe criterii clinice i de laborator (modificrile hemogramei, markerii ce probeaz sindromul inflamator sistemic i, neobligatoriu, hemoculturile pozitive). Suspiciunea pentru sepsis trebuie ridicat n momentul n care apar manifestri ca cele de mai jos: dificultate sau dezinteres n alimentare febr/hipotermie respiraie neobinuit sau dificil modificri ale coloraiei tegumentelor nou-nscutul e mult prea linitit sau din contr plnge excesiv de mult plnsul este cvasiconstant modificri ale tonusului muscular (crescut sau sczut) tahicardie/bradicardie bombarea fontanelei.
Aceste semne i simptome nu nseamn neaprat c nou-nscutul are sepsis, dar ele impun efectuarea unor investigaii pentru evaluarea lui. n ce privete investigaiile de laborator exist o serie de teste foarte utile pentru diagnosticul rapid al sepsisului neonatal. Acestea sunt14: a) Leucocite totale (< 5000/mm3) b) Neutrofile imature/totale >0,2 c) VSH la 1h 15mm d) Proteina C reactiv > 2 mg/dl e) Hemocultur pozitiv (sau alt cultur central -urocultura, cultura LCR) Dac 2 dintre teste sunt pozitive senzitivitatea este de 83% iar valoarea predictiv de 88% iar dac 3 sunt pozitive senzitivitatea e de 94% i valoarea predictiv de 97%.14 Un scor hematologic (vezi tabel 9) pentru diagnosticul sepsisului neonatal utilizeaz ca parametrii: numrul de leucocite i trombocite, formula leucocitar i morfologia PMN.
45
Manifestare
<5 > 25 la natere > 30 la 12 - 24 h > 21 dup 2 zile
Scor
1
PMN totale
2 1 1 1 1 1
Trombocite (103/mm3) < 150 Obs: nr. leucocitelor totale este fie < 5x103/mm3, fie > 21x103/mm3;
Interpretare: scor minim = 0 scor maxim =8 scor 2 indic sepsis improbabil scor = 3 indic sepsis posibil scor 5 indic sepsis foarte probabil
-congenitale: malformaii -dobndite: miocardit Afeciuni metabolice: -hipoglicemia -insuficien corticosuprarenalian -acidoz metabolic, respiratorie -dereglri ale ciclului ureei. Afeciuni neurologice: hemoragia intracranian. Afeciuni hematologice: -purpura fulminans a nou-nscutului -anemie sever.
47
A. Tratamentul profilactic
Se adreseaz streptococului beta-hemolitic (GBS) deoarece acesta continu s fie o cauz major de morbiditate i mortalitate la nou-nscui. Administrarea intrapartum a antibioticelor se pare c previne apariia mbolnvirilor la nou-nscui. 9 Cteva strategii preventive bazate pe aceast observaie au fost dezvoltate de CDCP (Center for Disease Control and Prevention), AAP (American Academy of Pediatrics) i ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists). Acetia au recomandat n special n special 2 strategii de prevenie.9 Prima strategie recomand ca toate gravidele aflate n sptmna 35-37 de gestaie s fie supuse unui test screening constnd n culturi pentru depistarea GBS prelevate de la nivelul vaginului i rectului. Chimioprofilaxia intrapartum (Penicilin sau Ampicilin) ar trebui administrat tuturor gravidelor purttoare de GBS. Dac, din diverse motive, rezultatul culturilor nu sunt cunoscute la momentul naterii administrarea antibioticelor se face doar n prezena factorilor de risc. Cea de-a doua se refer la posibilitatea preveniei sepsisului neonatal cu debut tardiv (nosocomial) la nou nscuii prematuri. Se pare c administrarea de IgG intravenoas (cunoscndu-se nivelul sczut al acesteia la prematuri) reduce riscul de infecie nosocomial i reduce durata spitalizrii.
B. Tratamentul curativ
1. Msuri generale igieno-dietetice
a) Msurile de igien obligatorii n cazul unui nou-nscut cu sepsis sunt asigurarea neutralitatii termice, a igienei corporale i a lenjeriei i o manipulare minim pentru diminuarea consumului de oxigen i pentru scderea transmiterii orizontale. b) Bilanul hidric este necesar de apreciat zilnic, uneori mai des, n vederea unei terapii volemice corecte. Pornind de la evaluarea intrrilor i ieirilor, se impune monitorizarea diurezei orare. La nou-nscuii cu debit urinar sczut i instabilitate hemodinamic, bilanul hidric se monitorizeaz mai eficient cu ajutorul parametrilor furnizai de cateterul pulmonar. La pacienii cu o stare grav, care necesitsuport ventilator i multe zile de ventilaie mecanic, monitorizarea bilanului hidric pe baza presiunii venoase centrale nu are nici o valoare.
48
c) Alimentaia nou-nscutului cu sepsis se face n funcie de gravitatea strii generale. n principiu, orice nou-nscut, indiferent de greutate, va fi pus la sn dac poate s sug. Prematurii cu greutate foarte mic la natere (care asociaz frecvent sepsis neonatal) vor primi alturi de laptele de mam, suplimente din formule destinate special acestor vrste, pentru a se obine un ritm de cretere identic cu cel din viaa intrauterin (coninut mai ridicat n proteine dact formulele de start 1,8 - 2,4 g/100ml; hidraii de carbon sunt reprezentai de lactoz n proporie de 50% i polimeri de glucoz, iar grsimile sunt reprezentate de trigliceride cu lan mediu n proporie de 50%)7. Exist numeroase formule pentru prematuri: Alprem (Nestle), Humana-Pre (Humana), Preaptamil cu Milupan (Milupa), Nutrilon Premium (Nutricia), Similac Special Care24 (Abbott-Ross). Formulele speciale delactozate sunt recomandate nou-nscutului i sugarului care prezint intoleran la lactoz, cel mai frecvent secundar unei infeciei digestive (sindrom postenterit). Exist formule din lapte de vac i formule din soia, ultimele nefiind recomandate la prematuri i nou-nscui la termen datorit cantitii ridicate de fitai (ce predispun la hipofosfatemie), cantiti inadecvate de vitamine pentru aceast vrst i ritmului de cretere inadecvat.7 Formulele din lapte de vac au ca surs de proteine laptele de vac modificat, glucidele sunt reprezentate de polimeri de glucoz, detrinmaltoz i amidon, lactoza lipsete iar lipidele au, fie surs vegetal exclusiv (soia, nuc de cocos, ulei de porumb), fie surs mixt (vegetal sau animal). Formulele delactozate utilizate, avnd ca surs laptele de vac sunt Alfare, AL cele avnd drept surs soia: Alsoy (Nestle), Isomil (Abbott-Ross). Dac starea general nu este foarte grav se folosete drept cale de administrare calea enteral care este calea fiziologic cu numeroase avantaje psihologice, tehnice i mai ales nutriionale. Alimentaia parenteral trebuie s rmn o procedur de excepie. n situaiile speciale, cnd reflexul de deglutiie este abolit (com) sau la prematurii cu greutate foarte mic la natere, se poate recurge la tehnici speciale pentru meninerea cii digestive n circuitul aportului nutriional precum gavajul (sonda
110
49
nazogastric). Gavajul este metoda curent de administrare a formulelor dar, imediat ce alimentaia pe cale oral se poate relua, se va renuna la aceast metod. Nutriia parenteral const n utilizarea cii venoase pentru asigurarea aportului de substane nutritive n situaii n care calea digestiv este imposibil de utilizat (cazuri de diaree nespecific asociate cu malabsorbie i malnutriie sever). Abordarea cii venoase se face prin dou variante: pe vene periferice (procedeu mai simplu i cu mai puine complicaii) sau pe vene centrale (venele cave) care permit perfuzarea unor soluii hiperosmolare ntr-un volum mic. Dezavantajul major al acestei metoda este acela al unor complicaii infecioase severe. Indiferent de modalitatea prin care nou-nscutul este alimentat, trebuie s i se asigure necesarul de principii conform tabelului 10. Tabel 10. Necesarul de principii nutritive la nou-nscut (dup Ciofu7)
Aport caloric total 165 - 180 kcal/kg/zi Proteine 3,2 - 4 g/kg/zi (10% din calorii) Glucide 12g/kg/zi (40 - 50% din calorii) Lipide 3,5 - 6g/kg/zi (35 - 40% din calorii) Na+ 2,5 mmol/100kcal K+ 2,5 mmol/100kcal Ca2+ 50 mg/100kcal (400 - 600 mg/zi) P 160 mg/zi Mg2+ 60 mg/zi Na=sodiu; K=potasiu; Ca=calciu; P=fosfai; Mg=magneziu;
50
b) Meninerea volemiei Expansiunea rapid a volumului intravascular este necesar pentru creterea debitului cardiac, restabilirea presiunii arteriale i mbuntirea perfuziei periferice n special n cazurile de oc septic. Necesarul de lichide poate fi foarte ridicat datorit vasodilataiei periferice i permeabilitii capilare crescute, ajungnd la 10-20 ml/kg n primele 10 minute.4 Administratea de lichide se poate se poate repeta, la nevoie, acest lucru fiind stabilit n urma examinrii clinice, cuantificrii diurezei i eventual prin tehnici de monitorizare invazive (pentru presiunea venoas central). Se folosesc albumin (pentru meninerea presiunii oncotice), mas eritrocitar sau snge integral pentru ameliorarea transportului de O2 i pentru prevenirea coagulrii intravasculare diseminate (CID). c) Meninerea echilibrului acido-bazic Corectarea tulburrilor acidobazice ( cel mai frecvent acidoz metabolic) pemite o funcionalitate celular mai bun, scderea rezistenei vasculare pulmonare i mbuntirea performanei miocardului. Acidoza se poate corecta doar prin instituirea ventilaiei asistate i administrarea de fluide. n cazuri severe se folosete bicarbonat de Na n bolus cu administrare lent 1-2 mEq/kg. La prematuri se folosesc soluii de 0,5 mEq/ml pentru prevenirea schimbrii osmolaritii i hemoragiei intraventriculare. Dac acidoza metabolic persist, bicarbonatul se administreaz n perfuzie. Principala reacie advers la bicarbonat este creterea osmolaritii serice, de aceea administrarea acestuia trebuie fcut cu precauie.
3. Tratamentul etiologic
a) Tratamentul antimicrobian Va fi nceput imediat dup recoltarea culturilor, n prezena unei suspiciuni clinice la care se adaug prezena reactanilor de faz acut. Tratamentul cu antibiotice i chimioterapice se desfoar dup cteva principii (vezi tabelul 11). Tabel 11. Principii ale tratamentului etiologic (dup Gavril i Pscariu15)
alegerea potrivit a acestuia
51
alegerea cii de administrare conducerea acestui tratament durata tratamentului combaterea efectelor secundare
n etapa iniial, el este empiric i acoper spectrul antibacterian al celor mai comuni germeni pentru aceast vrst. Se opteaz, mai ales pentru sepsisul precoce, pentru asocierea de Ampicilin + Aminoglicozid. Alternativa la aceast schem este o cefalosporin de generaia a III-a (Cefotaxim) vezi mai jos-. Aceast etap iniial este acceptat doar pn la obinerea antibiogramei, apoi se ajusteaz n funcie de rezultatele aceasteia. Medicaia de elecie mpotriva stafilococului auriu rmne Oxaciclina, Nafcilina i Meticilina. Pentru stafilococul meticilino-rezistent (MRSA) se folosete Vancomicina. Stafilococul coagulazo negativ poate fi nc sensibil la Penicilin. Controlul tratamentului cu antibiotice este foarte important, neonatologul alturi de bacteriolog, avnd responsabilitatea nu numai de a alege ci i de a supraveghea acest tratament. Controlul se face pe baza unor criterii clinice, paraclinice i de laborator, eficiena tratamentului fiind apreciat n funcie de15: -scderea febrei n 3-4 zile; -retrocedarea fenomenelor nervoase; -normalizarea numrului de leucocite; -scderea VSH; -sterilizarea hemoculturilor; O hemocultur steril, n plin tratament cu antibiotice, nu indic cu certitudine i sterilizarea focarelor, n timp ce persistena germenilor n snge e o dovad cert a ineficienei terapeutice. Repetarea antibiogramei este necesar pentru controlul sensibilitii germenului la antibiotice, mai ales cnd se folosete o medicaie fa de care germenii pot dezvolta rezisten. Protocoale ale tratamentului antimicrobian n funcie de forma de sepsis sunt prezentate mai jos.5 SEPSIS PRECOCE
52
Schem de elecie (protocol primar) asociaz: 1. Ampicilin a) Sepsis: 50mg/kg/doz; iv/im la 12h b) Meningit: 100mg/kg/doz; iv/im la 12h 2. Gentamicin a) pentru vrst gestaional (VG) < 28 spt: 2,5 mg/kg/doz; iv/im la 24h b) VG ntre 28-34 spt: : 2,5 mg/kg/doz; iv/im la 18h c) VG > 34 spt.: 2,5 mg/kg/doz; iv/im la 12h Scheme alternative Protocol alternativ 1 1. Ampicilin (n dozele menionate) 2. Cefotaxime: 50mg/kg/doz; iv/im la 12h Protocol alternativ 2 1. Ampicilin (n dozele menionate) 2. Ceftriaxon: 50 mg/kg/doz; iv/im la 24h. SEPSIS TARDIV Schem de elecie (protocol primar 1) 1. Ampicilin (doza mai mare n suspiciunea de meningit) a) greutate < 2kg: 25-50 mg/kg/doz; iv/im la 8h b) greutate >2kg: 25-50 mg/kg/doz; iv/imla 6h 2. Cefotaxim: 50 mg/kg/doz; IV/IM la 8h Schem de elecie (protocol primar 2 1. Ampicilin (conform schemei anterioare) 2. Ceftriaxon 75 mg/kg/doz; iv/im la 24h Schem alternativ 1. Ampicilin (conform schemei anterioare) 2. Gentamicin a) VG < 37 spt: 2,5 mg/kg/doz; iv/im la 12h b) VG >37 spt: 2,5 mg/kg/doz; iv/im la 8h
53
b) Tratamentul antiviral. Tratamentul formei diseminate a infeciei herpetice este profilactic i curativ. Tratamentul profilactic se refer la prevenirea contactului nou-nscutului cu leziunile herpetice genitale ale mamei i de aceea gravidele cu astfel de leziuni trebuie s nasc prin cezarian. Tratamentul curativ se face cu Aciclovir 30 ml/kg/zi i.v. 14-21 zile sau Vidarabin 15-30 mg/kg/zi n p.e.v., 10 zile. Vidarabina se utilizeaz mai puin datorit toxicitii mai mari. c) Tratamentul antifungic. Infeciile fungice survin n special la prematuri care primesc alimentaie parenteral prelungit (cateter venos central) sau dup o cur de antibiotice care provoac dismicrobisme i faciliteaz astfel, dezvoltarea fungilor. De aceea, este necesar reducerea la minim a cateterizrii pentru evitarea infeciilor fungice diseminate (candidiaz).9 Se utilizeaz Amfotericin B i.v. 0,5-1 mg/kgc/zi, doz divizat n 4 administrri i/sau 5-fluorocitozin per os, 150 mg/kgc, de 4 ori pe zi.
b) Infeciile cutanate
Beneficiaz de toalet local, tratament local cu pulbere de Bacitracin i Neomicin, (preparate Neobasept sau Baneocin), dar de obicei este necesar tratamentul parenteral antistafilococic cu Oxacilin, 50mg/kg la fiecare 12 ore n prima sptmn
54
post-partum. Dup prima sptmn de via, doza se crete la 150-200 mg/kg/zi n 3-4 prize pentru nou nscutul la termen. c) Oftalmia gonococic Dac este confirmat bacteriologic, impune tratament cu Cefotaxim, 100mg/kg/zi, i.v./i.m, sau Ceftriaxon, 125 mg/zi, i.m./i.v. Dac sua este sensibil la Penicilin, doza de 100.000 u.i./kg/zi, administrat n dou prize zilnice, va fi iniiat imediat dup diagnostic. Durata tratamentului este de 7-10 zile.
55
Tabel 12. Dozele de antibiotice folosite la nou-nscui (Adaptat dup McCracken i Nelson25)
Antibiotice Adminis trare IM/IV IV/IM IV/IM IV/IM IV/IM IV IV/PO PO IM/IV IM/IV IV/IM IV/IM IV/IM IV IM IM IV IV IV/IM IM/IV IV Dozele (mg/kgc/24h) i intervale de administrare Greutate < 2000g Greutate > 2000 g Vrsta: 0-7 zile Vrsta > 7 zile Vrsta: 0-7 zile Vrsta > 7 zile 15 divizat la 12h 30 divizat la 8h 20 divizat la 1wh 30 divizat la 8h 100 divizat la 12h 150 divizat la 8h 150 divizat la 8h 200 divizat la 6h 50 divizat la 12h 40 divizat la 12h 100 divizat la 12h 40 divizat la 12h 25 o dat pe zi 20 divizat la 12h 5 divizat la 12h 15 divizat la 12h 100 divizat la 12h 50 divizat la 12h 150 divizat la 12h 50 divizat la 12h 50 mii UI o doz 50 mii UI o dat pe zi 100 mii UI divizat la 12h 50 mii UI divizat la 12h 150 divizat la 12h 4 divizat la 12h 30 divizat la 12h 75 divizat la 8h 40 divizat la 12h 150 divizat la 8h 60 divizat la 8h 25 o dat pe zi 30 divizat la 8h 7.5 divizat la 8h 30 divizat la 8h 150 divizat la 8h 75 divizat la 8h 225 divizat la 8h 75 divizat la 8h 50 mii UI o doz 50 mii UI o dat pe zi 150 mii UI divizat la 8h 75 mii UI divizat la 8h 225 divizat la 8h 6 divizat la 8h 45 divizat la 8h 75 divizat la 8h 40 divizat la 12h 100 divizat la 12h 60 divizat la 8h 25 o dat pe zi 20 divizat la 12h 5 divizat la 12h 20 divizat la 12h 150 divizat la 8h 75 divizat la 8h 150 divizat la 12h 50 divizat la 8h 50 mii UI o doz 50mii UI o dat pe zi 150 mii UI divizat la 8h 50 mii UI divizat la 8h 225 divizat la 8h 4 divizat la 12h 30 divizat la 12h 100 divizat la 6h 60 divizat la 8h 150 divizat la 8h 80 divizat la 6h 50 divizat la 12h 30-40 divizat la 8h 7,5 divizat la 8h 30 divizat la 8h 200 divizat la 6h 100 divizat la 6h 225 divizat la 8h 75 divizat la 6h 50 mii UI o doz 50 mii UI o dat pe zi 200 miiUI divizat la 6h 1 milion UI divizat la 6h 300 divizat la 6h 6 divizat la 8h 45 divizat la 8h
Amikacin Ampicilin Meningit Ampcilin - Alte boli Cefazolin Cefotaxim Cefalotin Cloramfenicol Eritromicin Gentamicin Kanamicin Meticilin - meningit Metcilin - alte boli Mezlocilin Nafcilin Penicilin G (benzatin) Penicilin G (procain) Penicilin G meningit Penicilin G - alte boli Ticarcilin Tobramicin Vancomicin
d) Osteomielita Se trateaz iniial cu Oxaciclin + Gentamicin, pn se identific agentul etiologic i sensibilitatea acestuia la antibiotice. Durata tratamentului va fi prelungit nc 3-4 sptmni dup dispariia semnelor clinice locale sau generale. Orice colecie purulent (inclusiv intraarticular) va fi drenat, la nevoie chirurgical. Artrita septic impune imobilizarea articulaiei.
a) Neutralizarea endotoxinei Datorit importanei deosebite n patogenia sepsisului, endotoxina bacteriilor Gram (-) sau lipopolizaharidul (LPS) reprezint una din primele inte ale noilor metode terapeutice. Nivelurile LPS se afl n raport de proporionalitate invers cu rata supravieuirii. Neutralizarea proprietilor toxice ale LPS, ndeprtarea LPS de la nivelul potenialelor locuri de activare sau blocarea interaciunii cu receptorii celulelor susceptibile sunt cteva din obiectivele urmrite. Anticorpii antiendotoxin monoclonali Anticorpii ndreptai mpotriva regiunii centrale (lipidul A) a LPS, regiune comun tuturor bacteriilor Gram(-), au fost verificai dac neutralizeaz efectele negative ale LPS sau confer rezisten la infecii. Doi anticorpii monoclonali (de tip IgM) au fost studiai mai amnunit : HA-1A i E5. HA-1A (Centoxin) deriv dintr-o linie celular uman, iar E5 (Xomen) este un anticorp de origine murin.10 Fig.7 Etape-cheie n patogenia procesului septic i cteva din potenialele inte terapeutice (dup DeBosblanc, Guery i Nelson10)
LPS=Lipopolizaharid; PMN=Polimorfonucleare; Mf=Macrofage; NO=Oxid nitric; ARDS=Detres respiratorie; CID=Coagulare intravascular diseminat;
58
Primele rezultate privind folosirea acestor anticorpi monoclonali au fost ncurajatoare, dar ulterior, dup analize atente, entuziasmul a fost temperat de diverse studii care nu au dovedit o mbuntire semnificativ a supravieuirii pacienilor tratai. Un studiu prospectiv, randomizat, placebo-control, utiliznd, n care au fost inclui 543 de pacieni cu sepsis, a avut rezultate sub ateptri. A demonstrat o uoar scdere a letalitii, n urma utilizrii HA-1A, pentru subgrupul de pacieni cu sepsis determinat de Gram(-). Letalitatea a fost aproximativ aceeai la placebo i control: 49% mortalitate pentru placebo i 30% pentru cei tratai cu HA-1A.10 Un alt studiu, utiliznd E5 versus placebo a inclus 486 de pacieni cu un probabil sepsis determinat de Gram(-). Concluziile au fost aceleai: rata supravieuirii pentru cele dou subgrupuri (cei ce au primit E5 i placebo) a fost aceeai. Singura deosebire a fost c, la pacienii care nu au avut oc refractar, supravieuirea la 30 de zile a fost de 2 ori mai mare pentru cei tratai cu E5.10 Anticorpii antiendotoxin policlonali Rmne de dovedit dac imunizarea pasiv mpotriva infeciei cu Gram(-) folosind anticorpii antiendotoxin policlonali, polivaleni (de tip IgG, IgM, IgA) ar putea fi o opiune terapeutic. ntr-un studiu prospectiv, cu 55 de pacieni cu oc septic produs de Gram(-), n care criteriul obligatoriu de includere a fost detectarea endotoxinemiei, mortalitatea n cazul celor ce au primit anticorpi policlonali a fost de doar 4% comparativ cu 32% n grupul control.10 Bactericidal Permeability Increasing Protein (BPI) BPI este o citotoxin foarte potent, eliberat de ctre neutrofile n timpul fagocitozei, cu specificitate pentru bacteriile Gram(-). Aceasta inhib activitatea endotoxinei prin legarea la nivelul regiunii lipidulului A. Odat legat, altereaz permeabilitatea membranar a bacteriilor Gram(-) i produce moartea acestora. Un alt rol atribuit BPI este acela de a preveni activarea neutrofilelor de ctre LPS (lucru demonstrat in vitro) i de a inhiba producia TNF indus de LPS.10 Aceste proprieti foarte interesante au condus la ideea c BPI ar fi capabil s produc o diminuare a rspunsului organismului fa de LPS, att prin stoparea proliferrii bacteriilor ce produc LPS, ct i prin legarea direct de LPS.
59
A fost dovedit c BPI este mult mai util n legarea i neutralizarea endotoxinei comparativ cu anticorpii monoclonali (HA-1A i E 5). ntr-un model de sepsis determinat de Gram (-), cu afectare pulmonar, s-a comparat eficacitatea E 5 cu cea a unui fragment N-terminal de 23kD a BPI, obinut prin recombinare genetic ( rBPI23). Protecia conferit de aesta a fost cu mult mai mare dect cea a E 5, rata supravieuii fiind de 95% fa de 20%. De asemenea, rBPI23 a accelerat clearance-ul pulmonar i vascular al bacteriilor.10 ntr-un alt studiu realizat cu ajutorul a 8 voluntari, care au primit anterior endotoxin, rBPI23 a crescut clearance-ul endotoxinei, a sczut eliberarea de TNF, IL6 i IL10, a nlturat neutropenia asociat i a mpiedicat degranularea neutrofilelor.10 Rmne ca studii clinice viitoare s confirme proprietile remarcabile ale BPI n tratamentul sepsisului. Analogii Lipidului A Lipidul A este poriunea toxic cea mai important a LPS. Structura similar a lipidulului A i a lipidului X (monozaharid precursor al lipidului A), precum i toxicitatea mult mai mic a lipidului X sugereaz utilizarea lipidului X ca un inhibitor competitiv (antagonist de receptor) al lipidului A. n studii folosind modele animale de sepsis, lipidul X scade letalitatea indus de LPS i blocheaz secreia macrofagic a TNF determinat de LPS.10 Monofosforil lipidul A (MPLA) este un alt derivat al lipidului A cu o toxicitate de 1000 de ori mai mic (la animale) dect LPS. MPLA a redus letalitatea la animalele care au primit doze letale de E. Coli. 10 Se pare c toxicitatea sczut a MPLA, rezult din incapacitatea de a induce nivele ridicate ale TNF, n contrast cu LPS sau lipidul A. Aceast ipotez nu s-a verificat in vivo deoarece nivelul TNF dup administrarea MPLA e comparabil cu cel post LPS. Totui, doar LPS induce oc i exitus sugernd ideea c exist i ali factori, n afara TNF, rspunztori pentru consecinele letale ale endotoxinemiei.10 b) Antagonitii citokinelor Antagonizarea efectelor Tumor Necrosis Factor (TNF) Citokinele reprezint mediatori polipeptidici care moduleaz rspunsul gazdei fa de diverselor agresiuni. TNF, unul dintre mediatorii proinflamatori ceimai importani,
60
este secretat, n principal, de sistemul monocit-macrofag. Nivelul seric de TNF este crescut la 33% din pacieni aflai n stare critic.10 Presupunerea c nivelul seric ridicat al TNF ar fi strns legtur cu severitatea afeciunii nu s-a verificat. n unele experimente s-au administrat TNF (obinut prin recombinare genetic) sau LPS (sub control riguros asupra eventualelor reacii adverse). S-a observat apariia ctorva semne i simptome ntlnite n sepsis (febr, tahicardie, creterea hormonilor de stres, instalarea unui status hipermetabolic). n nici un caz nu s-a ajuns ntr-un stadiu sever, amenintor de via. Se pare c rolul TNF, asociat mortalitii n sepsis, este accentuat de prezena altor mediatori, de localizarea infeciei (generalizat sau localizat) i de durata aciunii asupra organismului-gazd.10 Dei n studiile folosind animale de laborator (oareci sau babuini), folosirea de anticorpi anti-TNF s-a dovedit a fi benefic, letalitatea prin infecii severe nu a putut fi prevenit prin utilizarea acestora. Explicaia const n faptul c, alturi de forma circulant a TNF, exist o alt form, asociat membranei celulare, care rmne relativ inaccesibil anticorpilor anti-TNF. Aceasta este biologic activ i reprezint un precursor al formei circulante. Trialurile clinice utiliznd anticorpii anti-TNF au euat pn acum n ncercarea de a mbunti supravieuirea n sepsisul uman. 10 Activitatea anticorpilor monoclonali anti-TNF (de provenien murin) a fost studiat ntr-un trial cu 80 de pacieni cu sepsis sever ce au primit doze crescnde de anticorpi. n urma tratamentului, nu s-au constat reacii adverse importante dar nici efecte benefice. ntr-un trial urmtor (NORASEPT), 971 de pacieni cu sepsis au fost tratai placebo sau cu una sau 2 doze de anticorpi. Dup 28 de zile de urmrire, supravieuirea n grupul placebo i n cel care a primit tratament nu a fost diferit, doar pacienii cu oc au avut o supravieuire la 3 zile mai bun comparativ cu placebo.10 Alte investigaii s-au concentrat pe utilizarea fragmentelor Fab ale anticorpilor monoclonali anti-TNF (de tip IgG) sau pe afinitatea mai mare a receptorilor solubili ai TNF n legarea i neutralizarea TNF circulant. Fragmentele sunt mai puin imunogene, au o interaciune minim cu receptorii Fc i au o penetrare tisular mai bun. Nu s-au constatat mbuntiri ale supravieuirii; n cel de-al doilea caz s-a constatat chiar o cretere a letalitii n grupul pacienilor tratai.10
61
Antagonitii Interleukinei 1 (IL1) O alt citokin esenial n patogenia sepsisului este interleukina 1 (IL1). Ea se prezint sub 2 forme: IL1 i IL1, aceasta din urm fiind crescut, n mod obinuit, n sepsis. Multe dintre efecte sunt similare TNF. Nivelul seric de IL 1 este ridicat la pacienii cu sepsis i administrarea (experimental) de doze sczute de IL 1 induce apariia unei simptomatologii asemntoare celei din sepsis.10 S-a detectat (n urina pacienilor leucemici) un antagonist de receptor al IL 1 i anume IL1ra.10 Prin recombinare s-a obinut o form non-glicolizat a IL 1ra, care blocheaz aciunea IL1. Administrat la iepuri imediat nainte de injectarea endotoxinei, a dus la creterea spectaculoas a supravieuirii de la 20% la 90%.10 La babuinii, care ulterior au fost injectai continuu cu E. Coli, a mbuntit supravieuirea i hemodinamica i a redus severitatea lactacidemiei. ntr-un studiu multicentric, incluznd 99 pacieni cu sepsis, n care s-a utilizat IL1ra, a fost demonstrat o reducere semnificativ statistic a mortalitii: 44% n grupul placebo fa 16% n grupul ce a primit doz nalt de IL 1ra.10 Aceast reducere a fost deci, dependent de doz. S-a mai constatat, dup 3 zile de tratament, o mbuntire a strii pacienilor cu afectare sever dar aceast observaie rmne s fie confirmat de alte studii. c) Imunoterapia Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) Ideea utilizrii unor strategii terapeutice prin care rspunsul inflamator al organismului s fie amplificat a aprut o dat cu nregistrarea unor rezultate puin concludente n ceea ce privete supresia, prin diverse metode, a rspunsului inflamator (anticitokine i ali ageni similari). Probabil c sistemul imunitar ar trebui considerat unul dintre multiplele sisteme care devin insuficiente n sepsis. Dac aceast ipotez s-ar verifica ar nsemna c strategia antiinflamatorie nu ar face dect s compromit i mai mult sistemul imunitar. De aceea avnd de-a face cu un organism imunocompromis (conform ipotezei de mai sus),
62
folosirea unor ageni terapeutici prin care s se obin o hiperactivare a sistemului imun pare justificat. Cel mai utilizat i mai cunoscut agent terapeutic din aceast categorie este factorul stimulator al coloniilor de granulocite (G-CSF), o glicoprotein din familia factorilor stimulatori ai coloniilor care joac un rol esenial n determinarea numrului normal al PMN i a rspunsului acestora n bolile inflamatorii i infecioase (vezi tabel 13). Tabel 13. Efectele G-CSF asupra funciei neutrofilelor (dup DeBosblanc, Guery i Nelson10)
Crete chemotaxia Crete fagocitoza Crete activitatea bactericid Crete activitatea fungicid Crete citotoxicitatea celular dependent de anticorpi ntrzie apoptoza
G-CSF se regsete n toate organele importante n concentraii mai mari dect cele din circulaie. La expunerea organismului la un anumit stimul, producia de G-CSF poate crete rapid. TNF i IL1, dou dintre citokinele eliberate de endotoxin, acioneaz asupra celulelor stromale ale mduvei osoase crescnd expresia ARNm i secreia de GCSF. ntr-un model de sepsis, indus la oareci, G-CSF s-a dovedit eficace n creterea ratei supravieuirii. n plus, asocierea cu Gentamicin s-a dovedit mult mai eficace comparativ cu grupul care nu a primit G-CSF sau care a primit doar G-CSF. n alt experiment s-a dovedit eficacitatea G-CSF fa de anticorpii anti-TNF de tip IgG, supravieuirea la 2 zile fiind de 100% fa de doar 10%.10 Folosind un model canin s-a demonstrat c exist diferene la utilizarea de doze diferite de G-CSF. La doze nalte (5g/kg), supravieuirea este semnificativ mai mare fa de doze joase (0,1g/kg) sau placebo, funcia cardiovascular se mbuntete, crete clearance-ul endotoxinei i scade nivelul seric al TNF. G-CSF este nregistrat n SUA (NeupogenTM) pentru profilaxia i tratamentul afeciunilor febrile asociate cu neutropenie (consecutiv chimioterapiei din cancere nonmieloidale). Rezultatele preliminare ale trialurilor clinice sunt promitoare. S-a
63
infirmat temerea c, eventuala activare a neutrofilelor, ar duce la dezvoltarea unui sindrom de detres respiratorie. Un studiu multicentric, dublu-orb, placebo control cu 756 de pacieni cu pneumonie sever a demonstrat c G-CSF, asociat tratamentului antibiotic, a dus la scderea complicaiilor (ADRS, CID, Empiem) comparativ cu cei ce nu au primit G-CSF. Letalitatea a rmas, totui, aceeai. 10 Rolul imunoglobulinelor i.v.(IVIG) Nou-nscuii,n special prematurii cu greutate mic la natere,au un nivel sczut al imunoglobulinelor plasmatice, acest lucru crescnd riscul de infecie. S-a demonstrat c IVIG crete aprarea imun la i scade incidena sepsisului la prematuri. 20 Nu exist, nc, studii care s confirme utilitatea pentru toi nou-nscuii cu sepsis. n general, se recomand la prematurii cu greutate mic la natere, cateterizai mai mult de 7 zile sau cu infecie dovedit. Doza recomandat este de 750mg/kgc. Utilitatea IVIG trebuie dovedit i la pacienii neutropenici cu oc septic. Transfuzia de granulocite Reprezint o alternativ a imunoterapiei, benefic la nou-nscuii cu neutropenie sever, cu deviere important la stnga a formulei leucocitare. Doza recomandat este de 15ml/kgc20, timp de 1or. d) Alte strategii antiinflamatorii Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) Metaboliii acidului arahidonic, care se sintetizeaz pe calea ciclooxigenazei (COX), n special, Tromboxan A2 i Prostaciclin, sunt crescui n sepsis. Inhibarea ciclooxigenazei, cu ageni de genul Ibuprofenului (un inhibitor reversibil de COX) a dus la mbuntirea schimbului de gaze i la nlturarea hipotensiunii la pacienii cu sepsis dar nu a mpiedicat dezvoltarea ADRS sau evoluia spre exitus.10 Antagonitii Factorului Activator Plachetar (PAF) PAF are un rol fundamental legat de amplificarea produciei de TNF i IL 1. Antagonizarea PAF a dus la scderea letalitii n modele animale ale sepsisului.10
64
ntr-un studiu cu 262 de pacieni cu sepsis sever determinat de Gram(-), tratai cu un antagonist al PAF (GinkolideB; BN 52021) nu a evideniat o diferen semnificativ statistic n ce privete supravieuirea la 28 de zile.10 Antagonitii Bradikininei Bradikinina este un vasodilatator potent ce contribuie la hipotensiunea asociat ocului septic. Antagonizarea bradikininei mbuntete rezultatul dup sepsisul experimental cu Gram(-). Utilizarea unui antagonist al bradikininei ( CP-0127) la 500 de pacieni cu prezumie de sepsis nu a artat o modificare n ce privete supravieuirea.10 e) Proteina C activat Sistemul alctuit din proteina C i proteina S inhib activarea factorilor V i VIII ai coagulrii. Activarea proteinei C este mediat de ctre trombin, dup ce aceasta se leag la trombomodulin, care este exprimat de celulele endoteliale i care servete ca receptor pentru trombin. Dup legare, trombina i pierde funciile n procesul coagulrii. Proteina S, un cofactor pentru proteina C activat, se regsete sub o form liber (care reprezint 40%) i ntr-o form inactiv (60%). Ultima formeaz un complex mprun cu C4b-BP (C4b-Binding Protein).33 Sepsisul se asociaz cu reducerea activitii proteinei C. ntr-un studiu multicentric (PROWESS), tratamentul cu protein C activat i-a dovedit eficiena n sepsis sever i oc septic, crescnd supravieuirea la 28 de zile. Aceasta a dus la aprobarea, n noiembrie 2001, de ctre Food and Drug Administration (FDA) a acestui tratament (Drotrecogin, Xigris)12. Exist date limitate privind utilizarea la nou-nscui i copii. Proteina C activat a fost introdus, n tratament, la aceast categorie de vrst numai dup ce studiile de la aduli au artat o toxicitate redus i un potenial beneficiu. n ceea ce privete riscul de sngerare, o reacie advers destul de important, acesta se menine la nivel similar ca la aduli.12
f) Manipularea oxidului nitric (NO) Oxidul nitric (NO), produs sub aciunea NO-sintetazei calciu dependent (NOS1) joac un rol-cheie n diverse organe i sisteme datorit propritilor de
65
mesager biologic. O a doua form a acestei enzime, calciu-independent, (NOS 2), se poate activa la 12 pn la 24 de ore de la debutul sepsisului, n diferite celule macrofage, celule musculare netede din peretele vascular, hepatocite i celule endoteliale.28 Aceasta din urm enzim, produce NO n cantiti mult mai mari dect izoforma constitutiv (calciu-dependent): nanomoli fa de picomoli i contribuie n mod semnificativ la modificrile hemodinamice asociate ocului septic. Inhibitorii NOS Pierderea responsivitii vasculare n sepsis poate implica activarea NOS 2 de ctre mediatori precum TNF, IL1 i IFN.37 Au fost raportate cazuri n care se arat rolul benefic al inhibitorilor NOS n contracararea efectelor vasoplegice datorate NO n sepsis.37 Efectele hemodinamice benefice (restabilirea tensiunii arteriale) pot fi nsoite,ns, i de efecte adverse (ischemie n teritoriul splanhnic i renal) datorit prezenei ubicuitare a NOS i blocrii non-selective a acesteia.37 Totui, s-a artat c NO are i efecte benefice (n afara modificrilor hemodinamice negative), legate de modularea rspunsului imun n sepsis cu un important rol antiinflamator (vezi tabelul14) Tabel 14. Roluri benefice atribuite NO (dup Piper i Sibbald28)
aprarea mpotriva microorganismelor intracelulare (HSV) inhib replicarea viral inhib activarea endotelial inhib expresia moleculelor de adeziune inhib aderarea monocitelor (prin inhibarea NFKB*) *NF-KB = factor de transcripie care regleaz genele int implicate n rspunsul de faz acut (genele pentru IL1, IL2, IL6, IFN i TNF)
Inhibiia guanilat-ciclazei solubile (activate de NO) cu albastru de metilen reprezint una dintre modalitile terapeutice pentru diminuarea produciei excesive a NO.37 NO inhalator. Utilizarea local a NO (datorit efectelor antiinflamatorii) s-a dovedit a fi util la pacienii cu sindrom de detres respiratorie acut (ADRS) prin folosirea acestuia pe cale inhalatorie.
66
Evoluia pneumoniei severe din sepsis, care se nsoete de o important hipoxemie se pare c este favorabil prin folosirea NO inhalator, care produce vasodilataie pulmonar selectiv i reduce rezistena pulmonar. 9 Totui trebuie administrat cu precauie atunci cnd se asociaz cu concentraii ridicate de O2 datorit toxicitii pulmonare a amestecului celor 2 gaze.9 g) Surfactantul exogen Cercetri n domeniul fiziologiei surfactantului au dus la ideea utilizrii acestuia n sindromul de detres respiratorie acut din sepsis. n ADRS, edemul secundar afectrii membranei alveolo-capilare duce la inhibarea funciei surfactantului (prin proteinele plasmatice transvazate i prin alterarea funciei pneumocitelor de tipII) Un studiu utiliznd surfactant de origine bovin ( Survanta) a artat o cretere a complianei pulmonare i scderea complicaiilor.9 Eficacitatea surfactantului exogen depinde i de modalitatea de ventilaie folosit, care influeneaz distribuia la nivel pulmonar. Astfel, studiindu-se 15 nou-nscui la termen cu insuficien respiratorie ce nu rspundeau la administrarea simpl, s-a dovedit c ventilaia cu frecven nalt ofer mai multe avantaje.9
1. Se efectueaz culturi (n special hemocultur) 2. Se institue tratament 3. Reevaluarea stausului clinic i a rezultatului culturilor la 48h. Dac hemocultura e negativ (-) i examenul LCR e normal (N) (adic cultur + celularitate) se studiaz posibilatatea ntreruperii antibioticului sau continurii pentru nc 72h. Antibioticele se opresc sigur dac: - culturile sunt (-) - nu exist factori de risc materni (amniotit sau colonizare cu GBS) - evoluia clinic nu corespunde infeciei. Dac culturile sunt (+) sau nou-nscutul prezint semne de sepsis sau exist facturi de risc materni importani atitudinea de urmat este urmtoarea: Tratament de 10zile (pentru hemocultur (+)) Tratamentul de 14-21 zile (pentru Cultur LCR(+) B. La termen; simptomatic; fr tratament anterior 1. Culturi 2. Tratament 3. Reevaluare la 48h (status clinic i culturi) Dac hemocultur (-) + LCR (N) se oprete antibioticul sau se continu pentru 72h. Antibioticele se ntrerup dac culturile sunt (-) i evoluia clinic nu corespunde infeciei. Pentru hemoculturi (+), tratamentul dureaz 10 zile, iar, pentru culturi LCR (+), 14-21 zile.
C. La termen; asimptomatic; tratament anterior 1. Observare clinic atent timp de 48h 2. Efectuare culturi (snge sau LCR) dac exist factori de risc materni (amniotit sau colonizare GBS) D. La termen; asimptomatic; fr tratament anterior
68
1. Observarea atent 24h dac exist factori materni de risc 2. Nu se recomand efectuarea culturilor sau instituirea tratamentului E. Prematur; simptomatic; tratament anterior 1. Culturi 2. Instituirea tratamentului 3. Reevaluare la 72h Tratamentul se menine de obicei 10 zile. meninerea este indicat dac se pstreaz simptomatologia iniial i/sau dac se adaug alte semne i simptome. Antibioticele se opresc n cazul unei evoluii nesugestive pentru infecie i dac culturile sunt (-). G. Prematur; simptomatic; fr tratament anterior 1. Culturi 2. Tratament 3. Reevaluare la 72h Tratament este obligatoriu i dureaz 10 zile pentru hemoculturi (+) i 14-21 zile pentru culturi LCR (+). H. Prematur; asimptomatic; tratament anterior 1. Culturi 2. Tratament 3. Reevaluare la 72h Antibioticele se opresc dac nou-nscutul se menine asimptomatic, evoluia clinic nu sugereaz infecia i culturile sunt (-). I. Prematur; asimptomatic; fr tratament anterior Nou-nscutul > 1250g la natere i 30 sptmni de gestaie nu se trateaz Pentru nou-nscutul < 1250g la natere i <30 sptmni: 1. Culturi 2. Tratament 3. Reevaluare la 72h
69
4. STOP antibiotice dac se menine asimptomatic sau evoluia clinic nu sugereaz infecie i culturile sunt(-)
70
Etiopatogenie
71
CID e determinat mai frecvent de bacilii G(-) i de meningococi. Apariia acestui sindrom este determinat de aciunea nociv a toxinelor bacteriene, care produc leziuni endoteliale, agregarea trombocitelor, activarea factorului XII i blocarea sistemului reticuloendotelial. Mai poate fi favorizat i de unele modificri din ocul septic precum ncetinirea circulaiei sanguine (ntr-un pat capilar dilatat i alterat), creterea vscozitii sngelui i agregarea eritrocitelor. Activarea prin contact a factorului XII declaneaz cascada enzimatic a coagulrii, urmat secvenial de fibrinoliz, care are drept scop liza trombusului aprut ntr-un teritoriu vascular. Deoarece, n anumite condiii, factorul XII activeaz i plasminogenul, el reprezint un trigger att pentru coagulare ct i pentru fibrinoliz. Cele dou procese se succed, unul dintre fenomene putnd deveni dominant. Ca urmare a fibrinolizei apar n circulaie produi de degradare ai fibrinolizei (PDF), care vor fi epurai de sistemul monocit-macrofag i de fluxul sanguin. Cnd sistemul monocit-macrofag este depit funcional apare un exces de PDF n microcirculaie. PDF inhib polimerizarea monomerilor de fibrin A i B, care vor rmne n circulaie i vor constitui o suprafa ideal de contact pentru activarea factorului Hagemann (XII). Deci, factorul XII va fi activat att de PDF, aflate n exces ct i de monomerii de fibrin. Se continu activarea coagulrii i fibrinolizei, cu consumul consecutiv al factorilor de coagulare, precum i al trombocitelor, care se agreg n jurul trombilor de fibrin din microcirculai. n concluzie, pe de o parte are loc activarea coagulrii n microcirculaie cu tromboze i ischemie i, pe de alt parte, activarea fibrinolizei i scderea numrului deb trombocite cu sngerare difuz.
72
Manifestri clinice
Sunt determinate de prezena trombozei i ischemiei pe de o parte i a sngerrii difuze pe de alt parte. Tromboza i ischemia determin ischemie focal, gangren la nivelul tegumentelor, sindrom de detrs respiratorie, necroz cortical renal (cu oligurie i azotemie), ulceraii acute gastrointestinale, iar, din punct de vedre neurologic, semne de focar, convulsii, com. Sngerarea difuz e nsoit de peteii, echimoze, sngerri masive pe toate mucoasele. Astfel apar sngerare intracerebral, hemoptizie, epistaxis prelungit, gingivoragii, sngerri masive gastrointestinale.
73
Datele de laborator includ (vezi tabel 15) Tabel 15. Diagnosticul de laborator al CID (dup Iordchescu21)
trombocitopenie anemie hemolitic microangiopatic frotiu cu skizocite, hematii n coif, normoblati timp Quick, timp de protrombin, timp de trombin prelungite scderea fibrinogenezei prezena n exces a PDF (ca expresie a fibrinolizei secundare)
Exist forme clinice supraacute (sindrom Waterhouse-Friderichsen), forme acute (descrise mai sus) i forme subacute (evideniabile doar prin teste de laborator). n forma acut, coagularea intravascular se produce rapid fiind urmat de fibrinoliz compensatorie. Uneori, aceast fibrinoliz este att de intens nct se ajunge la un sindrom hemoragipar grav denumit coagulopatie de consum sau sindrom de defibrinare secundar.
Diagnostic
Prezena CID poate fi diagnosticat pe baza datelor clinice, biologice i histoanatomice. Acestea din urm stabilesc un diagnostic retroactiv, fiind obinute la necropsie. Sunt evideniate trombi de plachete i fibrin n arteriole, capilare i venule din organe ca rinichi, suprarenal, creier, ficat, plmn, mucoas intestinal, precum i hemoragii i necroze ischemice.
Tratament
Va ncerca corectarea cauzelor CID (sepsisul) precum i controlul celor dou manifestri cardinale: tromboza i sngerarea. Obiectivele i mijloacele terapeutice sunt prezentate n tabelul 16. Tabel 16. Obiective i mijloace n CID (dup Iordchescu21) Obiectiv
reechilibrare hidroelectrolitic blocarea -snge proaspt -ageni antitrombotici
Mijloc terapeutic
-soluii saline
74
(Heparin) -vitamin K -mas trombocitar -snge proaspt -factor VIII -inhibitori ai fibrinolizei (Acid - aminocaproic)
Prognostic
CID agraveaz prognosticul n sepsis prin faptul c accentueaz hipoxia tisular i duce la instalarea unor insuficiene acute organice dintre care cea mai grav ar fi insuficiena renal.
OCUL SEPTIC
ocul reprezint o disfuncie circulatorie acut i complex, care const n
eecul furnizrii unor cantiti suficiente de O2 i ali nutrieni esuturilor i care, dac se prelungete, duce la disfuncie organic multipl i moarte.37 Cnd furnizarea de O2 spre esuturi este inadecvat nevoilor acestora, intervin o serie de mecanisme compensatorii. n dinamica ocului intervin diveri factori ce in de pacient, patologia asociat, timpul scurs de la instalarea ocului i tratamentul prescris. Capacitatea de a rspunde la oc e variabil cu vrsta i depinde de stadiul de dezvoltare n care se afl sistemul nervos vegetativ, aparatul circulator, respirator, renal precum i sistemul imunitar. ocul septic este cea mai complex i controversat form de oc i complic sepsisul n aproape o treime dintre cazuri (30%) cu o letalitate situat ntre 25-30% 37. Dac, pentru sepsis, procentul culturilor pozitive este de 3-8%5, n cazul ocului septic acesta reprezint 25%37. El reprezint o combinaie ntre multiple aspecte incluznd hipovolemia, distribuia anormal a volumului sanguin, depresia miocardic, problemele metabolice i endocrine.
75
Bacilii Gram (-) sunt cel mai frecvent incriminai ( E. Coli, Klebsiella) dei rolul germenilor Gram (+) este n cretere (stafilococi). Rareori, la originea strii de oc stau virusurile sau fungii (levurile). Exist unele deosebiri n mecanismul producerii ocului cu Gram (-) comparativ cu cel produs de Gram (+) (vezi tabelul 17). Tabel 17. ocul determinat de coci Gram (+) i bacili Gram(-) (dup Gavril i Pscariu15) Parametri
Temperatur rectal Contien Tensiune arterial Debit cardiac Presiune venoas central Rezisten periferic Diurez Vitez de circulaie a sngelui pH arterial i HCO3 Lactatul i piruvatul seric
oc cu Gram (+)
Crescut Veghe Sczut Normal Normal Sczut Normal Micorat Normale Normale
oc cu Gram (-)
Crescut Obnubilare Sczut Sczut Sczut Crescut Sczut Mult micorat Sczute Crescute
Fiziopatologia ocului septic este incomplet elucidat. O serie ntreag de modificri metabolice i hemodinamice, care nsoesc ocul septic, sunt determinate de eliberarea toxinelor microbiene n curentul sanguin. Exist o combinaie ntre efectul direct exercitat de agenii microbieni, toxinele acestora i rspunsul inflamator al gazdei. Eliberarea unor mediatori endogeni genereaz instabilitate cardiovascular i insuficien organic multipl. ocul septic poate fi considerat o sum de semne i simptome care reflect afectarea la nivel infracelular a diverselor organe. Aceste diferene sunt determinate de comportamentul diferit al gazdei (rspunsul inflamator) la aciunea factorilor de virulen (endotoxina sau exotoxina) cu repercusiuni asupra conduitei terapeutice.
ocul endotoxinic
76
Acest oc se datorete ptrunderii brute i masive n circulaia sanguin a endotoxinelor bacteriene. Efectele imediate ale ptrunderii endotoxinei n snge sunt apariia febrei, a frisonului i scderea brusc a tensiunii arteriale.
Etiopatogenie
Endotoxina bacililor Gram (-), cu fragmentul lipopolizaharidic al membranei bacteriene (LPS), determin un rspuns sistemic ce const n activarea unor mediatori celulari i a unei multitudini de reacii plasmatice: activarea sistemului complement, coagulrii, sistemului de kinine, fosfolipazelor plasmatice citokine, PAF, prostaglandine i leucotriene. Endotoxina stimuleaz i activitatea macrofagelor, monocitelor, neutrofilelor i celulelor endoteliale (vezi fig 9). n evoluia ocului exist mai multe stadii: stadiul compensat, hiperdinamic, n care ocul mbrac forma hipotensiunii calde, n care exist o vasodilataie periferic, tahicardie, tahipnee i alcaloz respiratorie, febr, frison i o stare de agitaie. stadiul decompensat, hipodinamic, care corespunde hipotensiunii recii. Modificrile hemodinamice, metabolice i de homeostazie sunt evidente i apar hipotensiune, tegumente palide, reci, oligurie, obnubilare. De aici, exist fie posibilitatea de recuperare i convalescen, fie de epuizare i exitus. n ultima ipostaz ocul devine ireversibil i se instaleaz dezechilibrul homeostatic complet, acidoza metabolic, anemia, confuzia, adinamia, hipotensiunea. Moartea survine prin leziunile extinse ale organelor vitale. Supravieuirea n ocul septic depinde de capacitatea organismului de a menine statusul cardiovascular hiperdinamic.37 Fig 9. Patogenia ocului endotoxinic
77
Modificri hemodinamice
Scderea brusc a tensiunii arteriale se datoreaz aciunii endotoxinei la nivelul teritoriului port. Aici este declanat o vasocontricie capilar intens cu ntreruperea circulaiei n acest sector i reducerea fluxului venos, urmat de acumularea sngelui n rezervoarele venoase de la nivelul ficatului i intestinului. Scderea ntoarcerii spre inima dreapt are drept efect scderea presiunii venoase centrale, micorarea debitului cardiac i a volumului sanguin circulant. Reducerea volumului sanguin circulant accentueaz i mai mult hipotensiunea arterial conducnd la apariia oliguriei i la scderea fluxului sanguin tisular. n prima faz a ocului exist doar o hipovolemie funcional, deoarece sngele nu se pierde n exterior, ci sufer numai o maldistribuie, acumulndu-se n patul vascular dilatat, realiznd astfel un dezechilibru ntre coninut i conintor. Ulterior, permeabilitatea capilarelor, crescut prin hipoxie i presiune hidrostatic mrit din capilarele sanguine dilatate, determin extravazarea plasmei din patul vascular n esuturi i n consecin ocul trece dintr-o faz normovolemic n una hipovolemic. n stadiile incipiente, se instaleaz, compensator, un status hiperdinamic ce const n debit cardiac crescut pe baza creterii frecvenei cardiace. Totodat, scderea
78
fluxului tisular sanguin are ca urmare o hipoxie celular care se resimte n primul rnd n funcia unor organe vitale precum miocardul i creierul.15 Organismul se apr i reacioneaz printr-o hipefuncie a medulosuprarenalei, iar esuturile n hipoxie pun n libertate substane cu aciune presoare ( kinine i catecolamine). Acestea determin o vasoconstricie periferic la nivelul tegumentelor i rinichiului. Se produce o ameliorare temporar n irigarea creierului i miocardului, ns se accentueaz hipoxia tisular periferic i suferina renal acut. n forma compensat a ocului septic, exist hipotensiune asociat cu debit cardiac crescut. Trecerea de la un debit cardiac crescut la unul normal determin decompensarea ocului. De asemenea, tot la decompensare contribuie i hipovolemia, care apare n mod obinuit n ocul septic n condiii de pierdere de lichide prin febr, vrsturi, diaree i poliurie. Toate acestea se asociaz cu volumul sanguin deja sczut prin sechestrarea fluidelor n intersiu i cu un aport insuficient.
Modificri metabolice
Cu toate c modificrile hemodinamice sunt cele mai evidente, o deosebit importan pentru evoluia ocului o au tulburrile metabolice. Ele apar ca o consecin a celor hemodinamice. Hipoxia tisular provocat de lipsa de oxigen a esuturilor este cauza devierii metabolismului celular spre anaerobioz i a oxidrii incomplete a hidrailor de carbon. Acestea duc la creterea nivelului de acid lactic i la scderea pH-ul sngelui arterial cu instalarea acidozei metabolice. Iniial, exist o acidemie celular apoi una extracelular. Acidemia celular cauzeaz leziuni mitocondriale i duce la ruperea membranei lizozomale care e urmat de eliberarea unor enzime (hidrolaze, fosfataze acide). Aceste enzime produc dezorganizare celular prin degradarea proteinelor, carbohidrailor i grsimilor. 24 n plus, ptrunderea de Na+ i H2O n celul i eliminarea K+ din aceasta determin edem i moarte celular.24
Tabloul clinic
n faza hiperdinamc a ocului septic esuturile par bine perfuzate, tegumentele sunt calde i bine colorate, gradientul de temperatur central/periferic este normal. Bolnavul este ns tahicardic, polipneic, tensiunea arterial are tendin la scdere i
79
senzoriul este alterat. Confuzia mental, oliguria, polipneea asociate, uneori, cu sclere subicterice indic afectarea precoce i concomitent a mai multor viscere cu instalarea MODS. n faza hipodinamic, tabloul clinic devine asemntor cu cel din ocul hipovolemic i include hipotensiune marcat, extremiti reci, cianotice, cu absena pulsului capilar, oligoanurie, confuzie i alte semne de suferin visceral n cadrul MODS.17
Investigaii
Bilanul biologic n ocul septic este foarte bogat. Leucocitoza crescut, cu predominana formelor tinere, este comun, iar neutropenia ntunec prognosticul. n 50% din cazuri exist trombocitopenie.15 ntr-un numr de cazuri se dezvolt semne biologice de CID (alungirea timpului de protrombin, creterea niveluui seric al produilor de degradare a fibrinei i fibrinogenului i scderea nivelului seric al fibrinogenului), cu apariia sngerrii. Hiperglicemia este un semn biochimic frecvent, martor al efectelor citokinelor circulante i eliberrii unor cantiti crescute de catecolamine, cortizol i glucagon. ntr-o faz evoluat a ocului se poate nota hipoglicemia corelat cu depleia hepatic de glicogen i inhibarea gluconeogenezei. Se noteaz frecvent n ocul septic creterea bilirubinei i transaminazelor serice creterea marcat a transaminazelor reflectnd afectare hepatic sever sau ficat de oc.17 n absena leziunilor ischemice, testele de laborator relev creterea disproporionat a bilirubinei, n prezena unei creteri mai puin marcate a transaminazelor i fosfatazelor alcaline. Gazele sanguine au valori specifice alcalozei respiratorii. Hipoxemia traduce perturbrile raportului ventilaie/perfuzie la nivel pulmonar. Acidoza lactic progresiv reflect insuficiena perfuziei tisulare i metabolismul anaerob.
Diagnostic
Se stabilete pe baza urmtoarelor criterii15:
80
prezena infeciei hipotensiunea arterial reducerea fluxului sanguin periferic (tegumente umede i reci, extremiti palide, cianotice) reducerea debutului urinar (oligurie/anurie) scderea aportului de O2 cu dezvoltarea acidozei metabolice Aprecierea stadiului evolutiv pentru oc se poate face prin folosirea raportului dintre frecvena pulsului i valoarea tensiunii arteriale. Astfel putem avea urmtoarele situaii:15 Normal: puls/tensiune arterial = 0,5 oc iminent: indice = 1 oc manifest: indice = 1,5 La fel de utile, mai ales pentru diagnosticul prezumtiv de oc septic i implicit n instaurarea terapiei adecvate ar fi alterarea senzoriului, oliguria, creterea necesarului de lichide, intolerana la alimentaie i asocierea ileusului, dezvoltarea intoleranei la glucoz, trombocitopenie, granulocitoz sau granulocitopenie, scderea pH-ului mucoasei gastrice.
81
Creterea perspiraiei insensibile Pierderi gastrointestinale (vom, diaree) Poliurie (n urma hiperglicemiei i glicozuriei)
Combaterea hipovolemiei este primul pas al reanimrii. Se face cu cristaloizi sau coloizi. Alegerea este controversat deoarece soluiile coloidale, spre deosebire de cele cristaloide, ar reduce incidena edemelor pulmonar i sistemic ce pot aprea n cursul perfuziei.35 Tabel 19. Avantajele oferite de folosirea coloizilor
Capacitatea de a rmne n vas mai mult timp Obinerea efectului cu volume reduse Restabilirea mai rapid a transporului de O2 Probabilitate mai mic de a dezvolta edem
Scopul utilizrii fluidelor n ocul septic este restabilirea presiunii tisulare de perfuzie i normalizarea metabolismului oxidativ prin corecia hipovolemiei, ntoarcerii venoase i mbuntirea resarcinii i debitului cardiac. Terapia cu fluide se iniiaz cu administrarea unui bolus ce testeaz responsivitatea ocului fa de fluide, evaluat prin alura ventricular, diurez i presiune arterial. Presiunea de umplere cardiac ar trebui s ajung la un nivel corespunztor unui debit cardiac crescut aa cum e la un pacient cu oc septic. Acest nivel se situeaz ntre 12 i 15 mmHg.35 Tratamentul disfunciei cardiace Administrarea doar a fluidelor echilibreaz din punct de vedere hemodinamic pacientul n oc septic doar n proporie de 30 -40%. 35 Restul necesit suportul funciei cardiace. Prognosticul este mai bun n cazul administrrii doar a fluidelor. Efectele catecolaminelor asupra sistemului cardiovascular i debitului sanguin regional sunt determinate i mediate de aciunea asupra diverilor receptori. Tabel 20. Efectele principalilor ageni adrenergici la nivelul receptorilor (dup Vincent35)
82
Agent*
Isoprotenerol Dopexamin Dobutamin Dopamin Epinefrin Norepinefrin Fenilefrin
fac vasoconstricie.
Beta-adrenergic
Beta 1 +++ + +++ ++ +++ +++ 0 Beta 2 +++ +++ + + +++ 0 0
Alfa-adrenergic
0 0 + ++ +++ +++ +++
Dopaminergic
1 0 ++ 0 +++ 0 0 0 2 0 + 0 ++ 0 0 0
*Agenii sunt dispui n funcie de aciunea asupra tonicitii vasului: de la cei care produc vasodilataia pn la cei care
nainte de iniierea tratamentului disfunciei cardiace induse de sepsis trebuie cunoscute cteva principii: folosirea unor volume de fluide adecvate este esenial nainte de folosirea agenilor vasoactivi utilizarea agenilor inotrop(+) naintea utilizrii vasopresorilor (Dopamin, Dobutamin) creterea suportului din partea agenilor vasopresori dac presiunea arterial medie rmne sczut n ciuda utilizrii corecte a fluidelor i inotropilor(+) adrenalina nu este de prim alegere n sepsis sever i oc septic. Tabel 21. Ageni adrenergici utilizai la nou-nscui i copii (dup Davis9) Agent
Dopamin
Utilizare
-excelent ca prim linie de atac -doze*: 0-3 (efect dopaminergic) 3-10 (efect beta-adrenergic) >10 (efect alfa
Adrenalin
-de ales la pacienii neresponsivi la dopamin -doze: 0.01 - 0,05 (efect beta-adrenergic) >0,05 (efect alfa>beta)
Dobutamin
83
-produce tahicardie minim -doze: >10 Noradrenalin -excelent alfa agonist -activitate beta redus -doze: 0,05-1
*Doze calculate n g/kg/min.
Medicaia adrenergic devine indispensabil n condiiile n care umplerea vaselor nu amelioreaz funcia cardiovascular, reglnd activitatea receptorilor adrenergici cardiaci i periferici.11 Dac presiunea arterial este satisfctoare se recomand Dobutamin (agent inotrop, n special adrenergic) n doz obinuit de 15mcg/kg/min. Dobutamina crete debitul cardiac i transportul de O2. n caz de hipotensiune se prefer Dopamina, cu aciune mixt , -adrenergic i dopaminergic.11 Doza utilizat este de 5-15 mcg/kg/min, iar efectele sunt inotrope (-adrenergice) i vasopresoare (adrenergice). Noradrenalina (agent mai potent) e recomandat cnd hipotensiunea persist.11 Se asociaz cu Dopamina i se folosete o doz mic (1-3 mcg/kg) n scopul pstrrii unui debit renal adecvat ca urmare a efectului dopaminergic. Un algoritm de utilizare a terapiei cu ageni adrenergici este przentat n fig 10. Fig 10. Algoritm de utilizarea agenilor adrenergici (dup Vincent35)
84
Terapia etiologic Va fi ct mai precoce instalat i se va face asocierea a 2 antibiotice din care unul va fi aminoglicozid. Se vor prescrie n doze relativ mari dar se va ine seama i de starea funcional a organelor implicate. Coricosteroizi n ocul septic Corticoterapia n doze farmacologice suprim rspunsul inflamator dar sunt autori care nu i recomand dect n caz de insuficien suprarenal acut asociat. Administrarea unor doze mari de corticosteroizi (30mg de metilprednisolon per Kg) nu a mbuntit supravieuirea la pacient cu sepsis i chiar a dus la o serie de reacii adverse: infecii secundare cu o frecven crescut. n ciuda efectelor negative ale dozelor crescute de corticosteoizi, un studiu din 2001 indic faptul c la pacienii cu oc persistent aflai sub ventilare mecanic prelungit i terapie cu fluide doze fiziologice de corticosteroizi pot fi benefice 3. S-a stabilit c la
85
aceti pacieni, n ciuda unor valori ridicate ale cortizolului circulant exist o insuficien relativ a corticosuprarenalei.32 Mecanismul propus pentru a explica efectul pozitiv al cotizolului exogen, n ciuda nivelului ridicat al celui endogen este cel de desensibilizare a receptorilor adrenergici: catecolamine cresc presiunea arterial prin aciune mediat de receptorii adrenergici vasculari iar corticoizii cresc expresia acestor receptori. Pentru stabilirea acestei insuficiene s-a folosit testul cu ACTH care testeaz rspunsul suprarenalei.32 Totui nu este att de util datorit nivelului deja ridicat al cortizolului n plasma i lipsei de rpuns la ACTH. Un nivel mai mic de 20 g per decilitru al concentraiei de cortizol exprim un rspuns inadecvat.32 Administrarea de hidrocotizon (50mg bolus iv 4/zi) i fludrocortizon (50g/zi) timp de 7 zile au artat creterea supravieuirii la pacienii cu oc septic. 3 Terapia combinat este util chiar i la pacienii cu nivel ridicat al cortizolului i la care stimularea cu ACTH nu a crescut cortizolul cu mai mult de 9 g/dl.3 n concluzie, nu trebuie utilizatedoze nalte de corticosteroizi, iar dozele joase trebuie s-i dovedeasc utilitatea i n studii ulterioare. Imunoterapia pentru prevenirea i tratamentul ocului septic este n curs de evaluare. Anticorpii monoclonali dirijai contra endotoxinei sunt protectori, ameliornd semnificativ supravieuirea n sepsis i ocul septic, obinndu-se recuperri funcionale rapide ale organelor afectate (n stare de insuficien).
86
Patogenie
n sepsisul sever i ocul septic, sub aciunea endotoxinei microbiene i a mediatorilor eliberai de aceasta, se produce distribuia deficitar a fluxului sanguin periferic i reducerea aportului de O2 la esuturi. n paralel, mediatorii eliberai de endotoxin produc tulburri metabolice care determin creterea nevoii de O 2 a celulelor dar i a incapacitii acestora de a utiliza O2 (extracie tisular sczut). Factorul unificator pentru dezvoltarea insuficienelor de organ este alterarea metabolismului celular. Sub aciunea IL1 i TNF se realizeaz o stare hipercatabolic, reflectat n creterea consumului de O2 concomitent cu incapacitatea celulelor de a extrage cantiti adecvate de O2 din circulaie. Funcia celular de oxidare a substanelor energetice, este alterat, iar producia inadecvat de energie produce suferina i moartea celulei. Factorii care concur la instalarea MODS sunt aciunea tisular direct a mediatorilor elibarai de endotoxin, perfuzia tisular inadecvat prin maldistribuie i incapacitatea esuturilor de a utiliza oxigenul.
Afectarea organic
87
Multiple organe i sisteme sunt afectate de MODS (vezi tabel 22). Mai frecvent sunt ntlnite disfuncia respiratorie, digestiv, renal i hepatic. Tabel 22. Organe i sisteme afectate n cadrul MODS (dup Geormneanu17) Organe i sisteme
Cord Plmn Rinichi Ficat Vezica biliar Stomac Intestin subire Colon Pancreas Sistemul imun Sistemul coagulrii SNC
Suferina
Insuficien cardiac ARDS (sindrom de detres respiratorie acut) Necroz tubular acut Necroz centolobular Colecistit alitiazic Hemoragie digestiv superioar (ulceraii de stress) Leziuni superficiale ale mucoasei Colit ischemic Pancreatit ischeminc Imunodepresie CID Alterarea senzoriului
Disfuncia respiratorie const ntr-un sindrom de detres respiratorie (de tip adult) care se poate manifesta dup aproximativ 72 de ore de la debut i se caracterizeaz prin hipoxemie sever i refractar, mecanic ventilatorie perturbat, edem pulmonar i hipertensiune pulmonar. Procesele infecioase altereaz contractilitatea diafragmului i contribue la hipoperfuzia muchilor respiratori. Disfuncia miocardic se instaleaz coinsecutiv aciunii unor factori multipli. Acetia sun tulburrile metabolice ale ocului (diselectrolitemia, acidoza) efectul inhibitor al factorului depresor miocardic, edemul miocardic difuz, disfuncia receptorilor adrenergici i influxul sczut de calciu. Hipertensiunea pulmonar poate contribui la disfuncia inimii drepte. Tabel 23. Parametrii de definire a insuficienelor organice (conform colii franceze de medicin citat de Chiotan6) Organ/sistem insuficient
Cardiovascular
88
Respirator
1. Frecven < 5 sau > 50 b/min 2. PaCO2 > 50 mm Hg 3. PaO2/FiO2 < 280 4. Dependen de respiraie artificial mai mult de 24h
Renal
1. Creatinin > 3,5 mg/dl 2. Uree > 120 mg/dl 3. Diurez < 480 ml/zi
Hematologic
Hepatic SNC
1. IP < 15% cu factor V < 40% 2. Bilirubin total > 6 mg/dl 1. Scor Glasgow < 6 n absena sedrii
LEGEND: AV=alur ventricular; TA=tensiune arterial; PaCO2=presiune arterial a CO2; PaO2=presiune arterial a O2; FiO2=fracia insiratorie de O2; Ht=hematocrit; IP=indice de protrombin
Disfuncia digestiv. Ruperea barierei intestinale soldat cu trecerea germenilor i a toxinelor bacteriene n circulaie (este meninut astfel rspunsul inflamator). Disfuncia renal apare mai tardiv generat parial de un unt intrarenal. S-au descris glomerulonefrite cu complexe imune circulante. Proteinuria tubular este de asemenea posibil. Disfuncia hepatic manifestat iniial prin hiperbilirubinemie (clinic este prezent icterul) i uoar cretere a transaminazelor i fosfatazelor alcaline serice. Exist colestaz intrahepatic cu necroz hepatocelular moderat sau minim iniial. Insuficiena hepatic ulterioar de tip metabolic antreneaz creterea aminoacizilor serici i diminuarea clearance-ului hepatic. Insuficiena visceral multipl (stadiul final evolutiv) apare aproximativ dup 2-3 sptmni de evoluie17, avnd un prognostic diferit n funcie de numrul organelor/sistemelor afectate (vezi tabel 24). Aceasta reprezint faza terminal a procesului hipermetabolic care debuteaz n cursul etapelor iniiale ale ocului. fiind consecina leziunilor microvasculare induse de rspunsul inflamator local i sistemic la infecie.
89
Tabel 24. Prognosticul n MODS (funcie de numrul organelor i sistemelor afectate, dup Piper i Sibbald28) Nr organe i sisteme afectate
0 1 2 3 4 5 sau >5
COMPLICAII IATROGENE
1. Infeciile de cateter
Cateterele intravasculare sunt indispensabile n practica medical a zilelor noastre, n special n unitile de terapie intensiv. Dei ele permit accesul vascular necesar pentru nutriie, monitorizare i tratament, uzul lor reprezint un risc de complicaii infecioase, locale sau sistemice. Majoritatea complicaiilor infecioase sunt datorate utilizrii cateterelor venoase centrale i au o severitate mai mare comparativ cu cele determinate de catetere periferice. n anumite situaii, precum evaluarea hemodinamicii nounscutului sau obinerea unor probe pentru analize de laborator, se impune cateterizarea arterial, asociat, de asemenea, cu un risc crescut de contaminare i de infecie ulterioar. Spectrul etiologic care determin infeciile de cateter se suprapune peste cel ntlnit n sepsisul cu debut tardiv (vezi tabel 25)27. . Tabel 25. Germeni implicai n infeciile de cateter (dup Nielsen27)
90
Agent etiologic
Stafilococi coagulazo- negativi Stafilococ auriu Enterococ E.Coli Pseudomonas Klebsiella Candida
Frecven (%) 37 13 13 2 4 3 8
Din punct de vedere patogenic, alturi de factorii de virulen ai agentului etiologic, exist ali factori mai speciali, cum ar fi, tipul materialului din care e constituit cateterul. Astfel cele de Polivinil sau Polietilen sunt mai vulnerabile dect cele din Teflon sau Poliuretan
13
vene centrale sau periferice) precum i durata cateterizrii sunt ali factori implicai n determinismul infeciilor de cateter (vezi tabel 26). Tabel 26. Incidena sepsisului cu debut tardiv la nou-nscuii cu greutate mic la natere n funcie de durata cateterizrii (dup Nielsen27) Durata cateterizrii (zile)
0-7 8-14 15-21 >22
Inciden (%)
5 15 41 58
Cateterul venos periferic (CVP) Folosirea CVP la nou nscui se poate complica, ca i la aduli, cu flebite i infecii. Localizarea cateterului, infuzia de lipide emulsionate i durata spitalizrii i a cateterizrii au crescut riscul pentru asemenea complicaii.
91
Cateterul ombilical Dei bontul ombilical este contaminat masiv curnd dup natere, cateterizarea vaselor ombilicale este adesea utilizat la nou-nascut pentru accesul vascular. Factorii de risc descrii n funcie de abordarea arterial sau venoas ombilical. La prematurii cu greutate mic la natere, care au primit mai mult de 10 zile tratament antibiotic, s-a descris un risc crescut la cateterizarea arterei ombilicale. 13 Cei care au fost alimentai parenteral au avut un risc crescut la cateterizarea venei ombilicale. Tratamentul infeciilor de cateter este n primul rnd cel local i const n nlturarea cateterului contaminat i tratamentul plgii supurate. Rezultatele obinute utiliznd tratamentul antibiotic sunt foarte discordante deoarece, de cele mai multe ori, germenii cauzali sunt rezisteni .Se vor utiliza, n mod obligatoriu, asociaii de antibiotice. Regulile de profilaxie rmn de baz i se pot rezuma n tabelul urmtor.15 Tabel 27.Profilaxia infeciilor de cateter
- folosirea, de preferin, a venelor membrelor superioare - utilizarea cateterizrii doar la nevoie - respectarea regulilor de asepsie pe toat durata cateterizrii - scurtarea la maximum a duratei de folosire a acestui procedeu - ntreruperea cateterizrii la cea mai mic suspiciune de infecie
2. Complicaiile oxigenoterapiei Atelectazia de rezoluie Atelectazia survine la administrarea ndelungat a unor concentraii crescute de O 2 (80-100%). Poate s apar n arii pulmonare cu raport ventilaie/perfuzie sczut i este consecina nlocuirii azotului de ctre O2. Oxigenul, mai solubil n snge comparativ cu azotul, trece n circulaie, determinnd o reducere a volumului alveolar. Aceasta favorizeaz colabarea alveolar. Toxicitatea pulmonar a O2 Este dependent de durata expunerii la concentraii mari de O2 i de valoarea presiunii pariale alveolare a acestuia. Toxicitatea este expresia apariiei radicalilor liberi
92
ai oxigenului care i exercit efectul prin interaciune cu ADN-ul celular, cu lipidele i proteinel membranare. Aceste efecte constau n creterea permeabilitii capilare, distrucii celulare i proliferarea pneumocitelor de tip II. Fibroza retrolenticular Apare la administrarea de O2 pur ceea ce poate induce proliferare vascular anarhic i fibroz. Acestea pot favoriza dezlipirea de retin i cecitatea definitiv. Efectul Haldane FiO2 nalt determin o cretere a presiunii alveolare a O2 ceea ce favorizeaz difuziunea sa i oxigenarea sngelui capilar alveolar. Oxihemoglobina, a crei concentraie crete n aceste condiii, are o afinitate redus pentru CO 2 comparativ cu hemoglobina redus. Astfel se explic apariia n sngele capilar pulmonar a unui procent crescut de CO2 cu o cretere consecutiv a PaCO2. 3. Complicatiile ventilatiei mecanice Dei nu reprezint o forma curativ ci una suportiv de tratament, ventilaia mecanic rmne o modalitate terapeutic esenial n reuita tratamentului n sepsis. Totui, este un proces care nu respect fiziologia aparatului respirator. Folosirea unor niveluri presionale i volume variabile, a unei rate ventilatorii i a unei concentraii inspiratorii a oxigenului (FiO 2) diferite fa de parametrii normali duce uneori, la agravarea i nu la mbuntirea afeciunii pulmonare. Aceste presiuni, fluxuri i volume anormale pot ele nsele s induca afectare pulmonar. Utilizarea unor volume curente prea mari favorizeaz creterea volumului alveolar la nivelul alveolelor nc indemne, ceea ce predispune la apariia volotraumei. Regimul ventilator cu volume i presiuni mari n cile aeriene poate avea drept consecin rupturi ale pereilor cilor aeriene distale i alveolelor, barotrauma, ct i distrucii ale capilarelor adiacente favoriznd edemul pulmonar. Ventilaia cu presiuni i volume excesive poate afecta sinteza surfactantului i poate constitui un element chemotactic pozitiv i activator al neutrofilelor i al TNF , favoriznd apariia unei reacii inflamatorii locale, cu mediere mixt. Acest efect secundar poart denumirea de biotraum.
93
B. CERCETARE PERSONAL
94
1. Material i metode
a) Obiectivul lucrrii
Partea a doua a lucrrii reprezint cercetarea personal a absolventului i const ntr-un studiu retrospectiv, descriptiv efectuat pe un lot de nou-nscui internai n Institutul pentru Ocrotirea Mamei i Copilului Alfred Rusescu (IOMC) din Bucureti, pe perioada 1 Ianuarie 1998 - 31 Decembrie 2002. Scopul principal urmrit prin acest studiu este acela de stabili posibile legturi ntre evoluia Sepsisului neonatal i diverse variabile (de exemplu antecedente, aspecte clinice, tratament), considerate ca avnd implicaii n evoluie.
b) Populaia studiat
Lotul studiat este format din nou-nscuii (nscuii vii cu vrsta cuprins n intervalul 0-28 de zile) care au fost internai n IOMC Alfred Rusescu ntre 1 Ianuarie 1998 i 31 Decembrie 2002. S-au ales foile de observaie avnd diagnosticul de externare Sepsis/Septicemie neonatal() sau oc septic. Dintr-un total de 874 de internri de nounscui s-au selectat 45 de pacieni, din care 25 au fost diagnosticate cu Sepsis precoce, (debut n primele 7 zile dup natere), iar 21 cu Sepsis tardiv (debut dup vrsta de7 zile). Dac se sumeaz numrul de cazuri de Sepsis precoce cu cele de Sepsis tardiv apare o diferen de 1 caz explicat prin faptul c un pacient a fost internat de dou ori: o dat cu Sepsis precoce i a doua oar cu Sepsis tardiv. Deci, au fost 45 de pacieni cu 46 de internri. n cele ce urmeaz se vor face referiri la cele 46 de internri. Cei 45 de pacieni au provenit din 43 de sarcini, dou dintre acestea fiind sarcini gemelare.
c) Criteriile de includere
Criteriile de includere n studiu au fost: vrsta la internare cuprins ntre 0 i 28 de zile; diagnosticul la externare de sepsis / septicemie neonata l() sau oc septic;
95
Din totalul de 874 de internri de nou-nscui, din perioada studiat, s-au selectat 45 de cazuri cu 46 internri. Toate aceste cazuri au fost consecutive.
d) Variabilele utilizate
Pentru realizarea studiului s-au folosit urmtoarele variabile: Sex - masculin, feminin Stare la externare - vindecat, exitus, agravare - transfer Vindecat - da/nu Exitus - da/nu Agravare-transfer - da/nu Tip sepsis neonatal - precoce i tardiv Sepsis precoce - da/nu (dac debutul a fost n primele 7 zile de la natere) Sepsis tardiv - da/nu (debut n intervalul 8 - 28 de zile post-partum) Vrst la internare - numr zile Vrst la internare < 1 zi - da/nu Durat a internrii - numr zile Provenien - cazuri din Bucureti sau din afara Bucuretiului Concordan a diagnosticelor (de trimitere cu dg. de internare) - da/nu Factori de risc (FR) - materni, fetali, materni i fetali, abseni, neprecizai FR. materni - da/nu (FR materni = MR de > 12h i/sau infecie la natere) FR. fetali - da/nu (FR fetali = prematuritate, hipoxie la natere) FR. materni i fetali - da/nu (FR materni i fetali = FR materni + FR fetali) Prematuritate - da/nu (prematur = nou-nscutul cu vrst gestaional < 37 de sptmni i greutatea la natere < 2500 g) Membrane amniotice rupte de > 12 ore - da/nu Hipoxie la natere - da/nu Infecie matern la natere - da/nu Infecie matern tratat - da /nu Scor APGAR la 5 - cunoscut/necunoscut
96
Urmrire a sarcinii - da/nu Nr. controale prenatale - nici unul, 1, 2, > 2 Nr. controale < 2 - da/nu Rang al nou-nscutului - necunoscut, 1, 2, 3 Agent etiologic - determinat/nedeterminat Coci Gram (+) - da/nu Coci Gram(-) - da/nu Bacili Gram (-) - da/nu Culturi centrale recoltate - da/nu (culturi centrale = hemocultur, urocultur, cultur LCR) Culturi centrale pozitive - da/nu Culturi periferice recoltate - da/nu (culturi periferice = coprocultura, culturi din alte produse patologice) Culturi periferice pozitive - da/nu Hemoculturi recoltate - da/nu Hemoculturi pozitive - da/nu Uroculturi recoltate - da/nu Uroculturi pozitive - da/nu Culturi LCR recoltate - da/nu Culturi LCR pozitive - da/nu Coproculturi recoltate - da/nu Coproculturi pozitive - da/nu Alte culturi recoltate - da/nu (alte culturi = culturi din puroiul pustulelor, al bontului ombilical, puroi articular, secreii conjunctivale) Alte culturi pozitive - da/nu Markerii inflamaiei recoltai - da/nu Markeri ai inflamaiei pozitivi da/nu (dac viteza de sedimentatre a hematiilor -VSH- i/sau proteina C reactiv -PCR- sunt crescute VSH recoltat - da/nu
97
VSH pozitiv - da/nu (pentru valori > 5 mm/1h) PCR recoltat - da/nu PCR pozitiv - da/nu (pentru valori > 1,5 mg/dl) Hemogram recoltat - da/nu Leucocitoz - da/nu (pentru valori > 18000/mm3) Leucopenie - da/nu (leucocite < 14000/mm3 n sngele periferic) Neutrofilie, cu raport I/T > 0,2 da/nu (neutrofilie = nr. de neutrofile > 11000/mm3 i raportul dintre nr. leucocite imature/nr. total leucocite > 0,2) Neutropenie - da/nu (neutropenie = nr. de neutrofile < 5000/mm3) Anemie - da/nu (pentru valori ale hematiilor < 5 milioane/mm3, Hb < 13 mg/dl i Ht < 45%) Trombocitopenie - da/nu (pentru valori < 100000/mm3 Temperatur la internare - febr (pentru valori > 38C), subfebrilitate (ntre 37 - 38C), temperatur normal (36 - 37C), hipotermie (valori < 36C) Hipotermie - da/nu Aspect clinic nespecific la debut - da/nu (aspect clinic nespecific = refuzul alimentaiei, agitaie, meteorism abdominal, plns cvasicontinuu) Aspect clinic nespecific n evoluie - da/nu Tegumente i mucoase la debut - da/nu (dac pacientul a prezentat tegumente palide, edeme, pustule, infecia bontului ombilical, pliu cutanat lene) Tegumente i mucoase n evoluie - da/nu Afectare digestiv la debut - da/nu (scaune modificate, vrsturi, icter, hepatomegalie, splenomegalie) Afectare digestiv n evoluie - da/nu Afectare respiratorie la debut - da/nu (tulburri de ritm respirator (apnee, polipnee, bradipnee), geamt expirator, cianoz, tuse, raluri Afectare respiratorie n evoluie - da/nu
98
Afectare neurologic la debut - da/nu (alterarea senzoriului (inclusiv com), hipotonie generalizat, hiporeflexie, bombarea fontanelei anterioare, reacie meningeal, tremurturi) Afectare neurologic n evoluie - da/nu Afectare cardiovascular la debut - da/nu (tahicardie, bradicardie, puls periferic slab sau absent, timp de recolorare capilar > 3 secunde, extremiti reci, hipotensiune, sufluri) Afectare cardiovascular n evoluie - da/nu Afectare reno-urinar la debut - da/nu (oligurie, anurie, poliurie, hematurie macroscopic, urini tulburi) Afectare reno-urinar n evoluie - da/nu Focar infecios tegumentar - da/nu (dac pacientul a avut: foliculit, omfalit, artrit septic, conjunctivit) Focar respirator - da/nu (dac pacientul a avut bronhopneumonie) Focar digestiv - da/nu (dac pacientul a avut enterocolit) Focar SNC - da/nu (dac pacientul a avut meningit) Focar renal - da/nu (dac pacientul a avut ITU) Stadiu de sepsis - da/nu (vezi criteriile de diagnostic de la pag. 7-8) Sepsis sever - da/nu (idem) oc septic - da/nu (idem) MODS respirator - da/nu (vezi criteriile de la pag. 88) MODS cardiovascular - da/nu (idem) MODS neurologic - da/nu (idem) MODS renal - da/nu (idem) MODS hematologic - da/nu (idem) MODS hepatic - da/nu (idem) oc responsiv - da/nu (dac ocul a rspuns la fluide i/sau vasopresoare) Model evolutiv al strii generale A, B, C, D, E (vezi pag. 124) Tratament antibiotic anterior - da/nu
99
Cefalosporine - da/nu Aminoglicozide - da/nu Ampicilin - da/nu Oxacilin - da/nu Alte antibiotice - da/nu (alte antibiotice = Penincilin G, Vancomicin, Colimicin, Ciprofloxacin, Metronidazol) Durat a tratamentului antibiotic - n zile Scheme de antibiotice utilizate - cu 1 antibiotic, cu 2 antibiotice, cu > 2 antibiotice Scheme strict empirice - da/nu Scheme empirice i apoi modificate dup antibiogram - da/nu Asocierea cefalosporin + aminoglicozid - da/nu Asociere cefalosporin + Ampicilin - da/nu Asociere de 2 antibiotice - da/nu Cristaloizi - da/nu Coloizi - da/nu Ventilaie mecanic - da/nu Tratament cu oxigen - da/nu Vasopresoare - da/nu Vitamina K - da/nu PPC - da/nu ME - da/nu ME + MT - da/nu ME + Vitamina K - da/nu Snge integral - da/nu Reechilibrare electrolitic - da/nu (soluii electrolitice = soluii glucozate de Na+, K+, Cl) Reechilibrare acidobazic - da/nu Steroizi - da/nu
100
Gama-globuline - da/nu
e) Analiz statistic
Datele privind nou-nscuii inclui n studiu au fost preluate din foile de observaie din arhiva IOMC i au fost prelucrate statistic folosind programul Microsoft Excel 2000. S-au efectuat urmtorele teste: frecvene pentru toate variabilele, cu excepia urmtoarelor: vrst la internare, durat a internrii, durat a tratamentului antibiotic Odds Ratio de deces (OR = msoar fora asociaiei epidemiologice n studiile retrospective; este echivalentul riscului relativ) pentru: prematuritate, infecie matern la natere, absena tratamentului antibiotic anterior, controale prenatale < 2, hipoxia la natere, proveniena din afara Bucuretiului, coci Gram (+), leucopenia, vrsta la internare < 1 zi, hipotermia ca factori de risc de deces OR pentru o form sever (sepsis sever, oc septic): prematuritate, MR de > 12h, hipoxie la natere, infecie matern la natere media i deviaia standard (SD) pentru: vrst la internare i durat a tratamentului antibiotic mediana i eroarea standard a medianei (SEM) pentru: durat a internrii
2. Rezultate
A. Caractere generale ale lotului studiat
1. Distribuia cazurilor pe sexe
Din totalul pacienilor, 28/45 (62%) au fost de sex masculin, iar 17/45 (38%) de sex feminin (vezi fig. 1). Fig. 1. Frecvena pe sexe n lotul studiat
101
Feminin 38%
Masculin 62%
T ardiv 46%
Precoce 54%
Anul
Internri cu sepsis
Internri cu sepsis
Total nn internai
Total internri
102
tardiv (nr.) 6 5 3 4 3 21
Pentru o imagine de ansamblu, n fig. 3 este prezentat comparativ numrul internrilor cu sepsis i cel al nou-nscuilor internai n fiecare an. Fig. 3. Nr. internrilor cu sepsis raportat la nr. total al nou-nscuilor internai
197
230
50 10 14 10 7 5 0 Anul Anul Anul Anul Anul 1998 1999 2000 2001 2002
4. Vrsta la internare
Media vrstei la internare a fost de 9,15 zile (SD 5,63), cu limite cuprinse ntre 2 ore i 21 de zile.
103
Provincie 49%
Bucuresti 51%
6. Concordana diagnosticelor
Diagnosticul de trimitere a fost de Sepsis neonatal la 20/46 (43,5 %) dintre internri, restul de 26/46 (56,5%) internndu-se cu alte diagnostice. n 2 (4,3%) dintre cazuri s-a suspicionat diagnosticul de sepsis nosocomial. Alte diagnostice de trimitere mai frecvente au fost Icterul neonatal (10/46 - 21,7%) i Hemoragia intraventricular (5/46 - 10,9%).
7. Durata internrii
Mediana duratei internrii a fost de 10 zile (SEM 8,96) cu limite cuprinse ntre 14 ore i 37 de zile.
104
9% 26%
17%
24%
2. Urmrirea sarcinii
Dintre cele 43 de sarcini, 28/43 (65,1%) au fost urmrite prin controale prenatale, n 11/43 (25,6%) nu a fost urmrit deloc, iar n 4/43 (9,3%) nu s-a putut preciza nimic n legtur cu acest aspect. Numrul controalelor prenatale efectuate este prezentat n tabelul 2. Tabel 2. Controalele periodice efectuate
Controale efectuate (nr.) Nici unul Unul Dou Mai mult de dou Necunoscut Total Sarcini (nr, %) 11 (25,6) 6 (13,9) 6 (13,9) 16 (37,2) 4 ( 9,3)
43 (100)
105
n 16/43 (37,2%) dintre sarcini, evoluia a fost una normal, iar n 12/43 (27,9%) evoluia a fost una cu probleme. Pentru restul de 15/43 (34,9%) nu s-a putut preciza evoluia sarcinii. Dintre problemele care au intervenit n timpul sarcinii s-au reamarcat: iminen de avort (2 cazuri) disgravidie de ultim trimestru (2 cazuri) viroze respiratorii (3 cazuri) infecii de tract urinar (3 cazuri)
Naterea a fost deosebit n 10/43 (23,2%) dintre cazuri. Prin natere deosebit se nelege: natere provocat (n 3 cazuri) travaliu prelungit (3 cazuri) operaie cezarian (4 cazuri)
106
Amniotit 0 3 3
Endometrit 0 1 1
Sifilis 0 2 2
TBC pulmonar 0 1 1
membrane rupte (2 cazuri) hipoxie la natere a nou-nscutului (2 cazuri) infecie matern la natere (3 cazuri) membrane rupte + hipoxie la natere a nou-nscutului (1 caz) hipoxie la natere a nou-nscutului + infecie matern la natere (2 cazuri) membrane rupte + hipoxie la natere a nou-nscutului + infecie matern la natere (1 caz)
7%
22%
2. Hipoxia la natere
A fost prezent la 16/45 (35,5%) dintre pacieni, n 9/16 cazuri (56,2%) fiind necesar resuscitarea cardiorespiratorie. Factorii de mai jos au predispus nou-nscutul la forme severe (sepsis sever/oc septic) (vezi tabel 4).
Tabel 4. Riscul calculat pentru factorii de risc de a da forme severe Factor discutat Prematuritatea Odds ratio calculat 12
108
4,3 7 2,6
C. Agentul etiologic
n majoritatea cazurilor, agentul etiologic a rmas neidentificat (33/46 de cazuri, 71,7%), fiind identificat n numai 14/46 (30,4%) cazuri. Au fost 8/14 (17,4%) cazuri culturi centrale (hemoculturi - H, uroculturi - U, culturi din lichidul cefalorahidian - LCR) pozitive pentru cocii Gram pozitivi, 1/14 (2,1% din cazuri) pentru cocii Gram negativi i 5/14 (10,8%) pentru bacilii Gram negativi (vezi fig. 7). Fig. 7. Etiologia sepsisului neonatal n lotul studiat
70%
17% 2% 11%
Coci Gram (+) Bacili Gram (-) Coci Gram (-) Nedeterminat
Agenii etiologici identificai prin culturi centrale pozitive se regsesc n tabelul 5. Tabel 5. Agenii etiologici identificai
Agent etiologic Streptococ Pneumoniae Streptococ grup D Stafilococ auriu Stafilococ coagulazo (-) Stafilococ coagulazo (+) Neisseria meningitidis CC pozitiv H H H H H LCR SP (nr) 1 1 1 0 0 0 ST (nr) 0 0 2 2 1 1 Total (nr) 1 1 3 2 1 1
109
H H+U H
2 1 1
0 1 0
2 2 1
Din totalul cazurilor, au fost 8/46 (17,3%) cu oc septic. Dintre acetia, 4/8 (50%) au supravieuit, restul au decedat. Distribuia cazurilor de oc, n funcie de etiologie, este prezentat n tabelul 6. Tabel 6. Etiologia ocului septic
Etiologie Coci Gram pozitivi Bacili Gram negativi Necunoscut Nr. cazuri 4 0 4 oc responsiv 1 0 3 oc neresponsiv 3 0 1
Etiologia ocului a fost determinat n 4/8 (50%) din cazuri, n celelalte rmnnd nedeterminat (vezi fig. 8). Toate cele 4 cazuri de oc cu etiologie determinat au avut drept agent etiologic coci Gram (+) dup cum urmeaz: Stafilococ auriu - 1 caz Stafilococ coagulazo (-) - 2 cazuri Stafilococ coagulazo (+) - 1 caz Fig. 8. Etiologia ocului septic
110
Nedeterminat 50%
D. Aspecte clinice
1. Starea la internare
La 21/46 dintre cazuri (45,6%) au fost prezente la internare doar modificri generale, nespecifice, iar n 17 cazuri (36,9%) s-au constatat manifestri specifice ale aparatelor i sistemelor. 8/46 pacieni (17,3%) au avut att manifestri nespecifice, ct i specifice (vezi tabel 7).
Tabel 7. Frecvena simptomelor i semnelor clinice la internare
Semn/Simptom Cianoz Icter Tulburri de ritm respirator apnee alte 5 (10,8) 4 (8,6) 5 (10,8) 4 (8,6) Cazuri (nr, % din total lot) 6 (13,1) 6 (13,1)
Frecvena semnelor specifice de afectare organic este prezentat n tabelul 8). Pe primul loc, ca frecven s-a situat simptomatologia respiratorie (12/46 - 26%), cel mai rar ntlnit fiind cea din sfera reno-urinar (un singur caz din 46 - 2,1%).
111
2. Anomaliile termice
Au fost prezente n proporie destul de mare la internare (39/46 - 84,7 %) ; n 29/46 de cazuri (63%) a fost vorba de febr, iar hipotermia a fost constatat la 10/46 (21,7%) de pacieni. Restul cazurilor au prezentat fie subfebrilitate (3/46 - 6,5 %), fie o temperatur normal (4/46 - 8,6%). (vezi fig. 9).
Fig. 9. Temperatura la internare
112
Localizare
3 5
19 17
18 18 0 10 20 30
34 40
Nr. cazuri
Cele mai frecvente semne i simptome din timpul internrii sunt prezentate n tabelul 9.
Tabel 9. Frecvena simptomelor i semnelor clinice n evoluie
Semn/simptom Scaune diareice Alterarea a senzoriului, din care - com Hipotonie generalizat Polipnee Apnee Tahicardie Nr (% din total lot) 15 (32,6) 27 (58,6) 4 (8,6) 13 (28,2) 15 (32,6) 10 (21,7) 17 (36,9)
113
Cele mai numeroase focare au fost localizate la nivelul pielii i mucoaselor (19 cazuri - 41,3%), la polul opus situndu-se aparatul reno-urinar (3 cazuri - 6,5%).
E. Investigaii
Pentru confirmarea diagnosticului s-au luat n consideraie urmtoarele investigaii: examen bacteriologic (culturile centrale efectuate), markeri ai inflamaiei i hemogram complet. Dac hemograma a fost realizat n 100% din cazuri, nu acelai lucru se poate spune despre celelalte dou investigaii, efectuate n 32/46 (69,5%)
114
pentru markerii inflamaiei i n 37/46 (80,4%) pentru culturile centrale. n majoritatea cazurilor (26/46 - 56,5 %) au fost recoltate toate trei, la restul efectundu-se dou (17/46 adic 36,9%) sau chiar numai una dintre ele (3/46 - 6,5%) (tabelul 11).
Investigaii Hemograma (H) Hemograma + markerii inflamaiei (MI) Hemograma + culturile centrale (CC) H + MI + CC Total
115
La internare s-au efectuat: hemocultura (la 28/46, 60,8%), urocultura (20/46 43,4%) i, mai puin, cultura din LCR (doar n 2 situaii, 4,3%) - vezi fig. 12. Fig. 12. Culturile efectuate la internare
28
Culturi
30
b) Culturi periferice
S-au efectuat: coprocultura la 22/46 (47,8%) dintre cazuri sau culturi efectuate din produse patologice (puroi din pustule, bont ombilical, lichid articular, secreie conjunctival) - n 11/46 (23,9%) dintre cazuri (vezi tabel 13). Tabel 13. Sensibilitatea culturilor periferice
Culturi Coprocultura Alte culturi Recoltate (nr; % din total nn) 22/46 (47,8) 11/46 (23,9) 1/22 (4,5) Pozitive (nr; %)
6/11 (54,5)
Astfel, s-au identificat urmtorii ageni bacterieni: Stafilococ auriu (3 cazuri ) - 2 culturi din puroiul pustulelor; 1 cultur din secreia conjunctival
116
Stafilococ coagulazo negativ (1 caz) cultur din colecie articular Stafilococ meticilino-rezistent (1 caz) cultur din secreie ombilical E. Coli (2 cazuri) - 1 coprocultur; 1 cultur din pustule
2. Markerii inflamaiei
Markerii inflamaiei (viteza de sedimentare a hematiilor - VSH; proteina C reactiv - PCR) au fost investigai n 32/46 de cazuri (69,4%), la restul nu au fost efectuate determinrile din diverse motive. Cel mai des s-a dozat nivelul seric al PCR (17/32 cazuri, 53,7%), VSH (5/32 cazuri, 15,8%); n 10/32 cazuri (31,2%) s-au folosit ambele metode. Rezultatele acestor investigaii sunt prezentate n tabelul 14.
Investigaii PCR , VSH nedeterminat VSH , PCR nedeterminat PCR normal, VSH PCR VSH normal PCR i VSH PCR i VSH normale Total
3. Hemograma
La toi pacienii, hemograma a fost modificat mai mult sau mai puin caracteristic. Au fost afectate toate cele 3 linii hematologice, dar cea mai afectat a fost seria leucocitar (vezi tabel 15).
117
46 (100,0)
n cazurile n care era afectat o singur linie, aceasta a fost cea leucocitar, n cazurile cu modificri pe dou linii, acestea au fost leucocitele i eritrocitele (5/46 10,8%), respectiv leucocitele i trombocitele (11/46 - 23,9%). 37/46 (80,4%) dintre pacieni au avut hemograme sugestive pentru diagnosticul de sepsis - leucocitoz cu neutrofilie i raport leucocite imature/total leucocite (raport I/T) > 0,2 sau leucopenie (vezi tabel 16).
Modificri ale seriei leucocitare Leucocitoz cu neutrofilie i raport I/T>0,2 Leucopenie Total
F. Tratament
Tratamentul etiologic a) Tratament antibiotic anterior internrii
Tratamentul antibiotic a fost administrat naintea internrii n 13/46 cazuri (28,2%), pentru 4/46 (8,7%) nu au existat suficiente informaii, iar majoritatea pacienilor (29/46 - 63,1%) nu au primit tratament antibiotic anterior internrii (vezi tabelul 17). Tabel 17. Corelaia evoluiei cu tratamentul antibiotic anterior
118
Riscul de deces, n absena tratamentului antibiotic anterior, a fost egal cu 1,04 (nesemnificativ).
32 29 36 34 47 28 40 % 60 80 64
92
100
Administrarea pe criterii strict empirice (schem ce nu a fost modificat pe durata internrii) a fost folosit n 18/46 - 59% din cazuri, n timp ce administrarea
119
empiric urmat de modificarea schemei conform rezultatelelor antibiogramei, n 28/46 41% (vezi fig. 14). Schemele strict empirice s-au folosit la 14/25 (56%) dintre pacienii cu sepsis precoce i la 11/21 (52,3%) la cei cu sepsis tardiv, iar schemele modificate dup rezultatele antibiogramei n 11/25 (44%) dintre cazurile de sepsis precoce i 10/21 (47,7%) din cei cu sepsis tardiv. Aceste diferene nu au avut semnificaie statistic. Fig. 14. Schemele antibiotice folosite
41% 59%
Cel mai des folosite au fost schemele cu 2 antibiotice (empirice sau modificate conform antibiogramei). Astfel, schema de 2 antibiotice a fost preferat n
120
37/46 cazuri (80,4%), alte scheme (> 2 antibiotice n 6/46 - 13% sau numai 1 antibiotic n 3/46 - 6,6%) fiind folosite pentru restul pacienilor. Concret, dintre cele 37 de cazuri cu asocieri de 2 antibiotice, cefalosporin (CFSP) + aminoglicozid (AG) au fost utilizate n 16/37 - 43,3% din cazuri i cefalosporin + Ampicilin (AMPI) n 14/37 - 37,8% din cazuri (tabel 18). Asocierea AMPI + AG a fost folosit la 1/39 (2,5%) - caz cu sepsis precoce, 6/37 (16,2%) cazuri primind alte asocieri de 2 antibiotice. n cele trei cazuri tratate cu 1 antibiotic, acesta a fost CFSP, iar 2/6 cazuri tratate cu 3 antibiotice acestea au fost CFSP + AG + Oxacilin. Tabel 18. Schemele de 2 antibiotice folosite
Schem CFSP i AMPI CFSP i AG Altele Total Nr, (%) 14 (37,8) 16 (43,3) 7 (18,9) 37 (100,0)
Tratamentul patogenic
1. Resuscitarea volemic
n situaiile n care a fost folosit (7/46 - 15,2% din cazuri), coloizii au fost preferai cristaloizilor: albumina 20% a fost utilizat n 6 cazuri (13% din totalul cazurilor) fa de numai unul singur n care s-a introdus serul fiziologic, reprezentnd 2,1% din total.
Alturi de celelalte msuri de combatere a ocului s-au administrat Dopamina, n 1/46 - 2,1% din cazuri i Adrenalina 2/46 - 4,3% din cazuri.
3. Tratamentul hipoxemiei
11 cazuri (23,9%) au prezentat hipoxemie (PaO2 < 60 mmHg), n 3 dintre ele (6,5%) fiind necesar instituirea ventilaiei mecanice. n celelate 8 cazuri (17,3%), O 2 s-a administrat sub cort sau pe masc.
122
G. Evoluie. Complicaii
1. Evoluia strii generale n timpul internrii
Este prezentat n tabelul 20. Tabel 20. Evoluia strii generale
Stare la internare Satisfactoare Cazuri (nr; %) 18 (39,5) Stare la externare Vindecare Agravare-transfer Grav 28 (60,5) Vindecare Agravare-transfer Exitus Cazuri (nr; %) 16 (34,3) 2 (4,3) 16 (34,3) 4 (8,7) 8 (17,4)
123
22%
4%
7%
33%
n funcie de modul cum a evoluat starea general a fiecrui pacient, s-au selectat 5 subgrupuri: A. stare la internare satisfctoare, care s-a mbuntit sub tratament 16/46 (34,8%). B. stare la internare grav care s-a mbuntit - 15/46 (32,6%). Pacienii din aceste 2 subgrupuri s-au externat vindecai. C. stare la internare grav, dar cu evoluie spre deces sau agravare/transfer - 10/46 (21,7%). Cei care au decedat au fost 8/46 (17,3%), iar cei transferai 2/46 (4,3%). D. stare la internare satisfctoare, dar cu agravare n cursul internrii n 2/46 (4,3%) din cazuri, aceti pacieni fiind transferai. E. stare la internare grav, care s-a agravat, dar pacienii s-au externat vindecai n 3/46 (6,5%).
3. Rspunsul la tratament
34/46 (73,9%) dintre nou-nscui au avut un rspuns favorabil la terapia aplicat. Proporia din totalul pacienilor vindecai ce a primit doar antibiotic, fr alte tratamente speciale, a fost de 26,5% (10/46), restul (36/46 - 73,5%) a primit i alte tratamente (patogenice).
124
a) Rspunsul la tratamentul antibiotic Schemele de dou antibiotice s-au asociat cu evoluie favorabil ntr-un procent apropiat de eficiena general a tratamentului (70,2% fa de 73,9%) (vezi tabelul 21).
Tabel 21. Eficiena schemelor de antibiotice
n ceea ce privete eficiena schemelor empirice fa de cele modificate conform antibiogramei, aa cum era de ateptat, aceasta a fost mai mare 18/28 (67,8%) n cazul utilizrii schemelor strict empirice fa de 16/18 (88,9%) n cele modificate. Eficiena schemelor empirice de 2 antibiotice a fost de 12/19 (63,1%), iar a celor modificate conform rezultatelor antibiogramei a fost de 14/18 (77,7%). Asocierea CFSP + AMPI, utilizat n 14/46 (30,4%) din cazuri, a avut o eficien mai mare la pacienii cu sepsis precoce (7/8 - 87,5%), iar asocierea CFSP + AG folosit la 16/46 (34,7%) din cazuri, a fost mai eficient penru sepsisul tardiv (4/5 - 80%). Eficiena pe tipuri de sepsis este prezentat n tabelul 22.
Tabel nr. 22. Eficiena unor scheme de 2 antibiotice n funcie de tipul de sepsis
5/6 pacieni tratai cu 3 antibiotice s-au vindecat (model evolutiv de tip B vezi pag ?), cel de-al aselea decednd. Cei 3 pacieni tratai doar cu un antibiotic, cu forme uoare de sepsis (model evolutiv tip A) s-au vindecat. b) Rspunsul la tratamentul de resuscitare volemic
125
Tulburrile de perfuzie, folosind coloizii au regresat n numai 3 din cele 6 cazuri (50%), iar n singurul caz n care s-a utilizat serul fiziologic evoluia a fost nefavorabil, soldndu-se cu deces.
c) Rspunsul la tratamentul cu vasopresoare i inotropice Dac n situaia folosirii Dopaminei ocul a rspuns favorabil, n cele 2/3 cazuri n care s-a adminstrat Adrenalin ocul a fost refractar i evoluia a fost spre exitus. Dintre cele 8 cazuri care au evoluat ctre oc septic au rspuns la terapia cu fluide i/sau suportul vasopresor i inotropic doar 50%. d) Rspunsul la tratamentul hipoxemiei 3/11 cazuri care au avut hipoxemie au necesitat ventilaie mecanic. Aceasta a fost ncununat de succes doar ntr-un singur caz (33%). Din restul de 8 copii, 50% au supravieuit.. Tratamentul hipoxemiei a fost impus de valori < 300 ale scorului de hipoxemie (= raportul ntre presiunea arterial a oxigenului PaO2 - cu valori normale de aproximativ 60 de mm Hg - i fracia inspiratorie de oxigen, FiO2, - egal cu 0,21 pentru aerul atmosferic) ceea ce reprezint criteriu de leziune pulmonar acut, precum i de eecul tratamentului convenional cu O2 (pe masc, sub cort ). Principalii parametrii n momentul iniierii ventilaiei mecanice sunt prezentai n tabelul 23. Datele din tabel au fost obinute prin gazometrie sanguin i pulsoximetrie) Doi dintre cei trei ventilai au avut iniial o evoluie ncurajatoare sub ventilaia mecanic, SaO2 revenind la valori apropiate de normal n primele ore. Totui, unul dintre ei a decedat dup trei zile de suport al funciei respiratorii. Cellalt, a prezentat, n cea de-a doua zi de ventilaie mecanic, agravarea strii generale i a fost transferat la Spitalul Grigore Alexandrescu. Cel de-al treilea ventilat a stat conectat la ventilator doar o singur zi, evoluia lui fiind favorabil, spre vindecare.
126
FR (resp./minut) PaO2 (mm Hg) PaCO2 (mm Hg) PaO2 / FiO2 pH SaO2 (%)
e) Rspunsul la tratamentul tulburrilor hematologice Utilizarea diverselor produse de snge i hemostatice (vezi tabelul 15) s-a soldat cu o evoluie bun n 9 din cele 13 cazuri (69,2%). f) Rspunsul la echilibrarea acido-bazic (vezi tabelul 24) n cazul reechilibrrii acido-bazice, s-au vindecat 1/5 (20%) dintre pacienii ce au necesitat aceast msur terapeutic. Valoarea pH-ului (ntre 6,93 i 7,20) la momentul iniierii acestei terapii a fost una corespunztoare unei acidoze severe. Tabel 24. Valoarea pH-ului la debutul reechilibrrii acido-bazice i evoluia
Cazurile ce au necesitat reechilibrare acido-bazic Caz 1 Caz 2 Caz 3 Caz 4 Caz 5 6,93 7,12 7,20 6,86 7,07 exitus exitus vindecare exitus exitus pH Evoluie
f) Rspunsul la tratamentul cu steroizi i gama-globuline 5 dintre cei 7 pacieni care au beneficiat de aceste opiuni terapeutice (steroizi sau gama-globuline sau ambele) s-au vindecat (71,4%). La 3 dintre cei 7 s-au utilizat ambele, cu evoluie bun n 2/3 (66%).
127
36/46 (78,2%) au prezentat disfuncie multiorganic (MODS), avnd afectate dou sau mai multe aparate sau sisteme (vezi tabelul 26). n 3 cazuri (6,5%) a fost afectat un singur organ, iar restul nu au prezentat disfuncie organic. Dintre cele 4 cazuri de oc care au avut ca etiologie cocii Gram (+), n 3/4 (75%) evoluia a fost spre deces. Nu s-a nregistrat nici un caz de oc avnd ca etiologie bacili Gram negativi dar, dei starea general a fost cu mult mai grav comparativ cu alt etiologie, toi pacienii (5/5) avnd aceast etiologie, s-au vindecat. Tabel 26. Disfuncia multiorganic
Nr. ap./sisteme afectate Dou Trei Patru Cinci Total Cazuri (nr, %) 14 (38,8) 12 (33,4) 8 (22,2) 2 (5,8)
36 (100,0)
Bronhopneumonie ; Enterocolit acut - 1 caz Necroz maleolar - 1 caz Artrit septic - 1 caz Fig. 17. Starea la externare
Vindecare 74%
129
Controale prenatale < 2 Hipoxia la natere Proveniena din afara Bucuretiului Etiologia Gram (+) Leucopenia Vrsta la internare < 1 zi Hipotermia
NS - nesemnificativ statistic
3. Discuii
n acest studiu retrospectiv i observaional au fost inclui 45 de nou-nscui cu sepsis neonatal. n cele ce urmeaz este prezentat interpretarea rezultatelor obinute n urma prelucrrii datelor colectate din foile de observaie. S-au nregistrat trei cazuri cu vrste la internare de maxim 1 zi, care au avut o evoluie grav, doi dintre ei decednd. ntr-unul dintre cele trei cazuri, la care simptomatologia a aprut la 2 ore de la natere, diagnosticul de Sepsis neonatal s-a stabilit dup excluderea Bolii membranelor hialine, care, dup cum se tie, are debutul n primele 6 ore de la natere! De multe ori aceast difereniere este dificil de realizat n primele ore de la internare, evoluia clinic coroborat cu investigaiile i rspunsul terapeutic permind n final precizarea diagnosticului. Numrul mic al zilelor de internare, pentru unii dintre pacieni, n cazul acestei afeciuni severe se explic prin faptul c pacienii, fie au decedat, fie au fost transferai la Spitalul de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu. O situaie mai rar ntlnit a fost cea a unui nou-nscut ce a necesitat 2 internri. Acesta a stat internat 31 de zile: 18 zile la prima internare i 13 zile la cea de-a doua internare, fiind pe locul doi ca numr de zile de internare i, oarecum neateptat, de fiecare dat s-a externat vindecat, n ciuda gravitii strii generale la ambele internri. Numrul cazurilor de sepsis neonatal nu reprezint un procent important din totalul internrilor; el a rmas aproape constant pe parcursul celor 5 ani urmrii. Ceea ce este ns demn de reinut nu este numrul de cazuri, ci faptul c aceti pacieni au evoluie
130
sever (deseori ctre deces) i necesit cheltuieli importante care greveaz bugetul spitalelor. Proporia mai mare a pacienilor de sex masculin (aproximativ 2/3) confirm observaia studiilor din literatura de specialitate, conform crora sexul masculin ar fi mai predispus pentru aceast afeciune.20 Pentru dou cazuri provenite din afara Bucuretiului, naterea a avut loc la domiciliu, n condiii improprii, ceea ce a condus, aa cum era de ateptat, la o evoluie nefast n ambele cazuri n ciuda tratamentului instituit. Procentul mare de nou-nscui (aproximativ 50%) al cror scor APGAR a fost necunoscut se datoreaz faptului c aceste informaii au fost furnizate de ctre mamele acestora i nu au fost disponibile informaii din documente medicale. Pentru 4 pacieni nu se poate preciza nimic n legtur cu antecedentele de orice fel, inclusiv cele obstetricale, din lips de informaii de la familie sau din documente medicale. Diagnosticele de trimitere au fost de sepsis n aproximativ jumtate din cazuri. Se dovedete astfel c avem de-a face cu o afeciune cu manifestri ce poate mima cu uurin alte afeciuni. O alt explicaie la fel de plauzibil pentru un diagnostic de trimitere diferit de cel de internare este sepsisul dobndit n spital (sepsis nozocomial) suspectat pentru 2 cazuri. Judecnd dup valoarea scorului APGAR la 5, ntr-un sfert din situaiile n care acesta a fost cunoscut, ar fi fost necesar resuscitarea la natere. Totui necesitatea resuscitrii n funcie de valoarea scorului APGAR este relativ, deoarece exist frecvent situaii n care, dei scorul este bun, nou-nscutul necesit resuscitare la scurt vreme de la natere (de exemplu hipoxie la natere). Majoritatea infeciilor materne cu manifestri n perioada sarcinii au rmas netratate. Din foile de observaie nu reieea care ar fi fost motivele. Aceast constatare este posibil s fi avut o contribuie la evoluia nefavorabil a unor cazuri, 2 dintre pacieni decednd, iar n restul cazurilor (7) evoluia fiind favorabil. Agentul etiologic a rmas neidentificat la aproximativ trei sferturi dintre pacieni, situaie frecvent ntlnit n cazul sepsisului neonatal (doar 3-8% culturi pozitive5). Motivele pentru care agentul etiologic a rmas nedeterminat au fost
131
tratamentul antibiotic anterior internrii, (lucru demonstrat la aproape un sfert dintre pacieni fr o etiologie determinat) sau o alt etiologie care necesit medii de cultur i condiii speciale pentru un rezultat pozitiv (germeni anaerobi, fungi). ocul septic a fost prezent la aproximativ 20% dintre pacieni, procent mai mic dect ceea ce se cunoate (30% n literatura de specialitate37). Toate cele 4 cazuri n care etiologia ocului a fost determinat, au avut ca agent etiologic coci Gram(+). Astfel, se reafirm importana crescnd a acestei etiologii. Letalitatea prin oc septic (50%) a fost mai mare dect cea raportat (25-30%37). n 9 cazuri nu s-au efectuat culturi centrale, iar ca posibile explicaii ar fi un tratament antibiotic anterior, lucru regsit la o treime dintre aceste cazuri. n restul cazurilor, leucograma i markerii inflamaiei au fost modificai de o asemenea manier nct, mpreun cu contextul clinic revelator, au sugerat diagnosticul fr a fi nevoie de confirmarea prin culturi a acestuia. Oricum, efectuarea culturilor centrale nu este absolut obligatorie pentru diagnostic, acesta putnd fi susinut doar pe baza aspectului clinic, hemogramei i prin markerii inflamaiei. Dac hemocultura se realizeaz pentru a pune n eviden agentul etiologic n torentul sanguin, pentru uroculturi i culturi LCR efectuarea lor se bazeaz pe faptul c, la vrsta de nou-nscut, tractul urinar i meningele sunt nsmnate pe cale hematogen. Culturile periferice (coproculturi i culturi din produse patologice) au valoare mai ales pentru un tratament local, dar i o valoare orientativ pentru un posibil agent etiologic plecnd de la ipoteza c focarul infecios respectiv (cutaneo-mucos sau tub digestiv) ar fi originea diseminrii sistemice a infeciei. Acest lucru s-a regsit la un singur pacient, la care, att hemocultura, ct i cultura efectuat din pustule au evideniat stafilococul auriu. Proteina C reactiv a fost dozat mai frecvent dect VSH datorit unei sensibiliti (dovedite) mai mari n aprecierea diagnosticului de inflamaie comparativ cu o metod mai puin sensibil i cu mult mai multe rezultate eronate precum VSH. Pentru a nltura neajunsurile fiecrei metode, s-au recoltat ambele metode la o treime dintre pacieni. Aparatul digestiv a cel mai afectat dintre toate aparatele i sistemele. Acest lucru exprim, mai degrab, reacia nespecific din partea nou-nscutului fa de
132
agresiunea reprezentat de infecia sistemic (tiut fiind faptul c aceasta este o modalitate frecvent de rspuns), dect un eventual focar infecios localizat la acest nivel. Tratamentul antibiotic precoce, chiar dac empiric, este de o deosebit importan ntr-o afeciune extrem de sever precum sepsisul neonatal. i totui, simptomatologia neltoare, nespecific, frecvent ntlnit la debut a fcut ca, naintea internrii, majoritatea pacienilor s nu fi primit antibiotice. Administrarea doar empiric, dar judicioas a antibioticelor, a fost impus de necesitatea unui tratament agresiv i precoce. Dintre antibioticele folosite, cefalosporinele de generaia a doua i a treia au fost folosite cvasiconstant, datorit acoperirii unui spectru larg, cu mai puine reacii adverse i cu un raport cost / beneficiu optim. Schemele de elecie (asocierea Ampicilin + aminoglicozid pentru sepsisul precoce i cefalosporin + Ampicilin pentru sepsisul tardiv) au fost utilizate mai puin, fiind preferat asocierea Cefalosporin + aminoglicozid, majoritar la pacienii cu sepsis precoce i folosit la fel de frecvent ca schem de elecie pentru cel tardiv. Explicaia pentru acest lucru ar fi rezistena crescnd a germenilor la aceste scheme, dar i modificarea spectrului etiologic prin creterea virulenei altor germeni, altdat inofensivi cum ar fi stafilococii coagulazo (-). 18/28 pacieni cu stare grav s-au vindecat, ceea ce demonstreaz faptul c sepsisul nu este imposibil de contracarat. Cei trei pacieni ventilai mecanic aveau insuficien respiratorie mixt (hipoxemic i hipercapnic), la care ventilaia cu balon i masc a fost ineficient motiv pentru care s-a realizat intubaie orotraheal i ventilaie mecanic. Pentru vindecarea cu sechele (n special post-meningit) nu a fost nregistrat nici un caz, datorit timpului destul de scurt n care pacienii au fost observai. Letalitatea observat n lotul studiat (17,4%) este comparabil cu cea raportat n literatura de specialitate (10-20%9). Dintre factorii de risc de deces cunoscui, cei care se asociau cu cele mai mari valori de risc calculat s-au numrat: hipotermia, vrsta la internare mai mic de 1 zi, leucopenia, prezena unui germene Gram + n culturi, proveniena din afara Bucuretiului (care presupunea o internare ntr-un spital de nivel secundar naintea transferului la IOMC) i hipoxia la natere. Oarecum surprinztoare este constatarea c, la pacienii studiai de mine, prematuritatea i infecia matern nu
133
contribuiau direct la deces, dei prima predispunea la forme mai severe de sepsis neonatal. Pentru a putea da o interpretare valid acestei observaii ar fi fost necesar un numr mai mare de cazuri i efectuarea de prelucrri suplimentare.
4. Concluzii
Dei concluziile la care s-a ajuns n urma Cercetrii personale nu pot avea un caracter de generalitate, datorit numrului redus de nou-nscui ce alctuiesc lotul studiat, totui acestea confirm majoritatea lucrurilor cunoscute despre aceast boal. Principalele aspecte desprinse au fost urmtoarele: Prematuritatea a reprezentat un factor de risc nesemnificativ ca factor de risc pentru deces, totui riscul pentru forme severe de sepsis a fost foarte mare. Cel mai mare risc pentru deces l-au prezentat hipotermia, vrsta la internare < 1 zi i leucopenia. Toi pacienii avnd ca etiologie bacili Gram (-) au avut o evoluie sever, dei nu a fost nregistrat nici un caz de oc cu aceast etiologie. Hemograma complet reprezint un instrument deosebit de valoros, att n diagnostic, ct i n urmrirea evoluiei sepsisului neonatal. Eficiena tratamentului a fost mai mare dac, pe lng tratamentul antibiotic (obligatoriu), s-au utilizat i diverse tratamente patogenice. Resuscitarea volemic reprezint o msur terapeutic deosebit de util n cazul n care exist tulburri ale perfuziei periferice (oc septic). Sepsisul neonatal rmne o afeciune grav, cu o letalitate ridicat i un procent foarte mare al formelor severe.
134
BIBLIOGRAFIE
1. ***AMERICAN COLLEGE of CHEST PHYSICIANS/SOCIETY of CRITICAL CARE MEDICINE - Consensus conference-: Definitions for Sepsis and Organ Failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis n Crit. Care Med. 1992;20:864-874; 2. 3. ANCA I. Anemiile n Compendiu de pediatrie sub redacia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL;2001:515-562; ANNANE D; SEBILLE V; CHARPENTIER C. et al.: Effect of treatment with low doses of Hydrocortisone and Fludrocortisone on mortality in patients with Septic shock in JAMA;2002;228:862-871; 4. ASTIZ M; CASTRO V; RACKOW E. Fluids and resuscitation in Sepsis n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:494-500; 5. 6. 7. 8. 9. BELLIG L; OHNING B: Neonatal sepsis n eMedicine Journal, Numrul 12, Decembrie;2002; CHIOTAN M. Boli infecioase; Editura Naional;2002:471-492; CIOFU E; CIOFU C. Esenialul n pediatrie, Ediia a doua; Editura Amaltea, Bucureti; 2002:133-142; CRAIU, M. Septicemia i ocul septic n Compendiu de pediatrie sub redacia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL;2001:817-830; DAVIS J; NARULA P; ARONSON J; HIRSCH D: Severe sepsis in infants and children n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:297-307; 10. DeBOISBLANC B; GUERY B; NELSON S Biological response modifiers in Sepsis n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:503-512;
135
11. DHAINAULT J-F; CARIOU A; GEST V. Cardiac disfunction in Sepsis n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R. Williams and Wilkins;1997:209-217; 12. ***FDA BRIEFING DOCUMENT: Anti-infective advisory committee DROTRECOGIN ALFA (activated); Recombinant human activated Protein C XIGRISTM -;2001; 13. FERRIERI P.: Neonatal susceptibility and immunity to major bacterial pathogens n Rev Infect Dis 1990;12 Suppl. 4: 394-400; 14. FORFAR AND ARNEIL Textbook of Paediatrics; 4th Edition; Campbell McIntosh;1992:302-312; 15. GAVRIL I; PSCARIU C Septicemiile,Editura Medical;Bucureti;1976:6275;297-302;311-5; 16. GEORGESCU, A. Valori normale ale unor investigaii de laborator n Compendiu de pediatrie sub redacia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL;2001:817-830; 17. GEORMNEANU M: Pediatrie, partea a doua; Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti;1996:134-6; 18. GILBERT D; MOELLERING JR., R.; SANDE, M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 13th Edition; 2001:50-5; 19. HAYDEN WR Sepsis terminology in pediatrics n J Pediatr 1994;124:657-8; 20. ***Health Management in Normal Newborns, Infants and Children; Neonatal sepsis n The Merck Manual of Diagnosis and Therapy; 17 th edition; New York;1999;Section 19:2079-2081;2175-2187; 21. IORDCHESCU M. Coagularea intravascular diseminat n Compendiu de pediatrie sub redacia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL 2001:572-583; 22. LAZAR J: Evaluation of cardiovascular performance in Sepsis n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:337-350;
136
23. MARSHAL J.C. Criteria for the description of organ dysfunction in Sepsis and SIRS n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM, E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:286-295; 24. McCONNELL M; PERKIN R. Shock States n Pediatric Critical Care; sub redacia Fuhrman B, Zimmerman J; Second Edition;1998:302-305; 25. McCRACKEN GH Jr, NELSON JD. Antimicrobial therapy for newborns;Grune and Stratton, New York;1983; 26. NELSON et al.: Textbook of Paediatrics; 13th Edition; W. B. Saunders, 1983:217-220; 425-7; 27. NIELSEN K: Infections in the Neonatal Intensive Care Unit: State of the Art, 2000; n Advancing Children's Health 2000: Pediatric Academic Societies (PAS) and the American Academy of Pediatrics (AAP) Year 2000 Joint Meeting; 28. PIPER, R.D.; SIBBALD W: Multiple Organ Dysfunction Syndrome -The relevance of persistent infection and inflamation- n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM, E; BALK R; Williams and Wilkins; 1997:189-201; 29. PREDESCU D. Abordarea urgenelor pediatrice n Compendiu de pediatrie sub redacia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL;2001:776-778; 30. RODWELL RL, LESLIE AL, TUDEHOPE DI. Early diagnosis of neonatal sepsis using a hematological scoring system; J Pediatr. 1988;112:761; 31. SANTOS, J; HILL H. Bacterial infections of the neonate n Infectins in children, sub redacia Wedgood R J., Davis S, Ray G, Kelley V; Harper and Row Publishers, Philadelphia; 1982:179-189; 32. SHEUKERY S.: Adrenal insufficiency in criticaly ill patients n Am. J. Respir. Critical Care Med.; 2001;163:1520-1523; 33. Van der POLL T; LEVI M; van der DEVENTER S. Coagulopathy: Disseminated Intravascular Coagulation n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins; 1997:255263;
137
34. VILLAR, J; SLUTSKY, A.: Ventilatory management of Sepsis associated Respiratory Distress Syndrome n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN, ALAN; ABRAHAM, EDWARD; BALK, ROBERTA; Williams and Wilkins;1997:453-461; 35. VINCENT J.L. Pharmacological management of shock. Support of the cardiovascular system- n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:462-5; 36. ZIMMERMAN J; DELLINGER P: A care map for Severe sepsis n Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:468-473; 37. ZIMMERMAN J: Sepsis/Septic shock n Pediatric Critical Care; sub redacia Fuhrman B, Zimmerman, J; Second Edition;1998:1088-1097; 38. WOODRUM D, HODSON AW. Rule out guidelines for possible neonatal sepsis;1997;
138