FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Y CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

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PROF: QF. HECTOR ALVAREZ
ALUMNA: EVELYN GABRIELA CHUMPITAZ CARDENAS

2013

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INTRODUCCION

Los antihistamnicos han sido usados durante los ltimos 50 aos y se han convertido en los medicamentos de mayor prescripcin en Per. La denominacin actual es antagonistas de los receptores de la histamina, su accin consiste en evitar el efecto aferente de la histamina en los diferentes tejidos del cuerpo. La histamina o -aminoetilimidazol fue aislada por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt; en 1910, Daley y Laidlow estudiaron su efecto biolgico y descubrieron que estimulaban a diversos msculos lisos. En 1940, se desarroll el primer antihistamnico antagonista H1 para uso en el humano: Antergan (fenobenzamina) con buenos resultados. En 1944 se comercializa el neo-antergan (maleato de pirilamina); en 1946, la difenhidramina y tripelenamina y, en 1949, la clorfeniramina. Todos estos antihistamnicos H1 han sido denominados de primera generacin, clsicos o sedantes por ser los primeros. En los ltimos 25 aos se han sintetizado antihistamnicos con alto potencial inhibitorio; a stos se les denomina antihistamnicos H1 de segunda generacin. Con el advenimiento de nuevas tcnicas de investigacin se fueron descubriendo nuevos receptores de la histamina: el receptor en 1966 H1, el receptor H2 en 1972, el receptor H3 en 1983 y el receptor H4 en 2000. Cuando la histamina es liberada de mastocitos, basfilos, neuronas histaminrgicas u otras clulas, se debe unir a cierto receptor de histamina: H1, H2, H3 o H4. En el sistema nervioso central existe un mayor predominio del receptor H3 que permite autorregular su propia produccin de histamina como neurotransmisor. De esta forma, se intensifica el estado de vigilia,

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por medio del receptor H1, adems del sueo, el apetito y la termorregulacin. Actualmente, el receptor H4 se est estudiando y se sabe que su funcin se encuentra regulada por la produccin de citoquinas inflamatorias, por lo que participa en los procesos inflamatorios.

LA HISTAMINA Y SUS RECEPTORES

Para algunos autores, la histamina es considerada como una hormona debido a las mltiples funciones fisiolgicas que realiza en diferentes lugares del organismo y por la autorregulacin en su propia produccin. Los mastocitos y basfilos son por excelencia los sitios en los que predomina el almacenamiento de la histamina; dichas clulas se encuentran en altas concentraciones en la piel y las mucosas.

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Cuando

la

histamina

es

liberada

de

mastocitos,

basfilos,

neuronas

histaminrgicas u otras clulas, se debe de unir a cierto receptor de histamina: H1, H2, H3 o H4. As, de acuerdo con el receptor estimulado, se presentarn los efectos en los diferentes tejidos. Un efecto inmunomodulador de la histamina va receptor H2 incluye la inhibicin de la respuesta de proliferacin linfocitaria ante mitgenos, as como la disminucin de la sntesis de anticuerpos y la quimiotaxis, la disminucin en la proliferacin de clulas T, la citlisis mediada por clulas y la produccin de citoquinas, adems disminuye la liberacin de histamina por los mastocitos y basfilos. En el sistema nervioso central existe un mayor predominio del receptor H3 que permite autorregular su propia produccin de histamina como neurotransmisor. De esta forma, se intensifica el estado de vigilia, por medio del receptor H1, adems del sueo, el apetito y la termorregulacin. El receptor H3 tambin se encuentra en otros tejidos perifricos, incluyendo corazn, vasos (vena safena), tejido linfoide (adenoides), aparato digestivo y va area; en esta ltima se ha encontrado en los nervios colinrgicos

posganglionares y su funcin es la de mediar la transmisin colinrgica en el bronquio humano, evitando un efecto de exceso de broncoconstriccin. Actualmente, el receptor H4 se encuentra an en estudio, pero se sabe que su funcin est regulada por la produccin de citoquinas inflamatorias, por lo que participan en los procesos inflamatorios.

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RECEPTORES DE HISTAMINA

El receptor de histamina H1 fue descubierto en 1966. Es una protena de 56 kDa con 487 aminocidos que contiene siete cadenas transmembranales (TMI a TMVII) acopladas a la protena G y posee sitios Nterminal de glucosilacin. Tienen una muy larga asa intracelular (212 a.a.) y un asa corta terminal (17 a.a.). El gen que lo codifica se encuentra en el cromosoma 3p14.21. Los sitios responsables de la unin con la histamina y los antagonistas se encuentran en las cadenas transmembranales 3 y 5. El receptor de histamina H2 fue descubierto en 1972. Es una protena de 40 kDa con 359 aminocidos que contiene siete cadenas transmembranales (TMI a TMVII) y es receptor acoplado a protena G. La mayor diferencia entre el receptor de histamina H1 y H2 es que el receptor H2 tiene la tercera asa intracelular ms corta que el H1. El gen que lo codifica se encuentra en el cromosoma 5. Los sitios responsables de la unin de la histamina son la cadena transmembranal 3 y 5. El receptor de la histamina H3 fue descubierto en 1983. Es una protena de 49 KDa con 445 aminocidos que contiene siete cadenas transmembranales (TMI a TMVII) y est acoplado a la protena G. El gen que lo codifica se encuentra en el cromosoma 20. El receptor de histamina H4 es una protena de 44 kDa con 390 aminocidos, contiene siete regiones transmembranales (TMI a TMVII) acopladas a protena G, con 37-43% de similitud al receptor H3 (58% de similitud en regiones transmembranales). El gen que lo codifica es el cromosoma 18.

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La presencia del receptor H4 en los diferentes tejidos y clulas se encuentra influenciado por la IL-6 y FNT, las cuales son citoquinas inflamatorias por excelencia, por lo que posiblemente, el propio receptor participe en los procesos inflamatorios y alrgicos

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QUIMICA DE LOS ANTIHISTAMINICOS

Los antihistamnicos tpicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o ms grupos cclicos. Las caractersticas estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado histricamente para clasificarlos en seis grupos qumicos: etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas, piperazinas y piperidinas. Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son, qumicamente, piperidinas o, al menos, poseen anillos piperidnicos. Muchos son derivados directos del compuesto parental, o bien, se trata de metabolitos activos de las molculas primarias, como cetirizina de hidroxicina, o fexofenadina de terfenadina. En general, el ncleo molecular de los antagonistas de los receptores H 1 es necesario para su afinidad y selectividad H1, y los radicales o cadenas laterales influyen en otras propiedades de la molcula. Por ejemplo, los antihistamnicos de primera generacin contienen anillos aromticos y sustituyentes alquil que los hacen lipoflicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoenceflica (BHE). Esto ha intentado evitarse suprimiendo o aadiendo radicales en la estructura molecular. As, terfenadina precisa su estructura fenilbutanol para no cruzar la BHE y loratadina tiene un radical ster carboxietil para limitar su distribucin en el SNC. El grupo etilamina, comn a los antihistamnicos tpicos, tambin es compartido por muchos anticolinrgicos y bloqueantes adrenrgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminrgicos, antiserotoninrgicos y

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antimuscarnicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque tambin se han utilizado con fines teraputicos; las acciones antiemticas y anticinetsicas de muchos antihistamnicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinrgicas centrales. Con algunos antihistamnicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, adems, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una accin anti-serotoninrgica. Este efecto indeseable, que est bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes" y preparados para el tratamiento de hiporexias.

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FEXOFENADINA ORIGEN
En enero de 1997 las compaas Hoescht Marion Roussel y Baker Norton Pharmaceuticals descontinuaron voluntariamente la distribucin y venta de todas las lneas de productos antihistamnicos a base de terfenadina en los Estados Unidos de Amrica. Los productos a base de terfenadina, como Seldane y Seldane-D, causaron problemas cardacos raros, pero graves cuando se toman con algunos otros frmacos, incluso con ciertos antibiticos y antimicticos. Por eso, la FDA propuso el retiro del mercado de todos los productos de terfenadina por haberse autorizado la venta de otro medicamento ms inocuo: Allegra (clorhidrato de fexofenadina). El clorhidrato de fexofenadina que reporta exactamente los mismos beneficios que la terfenadina, pero no causa ninguna afeccin cardaca potencialmente mortal cuando se toma con algunos otros medicamentos comnmente recetados. En ese entonces, la FDA aconsej a los pacientes que estuvieran tomando Seldane, Seldane-D y productos genricos de terfenadina que consultaran a sus dispensadores de atencin de salud sobre la posibilidad de cambiar a otros productos. Despus de la autorizacin de venta de Allegra- D en diciembre de 1997 y con la autorizacin previa de Allegra en enero de ese ao en Estados Unidos y en enero de 1998 en Europa, Hoescht Marion Roussel anunci sus planes de

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descontinuar la distribucin y venta de los predecesores de esos frmacos, Seldane y Seldane-D, con efectos a partir del 1 de febrero 1998. Asimismo, la empresa Baker Norton Pharmaceuticals, fabricante de terfenadina genrica, tambin ha descontinuado la distribucin y venta de este producto en los Estados Unidos de Amrica. Como resultado, los productos que contienen terfenadina desaparecieron de las farmacias a medida que se agotaron las existencias.

1. NOMECLATURA QUIMICA

()-p-{1-Hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-piperidino] butil}--metilhidratropic acido clorhidrato

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2. FORMULA QUIMICA Y EVOLUCION EN EL TIEMPO

El compuesto qumico de Fexofenadina, es Sintetizado a partir de Terfenadina, que es un pro frmaco, que al pasar por el efecto de primer paso heptico se transforma en Fexofenadina, a travs de los aos de evolucin sobre la sntesis de Terfenadina, se pudo aislar una molcula ms inocua y q no produce los efectos adversos cardiogenicos de la terfenadina y se llam Fexofenadina.

SNTESIS DE TERFENADINA

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TERFENADINA

SINTESIS DE FEXOFENADINA

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3. PROPIDADES FISICOQUIMICAS

La Fexofenadina posee una alta solubilidad y permeabilidad en los tejidos aunque no atraviesa la barrera hemato-enceflica por lo cual es catalogado como antihistaminico no sedante. Su molcula quiral presenta dos enantimeros que son farmacolgicamente activos, se presenta en forma racmica. Frmula Molecular: C32H39NO4 Peso Molecular: 501.649993896 Solubilidad: 2.6x10-3 mg/mL Punto de fusin: 142.5 C pKa: 4.25 Y 9.53

4. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS La fexofenadina es un antihistamnico H1 no sedante, es el metabolito activo de terfenadina, pero carece de potencial cardiotxico, ya que este no bloque los canales de potasio que participan en la re-polarizacin de las clulas cardiacas. Inhibe el infiltrado celular inflamatorio y los productos de activacin del eosinfilo en lavados nasales, as como la expresin de la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1) de superficie, y puede inhibir la liberacin de leucotrienos

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de basfilos y eosinfilos y la liberacin de histamina de los basfilos, as como inhibir la reactividad cutnea frente al factor de activacin plaquetaria (PAF). La fexofenadina compite con la histamina por la unin de los receptores H 1 en el tracto gastrointestinal, a lo largo de los vasos sanguneos y del musculo liso bronquial. Esto bloquea la accin de la histamina endgena que a su vez lleva alivio de los sntomas negativos provocados por la histamina. A diferencia de los antihistamnicos H1 de primera generacin la fexofenadina no atraviesa la barrera hemato enceflica (BHE), por lo cual su denominacin de antihistamnico no sedante, adems de no presentar efecto anticolinrgico bloqueador sobre los receptores -adrenrgico y -adrenrgico.

5. FARMACOCINETICA

ABSORCION: Tras su administracin oral, la Fexofenadina se absorbe rpidamente, iniciando su accin 1h despus y alcanzando concentraciones plasmticas mximas a la 2-3h DE 118ng/ML. La administracin conjuntamente con comidas de alto contenido graso, disminuyo en AUC y la Cmaxen aproximadamente 30 47%. DISTRIBUCION: Se une a las protenas plasmticas en un 60-70%. METABOLISMO: Se estima que slo el 0,5-1,5% de la dosis se metaboliza hepticamente, por lo que no requiere ajuste de dosis en caso de insuficiencia heptica.

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Aunque la interaccin con eritromicina y ketoconazol eleva los niveles de FX, no se han observado manifestaciones de cardiotoxicidad, ni requiere disminuir la dosis. ELIMINACIN: Su vida media de eliminacin es de 14,4 h, en lo cual el 11% se elimina por heces y orina, si bien en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave puede prolongarse en un 59% 72% respectivamente; en estos casos habr que disminuir la dosis de Fexofenadina.

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EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES Reacciones adversa: Durante los ensayos clnicos se han notificado en adultos las siguientes reacciones adversas con una incidencia similar a la observada con placebo: Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes (1/100 a <1/10): dolor de cabeza, somnolencia, mareos. Trastornos gastrointestinales

Frecuentes (1/100 a <1/10): nuseas Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin

Poco frecuentes: (1/1.000 a <1/100): fatiga Durante la farmacovigilancia post-comercializacin se han reportado los siguientes efectos adversos en adultos. La frecuencia con la que stos ocurren es desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Trastornos del sistema inmunolgico

Reacciones de hipersensibilidad con manifestaciones tales como angioedema, opresin torcica, disnea, sofocos y anafilaxia sistmica. Trastornos psiquitricos

Insomnio, nerviosismo, trastornos del sueo o pesadillas/sueos anormales (paroniria). Trastornos cardiacos

Taquicardia, palpitaciones. Trastornos gastrointestinales

Diarrea.
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Trastornos de la piel y del tejido subcutneo

Rash cutneo, urticaria, prurito

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen datos apropiados sobre el uso de fexofenadina hidrocloruro en mujeres embarazadas. Los estudios limitados realizados en animales no reflejan ningn dao directo o indirecto sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Fexofenadina hidrocloruro no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Periodo de lactancia

No se dispone de datos sobre el contenido en leche humana despus de administrar fexofenadina hidrocloruro. Sin embargo, cuando se administr terfenadina a madres lactantes se pudo comprobar que fexofenadina pasaba a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda administrar fexofenadina hidrocloruro a madres en periodo de lactancia.

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Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

Sobre la base del perfil farmacodinmico y de las reacciones adversas comunicadas, es improbable que los comprimidos de fexofenadina produzcan un efecto sobre la capacidad de conducir vehculos o manejar maquinaria. En ensayos objetivos se ha demostrado que Fexofenadina no ejerce efectos significativos sobre la funcin del sistema nervioso central. Esto significa que los pacientes pueden conducir o realizar tareas que requieran concentracin. A fin de identificar a aquellos pacientes sensibles que puedan tener una reaccin inusual al medicamento, se recomienda evaluar una respuesta personal antes de conducir o realizar tareas complejas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Fexofenadina no se metaboliza en el hgado y, por tanto, no interacciona con otros medicamentos a travs de mecanismos hepticos. La administracin concomitante de fexofenadina y de eritromicina o ketoconazol aumenta 2-3 veces el nivel plasmtico de fexofenadina. Las variaciones no se acompaan de efectos en el intervalo QT ni se asocian con un aumento de las reacciones adversas en comparacin con los medicamentos administrados por separado. Estudios en animales han mostrado que el aumento de los niveles plasmticos de fexofenadina observado tras la administracin concomitante de eritromicina o ketoconazol parece deberse a un aumento de la absorcin gastrointestinal y a una reduccin de la excrecin biliar o de la secrecin gastrointestinal, respectivamente.
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No se ha observado interaccin entre fexofenadina y omeprazol. Sin embargo, la administracin de un anticido que contena geles de hidrxido de aluminio y magnesio 15, minutos antes de fexofenadina, dio lugar a una reduccin de la biodisponibilidad, debido a su unin en el tracto gastrointestinal. Es aconsejable dejar un intervalo de 2 horas entre la administracin de fexofenadina y de anticidos que contengan hidrxido de aluminio y magnesio. DOSIFICACIONES Y VIA DE ADMINISTRACION Adultos y nios mayores de 12 aos de edad: Rinitis alrgica: 120 mg una vez al da. Alergias dermatolgicas: Urticaria idioptica crnica: 180 mg una vez al da. Nios menores de 12 aos de edad: No administrar clorhidrato de fexofenadina de 120 mg o 180 mg en nios menores de 12 aos de edad. Grupos especiales de riesgo: Estudios en grupos especiales de riesgo (ancianos, pacientes con funcin heptica o renal disminuida) indican que no es necesario ajustar la dosis de clorhidrato de fexofenadina en estos pacientes. En pacientes sometidos a dilisis (depuracin de creatinina menor o igual a 10 mL/min) los niveles plasmticos pico fueron 82% mayores y la vida media 31% ms prolongada que lo observado en voluntarios normales. Basndose en el incremento de la biodisponibilidad y tiempo de vida media, se recomienda:

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Presentacin de tableta de 120 mg: Dosis de inicio 120 mg cada 48 horas. Presentacin de tableta de 180 mg: Dosis de inicio 180 mg cada 48 horas. Nios de 2 a 12 aos: La dosis recomendada de Fexofenadina es de 30 mg dos veces por da. Se recomiendo 30mg/da como dosis inicial en pacientes peditricos con funcin renal disminuida. Nios de 6 meses a 2 aos La dosis recomendad es de 15mg dos veces por da, y de 15mg por da en el caso de funcin renal disminuida. TRATAMIENTO EN SOBREDOSIS Se han comunicado casos de mareo, somnolencia, fatiga y sequedad de boca por sobredosis con fexofenadina hidrocloruro. Se han administrado a sujetos sanos, dosis nicas de hasta 800 mg, y dosis de hasta 690 mg dos veces al da durante un mes o 240 mg una vez al da durante un ao, y stos no desarrollaron reacciones adversas clnicamente relevantes comparadas con placebo. La dosis mxima tolerada de fexofenadina hidrocloruro no ha sido establecida. Se deben practicar las medidas habituales para eliminar el medicamento no absorbido. Se recomienda tratamiento sintomtico y de soporte. La hemodilisis no elimina eficazmente de la sangre el exceso de fexofenadina hidrocloruro.

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FORMAS FARMACEUTICAS Tabletas recubiertas de 30mg. 120mg y 180mg Jarabe de 120mg/5mL. Tabletas recubiertas de fexofenadina en combinacin con psudoefedrina.

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Lista de excipientes Ncleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Almidn de maz pregelatinizado Croscarmelosa sdica Estearato de magnesio Pelcula de recubrimiento:

Hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa) Povidona Dixido de titanio (E171) Slice coloidal anhidra Macrogol 400 xido de hierro (E172)

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COMENTARIO PERSONAL Los antihistamnicos H1 son una de las alternativas teraputicas mejor estudiadas de los ltimos aos y adems la de mayor utilidad frente a reacciones alrgicas agudas y crnicas. Desde que salieron al mercado los primeros antihistamnicos fueron de uso frecuente en la poblacin mundial, pero al darse cuenta de los efectos adversos que tenan como la somnolencia, fueron mejorados y as nacieron los antihistamnicos no sedantes, que fue un gran logro, ms para las personas que tenan alergias agudas y que a su vez trabajaban conduciendo vehculos o manejando maquinaria. La terfenadina fue uno de los mejores medicamentos antihistamnicos de los aos 80s y 90s, pero con una reaccin adversa muy peligrosa que fue una ampliacin de las ondas QT, produciendo arritmias casi fulminantes en pacientes que tomaban concomitantemente eritromicina o ketoconazol, que son de uso frecuente entre las personas de nuestro pas, hasta que en marzo de 1998 que se autoriz fexofenadina , el cual posee los mismos efectos de terfenadina, pero no produce arritmias cardiacas como su precursor. Este medicamento es seguro, necesario y eficaz tanto en pacientes peditricos como en adultos, que al parecer tiene una mejor respuesta en el control de los efectos de la histamina.

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RECOMENDACIONES Si bien el uso de fexofenadina es seguro, no debera abusarse de su uso sin prescripcin mdica. Es necesario tener en cuenta la dosificacin de este medicamento en personas que tengan problemas renales, ya que puede causar algunos efectos adversos como los ya antes mencionados. Hay que tener precaucin al momento de dispensar fexofenadina en las farmacias y estar atentos con los pacientes que adquieran este producto, e informar sobre la administracin y posibles interacciones que pueda tener el medicamento con otros, ms que todo a los pacientes que lleven anticidos juntos con esta medicina. CONCLUSIONES La fexofenadina es una de las mejores opciones teraputicas en rinitis alrgica, por ser un medicamento eficaz y seguro, y no presentar reacciones desfavorables para los pacientes que lo usan. En los ltimos aos, los estudios han demostrado que los nios menores de 12 aos pueden usar este medicamento, ya que hasta el ao 2006 se restringia su uso en poblacin peditrica por falta de estudios clnicos. Los pacientes ancianos o con fallas a nivel renal pueden usar este medicamento sin ningn restriccin ya que no sufre efecto de primer paso heptico.

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