Nefrologia- Romano - 1lez - 17apr - GrazianoMail to giulio.romano@uniud.

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I reni sono due grandi fagioloni posti in regione retroperitoneale tra la dodicesima vertebra toracica e la terza lombare (per la presenza del fegato il rene di destra un po pi basso di quello di sinistra). Allilo troviamo larteria, la vena, il plesso nervoso e i vasi linfatici. Lorgano circondato non da una vera e propria fascia, ma da un inspessimento del grasso retroperitoneale che assume laspetto di una capsula liscia e facilmente removibile. Questo sar utile anche per quando riguarda le tecniche iconografiche perch sia la diretta addome sia lecografia sfrutteranno questo addensamento per definire le dimensioni dellorgano. La vascolarizzazione a livello renale molto importante. Ci sono due arterie renali, una per ciascun rene. A seguito delle successive segmentazioni dellarteria renale, si genera larteriola efferente e quella afferente. Al rene arriva una grande quantit di sangue importante considerando le dimensioni dellorgano. Entrambi pesano 300 g. Questi 300 grammi corrispondono al 4 % 0 del peso corporeo calcolato su un soggetto medio di 70 kg. A questi arriva il 20% della gittata cardiaca totale. I reni non usano il sangue solo per nutrire loro stessi, ma hanno sicuramente un altro scopo. I reni ricevono un litro di sangue minuto. Il litro di sangue al minuto costituito dal 60% da acqua. Ci significa che 600 ml/min di plasma arrivano al rene. Lo rgano riceve 860 l di plasma nelle 24 ore e di questi 860 l il 20% vengono ultrafiltrati. Il 20% dellacqua plasmatica quindi abbandoner il letto vascolare per entrare nella capsula di Bowman. I capillari sono messi tra due arteriole a differenza dei capillari classici che sono messi tra unarteriola e una venula in cui la pressione idrostatica determina una fuoriuscita di liquido, mentre la pressione oncotica richiama liquido nel capillare in minima parte. Il rimanente liquido viene drenato dai vasi linfatici. Neoplasie ai linfonodi compromettono questa funzione dei vasi linfatici. Nel rene, essendo i capillari posti tra due arteriole, il sistema di pressione idrostatica allinterno del capillare molto pi alto e genera unuscita di liquido. Trovandosi tra due arteriole si crea un flusso che ha andamento unidirezionale. La pressione idrostatica molto pi alta che a livello di un capillare periferico e supera la pressione oncotica. Questo permette il formarsi di preurina. Se ognuno urinasse 180 l di plasma starebbe sempre in bagno. Di tutto questo ultrafiltrato, solo l1% giunge in vescica, vuol dire che i reni manipolano una grande quantit di liquidi e poco escreto. La membrana capillare cosiddetta di filtrazione perch formata da un endotelio del capillare glomerulare, dalla membrana basale e infine dai pedicelli che sono le propaggini dei podociti che costituiscono il cosiddetto epitelio viscerale Il plasma che passa per tutte queste strutture forma lultrafiltrato o preurina. La membrana ha una estrema selettivit. Passano acqua, sali e tutte quelle proteine che pesano meno di 60 k-Dalton. La gran parte delle proteine presenti nel sangue non
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passano la barriera di FG. La prima proteina che passa la barriera, in maniera significativa, lalbumina. Lalbumina circondata da cariche negative e i residui della membrana con acido sialico respingono lalbumina perch presenta cariche negative. Nella preurina c acqua, sali e piccole proteine. La preurina modificata nel suo passaggio. Molte piccole proteine vengono riassorbite dal tubolo prossimale e ci determina che le proteine che si trovano in vescica (proteinuria) non sia superiore a 124 mg nelle 24h. Se ci sono proteine in eccesso o cellule o RBC sicuramente un processo patologico. C alterazione alla permeabilit della barriera. La membrana di filtrazione si pu alterare nel corso di glomerulonefriti (infiammazioni del glomerulo). una patologia autoimmune quindi un processo sistemico e bilaterale. Colpisce entrambi i reni. Il danno avviene principalmente a livello del rene perch arriva una quantit di sangue enorme. La noxa patogena di tipo autoimmune determina un danno sul piano biologico proprio dove la quantit di sangue maggiore. Vi una predisposizione genetica e non sappiamo perch alcuni antigeni e anticorpi si uniscono e generano la patologia autoimmune e come in tutte le patologie autoimmuni non siamo in grado di sapere cosa sia che determina lo scatenamento della patologia. Le Glomerulonefriti sono, con certezza, un processo infiammatorio autoimmune che va a colpire le membrane glomerulari. Dal punto di vista semeiologico, il pz avr urine che contengono proteine e/o RBC e cellule. Vi sono anche meccanismi umorali e intracellulari alla base di questa patologia, ma un argomento specialistico che non ha senso affrontare.

Se la membrana di filtrazione si altera si genera un danno non solo alla membrana, ma anche a tutto il nefrone. Nel rene ci sono numerose unit morfofunzionali (un milione) che lavorano in parallelo cio i nefroni. Se si capisce che cosa fa un singolo nefrone si ha chiaro anche cosa fa un intero rene. La funzione renale non altro che la somma di quello che accade in un singolo nefrone. Se un eccesso di proteine abbandona il letto capillare per entrare allinterno della Capsula del Bowman e arriva al tubolo prossimale genera un evento sconvolgente. Nel tubolo prossimale molte proteine vengono riassorbite ed quindi abituato a un piccolo carico di proteine, ma se le proteine sono in eccesso queste vengono comunque manipolate a livello tubulare, ma evocano delle risposte che determinano
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il danneggiamento del nefrone. Le cellule tubulari cominciano a produrre meno fattori di riparazione tissutale (EGF) e una maggiore quota di fattori chemiotattici che richiamano i monociti. Si crea un processo che diminuisce la riparazione tissutale e fa arrivare un gran numero di cellule infiammatorie nel tessuto. Alla lunga questo processo porter alla sclerosi dellint ero nefrone. Le glomerulonefriti originano come processi infiammatori (nefrite), ma poi evolvono in sclerosi con riduzione dei nefroni funzionanti (IR=insufficienza renale) e riduzione della funzione renale. Linsufficienza renale quella situazione in c ui i nefroni non lavorano tutti progressivamente di meno, ma genera nefroni funzionanti e nefroni che non lo sono pi. Man mano che la proporzioni dei nefroni andati in sclerosi supera quella dei nefroni funzionanti avremo laggravarsi dellIR. I nefroni andando in sclerosi accelerano la morte degli altri nefroni perch lavorano di pi. Man mano che la porzione di nefroni funzionanti si riduce aumenta in maniera esponenziale la perdita dei nefroni. Lo scopo di una terapia ben condotta rallentare la perdita dei nefroni per farli vivere pi a lungo. Se il glomerulo del nefrone infiammato questo determina un comportamento relativamente monomorfo. Inizialmente il nefrone sar solo infiammato e la FG del pz sar ancora integra. Con il termine funzione renale ci riferiamo al filtrato glomerulare di quella persona. Il FG dato dalla somma di tutti i singoli filtrati dei nefroni presi insieme contemporaneamente in quellistante. Nella glomerulonefrite il FG del tutto normale. I nefroni perdono cellule e proteine, ma non sono andati in sclerosi e quindi continueranno a filtrare. La funzione renale data dal FG che lo specchio della funzionalit dei nefroni. Pi nefroni funzionano, pi FG si forma. FG sinonimo di nefrone vivo e funzionante. Pi FG abbiamo pi nefroni sono vivi in quel momento. Ci sono glomeruli infiammati, ma pu non esserci perdita di nefroni o alterazione di FG. Se la FG integra, la malattia si manifesta con presenza nelle urine in eccesso di proteine e RBC. Questo determina, dal punto di vista clinico, due modalit di presentazione clinica: SND NEFRITICA SND NEFROSICA Sono le due modalit di presentazione clinica di un pz che ha uninfiammazione glomerulare. La snd nefritica vedr prevalere leffetto infiammatorio della patologia, la snd nefrosica prevale il concetto di proteinuria.

SND NEFRITICA Un pz che ha un improvviso esordio di macroematuria. Vi uninfiammazione importante a livello dei capillari glomerulari. I capillari si stenotizzano, si occludono o si rompono. La proteinuria modesta e il filtrato glomerulare alterato perch il sistema infiammato con ritenzione idro-salina e ipertensione sistemica. La ritenzione idrosalina si manifester prevalentemente con il segno del calzino e/o la borsa sotto gli occhi, dove i tessuti sono pi lassi e non sono veri e propri edemi. Il
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blocco improvviso del filtrato si tradurr in unespansione di volume che sar la causa di ipertensione. Un iperteso essenziale ha un volume plasmatico uguale a que llo di uno non iperteso. Lipertensione da ritenzione idro-salina un capitolo dellipertensione molto particolare. Cio lespansione di volume non la causa principale di ipertensione. Si verifica in presenza di malattia renale o in presenza di malattia endocrina (iperaldosteronismo primitivo) in cui aumenta la ritenzione del rene di liquido. Lipertensione in cui si verifica aumento del volume determinata da IR o calo importante del FG, negli altri casi lipertensione non volume -dipendente. Questo pz avr una sindrome nefritica? Le GNF sono patologie autoimmuni quindi possono avere differenti quadri di base dal punto di vista istologico. Ci sono glomerulonefriti che danno sindromi nefritiche sono le quelle crioglobulinemiche, post infettive, lupiche, vasculitiche e altre che danno sindrome nefrosica.

SND NEFROSICA determinata da una perdita marcata di proteine per via urinaria. Perdita di proteine di 3,5 g nelle 24h negli adulti e di 50 mg/kg nei bambini per via urinaria. Il pz nefrosico ha unalbuminemia inferiore a 2,5 g%, dove il valore normale 4 g%. Solo una glomerulonefrite pu dare adito ad una snd nefrosica e una snd nefrosica pu essere solo secondaria a una glomerulonefrite. Dove c snd nefrosica c glomerulonefrite. Solo le GNF danno una proteinuria cos severa. Se la perdita di proteine molto rapida e vistosa, questo pu portare a un calo repentino della pressione oncotica con deplezione del volume vascolare e ci determina un quadro di danno renale acuto. Ci che mantiene i liquidi allinterno dei vasi sono le proteine plasmatiche. Se la pressione oncotica diminuisce, la pressione idrostatica permette che una maggior quota di liquido venga eliminato per via renale. Se lalbumina cala molto bruscamente la pressione oncotica cala molto bruscamente e il pz va incontra a una situazione analoga a quella emorragica per la brutale deplezione di volume. La pressione idrostatica spinge tutto il liquido fuori. Si determina una situazione di IRA. Lalbumina di questi pz cala perch il fegato ha capacit protidico sintetica scarsa (25 g/die). Questo pz ha un calo dellalbuminemia. Nellurina delle 24 h sottostimiamo la perdita delle proteine perch le proteine che sono passate per la membrana glomerulare sono poi riassorbite e scisse dal tubolo contorto prossimale. Una parte delle proteine non arriver mai in vescica e il motivo perch vengono riassorbite e scisse a livello tubulare. In vescica ci sar molta meno albumina di quella originariamente filtrata. Questo ci fa capire che 7-8 g portano calo perch nelle 24 h uriniamo meno proteine di quelle effettivamente filtrate. La perdita cosi vistosa che lalbumina somministrata non sufficiente e anche le diete iperproteiche non generano benefici, anzi aumentano i danni al nefrone.
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La proteinuria combattuta con terapia immunosoppressiva che vada a spegnere il processo infiammatorio che alla base di una GNF. Questa terapia si pu accompagnare con dei farmici che hanno la capacit di ridurre la permeabilit della membrana di filtrazione. Questi farmaci sono gli ACE inibitori e i sartani. Sono farmaci usati come inibitori del SRAA. Sono antiipertensivi e sono efficaci nel ridurre la proteinuria. Possono essere usati da soli, in combinazione e nel giro di 4 settimane con luso di questi farmaci si vede calare la proteinuria. Si spera anche che la proteinuria inizia a calare perch si sta trattando la patologia di base con farmaci immunosoppressori. Se il pz ha un filtrato sotto i 50 ml/min, poich le proteine sono perse per FG, si potrebbe pensare erroneamente che il pz sta migliorando. Al calo del FG corrisponde anche un calo delle proteine per diminuzione del FG. Questo perch i nefroni funzionanti sono sempre meno e quindi anche la FG diminuisce. La proteinuria comincia a scendere anche se il FG normale quando l albuminemia sotto 1,5 g%. Quando cala lalbuminemia, cala anche la proteinuria e non vuol dire assolutamente che il pz sta migliorando. Calando la proteinuria, cala lalbuminuria e quindi liponchia (il calo dellalbuminemia) determina edemi agli arti e, in particolare agli arti inferiori. Il pz edematoso ricorder lomino della nota marca di pneumatici (Michelin). Le cause che determinano un pz fortemente edematoso sono le seguenti [patologie edemigene]: scompenso cardiaco (il cuore des non riesce pi a smaltire i liquidi che si accumulano nel letto venoso), cirrosi epatica, snd nefrosica (danno renale con perdita di proteine). Per diagnosi differenziale: Se il dosaggio dellalbumina normale si tratter di scompenso cardiaco. Se lalbumina calata o un cirrotico che non sintetizza proteine o c perdita per via renale. A questo punto basta dosare la proteinuria per via urinaria. Se la proteinuria normale si tratta di u cirrotico che non sintetizza, se invece a fianco lalbuminemia bassa si ha perdita urinaria di proteine un pz che ha snd nefrosica. Questi edemi sono dovuti a una situazione realmente complessa. La ritenzione idrosalina precede lipoalbuminemia. Ci dovuto per il fatto che, a livello dotti collettori (riunione dei TCD dei singoli nefroni che sboccano nel bacinetto pelvico), c un enzima che una fostodiesterasi che degrada il secondo messaggero dell ANF. ANF il pi potente diuretico naturale. prodotto dallatrio destro quando c unespansione di volume. Lo stretch atriale fa secernere questo ormone che, a livello renale, aumenta la diuresi. Se il secondo messaggero, nella snd nefrosica, degradato il suo effetto si perde determinando ritenzione idro-salina. Cio determina che le proteine plasmatiche si diluiscono e quindi gli edemi sono dovuti non a una diminuzione dellalbuminemia, ma, pi precisamente, a questa situazione a livello dei dotti collettori. Dopo una fase di calo del volume plasmatico, si attivano meccanismi di compenso che promuovono ritenzione idro-salina. Il volume plasmatico torna normale, ma ci coinvolge anche il volume extracellulare. Se il pz edematoso, si combatte la patologia glomerulare in primis e bisogna togliere edemi con terapia diuretica data da ACE inibitori e sartani.
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DIURETICI I diuretici tolgono acqua dai vasi, ma non dai tessuti. Gli edemi sono dovuti a uno stravaso di liquido fuori di tessuti. Quando si somministrano dosi troppo aggressive di diuretico induciamo una deplezione di volume. Le forze di contro regolazione che si oppongono alla deplezione di volume entreranno in campo e determineranno inefficacia del diuretico. Per togliere edemi bisogna farlo a velocit tale che il liquido tolto dai vasi sia sostituito dal liquido che vi nellinterstizio. I boli di diuretico endovena sono inutili perch tolgono liquido dai vasi troppo velocemente, molto meglio somministrare il diuretico per bocca (frazionare la somministrazione nellarco delle 24h) o in infusione continua. Per bocca il diuretico rimuove gli edemi pi lentamente, ma non ha opposizione da renina, ADH, etc. Se un pz edematoso potrebbe non vedere efficace perch c edema di parete intestinale cos severo che se c non assorbe il farmaco. In questo caso somministrare sempre il diuretico per infusione continua. Il diuretico per eccellenza la furosemide che ha unemivita 1,5 h per e.v ; 6h per os. Per bocca ha azione pi leggera, ma pi continua e sicura. La furosemide arriva ad inibire lassorbimento tubulare del sodio e agisce o per filtrazione o per riassorbimento e secrezione tubulare. La furosemide veicolata dallalbumina. Se c poca albumina nel sangue non arriver mai. Entrata nel nefrone trover tanta albumina perch questa filtrata e la furosemide sar ricatturata dallalbumina. In snd nefrosica potrebbe non funzionare perch lalbumina cattura la furosemide e non la fa agire. Se non c albumina nel sangue andremo incontro a situazione di ototossia , se continuiamo a dare furosemide. La furosemide svuota il compartimento intravascolare e questo pu danneggiare la funzione renale perch il pz si asciuga troppo rapidamente con conseguente IRA da difetto di perfusione renale. Quando si rimuovono edemi, mai scendere sotto 0,5 kg/die perch le variazioni rapide di peso spesso corrispondono a deplezioni di acqua. Nellambito della perdita di proteina c anche perdita dei fattori che regolano la sintesi di colesterolo e trigliceridi e quindi insorgono importanti dislipidemie. Il colesterolo ha un effetto di danno a livello glomerulare perch induce infiammazione a livello della regione mesangiale. Quando trattiamo la dislipidemia con farmaci adeguati non ci limitiamo a ridurre il rischio aterogeno di questi pz, ma agiamo a livello dello squilibrio glomerulare dovuto allinfiammazione. Bisogna ricorrere alle statine. Questo farmaco riduce il TGF , che unimportante fattore di sclerosi. Le diete a basso contenuto lipidico non hanno effetti sul pz . Se ci fosse uno squilibrio solo lipidico, si possono usare come farmaco i fibrati. sconsigliato luso
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contemporaneo di statine e fibrati perch si visto che questi farmaci combinati possono indurre miositi. Si pu usare anche come farmaco lezetimibe, farmaco che riduce lassorbimento intestinale di colesterolo. Se questi pz hanno ipoalbuminemie e aumento 2 e 2 vi edema. Ledema va cercato in regione pre-tibiale e/o pre-sacrale con il segno della fovea. Questo pz ha una proteinuria marcata, il segno della fovea , ma questi sono segni aspecifici perch non si conoscono quale delle possibili glomerulonefriti sia la causa di questo quadro laboratoristico e clinico. Lesame che scioglie ogni dubbio la biopsia renale. A seconda del tipo di glomerulonefrite ci cono diversi protocolli terapeutici, ma per fare ci bisogna essere sicuri della diagnosi. Lunico esame che da una diagnosi precisa la biopsia renale. Se non risolviamo la causa sottostante, candidiamo il nostro pz verso uninsufficienza renale. Non esiste un livello soglia di proteinuria al di l del quale compaiono gli edemi una bugia. Le pompe muscolari, offerte dagli arti inferiori, possono evitare la compara delledema. Le persone con poca massa muscolare avranno edemi importanti per bassi livelli di proteinuria. Le complicanze indirette della snd nefrosica sono linsorgenza di trombosi venose o arteriose. La snd nefrosica scatena unimportante trombofilia tanto che possono generarsi trombi in tutti i distretti, tra cui la vena renale anche se questa ha un flusso importante. Le situazioni pi gravi sfociano in trombosi massive ed embolie polmonari. Ci sono GNF che generano snd nefrosiche caratterizzate da un pi alto rischio trombotico. Ad es. la GNF membranosa, spesso compare per disordini immunologici quando pz ha neoplasie esogene, ha una provabilit di sviluppare trombosi cos alta che si pone il pz in terapia anticoagulante anche se non sembra esserci nessun rischio trombotico. Nella snd nefrosica si perdono molte proteine tra cui l antitrombina III. In un pz con perdita di AT III, mai somministrare eparina perch leparina non trova il substrato su cui agire perch lATIII persa per via urinaria, ma warfarina [coumadin] (TAO). A un rischio trombotico bisogna sempre pensare quando pz ha snd nefrosica . Il primo sintomo che pu esserci il dolore al polpaccio in caso di TVP e bisogna mandare il pz ha eseguire un Eco-color-doppler venoso. Quello che si propone a questi pz aumentare lattivit fisica per impedire che si crei stasi nel circolo venoso. I pz hanno anche un aumentato rischio infettivo (polmoniti, peritoniti). Lematuria non sempre una nefrite. Lematuria di un pz con la GNF pu essere sia una micro ematuria che una macro ematuria, dove per micro ematuria si intende unematuria non visibil e a occhio nudo. Per capire che patologia abbiamo di fronte si esegue lesame morfologico delle emazie e del sedimento urinario. I RBC che sono arrivati alle urine hanno attraversato la barriera di FG, il nefrone e quindi hanno delle alterazioni a livello della loro superficie molto importanti. Cause di ematuria:

GNF;
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Calcolo (sangue dovuto a sua posizione nella parte delluretere); TBC delle vie urinarie in cui la microematuria accompagnata da una piuria acida, in cui il Ph urinario acido (TBC torna alla ribalta in questo mondo multietnico); Infezione per via urinaria da altri germi. Richiedere urino cultura. In questo caso le urine sono alcaline; Neoplasie delle vie urinarie, prostatiche, degli organi genitali (associare sempre la visita urologica a una visita ginecologica, se pu esserci la provabilit che sia una ematuria dovuta agli organi sessuali). Ci sono anche casi dove possiamo essere di fronte a microematuria e proteinuria asintomatiche, nei bambini, che spesso scompaiono con la crescita. Queste situazioni vanno solo monitorate. Anche la febbre coinvolgendo le vie urinarie pu dare micro ematuria e proteinuria transitoria. Lo SCA pu dare proteinuria fino a 1,5g/24h; anche lipertensione. Se trattate queste fanno scomparire la proteinuria. Ci sono pz con la cosiddetta proteinuria ortostatica in cui il pz ha emazie nelle urine dopo una giornata in cui stato in piedi, ma se il campione raccolto di notte, non troviamo sangue nelle urine. Esistono anche micro ematurie o proteinuria da sforzo, frequenti negli sportivi. Sono tutte patologie che non hanno significato patologico con prognosi ottima. Se il pz ha 1-1,5g/24h eseguiamo la biopsia renale su questo pz? Esistono nefropatie tubulo-interstiziali, dove la prima struttura danneggiata dallinfiammazione non il glomerulo, ma il tubulo. Siccome anche il TCP destinato a riassorbire proteine, se il TCP non pi in grado di riassorbire proteine vi proteinuria tubulare. Se la proteinuria tubulare non ha senso eseguire la biopsia renale. La biopsia renale si fa solo se la proteinuria di origine glomerulare. Se la proteinuria di poco sotto ai 2g o di 2g biopsiamo il pz? Bisogna essere capaci di distinguere una proteinuria di origine glomerulare da una proteinuria di origine tubulo-interstiziale. Se la proteinuria di origine glomerulare vi la presenza di importanti quantit dalbumina. Se non cosi e quindi non c albumina, parliamo di proteinuria di origine tubulo-interstiziale. Solo il glomerulo perde proteine di grossa tagl ia come lalbumina. Si chiede al laboratorio, nella raccolta delle urine delle 24h, il dosaggio dellalbumina e delle proteine totali. Normalmente lalbumina costituisce il 25% della proteinuria totale. La quantit dalbumina quindi di 30 mg su una prot einuria totale di 120 mg. Se il 50%-60% della proteinuria albumina potr affermare che mi trovo di fronte a una proteinuria glomerulare, se invece il 25%30% della proteinuria costituito da albumina allora sar di fronte a una proteinuria tubulointerstiziale. Accanto a questo, eseguir esami ulteriori per evidenziare un eventuale danno tubulare. Questo esame pu orientare su possibile origine glomerulare della proteinuria. Una proteinuria va sempre studiata sulle urine nelle 24 ore.
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Emoglobinuria parossistica notturna Nella notte perdono emoglobina (Hb) perch hanno emolisi intravascolare. Le RBC non hanno la capacit di impedire la lisi da complemento perch non agganciano le proteine che lo bloccano. I RBC vanno incontro a emolisi, lHb viene rilasciata e si generano un urine colorate. Manca produzione NO e si generano situazioni come angine abdominis, problemi nellerezione. Si propone come terapia una terapia genica. GNF PRIMITIVE e SECONDARIE Si distinguono patologie glomerulo-nefritiche che nascono quando il soggetto presenta patologie sistemiche (SECONDARIE) e patologie che nascono quando il soggetto non presenta patologie sistemiche (PRIMITIVE). La classificazione in primitive e secondarie mette in evidenza la nostra incapacit di vedere alcune patologie nella sua sistematicit. Un paziente con una GNF primitiva, che sembra non avere altre comorbilit, sembra quasi impossibile che non abbia una patologia autoimmune che non si estrinseca anche a livello sistemico. Spesso il medico coglie solo i problemi dove si presenta una sintomatologia clinica perch colpito solo il rene e non si estrinseca a 360. Il pz arriva dal nefrologo spesso solo in presenza di malattia renale avanzata perch le patologie renali sono paucisintomatiche o asintomatiche.