rgano de la homeostasis del agua: Trastornos clnicos de la dilucin urinaria y Concentracin

1. 1. Robert W. Schrier +Afiliaciones de los autores 1. Departamento de Medicina de la Universidad de Colorado School of Medicine, Denver, Colorado Direccin para la correspondencia: Dr. Robert W. Schrier, Departamento de Medicina de la Universidad de Colorado School of Medicine, 4200 East Ninth Avenue B-173, Denver, CO 80262.Telfono: 303-315-8059, Fax: 303-315-2685, Email: robert.schrier @ uchsc.edu El descubrimiento de las acuaporinas-1 (AQP1) canal de agua de Agre y colaboradores ( 1 , 2 ), lo que llev al Premio Nobel en 2003, ha revolucionado la comprensin del cuerpo de regulacin del agua del fluido a travs del rin.Por otra parte, la identificacin de otros canales de agua en el rin, a saber, AQP2, 3, y 4, junto con la urea y transportadores de iones, ha permitido un entendimiento mucho mejor de dilucin urinaria y la concentracin en la salud y enfermedad en los niveles celulares y moleculares ( 3 - 8 ). El AQP han proporcionado una va para el movimiento del agua a travs de membranas celulares que no pudieron ser explicados por simple difusin a travs de las bicapas lipdicas de las membranas celulares. AQP1 se ha encontrado que se expresa constitutivamente tanto en el apical y la membrana basolateral del tbulo proximal y descendente del miembro de asa de Henle.Este canal de agua no est bajo control de la vasopresina, pero es importante en la concentracin urinaria. Flujo de salida de agua a travs de estos canales en la parte descendente es un factor importante en el mecanismo de concentrarse en contracorriente, y la disminucin de la osmolalidad urinaria mxima se ha demostrado en ratones knockout AQP1 ( 9 ) y los seres humanos sin el gen AQP1 ( 10 ). AQP2, 3, y 4 se expresan en el conducto colector medular y cortical ( Figura 1 ) ( 11 ). AQP2 se encuentra exclusivamente en las clulas principales del tbulo colector tbulo y la recoleccin y se sabe que est regulada por arginina vasopresina (AVP). AQP3 y 4 estn situados en la membrana basolateral de las clulas principales del tbulo colector. AQP3 ratones knockout presentan poliuria importante secundaria a la vasopresina resistente diabetes inspida nefrognica (NDI) ( 12 ). AQP3 est regulado por AVP. AQP4 predomina en la membrana basolateral de la mdula interna y no est regulada por AVP. AQP4 ratones knockout tambin exhiben un NDI que es menos severa que la observada en los ratones knock-out AQP3 ( 13 ). Considerando que AQP3 y AQP4 constituyen los canales de salida para el movimiento del agua a travs de la membrana basolateral de los conductos colectores, AQP2 es el canal de agua para la reabsorcin de agua a travs de la membrana apical de las clulas principales del tbulo colector. Estos modelos de ratones transgnicos de AQP delecin / mutacin son de importancia no slo para la funcin renal, pero tambin para otros epitelios ( 14 ).

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Figura 1.

Sitios Nephron de acuaporinas (AQP), canales de agua (azul), transportadores de iones (negro), y transportadores de urea (verde). ROMK, el canal medular renal exterior potasio, UT, transportador de urea. AVP regula AQP2 tanto en una condicin aguda (a corto plazo) ( 15 ) y crnicos (a largo plazo) forma ( 16 , 17 ). La regulacin a corto plazo mediante la AVP implica el trfico de vesculas que contienen AQP2 a la membrana apical con el consiguiente aumento de la permeabilidad al agua. Supresin de la AVP plasmtica invierte esta exocitosis de AQP2, y las vesculas se recupera de la membrana (endocitosis) en el citoplasma. Tanto la regulacin a corto y largo plazo de AQP2 por AVP es iniciado por la activacin del receptor V2 en la membrana basolateral de los conductos colectores. La unin de AVP al receptor V2, que est acoplado a una protena Gs guanina-nucletido de unin, los resultados en la activacin de la adenilil ciclasa. Esto se traduce en un aumento en la concentracin de AMPc intracelular que media la activacin de la protena quinasa A (PKA). Activado PKA fosforila la serina 256 de residuos en el extremo C-terminal de la protena AQP2 ( 18 , 19 ). El AQP2 fosforilado a continuacin, se transloca a la membrana apical de los conductos colectores, constituyendo de este modo la regulacin a corto plazo de AQP2. La regulacin a largo plazo de AQP2 est mediada por el elemento de respuesta a AMPc en la regin flanqueante 5 'del gen de AQP2 en respuesta a AVP estimulacin ( 20 , 21 ). La transcripcin AQP2 y expresin de la protena consiste en la fosforilacin de la protena de respuesta a AMPc elemento de unin. En contraste con la participacin de la activacin de PKA en la regulacin a corto plazo de AQP2, hay una cierta in vivo la evidencia para la regulacin independiente de PKA a largo plazo de AQP2 expresin por AVP ( 22). Tambin es reciente in vitro ( 23 ) y in vivo ( 24 ) evidencia de AQP2 regulacin por hiperosmolaridad independiente de la AVP. La in vivo enexperimentos se realizaron en ratas Brattleboro, que no tienen AVP circulatorio detectable. Trastornos del equilibrio del agua pueden llevar ya sea hiponatremia o hipernatremia clnicamente relevante. La hiponatremia es mucho ms comn y es el lquido ms frecuente y trastornos electrolticos en pacientes hospitalizados. Cuando se define como la concentracin de sodio en plasma <135 mEq / L, la prevalencia de la hiponatremia en pacientes hospitalizados pueden ser tan alta como 15 a 30%. Los estudios indican que del 40 al 75% de estos casos son adquiridas en el hospital ( 25 , 26 ). Es claro que se puede producir hiponatremia en la presencia de un aumento en el sodio corporal total, una disminucin en sodio corporal total, o una sal de sodio corporal total cerca de lo normal ( Figura 2 ). En cualquiera de estas tres circunstancias, la hiponatremia se ha producido a causa de una cantidad relativamente mayor de agua total del cuerpo en comparacin con el soluto total del cuerpo. Los recientes avances de los mecanismos de alteracin urinaria diluir la capacidad que conducen a estos trastornos hiponatrmicos se discuten.

Figura 2. Enfoque diagnstico y teraputico al hipovolmico, euvolmico, y el paciente hiponatremia hipervolemia.

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Hipotiroidismo
Hipotiroidismo primario avanzado puede derivar en hiponatremia, ms frecuentemente asociado con mixedema. Las formas ms leves de hipotiroidismo pueden conducir a una disminucin del flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular, y una disminucin mxima en la excrecin de agua libre de solutos. Sin embargo, estos defectos generalmente no son de magnitud suficiente como para llevar a una hiponatremia en asociacin con una ingesta normal de fluido. Con la ingesta normal de fluido, hiponatremia generalmente el resultado de la incapacidad para disminuir la osmolalidad de la orina por debajo de plasma en lugar de un defecto en la mxima excrecin de agua libre de solutos. El fracaso para diluir la orina por debajo de plasma generalmente es debido a un fallo para suprimir al mximo la hormona antidiurtica AVP ( 27 ). El hecho de que algunos pacientes hipotiroideos para suprimir AVP plasma durante una carga aguda de agua se inform inicialmente por Skowsky et al. ( 28 ). Recientemente, los estudios experimentales en ratas con hipotiroidismo avanzado (T4 total en suero 0,6 0,02 ng / dl) examinaron la posterior dilucin urinaria y la excrecin de agua libre de solutos mxima ( 29 ). Hubo una disminucin significativa en el ndice cardaco y la frecuencia cardaca en estos animales hipotiroideos que se normaliz con el reemplazo de L-tiroxina.Durante una carga aguda de agua, estos animales hipotiroideos exhibieron un flujo de orina significativamente ms baja y ms alta osmolalidad urinaria que cualquiera de los animales de control o los animales hipotiroideos que fueron tratados con L-

tiroxina. Los animales hipotiroideos tambin tenan concentraciones AVP plasmtica significativamente ms altos a pesar de la osmolaridad plasmtica menor que normaliza con el tratamiento con L-tiroxina. La alteracin de la excrecin de agua tambin se asoci con una regulacin al alza de la expresin de AQP2 AVP-mediada por el trfico de membrana y en la mdula interna ( Figura 3 ). Tomados en conjunto, estos resultados sugieren un papel importante de la liberacin de AVP no osmtica en la hiponatremia asociada con hipotiroidismo avanzado. Estudios tanto, se llevaron a cabo con un antagonista del receptor de vasopresina V2 (OPC-31260) en estos animales con hipotiroidismo avanzado. Osmolalidad urinaria mnima en ratas hipotiroideos que fueron tratados con el antagonista del receptor V2 se normaliz en comparacin con las ratas hipotiroideos no tratados (97 frente a 430 mOsm / kg H 2 O; P <0,0001). Mxima de la excrecin de agua libre de solutos en las ratas con hipotiroidismo aumenta significativamente, pero no alcanz los valores eutiroideos. Por tanto, estos resultados experimentales apoyan el papel central de la liberacin no osmtica AVP barorreceptores mediada la hiponatremia asociada con el hipotiroidismo avanzado. La excrecin de agua libre de solutos submxima no tener importancia clnica a menos que otros factores, como los diurticos o grandes ingestas de lquidos, intervienen.

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Figura 3. Efectos en el control (CTL) y hipotiroideos (HT) y de la tiroides (T) sustituidos ratas en el flujo de orina (A), la osmolalidad urinaria (B), la vasopresina en plasma (AVP; C), y la membrana interna medular AQP2 plasmtica (PM) / intracelular relacin vesical (ICV) densitometra (D). Reproducido de la referencia ( 27 ), con el permiso. De inters, se observ un defecto en la concentracin urinaria mxima en una etapa algo menos prolongado de hipotiroidismo experimental ( 30 ).Osmolalidad urinaria mxima con la privacin de lquido se asoci con una disminucin de la expresin de Na-K-2Cl y la osmolaridad medular disminuida. A pesar de que AQP2 expresin se redujo, la falta de exhibicin de una diferencia entre la disminucin de la osmolalidad urinaria y medular sugiri que el mediador primario del defecto concentracin fue una disminucin en la expresin de co-transportador de Na-K-2Cl y la concentracin contracorriente por lo tanto, en lugar de con impedimentos la disminucin de la expresin de AQP2. Este defecto de orina se concentra en el hipotiroidismo podra ser de relevancia clnica slo en los pacientes que fueron sometidos a excesivas prdidas de lquido extrarrenales ( por ejemplo , diarrea). Seccin anteriorSeccin siguiente

Enfermedad de Addison y el hipopituitarismo

La insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) implica deficiencia de hormonas glucocorticoides y mineralocorticoides, ambos de los cuales pueden estar asociados con hiponatremia. Hipopituitarismo se asocia con slo deficiencia de glucocorticoides, ya que el sistema reninaangiotensina-aldosterona est intacto. Aunque hipotiroidismo secundario se asocia con hipopituitarismo, en contraste con hipotiroidismo primario, la gravedad no es generalmente suficiente para ser asociado con hiponatremia.Por lo tanto, la hiponatremia que se relaciona con hipopituitarismo es generalmente debido a la deficiencia de glucocorticoides en lugar de deficiencia de la tiroides.

Deficiencia de mineralocorticoides que est asociada con la insuficiencia suprarrenal primaria exhibe una patofisiologa diferente de la deficiencia de glucocorticoides en la causa de la hiponatremia. Debido a que la aldosterona aumenta la secrecin de potasio y de iones de hidrgeno, hiperkalemia y nonanion brecha acidosis metablica es caracterstico de la insuficiencia suprarrenal primaria pero no secundaria como resultado de hipopituitarismo.El dficit de mineralocorticoides tambin es responsable de la prdida de masa de cloruro de sodio extracelular y la deplecin de volumen de fluido en la insuficiencia suprarrenal primaria. Deficiencia de mineralocorticoides selectiva se ha estudiado en animales adrenalectomizados que recibieron hormona glucocorticoide reemplazo ( 31 - 33 ). Con la deficiencia de la hormona mineralocorticoide aislado e hiponatremia, las concentraciones plasmticas de AVP no se suprimieron y conducto colector AQP2 y 3 expresiones se upregulated. Exterior medular de Na-K-2Cl co-transportador y Na-K-ATPasa se redujeron en los animales de mineralocorticoides ( 32 ). La administracin de AVP V2 antagonista en estos animales mejoraron significativamente la dilucin urinaria, pero un defecto modesta mxima en la excrecin de agua libre de solutos se mantuvo ( 33 ). Este ltimo defecto se refiere a los efectos del agotamiento del volumen de lquido extracelular, incluyendo disminucin de la TFG y el aumento de la reabsorcin tubular de sodio proximal con suministro de fluido disminucin resultante en el segmento de dilucin distal de la nefrona. La evitacin de balance de sodio negativo en ratas con deficiencia de mineralocorticoides normalizados de Na-K-2Cl co-transportador de Na-K-ATPasa, y conducto colector AQP2 y 3 ( 32 ). Tambin es de inters que la ingesta de cloruro de sodio de alta puede corregir no slo la hiponatremia, sino tambin la hiperpotasemia y la acidosis metablica en la enfermedad de Addison, apoyando as un papel importante para la deficiencia de mineralocorticoides. Si persiste la hiponatremia en la insuficiencia adrenal primaria a pesar evitando balance de sodio negativo, la hiponatremia se debe a la deficiencia de glucocorticoides. Los mecanismos de hiponatremia con la deficiencia de glucocorticoides son diferentes que con deficiencia de mineralocorticoides.Deficiencia de glucocorticoides no provoca un equilibrio negativo de sodio, y de hecho se puede producir un balance positivo de sodio. La ausencia de la hormona glucocorticoide, sin embargo, tiene efectos importantes sobre la hemodinmica sistmica, incluyendo una disminucin en el ndice cardaco con una respuesta inadecuada de la resistencia vascular sistmica para mantener la presin arterial media ( 34 ). Estos efectos sistmicos dar lugar a varias consecuencias. La consiguiente disminucin de la extensin de los barorreceptores arteriales en el seno carotdeo y arco artico elimina la inhibicin vagal y glosofarngeo tnico sobre la liberacin central de la AVP.Elevadas concentraciones plasmticas de AVP se han demostrado en animales con deficiencia de glucocorticoides ( 33 , 35 ) y los pacientes con hipopituitarismo ( 36 ) a pesar de un grado de hyposmolality que mximamente suprimir la AVP en individuos normales. El ARN mensajero para AVP en el hipotlamo tambin se ha demostrado ser aumentado durante la deficiencia de glucocorticoides ( 37 ). AVP neuronas que sintetizan terminan en la eminencia media del hipotlamo, por lo tanto, un papel de ACTH tambin podra estar implicado en la estimulacin AVP no osmtica que se asocia con la deficiencia de glucocorticoides. Tambin hay evidencia de un efecto central de la hormona glucocorticoide en el hipotlamo mediante el cual hipo-osmolalidad no suprime la sntesis de AVP mximo durante la deficiencia de glucocorticoides ( 38 ). En cualquier caso, la importancia de esta estimulacin no osmtica de la AVP en la deficiencia de glucocorticoides se document usando antagonistas del receptor de vasopresina V2 peptdicos y no peptdicos, que profundamente invertido la retencin de agua ( 33 , 35 ). Se realiz un anlisis molecular reciente del deterioro de la capacidad de dilucin con deficiencia de glucocorticoides en ratas adrenalectomizadas que recibieron las concentraciones fisiolgicas de reemplazo de la hormona mineralocorticoide ( 35 ). En comparacin con las ratas que recibieron adrenalectomizadas reemplazo de la hormona tanto mineralocorticoides y glucocorticoides, durante una carga aguda de agua, los animales con deficiencia de glucocorticoides mostraron mayores concentraciones plasmticas de AVP, la disminucin de la excrecin de agua libre de solutos, y el aumento de la expresin de protenas en la mdula interna de AQP2, fosforilada AQP2 y trfico de membrana apical de AQP2. La administracin de un antagonista del receptor de vasopresina V2 no peptdico invierte estos eventos ( Figura 4 ).

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La Figura 4. Efecto del antagonista del receptor de V2 (OPC) en ratas con deficiencia de glucocorticoides para revertir el deterioro de la excrecin de agua (A) y la dilucin urinaria (B), as como el aumento de la AQP2 (C) y la expresin fosforilada AQP2 (D). Reproducido de la referencia ( 33 ), con el permiso. Tambin haba una idea de los efectos AVP-independientes sobre la excrecin de agua durante la deficiencia de glucocorticoides. Par alimentacin durante la deficiencia de glucocorticoides se asoci con una regulacin al alza de la Na +-K + -2Cl - co-transportador de Na + / H + intercambiador de isoforma 3, y cortical y subunidades del canal epitelial de sodio y retencin (sodio 35 ) .Estos eventos, junto con el efecto de una disminucin en la presin de perfusin renal, podran conducir a la disminucin de suministro de fluido a la nefrona distal diluyendo segmentos y atenuar mxima excrecin de agua libre de solutos. Este efecto AVPindependiente sobre la excrecin de agua mxima probablemente no sera de importancia clnica, excepto en las circunstancias de un gran aumento en la ingesta de agua. De inters, la concentracin urinaria mxima tambin fue disminuida en ratas con deficiencia de glucocorticoides despus de 36 h de privacin de fluido (34 ). El defecto se concentra principalmente involucrado un deterioro del mecanismo de contracorriente con disminuciones comparables en osmolalidades medulares y de concentracin urinaria. Con la supresin de lquidos, menor expresin del transportador de urea y transportadores de iones ( por ejemplo , Na-K-2Cl) en la mdula externa pareca explicar el gradiente osmtico medular disminuida. Seccin anteriorSeccin siguiente

Polidipsia primaria o compulsivo de Agua Potable

La capacidad renal para excretar agua libre de solutos es sustancial ( 27 ), sin embargo, la ingesta media diaria de lquidos para pacientes hiponatrmicos es slo 2,4 L ( 39 ). El suministro de fluido tubular para el segmento de dilucin distal de la nefrona se estim en aproximadamente el 20% del filtrado glomerular. El segmento de dilucin comienza con la rama ascendente impermeable al agua del asa de Henle y en ausencia de vasopresina incluye prcticamente el resto de la nefrona, es decir , la conexin de tbulo, tbulo colector, y de los conductos colectores corticales y medulares. Con una TFG de 100 ml / min, 140 L de filtrado se produce a diario. Si el 20% de este filtrado alcanza el segmento distal y diluyendo AVP de plasma se suprime mximo, a continuacin, 28 l de agua libre de solutos tericamente podra ser excretado. Por lo tanto, la capacidad normal para excretar agua libre de solutos puede aproximar 1 L / h si se administra constantemente durante 24 h. Los pacientes con polidipsia primaria, sin embargo, ingerir su consumo de agua en su mayora durante sus horas de vigilia del da. A pesar de ello, las personas que tienen polidipsia primaria y renal normal, endocrino, cardiaca y la funcin heptica y no son deplecin de volumen o tomar diurticos no se ponen de hiponatremia por beber hasta 10 a 12 litros de agua por da. Sus osmolalidades plasma, sin embargo, pueden estar en el rango inferior de la normalidad (275-285 mOsm / kg H 2 O). Si alguna de las circunstancias anteriores intervenir, a continuacin, los pacientes con polidipsia primaria estn en peligro de desarrollar "intoxicacin por agua", con sntomas del sistema nervioso central severas, incluyendo dolor de cabeza, nuseas, vmitos, disminucin mentacin, confusin, embotamiento, convulsiones e incluso la hernia

cerebral, paro cardiorrespiratorio y la muerte. Intoxicacin por agua pura rara vez puede ocurrir sin un evento intervenir con la ingesta de agua masiva, por ejemplo , beber directamente de un grifo o con una manguera abierta en el estmago. Los pacientes psiquitricos hospitalizados con frecuencia tienen polidipsia, a causa de sequedad en la boca de los medicamentos con propiedades anticolinrgicas y / o delirios ( por ejemplo , "El agua limpia el alma"). De hecho, otro trmino que se ha utilizado para la polidipsia primaria ha estado bebiendo agua psicgena. En 1973, las psicosis agudas con hiponatremia imitando el sndrome de sndrome antidiurtica primero fue descrito ( 40 ).Posteriormente, hiponatremia y agua intoxicacin con falta de supresin de AVP de plasma se han descrito con trastornos psicticos, tales como la esquizofrenia ( 41 ). Los pacientes psiquitricos tambin tienen una alta incidencia de tabaquismo y la nicotina es un estmulo agudo muy potente para la liberacin de AVP ( 42 , 43 ). Recientemente, los eventos moleculares y celulares se analizaron en un modelo de rata nica de polidipsia primaria en la que la misma ingesta diaria de alimentos se ingiere en los animales de control con ad libitum la ingesta de agua y ratas polirico que bebieron 100 ml / d ( 44 ). Por tanto, este modelo permite la evaluacin de los efectos renales de la poliuria en electrolito comparable, caloras y la ingesta de protenas. En comparacin con los controles, la osmolalidad srica fue menor en las ratas polidpsico (293 frente a 277 mOsm / kg H 2 O; P <0,04) como era osmolalidad de la orina (1.365frente a 139 mOsm / kg H 2 O; P <0,001). Al igual que ocurre en los seres humanos despus de 10 d de una mayor ingesta de agua ( 45 ), una forma de NDI AVP resistente surgi despus de 10 d en las ratas polidpsico. Con 36 h de privacin de lquidos, los animales polidpsico exhibieron significativamente mayor produccin de orina asociada con un osmolaridad urinaria baja a pesar del aumento de AVP concentraciones plasmticas significativas ( Figura 5 ). Los transportadores de iones y urea con potencial de alterar la integridad del mecanismo de concentrarse en contracorriente se inalterada, incluyendo medular exterior de Na-K-2Cl, Na-KATPasa, y la interior medular transportador de urea, en polidpsico en comparacin con las ratas de control. La expresin canal de agua AQP1, que si mutado puede causar un defecto de concentracin ( 9 , 10 ), tambin no fue diferente en los animales polidpsico. Lo que era notablemente diferente era una supresin altamente significativa de AQP2 expresin de la protena en la mdula exterior e interior. La expresin AQP2 en la fraccin de membrana, como un ndice de trfico a la membrana conducto colector, se redujo. La abundancia AQP3 protena en la mdula externa tambin se redujo significativamente en las ratas polidpsico. Despus de la privacin de fluido 36-h, las osmolalidades medulares en el control y las ratas polidpsico no eran diferentes, a pesar de que las ratas polidpsico demostraron una disminucin significativa en la osmolalidad urinaria mxima. Esta falta de equilibrio osmtico entre el intersticio medular y en la orina en las ratas polidpsico apoya un papel crtico de la regulacin a la baja de AQP2 y, posiblemente, AQP3 en el deterioro de la capacidad de concentracin de orina asociada con polidipsia.

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Figura 5. Durante 36 h de privacin de agua, las ratas con polidipsia (poli) demostr un aumento de la produccin de orina (A), disminucin de la osmolalidad de la orina (B), el aumento de AVP en plasma (C), y la disminucin de AQP2 expresin en comparacin con el control (CTL) ratas (D) . Reproducido de la referencia ( 44 ), con el permiso.

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Embarazo
Una disminucin en la osmolalidad del plasma de de 8 a 10 mOsm / kg H 2 O es un suceso temprano en el embarazo normal. Sodio y retencin de agua se produce durante el embarazo con una expansin de fluido extracelular que van desde 30 a 50% ( 46 ). La retencin de agua excede la retencin de sodio en el embarazo normal y por lo tanto la cada de la osmolalidad del plasma y la concentracin de sodio. Estudios recientes han demostrado que la vasodilatacin arterial sistmica se produce temprano en el primer trimestre del embarazo ( 47 ). El mediador (s) de esta disminucin de la resistencia vascular es (son) no est bien definido, pero algunos resultados experimentales indican un papel del xido ntrico mediada por estrgenos ( 48) y la relaxina ( 49 ). En cualquier caso, las respuestas estndar a llenado insuficiente arterial secundaria a la vasodilatacin arterial tambin se producen en el embarazo. Hay un aumento compensatorio en el gasto cardaco y la estimulacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona que atena la vasodilatacin mediada por la cada de la presin arterial durante el primer trimestre ( 47 ). En otras circunstancias de vasodilatacin arterial, tales como cirrosis o un gran fstula arteriovenosa, la activacin de los barorreceptores arteriales se acompaa de la liberacin no osmtica de la AVP ( 50 , 51 ). En el embarazo, las concentraciones plasmticas AVP son an detectable en la presencia de un grado de hipo-osmolalidad que normalmente suprimir la liberacin de AVP, es decir , del 1 al 2% de disminucin en la osmolalidad del plasma. El hipo-osmolalidad del embarazo se ha denominado un "reajuste" del umbral osmoreceptores hipotlamo a un nivel inferior ( 52 ), pero puede ser debido simplemente a la liberacin no osmtica de la AVP que se produce con vasodilatacin arterial ( 50 , 51 ). Tambin es de inters que al principio del embarazo, hay un aumento de la sed y la ingesta de lquidos a pesar de una cada en la osmolaridad del plasma, que normalmente suprime la sed. Esto tambin es compatible con una estimulacin no osmtica de sed como resultado de llenado insuficiente arterial. Arterial llenado insuficiente como resultado de la vasodilatacin arterial, como ocurre en la cirrosis y el embarazo, se asocia con aumentos compensatorios en el volumen total de la sangre y el gasto cardaco. Por otra parte, vasodilatacin arterial estimula la liberacin de AVP no osmtica y activa el eje reninaangiotensina-aldosterona, como ocurre en la cirrosis y el embarazo.Estas respuestas hormonales tambin compensar llenado insuficiente arterial, a expensas de la hiponatremia y edema ( 50 , 51 , 53 ). Con el descubrimiento de los canales de agua renales, es decir , AQP, regulacin de agua en el cuerpo durante el embarazo podra ser investigado con mayor profundidad. Embarazo en la rata exhibe la mayor parte de las caractersticas del embarazo humano y por lo tanto ha sido el modelo experimental estndar. Los estudios por lo tanto, se llevaron a cabo en ratas preadas para examinar el efecto en AQP renal ( 54 ). Si la liberacin no osmtica de la AVP secundaria a la vasodilatacin arterial est implicado en la retencin de agua en el embarazo ( 55 ), a continuacin, la regulacin positiva mediada por la vasopresina y el trfico de AQP2 deberan ser demostrables.Alternativamente, si el embarazo "restablece" el umbral osmtico para la liberacin de AVP, la regulacin de la AQP2 alrededor de este osmostato reinicio debe imitar el estado no embarazada. En comparacin con compaeros de camada no embarazadas, se encontr que las ratas embarazadas a tener en el primer trimestre un profundo regulacin al alza de interior medular AQP2 ARNm y la expresin de protenas que persisti durante todo el embarazo (Figura 6 ). En las ratas gestantes, tambin hubo un aumento en AQP2 en la fraccin de membrana, lo que indica aumento de AQP2 trfico a la membrana apical de los conductos colectores. Se sabe que el efecto de la AVP en AQP2 expresin de la protena y el trfico est mediada por el receptor de la vasopresina V2. Estudios tanto, se llevaron a cabo con un antagonista no peptdico del receptor V2 en animales embarazadas y no embarazadas. La expresin de la protena y la localizacin de AQP2 membrana apical por inmunofluorescencia fueron devueltos al estado no embarazada durante la administracin de antagonistas del receptor de V2 a ratas embarazadas ( 53 ).Por tanto, estos resultados experimentales apoyan firmemente el papel de la liberacin no osmtica AVP en la regulacin de la expresin AQP2 y el trfico en el embarazo. Esto fue apoyado adems por la observacin de que el aumento de AQP2 urinaria se produce durante el embarazo ( 56 ). Debe recordarse, sin embargo, que el efecto antidiurtica de oxitocina tambin est mediada a travs del receptor V2 en la membrana basolateral de los conductos colectores y por lo tanto podra ser un factor que contribuye a la retencin de agua del embarazo ( 57 ). Tambin se ha demostrado que circula vasopresinasa de la placenta, lo que aumenta la degradacin de AVP, puede descubrir o causar diabetes inspida en el embarazo ( 58 ).

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La Figura 6. Mdula expresin de la protena AQP2 Interior (densitometra arriba y inmunoblots abajo) en ratas gestantes (NP) y en el primer trimestre (P7), en el segundo trimestre (P14) y tercer trimestre (P20) ratas embarazadas. Se muestra (29 kD) expresin glucosilada (36 a 45 kD) y no glicosilada. Reproducido de la referencia ( 54 ), con el permiso. Seccin anteriorSeccin siguiente

Fallo Cardiaco
La insuficiencia cardaca avanzada con frecuencia se asocia con hiponatremia.De hecho, la hiponatremia se ha encontrado para ser un factor de riesgo para la pobre supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva (59 ). La patognesis de la hiponatremia de insuficiencia cardiaca al principio pareca no involucrar a AVP, principalmente debido a que el bioensayo de la hormona antidiurtica era relativamente insensible. Con el desarrollo de la RIA para medir AVP de plasma, se llevaron a cabo estudios para examinar la causa de la hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardaca. En el primer estudio, el hipo-osmolalidad en pacientes con insuficiencia cardaca fue de un grado que sera mximo suprimir la AVP plasmtica en individuos normales, sin embargo, 30 (81%) de 37 pacientes tenan detectable AVP de plasma por RIA ( 60 ). Por lo tanto, la liberacin no osmtica AVP trmino surgi para describir a los pacientes hiponatrmicos con insuficiencia cardaca y otros trastornos edematosos. Hay tambin evidencia de aumento de la sntesis de AVP en el hipotlamo en la insuficiencia cardaca experimental ( 61 ). La hiponatremia puede ocurrir tanto en la insuficiencia cardaca de bajo dbito (por ejemplo , cardiomiopata isqumica o no isqumica) y en la insuficiencia cardiaca de alto rendimiento ( por ejemplo , tirotoxicosis, el beriberi, gran fstula arteriovenosa) ( 62 ). Esta aparente dilema es comprensible, ya que el llenado insuficiente arterial con la estimulacin mediada por barorreceptores AVP puede ocurrir ya sea con una disminucin en el gasto cardiaco o la vasodilatacin arterial sistmica como ocurre con insuficiencia cardiaca de alta potencia ( 50 , 51 , 53 ). Con el descubrimiento de canales de agua, se llevaron a cabo investigaciones para examinar si el aumento de AVP de plasma en la insuficiencia cardaca se asocia con un aumento renal AQP2 expresin de la protena y el trfico a la membrana apical de los conductos colectores ( 63 , 64 ). Al igual que en los seres humanos, AVP plasmtica aumenta en la insuficiencia cardaca avanzada en ratas a pesar de hipo-osmolalidad ( 63 ). En estos animales con insuficiencia cardaca secundaria a la ligadura de la arteria coronaria, AQP2 expresin y el trfico de membrana se incrementaron en la mdula interna del rin ( 63 , 64 ). La administracin de un antagonista del receptor V2 no peptdico a estos animales con insuficiencia cardaca invierte el aumento de la expresin y el trfico de AQP2 ( 63 ). El apoyo a esta relacin entre la AVP no osmtica y AQP2 expresin ha sido demostrada por estudios en pacientes con insuficiencia cardaca mediante la medicin de AQP2 urinario ( 65 ).Aproximadamente 3 a 6% de AQP2 se puede medir por medio de RIA o Western immunoblotting en la orina. En pacientes con New York Heart Association clase II o III de la insuficiencia cardaca, un antagonista del receptor V2 caus una diuresis de agua libre de solutos y el aumento de la concentracin de sodio en plasma. AQP2 urinario disminuy en estos pacientes durante la administracin de antagonista del receptor V2 ( Figura 7 ) ( 65 ), lo que indica que menos de este canal de agua lleg a la

membrana apical de los conductos colectores. Una, no pptido antagonista del receptor de vasopresina V2 activo por va oral se demostr recientemente en pacientes con insuficiencia cardaca para causar una prdida sustancial de peso corporal durante 30 das de tratamiento ( 66 ). Reversin aguda de la retencin de agua con otro antagonista no peptdico V2 tambin se demostr recientemente ( 67 ).Reduccin de la poscarga cardiaca, ya sea con hidralazina o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes con insuficiencia cardiaca aument el gasto cardaco, atenuando as el llenado insuficiente arterial. Esto se asoci con un aumento en la excrecin de agua libre de solutos en asociacin con una disminucin en el plasma y la concentracin de plaquetas AVP ( 68 ).

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Figura 7. Efecto del antagonista V2 (VPA-985) en pacientes con insuficiencia cardaca crnica (Asociacin de Nueva York II y III del corazn) para disminuir la excrecin urinaria AQP2 de una manera dependiente de la dosis en comparacin con el placebo durante 1 da. Da -1 fue el da de control. T, el tiempo en horas. Reproducido de la referencia ( 65 ), con el permiso. Seccin anteriorSeccin siguiente

Cirrosis
La hiponatremia se produce con frecuencia en los pacientes descompensados con cirrosis y ascitis ( 69 ), mientras que los pacientes con cirrosis compensada y sin ascitis son raramente hiponatremia ( 70 ). La hiponatremia es tambin un factor de riesgo para la supervivencia de los pobres en pacientes con cirrosis ( 71 ). Al igual que con la insuficiencia cardaca, no hasta la medicin de AVP plasma por RIA fue el AVP no osmtica incriminado en la hiponatremia de cirrosis ( 72 ). Temprano en la cirrosis, hipertensin portal se asocia con un aumento del flujo sanguneo esplcnico ( 73 ). La disminucin asociada en la resistencia vascular sistmica provoca llenado insuficiente arterial y barorreceptores mediada por aumento de la liberacin de AVP ( 74 ). Un aumento en la sntesis de la AVP en el hipotlamo tambin se ha encontrado en la cirrosis experimental ( 75 ). El aumento de AVP plasma y la excrecin de agua en la cirrosis, se mostr a correlacionar directamente con la norepinefrina en plasma y la actividad de la renina ( 76 ). Esta observacin proporciona evidencia de que la cirrosis activa los sistemas simptico y el sistema renina-angiotensina, as como la estimulacin no osmtica de AVP, durante el llenado insuficiente arterial como resultado de la vasodilatacin arterial. El aumento de expresin AQP2 y el trfico tambin se ha demostrado que estar presente en la cirrosis experimental ( 77 ), un hallazgo que es compatible con el observado aumento de la excrecin urinaria de AQP2 en pacientes con cirrosis ( 78 ). Antagonistas de los receptores de la vasopresina V2 tambin se han demostrado para aumentar la excrecin de agua libre de solutos en pacientes con cirrosis ( 79 ) y la cirrosis experimental ( 80 ). Estos efectos sobre la estimulacin no osmtica de la AVP y AQP2 parecen ser manifiesto con cirrosis ms grave, porque las formas ms leves de la cirrosis experimentales ( por ejemplo , ligadura del conducto biliar, la inhalacin de tetracloruro de carbono) no mostraron estos cambios ( 81 , 82 ). Hay varios candidatos como mediadores de la vasodilatacin esplcnica y el llenado insuficiente arterial en la cirrosis. La evidencia reciente, sin embargo, indica un papel prominente de endotelial y la sntesis de xido ntrico inducible ( 83 ). En este sentido, 7 d de tratamiento con un inhibidor de la xido ntrico sintasa no especfica a una dosis para invertir la vasodilatacin arterial y por lo tanto la circulacin hiperdinmica de

cirrosis experimental se encontr para suprimir AVP plasmtica, aumentar la diuresis de agua libre de solutos, y corregir la hiponatremia ( 84 ). Seccin anteriorSeccin siguiente

NDI: genticas y adquiridas

NDI es cuando el rin no responde normalmente a los efectos de AVP antidiurtica. NDI puede ser debido a causas genticas o adquiridas. Los defectos celulares y moleculares que provocan la falta de respuesta renal absoluta o relativa a la vasopresina pueden implicar deterioro de la permeabilidad al agua a travs de los conductos colectores, la generacin del gradiente osmtico medular para el transporte de agua, o ambos. Congnita NDI El NDI gentica o congnita puede ser debido principalmente a mutaciones en dos reas. El defecto ms comn se refiere a mutaciones del receptor de la vasopresina V2 en la membrana basolateral de los conductos colectores. Ms de 180 mutaciones del receptor V2 se han encontrado en la regin cromosmica Xq28 ( Figura 8 ), y juntos estos anomalas cuenta para el 90% de los pacientes con congnita NDI ( 85 ). Los estudios sugieren que la mayora de las mutaciones implican mal plegamiento de protenas, que atrapa el receptor V2 intracelularmente, lo que no permite que el receptor se translocan a la membrana basolateral de los conductos colectores ( 86 ). Por lo tanto, la adenilato ciclasa de la va de sealizacin de cAMP, que media AQP2 expresin y el trfico a la membrana apical, no se activa. Recientes in vivo en estudios indican que no peptdico V2, V1, y V1/V2 antagonistas de los receptores pueden permitir que algunos de los receptores V2 mutantes para ser transportados a la membrana basolateral y para funcionar normalmente ( 87 ).Estos antagonistas actan como chaperones para los receptores V2 mal plegadas para llegar a la membrana. Un estudio reciente en pacientes con NDI demostr una disminucin aproximada en el flujo de orina diaria de 12 a 8 L y un aumento en la osmolalidad urinaria de 98 a 170 mOsm / kg utilizando un antagonista del receptor de este tipo ( 88 ). Esta variedad de NDI congnitas tiene un modo recesivo ligado al cromosoma X de la herencia, y los individuos varones afectados no pueden concentrar la orina en respuesta a la vasopresina. Individuos heterocigotos mujeres generalmente son asintomticos, pero pueden tener un modesto grado de poliuria y polidipsia.En contraste, los individuos masculinos pueden tener hasta 20 L de orina todos los das. La necesidad de beber agua suficiente para mantener el balance de agua, por lo tanto, es difcil y, ciertamente, afecta a la calidad de vida del individuo. Antes de la deteccin gentica de los recin nacidos en las familias afectadas, retraso mental, deshidratacin y con frecuencia desarrollado. Ahora las personas afectadas que reciben la ingesta de agua adecuada el progreso hacia la edad adulta normal, sin ningn retraso mental o fsica.

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Figura 8. Diagrama que muestra el receptor de la vasopresina de tipo 2 (V2 receptor) de protenas e identificar putativo mutaciones causantes de enfermedades en el gen receptor de la vasopresina arginina 2 (crculos). Las mutaciones estn presentes en el extracelular, transmembrana, y dominios citoplsmicos del receptor V2. Los nmeros 1 y 371 se refieren a los aminocidos 1 y 371, respectivamente. COOH, carboxi-terminal de la protena; NH2, amino-terminal de la protena. Reproducido de la referencia ( 11 ), con el permiso. Otra causa de NDI congnita implica las mutaciones del gen AQP2 en la regin cromosmica 12q13 ( 89 ). Esto representa el 10% de las familias con NDI congnitas. Actualmente, se han identificado ms de 30 mutaciones tales (Figura 9 ). En la variedad autosmica recesiva, las protenas mutantes AQP2 se encuentran

atrapados en el retculo endoplsmico, mientras que las variedades autosmicas dominantes son mutaciones de la terminal carboxi.

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La Figura 9. Diagrama que muestra la protena AQP2 e identificar putativo mutaciones que causan enfermedades en AQP2 (crculos). Las mutaciones estn presentes en el extracelular, transmembrana, y dominios citoplsmicos de AQP2. Los nmeros 1 y 271 se refieren a los aminocidos 1 y 271, respectivamente. Reproducido de la referencia ( 11 ), con el permiso. Adquirida NDI La hipopotasemia y la hipercalcemia son trastornos de los electrolitos que pueden estar asociados con poliuria y polidipsia como resultado de un defecto en la respuesta renal de la vasopresina de concentrar la orina mximo. Los estudios experimentales en ratas han llevado a cabo para estudiar los mecanismos implicados. Una dieta deficiente en potasio durante 11 das caus NDI hipopotasmica relacionada con ( 90 ), y 7 d de la vitamina D (dihidrotaquisterol) causados NDI hipercalcemia relacionada con ( 91 ). En ambos modelos experimentales, haba una regulacin a la baja de AQP2 expresin en la mdula interna. En el modelo hipercalcmico, tambin hubo una disminucin en la Na-K-2Cl co-transportador en la mdula externa. Como el iniciador de la contracorriente mecanismo para la generacin del gradiente osmtico corticomedular concentrarse, esta disminucin de la Na-K-2Cl co-transportador sin duda tambin contribuy a la NDI adquirida. Poliuria secundaria a NDI tambin puede acompaar a la obstruccin bilateral de las vas urinarias, en parte debido a la expansin de volumen resultante y la retencin de la urea. Los estudios experimentales, sin embargo, han demostrado que la obstruccin ureteral unilateral, que evita estas secuelas de la obstruccin ureteral bilateral, tambin hace que el NDI ( 92 ). Al igual que con los trastornos de los electrolitos anteriores, AQP2 regulacin a la baja se ha demostrado que se asocia con el NDI adquirida relacionada con obstruccin del tracto urinario. El litio tambin se ha demostrado en animales de experimentacin para ser asociados con la regulacin a la baja de AQP2 expresin y el trfico ( 93 ). La terapia de litio ha sido un tratamiento en todo el mundo, efectivo para el trastorno afectivo bipolar durante muchos aos. Por lo tanto, la comprensin del mecanismo para el NDI que se asocia con este medicamento es importante, especialmente ya que se produce en aproximadamente el 20% de los pacientes tratados. En este sentido, la recientein vitro y in vivo en experimentos sugieren que el efecto de litio para regular a la baja AQP2 puede ocurrir independiente de la actividad de la adenilil ciclasa (94 , 95 ). Un defecto de concentracin de orina vasopresina-resistente es una de las primeras anormalidades asociadas con la insuficiencia renal aguda. Esta variedad de NDI adquirida tambin parece suponer la incapacidad para establecer un contenido de soluto de alta medular, es decir , la fuerza de impulsin osmtica para la reabsorcin de agua. Por otra parte, AQP1, 2, y 3 de expresin se ha demostrado ser reducido en ratas con insuficiencia renal aguda isqumica tanto oligrica y no oligrica ( 96 ). Resultados similares se han encontrado en el modelo de nefrectoma 5/6 inducida por la insuficiencia renal crnica ( 97 ). En pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada, orina hipotnica vasopresina-resistente se ha descrito ( 98 ). Este hallazgo sugiere que un defecto en el transporte de agua a travs del conducto colector medular, debido a deterioro absoluto del mecanismo de concentrar contracorriente todava estara asociado con un isotnica no hipotnico, intersticio, medular. En contraste con el NDI congnita, la poliuria de NDI adquirida

generalmente es de un grado moderado ( por ejemplo , de 3 a 4 L/24 h). El mecanismo de la sed generalmente protege contra la hipernatremia en estados NDI menos edad (recin nacido, personas de edad avanzada) o enfermedad restringe la disponibilidad de la ingesta de lquidos. Seccin anteriorSeccin siguiente

Conclusin
La capacidad de analizar los canales de agua renales y de iones y urea transportadores ha permitido para la mejor comprensin de varios trastornos clnicos con la dilucin urinaria alterada y / o concentracin. Seccin anteriorSeccin siguiente

Agradecimientos
Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud de subvencin DK 19928. Agradezco la ayuda de Jan Darling en la preparacin del manuscrito. Lo ms importante, reconozco Peter Agre, MD, y sus colegas, cuyo descubrimiento del primer canal de agua de mamfero ha permitido que gran parte de este trabajo que debern asumir. Seccin anteriorSeccin siguiente

Notas al pie
Publicado en lnea delante de la impresin. Fecha disponible en la publicacin www.jasn.org .