Sntesis orgnica Capitulo 2. Desconexiones de dos grupos C-X 2.1. Selectividad 2.2. Agentes reductores. 2.3. Hidrogenlisis. 2.4.

Reduccin de carbonilos a metilenos (-CH2) 2.4.1. Reaccin de Wolff-Kishner 2.4.2. Reduccin de Clemmensen 2.4.3. Reduccin con Raney-Niquel 2.5. Reduccin de Birch 2.6. Desconexiones de dos grupos C-X 2.6.1. Acetales y cetales 2.6.2. Cianohidrinas 2.6.3. -hidroxicidos 2.6.4. -amino nitrilos.

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2.1. Selectividad. La mayora de las molculas orgnicas contienen ms de un grupo funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo que el qumico orgnico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde y como lo har, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este trmino se establecen otros tres: 1. Quimioselectividad: cual grupo funcional reaccionara. 2. Regioselectividad: en donde lo har. 3. Estereoselectividad: como lo har (referente a la estereoqumica de los productos) Veamos algunos ejemplos en donde se aplican estos trminos: Como vimos en el primer capitulo con las reacciones de sustitucin electroflica aromtica, los grupos electrn dador presentes en el anillo aromtico (alcoholes, aminas y alquilos entre otros), orientan la sustitucin hacia posiciones orto y para, es decir que una vez hecha la reaccin es de esperarse una mezcla de productos orto y para sustituidos en mas o menos igual proporcin, por lo tanto una reaccin es regioselectiva cuando se da preferentemente uno de los productos sobre el otro. Por ejemplo en la sntesis industrial de la aspirina, mediante el proceso Kolbe-Schmitt, se obtiene casi de manera exclusiva el producto sustituido en posicin orto:

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Sntesis orgnica

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O

OH

Na

OH

Na CO2 H3O

OH CO2H Ac2O Py Ac. salicilico

CH3 CO2H

NaOH

CO2

Aspirina

El mecanismo que explica esta regioselectividad implica la coordinacin entre el ion sodio y el oxigeno del fenxido y uno de los oxgenos del CO2:
Na O O C O O H O Na O OH Na CO2

Ahora veamos la siguiente reaccin:

O NH2 Ac2O Py HN Me HN O Me Br + O HN Me

Br2 / AcOH rt

Br

84%

8%

Note que la inversin en la regioselectividad, comparada con el anterior ejemplo, se debe bsicamente a efectos estricos y no a efectos inductivos del par de electrones sobre el tomo de nitrgeno. Es importante resaltar que en ausencia de efectos estricos la posicin mas favorecida para la sustitucin es la orto y esto obedece simplemente a que en el anillo aromtico hay dos carbonos en posicin orto por uno para. La reaccin de p-aminofenol con 1 equivalente de anhdrido actico en presencia de piridina, genera de forma mayoritaria la amida y no el ester, debido a que las aminas generalmente son mejores nuclefilos que los alcoholes (el tomo de nitrgeno es menos electronegativo que el oxigeno, permitiendo compartir mas fcilmente los electrones). En este caso, donde hay dos grupos funcionales con

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Sntesis orgnica

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carcter nucleoflico, pero uno de ellos reacciona de manera preferente, se dice que la reaccin es quimioselectiva, y es clave en el diseo y sntesis de molculas complejas.
NH2 Ac2O Py HO HO NHAc

Otro ejemplo, relacionado con una reaccin quimioselectiva es la sntesis del anticonvulsionante relacionado con el oblivon (pfizer) el cual adiciona quimioselectivamente acetiluro de litio a una cetona en presencia de un ester:
O O Li O OMe H3O+ HO OMe

En este caso el nuclefilo competira con dos electrfilos (cetona y ester). Si se comparan ambos grupos, la cetona resulta ser mas electroflica ya que no tiene posibilidades de resonar, como si lo puede hacer el ester, por lo tanto es mas electroflica y la reaccin se dar de forma quimioselectiva:
O

O OMe

OMe O

En trminos de reactividad frente a nuclefilos, se cumple la siguiente secuencia:

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Sntesis orgnica 2.2. Agentes reductores

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Frecuentemente se necesita hacer reducciones sobre carbonilos o alquenos (alquinos), por lo que se emplean agentes reductores como LiAlH4, NaBH4, DIBAL, BH3, Hidrogeno y metales como Zn, Sn, Na, Li Ni, entre otros, en medio cido o bsico. El que se emplee uno u otro depende del tipo de grupo funcional que se quiera reducir, por ejemplo los dadores de hidruro son muy tiles para la reduccin de carbonilos a alcoholes. El hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) es el mas reactivo por lo que se le suele emplear con carbonilos difciles de reducir, como los cidos y esteres (produce un alcohol) y las amidas (produce aminas), mientras que el borohidruro de sodio (NaBH4), que usualmente no reduce estos grupos, se utiliza para obtener alcoholes a partir de aldehdos y cetonas. El DIBAL (hidruro de isobutil aluminio, (iBu)2AlH) se emplea para obtener aldehdos a partir de esteres o nitrilos. El borano (BH3) es muy til para reducir cidos carboxlicos en presencia de esteres y cetonas pero no de amidas. Por el contrario el hidrogeno (H2) en presencia de un catalizador metlico (Pd, Pt, Rh), no reacciona muy bien con carbonilos, pero si con alquenos, alquinos, anillos aromticos y grupos nitro. Veamos una serie de ejemplos en donde se emplean estos reactivos, note que en general todas las reacciones son quimioselectivas. El salmefamol (Glaxo, antiasma, estrechamente emparentado con el salbutamol) emplea en su sntesis tres agentes reductores:
Ph N Ph
NaBH4, MeOH

O MeO HO

O MeO HO

OH N

Ph
H2, Pd/C, H+ O

Ph
OMe

O MeO HO

OH

H N
LiAlH4 THF

OH HO HO

H N

OMe

OMe Salmefamol

Como se ve, cada paso implica una reaccin quimioselectiva, inicialmente el borohidruro de sodio solo reacciona con la cetona, dejando el ester intacto, mientras que el hidrogeno desprotege la amina (tema que ser visto en el capitulo 4) de nuevo sin afectar el ester y por ultimo se emplea el hidruro de litio y aluminio para generar el alcohol a partir del ester. El mecanismo para la reduccin de carbonilos con NaBH4 aun es incierto, aunque se ha propuesto algo as:

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Sntesis orgnica

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Na O R R NaBH4 EtOH H OEt H3B H R R O H OEt R OH + R EtOBH3- Na+

En la sntesis (industrial) de fexofenadine (antihistamnico, alergias) se emplea en NaBH4 de manera quimioselectiva, sin afectar el cido carboxlico:

COOH N O HO
NaBH4, NaOH H2O, EtOH, rt, 3h

COOH N OH HO

El mecanismo de reduccin de esteres a alcoholes con LiAlH4 es el siguiente:

Li R H3Al H Li Li OR R O H OR R H3Al H O H R Li O H AlH3 H R O H AlH3 H+ H R OH H H

Como se observa en el mecanismo, inicialmente se genera un hidruro (H , nuclefilo) que ataca el carbonilo del ester (electrfilo) formndose un aldehdo, que como sabemos es mas reactivo que el ester y por lo tanto la reaccin contina hasta la formacin del alcohol, el cual es generado en el quenching (extinguir), que no es mas que la etapa en donde se detiene la reaccin, usualmente con la adicin de un cido o base diluidos. El mecanismo para la reduccin de una amida es el siguiente:
Li R H3Al H O NR2 Li R AlH3 NR2 R
H

O H

AlH3 NR2 NR2

NR2

R H3Al H

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Sntesis orgnica

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Otro agente reductor muy empleado es el borano (BH3), excelente reactivo para reducir carbonilos poco electroflicos como los cidos carboxlicos y las amidas. Este compuesto es gaseoso pero una vez disuelto en Et2O, THF o DMS (dimetilsulfoxido, Me2S=O) forma un complejo dimrico (B2H6) de apariencia liquida. La diferencia entre el borano y el NaBH4 es que este ltimo es inico y reacciona mejor con carbonilos mas electroflicos, mientras que el BH3 no es inico y esta dispuesto a aceptar un par de electrones en su orbital vaco p lo cual significa que reduce mas rpidamente carbonilos ricos en electrones (cidos carboxlicos y amidas). El borano no reacciona con cloruros de cidos (carbonilo muy deficiente en electrones) ni con esteres.
CO2Me O
BH3.THF

CO2Me

N Ph

N Ph

El mecanismo de la reduccin con borano es el siguiente:

H H O

H H

H B H O N Me Me

H B H R O N Me Me

N Me

Me

H H R N Me

B H Me

H R

BH2 Me N Me

H2O

N Me

Me

Veamos ms ejemplos:
HO2C CO2Me HO CO2Me

BH3.THF

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Sntesis orgnica
O OH O
BH3.DMS

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O OH

En el siguiente ejemplo se observa la sntesis de dos enantiomros aprovechando las diferentes selectividades entre el borano y el LiBH4 :
Me H CO2H Me LiBH4 CO2Et CO2H Me BH3 CO2Et Me H Me

OH

OH

enantiomero R

enantiomero S

Es posible obtener aldehdos directamente a partir de esteres o nitrilos con DIBAL o DIBAH (hidruro de diisobutil aluminio) en hexano a bajas temperaturas. El DIBAL es similar al borano en cuanto a que reacciona con carbonilos ricos en electrones (esteres, amidas y nitrilos) con el cual forma un complejo tetrahdrico estable a -70 oC para esteres y 0 oC para amidas, que solo el work-up acuoso (proceso de extraccin y/o purificacin del producto de la sntesis) destruye el exceso de DIBAL dejando el aldehdo y evitando su posterior reduccin.
AliBu2 H3O+ R H intermedio tetrahdrico estable a -70 oC OR R H

O R OR

DIBAL Hex. -70 oC

El intermedio tetrahdrico es ms estable en el caso de las lactonas (esteres cclicos) en donde se forma el lactol (hemiacetal cclico) como en la sntesis realizada por Elias J. Corey (premio Nbel de qumica 1990) de prostaglandinas. Desafortunadamente este tipo de reacciones depende mucho de la estabilidad del intermedio tetrahdrico, por lo que esta limitado a cierto tipo de compuestos:

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Sntesis orgnica
O O H H R RO RO DIBAL Hex. -70 oC H H R RO O

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OH OH H H R CHO

H CN i. DIBAL -70 C ii. H2O, H+ H

o

H CHO

El cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) es un agente reductor de reactividad moderada comparado con los otros agentes, muy til para reducir iminas a aminas (capitulo 3) sin afectar el carbonilo de la cetona o un epxido. Igualmente se le suele emplear en reducciones selectivas de halogenuros (Br, I) y sulfonatos (-OTs) utilizando solventes polares aprticos (hexametilfosforamida, C6H18N3PO, HMPA) sustituyendo estos grupos por hidrogeno (H). Por ejemplo en la sntesis de una preproteina presente en la scherichia coli, se empleo NaCNBH3 con una muy buena quimioselectividad (Biochem. J. (1997) 323 (661669)):
O O HO HO2C N N H NaCNBH3 HO HO2C R O NH O N H R

En la preparacin de -amino cidos derivados del alcanfor, necesarios para la sntesis de pptidos no naturales, se empleo NaCNBH3 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 248260):

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Sntesis orgnica

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H R1
N

NaCNBH3

MeOH, pH

4 H

H N

CO2R2 R1 H

CO2R2

La siguiente tabla muestra los diferentes dadores de hidruro frente a la reduccin de carbonilos y otros grupos funcionales:

reduce reduce lentamente usualmente no reduce

O R H

DIBAL

NHR R H R

O H R

O R R

O OR1 ester R

O NR2 amida R

O OH

imina

aldehdo

cetona

Ac carboxilico

NaCNBH3 NaBH4 LiBH4 LiAlH4 BH3

OH R NHR amina R OH R R R OH R NR2 R OH

alcohol

alcohol

alcohol

amina

alcohol

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Sntesis orgnica 2.3. Hidrogenolisis.

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Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H2), que a pesar de su peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comnmente acompaado por un catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbn activado al 5, 10 o 20%), platino, nquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las condiciones de reaccin (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reaccin etc etc). Es comn que se emplee oxido de platino (PtO2) en lugar de platino metlico, la razn radica en que este reacciona in situ con el hidrogeno para formar una esponja de platino metlico, la cual presenta mayor rea superficial si se compara con el metal comercial. El oxido de platino empleado en reducciones se le conoce como catalizador de Adams. Esta propiedad (reducir alquenos en presencia de carbonilos) fue la que se aprovecho en la sntesis del compuesto conocido como cetona de frambuesa de gran consumo en la industria alimenticia.
O H2, Pd/C O

HO

HO

Inicialmente se presenta adsorcin por parte del hidrogeno sobre la superficie del catalizador lo que obliga a la molcula a coordinarse sobre el mismo, seleccionando la cara del alqueno que va a ser reducido:
Me Me Me Me Me H H Me H

hidrogeno adsorbido en la superficie del catalizador

Aunque el mecanismo es incierto (por la dificultad para estudiar sistemas heterogneos) los resultados sugieren un mecanismo diferente al que presentan las reducciones con hidruros y es generalmente aceptado que el par de tomos de hidrogeno se adicionan principalmente por el mismo lado de la molcula lo que comnmente se conoce como una adicin sin-selectiva.

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Sntesis orgnica

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H2, PtO2, AcOH

H H

82% cis

18% trans

La estereoqumica del producto depender de la cara del alqueno que tenga menor impedimento estrico para coordinarse con la superficie del catalizador y por lo tanto tendr ms favorabilidad para ser reducida.
H O

H2, Pd/C 10% rt, 1h

O H

O H H

70 %

Note que hay dos protones (en azul) cuya orientacin espacial implica que la forma tridimensional de la molcula se asemeja a un techo () donde las caras externas de los dos alquenos sern las que se coordinen con la superficie del catalizador y por lo tanto la molcula tendr una estereoqumica que refleja ese hecho. Para el caso que se tenga un carbonilo ,-insaturado (capitulo 9) en donde interese reducir solo el carbonilo sin afectar el doble enlace, el empleo de un hidruro no suele ser una buena eleccin ya que estos generalmente tambin reducen el alqueno, por lo que se desarroll un mtodo que utiliza tricloruro de cerio (CeCl3) que activa el carbonilo hacia la reduccin, sin afectar el alqueno:
OH NaBH4 CeCl3 97 % carbonilo ,-insaturado 100 % O NaBH4 O OH

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Sntesis orgnica

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Esta reaccin se utilizo en la sntesis de un entremedio de la tetrodoxina (Pure &AppI. Chem., Vol. 59, No.3, pp. 399406, 1987):

Hasta el momento se han presentado varios mtodos para efectuar reacciones de reduccin de manera quimioselectiva, en las que se emplean hidruros o hidrogeno para tal fin. Veamos ahora otro tipo de aplicaciones que son muy tiles a la hora de pensar en una retrosntesis y por ende, su mtodo sinttico. Por ejemplo en la sntesis del octano, se podra obtener este a partir de la reduccin con H2 de cualquier ismero del octeno, sin embargo estos no son comercialmente asequibles como si lo es el 1-octanol por lo tanto, la estrategia seria convertir el alcohol en buen grupo saliente (tosilo) y mediante un mecanismo SN2 sustituirlo por un hidrogeno:

2.4. Reduccin de carbonilos a metilenos (-CH2). En general existen pocos mtodos para reducir completamente un carbonilo a un metileno (-CH2). Veamos los mtodos ms comunes: 2.4.1. Reaccin de Wolff-Kishner. Esta metodologa emplea hidracina en medio bsico:

Esta reaccin (Wolff-Kishner) se empleo en la sntesis da la saponina OSW-1 (potente citotxico) aislado de los bulbos de Ornithogalum saundersiae,

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Sntesis orgnica

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planta decorativa en frica y cuya actividad es entre 10-100 veces ms potente que algunos de los compuestos empleados para el tratamiento de ciertos tipos de tumores malignos (adriamicina, cisplatin, camptotecina y taxol)

OH O

HO

i. NH2NH2.xH2O ii. t-BuOK, DMSO HO

OH

OCH3

Aunque en principio no se observa la presencia de ningn carbonilo, la molcula tiene un hemiacetal (en rojo) que est en equilibrio con el alcohol y el aldehdo quien finalmente sufre la reduccin Wolf-Kishner.

OH HO O HO

CHO OH

Quizs una desventaja de esta reaccin, es que se requiere de altas temperaturas (aprox. 200C) por lo que no puede ser aplicada a todas las molculas, y si es compleja menos. 2.4.2. Reduccin de Clemmensen El segundo mtodo emplea zinc o amalgama zinc-mercurio (Zn-Hg) en medio cido y se le conoce como la reduccin de Clemmensen, aunque es fcil de hacer, reacciona violentamente en algunos casos, por lo que se debe ir escalando poco a poco antes de intentarla con grandes cantidades de sustrato. El mecanismo implica la generacin de 2 electrones por parte del metal, lo cuales reducen los carbonilos a CH2 y el ion H+ a hidrogeno. Por ejemplo, en la sntesis del acido -fenil-butirico, precursor del -fenilbutirato de sodio, medicamento empleado para el tratamiento de desordenes en el ciclo de la urea se utilizo la reduccin de Clemmensen.

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Sntesis orgnica

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2.4.3. Reduccin Raney-Niquel. Este es un mtodo indirecto para obtener metilenos, dado que el carbonilo hay que transformarlo inicialmente a un tioacetal con 1,2-ditioetano en medio acido (TsOH). Al compuesto as obtenido se le trata con el catalizador de Raney-nquel (RaNi o Raney Ni), el cual es fcilmente preparado a partir de una aleacin de nquel-aluminio a la que se le adiciona una solucin concentrada de hidrxido de sodio que disuelve el aluminio y precipita el nquel (finamente dividido) sobre el cual se adsorbe el hidrogeno que tambin es producido con la adicin de la base. Este reactivo (RaNi) es particularmente efectivo para romper enlaces C-S y C-X (X = Cl, Br, I).

El siguiente ejemplo empleo el mtodo descrito en la sntesis de un intermedio de (+) frondosin, sesquiterpeno aislado de la esponja Dysidea frondosa cuyos extractos mostraron actividad contra el sida (j. am. chem. soc. 2007, 129, 11781-11790):

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Sntesis orgnica

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Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco lquido y un alcohol (EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se solvatan en la mezcla de solventes formando una solucin intensamente azul, que lentamente desaparece generando el anin NH2 y H2. Se suele emplear para reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromticos, en presencia de alquenos. Se le conoce como reduccin de Birch si se utiliza para reducir anillos aromticos.
Li, NH3 EtOH, Et2O

El mecanismo de reaccin es el siguiente:

rapida lenta NH3

Li + NH3

Li

e azul

NH3 n

Li NH2 + 1/2 H2 incolora

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Sntesis orgnica
H Li e NH3 n H EtOH H

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Li

EtOLi

H Li

H EtOH Li

EtOLi

La reduccin del NH3 a NH2- y H2 es lenta por lo que el anillo aromtico, mejor electrfilo que el amoniaco, recibe el par de electrones y forma el anin radical, base fuerte que captura el protn del alcohol, formando el radical que de nuevo acepta otro electrn generando otro anin que tiene la posibilidad de resonar por el anillo. Finalmente este captura un segundo protn del alcohol generando el dieno como lo establece la figura. Para el caso de anillos aromticos sustituidos, la regioselectividad de la reaccin esta determinada por el tipo de sustituyente, por ejemplo el cido benzoico (electrn atrayente) el anin de manera favorable se ubicara sobre el carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto terminara reducido:
CO2H
Na, NH3 EtOH

CO2Na

CO2H

89-95%

El mecanismo implica un anin estabilizado sobre el grupo electrn atrayente:

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Sntesis orgnica
CO2H Na CO2Na e

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CO2Na

CO2Na

CO2Na EtOH

CO2Na

Caso contrario, si el sustituyente es electrn dador (ter, aminas, alcoholes y radicales alquilo) el anin que se forma estar alejado del carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto no ser reducido:
OMe
Na, NH3 EtOH

OMe

Mecanismo:
OMe e H OMe H OMe EtOH H H H H H H H H OMe OMe H

Si se desea el dieno de manera conjugada, simplemente se somete este a reflujo en medio cido, de hecho casi siempre se obtiene cerca de un 20% del dieno conjugado (termodinmicamente ms estable) cuando se efecta la reduccin de Birch:

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Sntesis orgnica
OMe OMe

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En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado:

NMe2
Na, NH3 EtOH

NMe2

La reduccin de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener alquenos:

Na, NH3 80-90%

El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anin vinlico lo suficientemente bsico como para abstraer el protn del amoniaco sin necesidad de adicionar el alcohol como fuente de protones. Los aniones vinlicos son geomtricamente inestables y producen alquenos de configuracin E.
H R R e R R NH3 R R + NH2 e R R H H NH3 R R H

La inestabilidad del anin vinlico justifica el porque los compuestos aromticos son reducidos fcilmente mientras que los alquenos no, hecho aparentemente contradictorio dada la enorme estabilidad del anillo bencnico frente al alqueno.

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Sntesis orgnica

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2.4. Desconexiones de dos grupos C-X (acetales, cetales, cianohidrinas, hidroxicidos y -aminonitrilos). 2.4.1. Acetales y cetales. Este tipo de compuestos se reconoce fcilmente porque dos tomos de oxigeno, tipo ter, estn unidos sobre el mismo carbono:
O O O O O O O O O O

Su sntesis implica la reaccin de dos alcoholes con un carbonilo (aldehdo o cetona) en presencia de un catalizador cido (p-TsOH). Esta reaccin es reversible y es hidrolizada con tratamiento cido. Para obtener buenos rendimientos (equilibrio hacia productos), es necesario ir eliminando el agua que se forma a medida que se da la reaccin, lo que se logra con destilacin azeotrpica (se emplea benceno o tolueno como solvente) en una trampa DeanStark o el uso de agentes deshidratantes (Al2O3, silica, Na2SO4 o tamiz molecular).

H2O

H2O

reaccion

Trampa Dean-Stark

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Sntesis orgnica

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Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica como grupo protector ya que resiste medios bsicos pero no cidos (capitulo 4). Se denomina acetal si el carbonilo pertenece a un aldehdo y cetal si pertenece a una cetona.
O HO pTsOH OH O O O 2 CH3OH tamiz molecular

2.4.2. Cianohidrinas. Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereotomos unidos al mismo tomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo).

CN

OH

Su desconexin se efecta sobre el enlace C-CN, lo que conduce a un sintn catinico y al anin cianuro:
CN R OH R R OH C R N

El equivalente sinttico del anin cianuro es el propio anin. El equivalente sinttico del sintn catinico es el correspondiente aldehdo o cetona.

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Sntesis orgnica

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La cianohidrinas, como tal no tienen mucho valor (salvo algunos casos) sin embargo son importantes intermedios sintticos, por ejemplo la cianohidrina que se obtuvo a partir de la amino cetona cclica en la sntesis de varios agonistas 5HT3 compuestos recetados para reducir las nauseas en pacientes bajo tratamiento quimioteraputico.
O NaCN, H N
+

OH CN N 95% 5HT3 agonistas

En la sntesis de los insecticidas fluvalinato y cipermetrina se empleo la cianohidrina del m-fenoxibenzaldehdo:

Cl CN otros reactivos H O NaCN, H+ CN OH O O H N

CF3 Fluvalinato

OPh

OPh

OPh

CN otros reactivos

O O

Cl Cl

OPh

cipermetrina

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Sntesis orgnica

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La sntesis implica la generacin in situ de HCN, mediante la adicin diluida de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonlico y el cianuro sdico o potsico.
NaCN + HCl NaCl + HCN

O R R

H CN R CN-

OH R

CN

OH R

Las cianohidrinas revierten fcilmente al carbonilo y al ion nitrilo con una base acuosa (NaOH):
CN R OH R NaOH, H2O R O R

OHCN R OH R CN R O R

Al igual que en los acetales, la sntesis de cianohidrinas es reversible y el equilibrio es desplazado hacia los productos con aldehdos y cetonas alifticas poco impedidas, en caso contrario se debe utilizar una fuente de cianuro mucho mas reactiva como por ejemplo (Me3SiCN, synthesis 1986, 1054 o TBSCN, tercbutil dimetil silil cianuro, J. Org. Chem. 2007, 72, 7980-7991).
O Me3SiCN pTsOH Me3SiO CN HO CN

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Sntesis orgnica
OTBS O TBSCN N O R2 CH3CN, rt O sin R1O H CN N R2
+

Gustavo A. Escobar P_
OTBS R1O H CN N O anti R2

R1O

2.4.3. -hidroxicidos. Son tambin otro tipo de compuestos 1,1difuncionalizados (un alcohol y un cido carboxlico unidos al mismo carbono). Se desconectan a travs del enlace C-CO2H lo que produce el mismo sintn catinico anterior y a un sintn nucleoflico (-CO2H), cuyo equivalente sinttico es el in cianuro. En trminos generales, las cianohidrinas son intermedios en la sntesis de -hidroxicidos, compuestos muy apetecidos por la industria cosmtica, entre otras.

O HO R R OH R

OH R COOH

sinton
OH R R

equivalente sinttico
O R R

COOH

CN

Se utiliza el ion cianuro (o nitrilo) como equivalente sinttico porque se puede oxidar eficientemente al respectivo cido carboxlico en medio cido (recuerde que en medio bsico revierte fcilmente al respectivo carbonilo y CN-) aunque es posible emplear brax (Na2B4O7.10H2O, borato de sodio) para la hidrlisis bsica (tetrahedron letters, 1989, 30, 563).
H

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Sntesis orgnica

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Por ejemplo, el anlisis retrosinttico del cido 2-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)actico lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintticos son el 4-isopropil benzaldehdo y el in cianuro:
OH OH O IGF OH CN O H

-hidroxiacido

La sntesis del -hidroxicido se efecta en dos pasos. En el primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la cianohidrina por reaccin con cido sulfrico diluido. Sntesis:
O H NaCN, HCl OH CN H2SO4, H2O O OH OH

El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:

Mecanismo de la hidrolisis acida de nitrilos

H-A

+ A-

R O H H

H N H R O H H

H NH R O H O H

H NH R O H H OH

H NH R O H H OH

H NH2 R O H OH O R

NH3 O + NH4

OH

OH

cido carboxilico

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Sntesis orgnica 2.4.4. -amino nitrilos. Otro interesante desconexiones 1,1 son los -amino nitrilos:
CN NH2

Gustavo A. Escobar P_ grupo que pertenece a las

Al igual que en las cianohidrinas, la desconexin conlleva a un carbonilo (aldehdo o cetona) que reacciona con cianuro de (Na, K) y cloruro o carbonato de amonio:
O + NaCN R R + NH4Cl R CN NH2 R

La principal utilidad de los -amino nitrilos es la sntesis de -aminocidos, sntesis de strecker dada la facilidad para oxidar el nitrilo al cido carboxlico:
CN R NH2 R H+, H2O HO2C R NH2 R

El mecanismo es el siguiente:
NH4Cl + NaCN NH3 + HCN + NaCl

O R R

+ H+ R NH3

H R H

N H

R H

NH2 R CNR

CN R

NH2 R

N H

R H

-amino nitrilo

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Sntesis orgnica

Gustavo A. Escobar P_

Por ejemplo en la sntesis de varios derivados de -amino nitrilos (Tetrahedron, 2004, 60, 1767-1771):
1.2 eq, TMSCN 1 g montmorillonita KSF CH2Cl2, r:t, 3 - 5.5 h R NHR1 CN

RCHO + R1NH2

Montmorillonita KSF es una arcilla de estructura compleja, conformada por alumino silicatos gran rea superficial que normalmente se emplean en sntesis como agentes deshidratantes. El siguiente aminocido es un anlogo del metabolito dopa necesario para el tratamiento del Parkinson. La desconexin implica la sntesis de strecker: Retrosntesis:

HO H2N CO2H

1,1 diX Strecker

HO O

HO
Sntesis:
HO

HO

i. NH4Cl, KCN

HO H2N 94% CO2H

HO

ii. HCl (conc)

HO

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