Sunteți pe pagina 1din 63

MEDICAMENTE PARENTERALE

12.1. Clasificare
Medicamentele parenterale reprezint clasa formelor farmaceutice sterile. Se cunosc mai multe tipuri de forme farmaceutice sterile: solu ii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi administrate prin injectate sau implantate n corpul uman sau animal, printr-un procedeu de lezare a esuturilor. Denumirea de parenteral provine din limba greac, fiind format din dou cuvinte: par - n afar de i enteron - tubul digestiv sau intestinal. Chiar i denumirea indic faptul c medicamentele parenterale sunt preparatele care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv. Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare sau implantare, deci este obligatoriu ca preparatele s nu conin microorganisme att n form vegetativ dar nici sub form sporulat, deci s fie sterile. De asemenea, ele vor fi condiionate n recipiente care s le garanteze stabilitatea i sterilitatea. Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale: 1. Preparate injectabile (Iniecatbilia) (F.R. X) a). lichide - soluii; - suspensii; emulsii. b). solide - pulberi; c). Biopreparate (medicamente biologice) ob inute din specii microbiene vii sau omorte(vaccinuri), toxine microbiene modificate prin diverse procedee(seruri), preparate derivate din snge, enzime, hormoni obinui prin recombinare genetic; d). Radiofarmaceutice - preparate injectabile ce vor conine izotopi radioactivi ai unor elemente, utilizate pentru diagnosticarea i tratamentul diferitelor forme de neoplasm. 2. Preparate perfuzabile (Infundibilia) - preparate fluide perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A. Spre deosebire de soluiile injectabile, perfuziile se administreaz numai i.v., n cantiti mai mari de 200 ml, cu ajutorul unui dispozitiv numit perfuzor. Perfuziile vor ndeplini anumite exigene n plus fa de soluiile injectabile, respectiv: absena impuritilor pirogene i nu vor conine conservani antimicrobieni.

103

3. Implantele sunt preparate solide sub form de comprimate mici, numite pelete. Au un diametru de 2-3 mm i se prepar n condiii aseptice pentru a fi sterile. Ele se introduc n esuturile organismului, de obicei prin administrare s.c., printr-o incizie. Odat administrate substanele active se resorb de obicei foarte lent, avnd o aciune prelungit. Astfel, medicamentele parenterale se pot clasifica dup mai multe criterii: 1. dup gradul de dispersie: - soluii; - suspensii; - emulsii; pulberi; - comprimate. 2. dup natura vehiculului: - soluii, suspensii, emulsii unde mediul de dispersie este apa; - soluii, suspensii uleioase; - soluii preparate n amestecuri de solveni miscibili sau nemiscibili cu apa. 3. dup cantitatea care se administreaz: - preparate injectabile: n volume 1-20 ml; - preparate perfuzabile: n volum de cel pu in 100 ml, de regul 500 1000 ml: perfuzii pentru copii (n volum de 20-200 ml), perfuzii concentrate (10 - 100 ml care se dilueaz de 10 ori cu solu ii izotonice). - preparate pentru irigarea organelor: peste 1 000 ml. 4. dup compoziie conin: - substane medicamentoase; - electrolii; - preparate parenterale ce con in produse biologice (seruri i vaccinuri). 5. dup viteza de eliberare a substanei active: - cu eliberare convenional - imediat; - cu aciune retard - dept, n cazul suspensiilor uleioase sau suspensiile apoase; - forme cu eliberare la int, ce conin lipozomi lipozomi; - forme parenterale cu cedare controlat din grupa sistemelor terapeutice; pompe perfuzoare implantate n organism, cednd controlat substana medicamentoas. 6. dup aciunea terapeutic, preparate ce conin substane cu aciune: - anestezic; - hipnotic; - vasodilatatoare, - vasoconstrictoare, etc. 104

12.2. Scurt istoric


Medicamentele parenterale sunt medicamentele care au marcat secolul XX, dei ncercrile de administrare a unor medicamente sunt men ionate din secolul XVII de ctre C.Wren dar care au dus la accidente letale, datorit puinelor cunotine de fiziologie i microbiologie. Acul i seringa au fost concepute de ctre Charles Pravaz (chirurg francez) n 1853. n 1856, Alexander Wood, n Sco ia, administreaz o soluie de sulfat de atropin cu acest nou instrument. n a doua jumtate a secolului XIX s-au efectuat cele mai importante studii n acest domeniu. Astfel, L.Pasteur studiaz tehnica sterilizrii, iar R.Kock este primul care aplic metoda sterilizrii cu vapori de ap sub presiune. C. Chamberland a realizat filtrul de por elan (care-i poart i numele), realiznd sterilizarea microbiologic(filtrare bacterian) i eliminarea particulelor n suspensie (chiar i microorganismele). O descoperire marcant este reprezentat de punerea n eviden a substanelor pirogene i metodele de ndeprtare(1923 Florence Siebert). La ora actual, dup formele farmaceutice solide unidoz (comprimate), medicamentele injectabile sunt cele mai utilizate forme farmaceutice. Medicamentele injectabile pentru prima dat sunt nscrise n Codexul francez n 1908; la noi n ar apar n Farmacopeea Romn ediia a IVa din 1926, fiind menionate dou monografii, cea a serului fiziologic i a serului gelatinos. Odat cu mbuntirea condiiilor de calitate numrul monografiilor de medicamente parenterale crete de la o ediie la alta a farmacopeiei, astfel nct ncepnd cu FR IX apare pentru prima dat monografie separat pentru perfuzii, Infundibilia i sunt menionate mai multe monografii de solu ii injectabile i perfuzabile. Acestea se menin i n FR X. Astfel, n Farmacopeea Romn ediia a X a sunt menionate dou grupe de medicamente parenterale: soluiile injectabile(Iniectabilia) i preparatele perfuzabile (Infundibilia).

12.3. Medicamentele injectabile


Conform monografiei din FR X, preparatele injectabile sunt solu ii, suspensii, emulsii, sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul steril nainte de folosire; sunt repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare. n FR X alturi de monografia de generaliti INIECTABILIA sunt cuprinse i 35 de monografii de soluii injectabile, toate fiind soluii i din ele 7 monografii sunt soluii ce conin substane radioactive.

105

12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale Cale parenteral este una din cele mai importante c i de administrare a medicamentelor. Astfel, prezint o serie de avantaje la utilizarea n practica medical. Pe aceast cale putem asigura o absorb ia integral a substanelor medicamentoase. Menionm c prin injectare absorbia medicamentelor are loc prin transferul direct al substan elor active n lichidele de distribu ie ale organismului (snge i lichidul interstitial), evitndu-se trecerea substan ei medicamentoase prin membrane, i evitndu-se epiteliile gastro-instestinale sau pielea. Dependent de calea de administrare i modul de formulare a preparatelor, efectul poate fi rapid sau de lung durat. Prin dispersarea omogen a substanei active prin dizolvarea ntr-un solvent potrivit se poate asigura fie o ac iune practic instantanee dup administrarea i.v., sau de ordinul minutelor la administrare i.m. sau s.c. Se poate realiza un efect ntrziat, de ordinul zilelor sau chiar s ptmni, utiliznd un vehicul vscos nemiscibil cu apa(uleiurile vegetale) sau prin dispersarea substanei active n vehicul prin suspendare(n ap sau ulei) ceea ce va determina o prelungire a activitii substanelor active incorporate. La ora actual se poate obine i un efect terapeutic local(anestezie local , radioopacifiere local). De asemenea pot fi evitate efectele secundare mai ales cele care survin la administrri de lung durat a preparatelor orale. Medicamentele parenterale pot fi administrate bolnavilor necooperani (aflai n com, cu afeciuni psihice sau atunci cnd calea oral este inabordabil i la copii). Se administreaz pe aceast cale, medicamente ce pot fi inactivate de ctre sucurile digestive(insulina, hormoni, antibiotice). n cazul n care prin metode tehnice nu se poate nl tura gustul i mirosul neplcut al unor substane care se administreaz per os, pentru formulare i administrare se poate alege calea parenteral. n ceea ce privete perfuziile, acestea sunt preparate cu care se pot corecta tulburrile hidroelectrolitice grave prin restabilirea volumului de snge pierdut(n caz de accidente, intervenii chirurgicale) sau avem posibilitatea aliment rii artificiale a organismului putndu-se practica i dializa peritoneal. Acest mod de administrare a medicamentelor prezint i o serie de dezavantaje. Avnd n vedere condiiile de calitate care trebuiesc asigurate pentru acest grup de preparate, ob inerea lor att la nivelul farmaciei de spital ct i industrial necesit condiii speciale, costisitoare. De asemenea, pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat i personal medical calificat. Pentru c se administreaz numai prin lezarea esutului se instaleaz i un efect dureros ceea ce face ca unii bolnavi s accepte mai greu acest mod de tratament. Menionm c exist riscul apariiei infeciilor, sensibilizrilor, cu

106

apariia ocului anafilactic mai ales cnd exist sensibilitate pentru un anumit medicament (cazul antibioticelor). 12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale Proprietile biofarmaceutice sunt influen ate n special de calea de administrare. Administrarea medicamentelor parenterale const n modaliti diferite de aducere a medicamentelor n organism, cele mai frecvente c i de administrare fiind calea intravenoas (i.v.), calea intramuscular (i.m.), calea subcutanat (s.c.) (tabel nr.10). Tabel nr.10. Cile de administrare ale medicamentelor parenterale Cile de administrare Locul de aplicare Intravenos(i.v.) In vena Intramuscular(i.m.) In tesut muscular Subcutanat(s.c.) Sub piele n Intraarterial(i.a.) arter Intraarticular n cavitatea articulaiei Intracardiac n muchiul cardiac Intracutanat sau intradermic(i.c. sau i.d.) n piele Intraperitoneal(i.p.) n cavitatea peritoneal, pentru dializa peritoneal Sub piele pleoapei Subconjunctival 1. calea intradermic - injectarea se face direct n piele, intracutanat, ntre derm i epiderm, se administreaz volume mici 0,1- 0,2 ml datorit slabei vascularizri. La acest nivel se administreaz serurile i vaccinurile. 2. calea subcutanat - este o cale hipodermic, cu administrarea sub piele n esuturile superficiale a medicamentelor. Subcutanat se administreaz volume de pn la 1 ml. Nu se administreaz suspensii apoase sau uleioase i nici pentru soluii vscoase acestea determinnd iritare la locul de aplicare. Produsul injectat formeaz un depozit de unde se absoarbe treptat substana administrat.

Fig.nr.12. Principalele ci de administrare

107

3. calea intramuscular - folosit frecvent, const n ptrunderea acului n esutul muscular, strbtnd pielea, esutul subcutanat i membranele care nconjoar muchii. Se administreaz volume de 2 - 4 ml, maxim 10 ml. Se pot administra i suspensii apoase i uleioase. 4. cile intravasculare a). intraarterial; b). intravenoas. a). intraarterial - folosit pentru obinerea unui efect imediat, fiind utilizat n cazul administrrii substanelor de contrast sau n angiografie. b). intravenoas - este cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin, numai soluii apoase, mai rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne s nu depeasc 5m. Volumul administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare i 500-1000 ml prin perfuzare. Cnd se administreaz volume mici avem un efect rapid - pentru administrarea de anestezice, administrarea volumelor mari fiind folosita pentru a nlocui fluidele pierdute sau pentru hr nirea artificial, pentru asigurarea unei concentraii terapeutice nalte, mai mult timp (exemplu perfuzia cu metronidazol). 5. calea intracardiac - consta n injectarea direct n mu chiul inimii a medicamentelor doar n stare de urgen - stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac adrenalina, sulfatul de izoprenalin. 6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n jurul mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz n volum de pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare deosebim: calea intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva spinrii) dintre arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar mduva spinrii), ce conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau antibiotice (administrarea streptomicinei n meningita tuberculoas); calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a vertebrelor. Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse nivele: toracic, lombar, sacral. injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat ntre arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea intraspinal se utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice (streptomicin) n tratamentul meningitelor tuberculoase. injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub mduv. Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului cefalo-rahidian i ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaiei lichidului cerebrospinal prin injectare de colorani. injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor. Pentru anestezia spinal, la realizarea acestei solu ii densitatea soluiei administrate, n raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport depinznd locul de administrare lum n considerare ca factor de calitate, densitatea soluiei administrat pentru a stabili poziia de injectare fa de lichidul cefalorahidian. 108

7. calea intraarticular sau intrabursal. Injectarea se face n lichidul sinovial (lichid care lubrefiaz articulaiile). Injectarea se realizeaz n interiorul burselor, care sunt formaiuni fibrocartilaginoase, inelare, aflate ntre prile mobile - tendoane sau oase, fixndu-le mai bine. Astfel se administreaz preparate ce con in antiinflamatoare - corticosteroizi. Preparatele injectabile sunt folosite fie pentru ac iunea lor rapid (absorbie rapid), fie pentru aciune localizat la un anumit nivel. Injectarea direct n circuitul sanguin asigur rspndirea rapid a substanei active n organism, nainte ca al i factori, cum ar fi: legarea plasmatic i metabolismul s reduc din concentraia acestei. De menionat c la comprimate nainte de faza de absorb ie este faza farmaceutic n care substan a medicamentoase este eliberat din forma farmaceutic respectiv. Biodisponibilitatea medicamentelor injectabile este influenat i de formularea sa dar i studiile biofarmaceutice au demonstrat c i locul de administrare pot afecta aceasta proprietate a preparatelor farmaceutice. Pentru aciunea rapid sunt utilizate calea i.v. (atat pentru soluiile apoase ct i pentru emulsii U/A). Cele mai rapide ci de administrare din punct de vedere a biodiponibilitii substanei active din forma farmaceutica sunt: calea intratecal , intracisternal, intracardiac. Administrarea i.m. i s.c. duc la o resorb ie mai lenta a substan ei medicamentoase putndu-se obine o aciune prelungit dac forma farmaceutic este de suspensie apoas sau o soluie sau suspensie n vehicul uleios. Suspensiile apoase au resorbie mai nceat deoarece intervine procesul de dizolvare a substanei medicamentoase n lichidele biologice ca faza intermediara. n cazul formelor farmaceutice injectabile uleioase naintea fazei de absorb ie intervine faza de repartiie a substanelor din vehiculul uleios (care este un solvent nepolar) ctre faza polar reprezentat de lichidele biologice. La suspensii uleioase aciunea este i mai ntrziat, fiind necesar faza de dizolvare nainte de faza de repartiie. Pentru calea i.m. i s.c. viteza de absorbie poate fi influenat de vscozitatea preparatului, de concentraia substanelor active i de starea fizic a pacientului. Absorbia poate varia i cu masa musculara a pacientului n care se face injectarea. n cazul caii s.c., resorbia este mai ncetinit fiind mai puine vase sanguine la nivelul pielii. Un alt factor care influeneaz biodiponibilitatea medicamentelor parenterale este pH-ul. Acest factor influen eaz absorbia, influennd gradul de ionizare al substanelor active, astfel sunt apte pentru absorbie. Polimorfismul substanelor active influeneaz viteza de absorbie. Formele polimorfe (de exemplu: la cloramfenicol sau novobiocin , cu ct sunt mai solubili, cu att cresc viteza de absorbie).

109

Mrimea particulelor. Creterea mrimii particulelor micoreaz absorbia i duce la obinerea preparatelor retard: insulina, procain-penicilina G, la care biodisponibilitatea crete dac scade mrimea particulelor. 12.3.3. Formularea preparatelor injectabile Formularea preparatelor parenterale implica asocierea substan elor active cu solveni adecvai, folosind substane auxiliare i recipiente corespunztoare care s asigure obinerea unor forme dozate care s ndeplineasc toate condiii de calitate necesare unui astfel de preparat. Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc o serie de caliti grupate n dou categorii: 1. caliti obligatorii: - sterilitatea; - lipsa particulelor insolubile (n cazul soluiilor); - apirogenitatea; inocuitatea. 2. caliti dorite: - izotonia; - izohidria; tolerana. In compoziia formelor farmaceutice parenterale vor putea fi incluse urmtoarele ingrediente: 1) substanele active de puritate fizic, chimic i microbiologic; 2) vehiculele - solveni (vehicul); 3) substanele auxiliare (nu sunt componente obligatorii n unele cazuri pot lipsi). n acest grup sunt cuprinse substan ele tampon; izotonizani; stabilizani chimici - antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservan i antimicrobieni; ageni care sa asigure stabilitatea suspensiilor; emulgatori; 4) ambalajul de condiionare (recipientele i sistemul de nchidere) considerate la medicamentele parenterale tot materie prim. Forma farmaceutic n care se prelucreaz substanele medicamentoase este aleas n funcie de calea de administrare, de solubilitatea substan elor active, de volumul de lichid ce poate fi injectat, de durata efectului, de r spunsul terapeutic urmrit i de condiiile de calitate care trebuie s le ndeplineasc. 12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor parenterale Sterilitatea este o condiie de calitate a preparatelor parenterale, evitndu-se astfel instalarea infeciilor dup administrarea medicamentelor parenterale. Sterilizarea reprezint operaia prin care toate microorganismele vii, att n forma vegetativ ct i n forma sporulat, sunt omorte sau ndeprtate de pe un obiect sau produs. 110

In unele cazuri medicamentele parenterale nu pot fi supuse unor metode radicale de distrugere a microorganismelor, de aceea se recurge la aplicarea unei metode care s asigure sterilitatea i evitarea contaminrii cu pirogene ct i dezvoltarea microorgansimelor, cunoscut sub denumirea de metoda aseptic. Asepsia, cuvnt provenit de la dou cuvinte din limba greac: a = fr, sepsis = infecie, reprezint ansamblul de msuri utilizate pentru a impiedica infestarea cu micoorganisme sau virui a unui organsim viu, mediu inert sau a unui preparat medicamentos. Se realizeaz printr-o serie de metode fizice i chimice i prin luarea unor msuri de precauie prin care se evit ptrunderea microorganismelor. Att n laboratorul de soluii sterile ct i n industria farmaceutic prepararea medicamentelor parenterale se va efectua n spa ii special amenajate, numite zone sterile(boxe sau blocuri sterile). Aceste incperi sterile se pot clasifica: Clasice, avnd flux convenional al aerului; ncperi cu flux laminar al aerului. Cele clasice pot fi: 1). vitrine sterile; 2). ncperi sau blocuri sterile. 1. vitrinele sterile au forme diferite; sunt de dimensiuni mici i sunt nchise etan, iar operatorul se afl n exterior. Operaiile se realizeaz fie cu ajutorul unor mnui etane fixate n perete, n care se introduc minile, fie cu ajutorul unui mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl, observndu-se ce se petrece n interior; au una sau mai multe u i batante, surse de aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i transparente sunt denumite bule sterile.

Fig.nr.13. Vitrin steril sau izolator 2. slile sau blocurile sterile (Sali albe sterile = S.A.S.) au construcie mai complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el devind o surs de contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare favorabile desfurrii procesului de producie.

111

n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi climatizat, filtrat printr-un filtru sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n incinta de sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele). n ncperea steril, la mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta ncperii; boxa este prevzut cu o lamp de U.V.. nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite S.A.S. (sas-uri): 1. o ncpere n care se realizeaz o prelucrare a materialului; 2. o alta de pregtire a personalului. Intrarea n S.A.S. se face dintr-un culoar. nainte de nceperea lucrului, trebuie asigurat sterilizarea materialului, a spaiului i a ustensilelor cu vapori de formol (operaie care se realizeaz n pauza de lucru). Materialul cu volum mic: recipientele de condi ionare, pulberile solide, sunt sterilizate n afara blocului steril i vin n ambalaje mari care nu sunt sterile n exterior. Deci este necesar ca aceste materiale s fie introduse n SAS-ul de materiale, care poate fi un sterilizator cu dubl deschidere, una ctre exterior prin care introducem materialul i alta ctre camera steril. Uneori este suficient prezena lmpilor de U.V. pentru materialele solide, flacoane. Lichidele, solvenii i unele soluii, sunt introduse n incinta steril n dou moduri: a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti n S.A.S.-ul de materiale; b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat ). Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant, care este util pentru sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor solu ii sensibile la aciunea oxigenului. Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac n S.A.S.-ul pentru personal i primete un halat de protecie steril, bonet, mnui sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V. ochelari fumurii. n unele sli sterile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin tub, deci nu mai este nevoie de climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de la operator. Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se deplaseaz uniform, n linii paralele. Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de particule n suspensie, eliminate prin mi cri laminare ale aerului. Cele mai eficiente cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu micare

112

mixt - vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o gril dublat de o podea poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului. La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule, care datorit gravitaiei se depun. Acesta este foarte costisitor. Mai frecvent este fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus. Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat din timp n timp. Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la sol sau de la plafon la perete. Micrile sunt paralele. Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi deasupra mainilor de umplut i nchis fiole, care trebuie s funcioneze n spaiu steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate). Spaiile sterile trebuie supuse unui control minu ios al sterilizrii (un control microbiologic) constnd n plasarea de culturi sterile, aduse apoi n etuv i observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de asepsie. La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere a impuritilor cu aparate de numrare a particulelor. A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care dup condiionare (umplerea i nchiderea fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantit i mari, n spaii speciale, foarte curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste preparate se realizeaz i n farmaciile de spital n blocul steril, unde se realizeaz perfuzii. Spre deosebire de sterilizare, care urmrete nlturarea tuturor germenilor patogeni i nepatogeni, o alt metod dezinfecia, reprezint ansamblul de msuri folosite pentru distrugerea germenilor patogeni. Conservarea const ntr-o serie de msuri folosite pentru a p stra un preparat farmaceutic n condi ii de calitate corespunztoare de la preparare i pn la expirarea termenului de valabilitate, respectiv const n limitarea ac iunii microorgansimelor prin p strarea medicamentelor n anumite condiii: la rece, la loc racoros, la temperatura camerei i adausul de ageni antimicrobieni (conservani). Pentru obinerea unor preparate farmaceutice sterile este necesar s inem cont de o serie de recomandri n timpul preparrii: materiile prime s prezinte un coninut ct mai mic n microorgansime sau s fie sterile; la denumirea substanelor farmaceutice, folosite la prepararea medicamentelor paraenterale, va exista precizarea pro injectiones"; etapele de lucru vor fi efectuate f r ntrerupere, respectiv se va lucra n flux continuu"; n timpul preparrii se va evita contaminarea cu microorganisme a produsului, activitatea desfurndu-se n spaiile special amenajate: 113

ncperi cu perei i pardoseal lavabil, ustensile i aparatur folosit numai n aceste ncperi, sterilizarea ncperilor i ustensilelor cu radiaii UV. Distrugerea microorgansimelor se poate realiza prin metode de sterilizare: fizice, chimice i mecanice. A. Metode fizice de sterilizare: sterilizarea prin caldura - uscat; - umed; sterilizarea cu radiaii - radiaii UV; - radiaii ionizante. B. Metode mecanice de sterilizare: sterlizarea prin filtrare; prepararea pe cale aseptic. C. Metode chimice de sterilizare: sterilizarea cu gaze; sterilizarea folosind substane antiseptice (prin adaus de conservani). Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i construite astfel nct s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de sterilizare. Pentru a permite transferul c ldurii, este realizat o circulaie forat, materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic, s se fac o ncrcare a etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii). nainte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura cerut, pentru a micora timpul eficient de nc lzire. Durata de sterilizare este variabil i destul de mare: 1600C - 3ore; 1700C -1 or; 1800C - 30 minute. Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i prevzute n monografii. La etuv se vor steriliza produsele rezistente la c ldur i produsele neapoase: pulberi, produse uleioase, materiale de laborator din sticl sau porelan, instrumentar medical fr sudura. Produsele care sunt supuse steriliz rii trebuiesc ambalate n prealabil, evitndu-se contaminarea ulterioar, dup sterilizare. n industrie se ntlnesc i cuptoare tunel, respectiv tunele de uscare i sterilizare, care permit sterilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru condiionarea aseptic, deci ele trebuie s ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic. Este o metoda inscrisa n FR X. Sterilizarea cucaldura umeda cere temperatur i timp de sterilizare, cu valori mult mai mici decat sterilizarea cu aer cald. Aceasta metoda se realizeaza n aparate speciale numite autoclave. Autoclavul este vertical dar n industrise folosesc cele orizontale, cu deschideri 114

laterale, pentru a permite nc rcarea i descrcarea uoar a materialului dup platforme speciale. nchiderea este realizat cu un capac special, avnd un dispozitiv de securitate, ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiune. Au dou deschideri pentru siguran i funcionare. Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu dispozitive de vid, pentru eliminarea aerului. Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior. Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator. Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce introduce un curent de aer rece, dup timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n special pentru soluii cu substane termolabile, care se descompun. Pentru a se evita sc derea prea brusc a presiunii, unele aparate funcioneaz cu aer comprimat, evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de compresiune). Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de temperatur, prin al cror grafic se poate urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform programului. Sterilizarea cu vapori sub presiune este o metoda inscrisa n FR X i utilizat pentru soluiile apoase, pansamente. Timpul de sterilizare variaz cu temperatura cel puin 15 minute pentru temperatura de 121 0C, i cel puin 30 minute la 1150C i presiunea de 2 atmosfere. Se admit i alte condiii de temperatur i timp a cror eficien a fost dovedit. Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 1340 -1380C la presiunea de 2 atmosfere, timp de 5 minute, fiind condi ionate n recipiente, ce asigur penetrarea vaporilor de ap. Articolele de sticl, porelan, metal la 1210C - 1240C timp de 20 de minute. Durata de sterilizare trebuie msurat din momentul realizrii condiiilor prevzute n acest sens. Ca s fie corect, n timpul steriliz rii temperatura trebuie s poat fi msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de + 0,l atmosfere. Temperatura trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos, aproape de tubul de evacuare a aerului - tubul de purjare. Pentru controlul parametrilor de sterilizare se foloses tuburi de control, mici, din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid - pulbere, cu urme de colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului. Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta se topete i se coloreaz uniform (chiar dac se solidific la deschiderea autoclavului). Astfel se pot folosi: - naftolul care are p.t. 1100C, antipirina cu p.t. 1140C, acidul benzoic cu p.t. 1210C sau fenacetina cu p.t. 1350C. Dar n acest fel nu se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i durata ct ea a fost maxim. 115

Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror coloraie variaz cu temperatura i timpul de sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisten i Bacillus stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel. F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, dar n F.R. IX. erau prevzute: sterilizarea prin nclzire repetat (Tindalizarea sau sterilizarea frac ionat) i fierberea la 1000C timp de 60 minute. Mentionam ca nu sunt metode care sa asigure pe deplin sterilitatea preparatelor farmaceutice. Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea sterilizant sau prepararea pe cale aseptic. Se poate realiza i prin fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor n autoclav, cruia i se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori flueni. Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 100 0C, dar asociindu-se cu un agent antimicrobian (bactericid) clorocrezolul 0,2%, acetat sau borat de fenil mercur 0,002%. n aceste cazuri, trebuie s inem seama de recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservan ilor antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml, indiferent de modul de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal, iintracardiac, intrarahidian, intraocular, peridural indiferent de modul de administrare. Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prev zut n nici o farmacopee) i este folosit n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i stabile la temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr (de exemplu: spatulele metalice) sau se umecteaz obiectul cu alcool, se aprinde i se incinereaz microorganismele de la suprafa. Se poate folosi pentru mojare i pistile. Dezavantajul acestei metode consta n faptul ca microorganismele omorte rmn la suprafaa obiectului i pot fi surse de pirogene. Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de eliminare a germenilor microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un material poros, cu pori foarte fini, sub influen a unei diferene de presiune. n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic: - soluiilor apoase cu substane termolabile; - pentru sterilizarea aerului necesar n spa iile n care se prepar aseptic medicamentul (n boxele sterile). Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c microorganismele nu sunt distruse, ci ndeprtate fizic. Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul: - de strecurare - cernere (pur mecanic), prin care sunt re inute microorganismele cu dimensiuni mai mari dect porii filtrului;

116

prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd intervin fenomene ca: tensiune superficial , capilaritate, adeziune, sarcini electrice (deci fenomene fizico-chimice). Prin aceste fenomene, sunt ndep rtate i particule mai mici dect dimensiunea porilor, se face i o clarificare a soluiei. Eficacitatea sterilizant a filtrrii, respectiv adsorbia este influenat de caracteristicile soluiei: pH; fora ionic, polaritate, prezenta substanelor tensioactive ce intr n competiie cu particulele de adsorbit. Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz traversarea filtrului de soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se aplic filtrarea sub presiune (exercitat deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n vasul de culegere) deci folosind presiunea. Tipuri de filtre sterilizante 1. Filtrele ceramice: de porelan poros, caolin sau kieselgur sunt cele mai vechi. Au o form cilindric i sunt numite bujii filtrante. Au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld i sunt cunoscute sub numele inventatorilor. Filtrarea se face de la exterior spre interior folosind vid; sau din interior spre exterior,folosind presiune. Bujiurile filtrante au dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 m, i reinerea microorganismelor se face prin adsorbie. Dup folosire, trebuiesc curate i regenerate prin calcinare. Aceste filtre nu rein microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmat de filtrare sterilizant, cu filtre cu pori mult mai mici. 2. Filtre de sticla sinterizat (fritat), se obin prin sudarea la topire a particulelor de sticl neutr, deci sunt constituite dintr-o reea poroas rigid. Au form de discuri, care se aplic pe plnii de forme i dimensiuni corespunztoare. Porii filtrelor variaz ca dimensiune. Denumirile comerciale sunt: Schott, Jena i sunt notate cu diverse litere nsoite de cifre: G0 - G7, M, F. Pentru filtrarea sterilizant se folosete filtrul G5, cu dimensiunea porilor de 1,5 m. Dezavantajele acestor filtre: sunt subiri, fragile, scumpe. Filtrul G5 pentru a nu se sparge se aeaz deasupra filtrului G3 (deci sub placa de G5 se aeaz filtrul G3, care are dimensiunea porilor 15-40 m) i se numete filtrul G5/3. Avantajul acestor filtre const n faptul c au o mare inerie chimic; filtrarea se face sub vid. Curirea lor se face prin tratament chimic cu un amestec de H2SO4/KNO3. 3. Filtre de azbest i celuloz - filtre Seitz. Sunt p l c i aglomerate, absorbante, obinute prin comprimare din azbest i celuloz. Au porozitate mic de 1 m sau mai puin. Au o mare suprafa specific, au putere adsorbant, plcile sau discurile sunt fixate pe un suport plnie cu fund mobil, din o e1 inoxidabil.

117

Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II, care indic mrimea porilor. Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n solu ia filtrat; au aciune cancerigen. 4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt adevratele filtre sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociai cu polimeri sintetici - clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden. Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite dintr-o pelicul foarte fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari, perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale. Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul total al membranei (au randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de porozitate, de 14 - 0,022 m. Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m. Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri). Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 minute. Se aplic pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic. Pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere, avnd porozitate mare (numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendin a de adsorbie este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul filtrului este minim. Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre Szigmondi, filtre Gelman. Filtrarea sterilizant se face sub vid. Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de poroziti. Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de filtrare. Se poate verifica eficacitatea filtr rii cu o suspensie de microorganisme, dup nsmnare pe medii de cultur corespunztoare.

Fig.nr.14. Mecanismul de filtrare sterilizant prin reinerea la suprafaa filtrului a microorganismelor cu dimensiuni mai mari dect porii

118

Fig.nr.15. Sering cu filtru Millex (Millipore) adaptat cu ac hipodermic Filtrarea sterilizant este asociat cu nfiolarea aseptic a soluiei n fiole sau flacoane, n paralel sterilizate. Pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie n prealabil sterilizat, se recomand ca soluia supus sterilizrii s fie srac n microorganisme, materiale prime s fie pe ct posibil sterile sau ct mai pu in contaminate). Se asociaz cu adaos de bacteriostatic. Trebuie s se asigure un debit regulat de filtrare, evitndu-se suprapresiunea i o durata mare de filtrare. Proprietile sterilizante trebuiesc controlate pe toat durata filtrrii. Filtrele reutilizabile trebuiesc controlate, pentru c n timp, porozitatea se poate modifica. Sterilizarea cu gaze este o metoda chimica de sterilizare; prev zut n F.R. X. Se aplic pentru sterilizarea diferitelor materiale n condi ii bine determinate de temperatur, durat, umiditate i concentraie n gaz sterilizant. Nu exist un gaz sterilizant, care s aib proprieti sterilizante optime adic s distrug rapid toate microorganismele i s fie lipsit de toxicitate. Dintre gazele utilizate n acest scop folosim: Oxidul de etilen este cel mai folosit, fiind inscris n FR X. Este utilizat pentru sterilizarea materialelor medico-chirurgicale care nu suport sterilizare la autoclav, din mase plastice sau unele cauciucuri. Ca i radiaiile ionizante, oxidul de etilen este folosit pentru sterilizarea produselor i articolelor introduse n ambalajul definitiv; pentru sterilizarea solu iilor perfuzabile condi ionate n saci sau recipiente din material plastic. Manipularea lui este periculoas, necesit un personal calificat. Proprieti: este un gaz cu punct de fierbere l0,70C i punct de ngheare p.c. = 1110C; este un gaz dens (=1,52) foarte solubil n ap i solveni organici. D amestecuri explozive, cu multe gaze; astfel n amestec cu aerul, n propor ie de 3- 83% d amestec exploziv. Pentru a diminua caracterul exploziv, se amestec cu CO2 sau freon. Oxidul de etilen acioneaz asupra microorganismelor prin alchilare, cele mai reacionabile grupe fiind: - SH, - OH, - COOH, - NH2. aceste grupe pot fi nlocuite cu grupri hidroxietil, interfernd activitatea metabolic a microorganismelor. Rezistena sporilor fa de oxidul de etilen este cu pu in mai mare dect a formelor vegetative (de maxim 5 ori mai rezistente).

119

Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai u or sau mai greu de controlat: numrul i natura germenilor de distrus, concentra ia n gaz, temperatura la care are loc sterilizarea, 60 0C fiind temperatura optim , durata tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea par ial n incint i umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 2833% n incinta de sterilizare). Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n cazul ndeprtrii oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de sterilizat. Se elimin rapid din articole din bumbac - esturi, mai greu din polietilen, greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri. Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15 zile. Pentru a grbi desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul. Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup sterilizare, fr precauii, d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2 d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen din material n contact cu esuturile, determin modificri ca hemoliza. Pentru pulberi precauii deosebite. Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan , rezistente la presiune cu sisteme de vid i valve ce realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare lichid, introdus n incint, prin aceste valve. Eficacitatea steriliz rii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus stearotarmophilus sau Bacilus subtillis, introduse n aparat. Dac microorganismele sunt acoperite cu substan e cristalizate, nu sunt omorte, pentru c oxidul de etilen nu are putere de penetrare prin cristale. Alte gaze utilizate pentru distrugerea microorganismelor sunt: Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei, avnd p.f. = 190C. Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 800C pentru a forma o mas solid alb - paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de 560C, soluie apoas 37% formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea. Este o molecula foarte reactiv , ca i oxidul de etilen, existnd o mic diferen ntre sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de suprafa, nu are putere de penetrare. Cnd se absoarbe n interior este greu de ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condi ii de concentraie de gaz, pe unitate de suprafa , umiditate, timp de contact. Dup sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea. Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de alchilare.

Proteina NH + CH2O 2
120

Proteina NH CH2OH metilolamina

3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui numr mare de germeni, mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este cancerigen pentru animale. Folosit pentru sterilizarea vaccinului antirabic, sau sterilizarea esuturilor pentru gaze. 4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO2 sau freon. Acelai mecanism de aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic, mai puin eficace. Avantaj - prin descompunere formeaz propilenglicolul, n timp ce oxidul de etilen conduce la etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice). 5. Bromura de metil - ca dezinfectant n atmosfer umed (umiditate mai sczut) cu putere mare de penetrare, dar aciunea bactericid inferioar celorlalte gaze. Sterilizarea cu radiaii nu este prevzut de F.R. X. Este cunoscuta i sub denumirea de sterilizare la rece". Se folosesc: 1) radiaii de natur electromagnetic (U.V., I.R., raze gamma); 2) radiaii corpusculare electronice (particulele sau electroni cu energie nalt). 3) unde elastice (ultrasunete) Radiaiile U.V. sunt bactericide la = 240 - 280 nm, ns au putere de penetrare foarte slab la aceast lungime de und, realiznd o sterilizare de suprafa. Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri i boxe sterile, sli de operaii) i uneori pentru meninerea sterilitii apei proaspt distilate, n strat subire, pentru a ptrunde radiaiile. Favorizeaz formarea de legturi ntre bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor nucleici, formndu-se dimeri care distrug microorganismele. Cnd acioneaz asupra aerului i a obiectelor contaminate nu trebuie s existe obstacole ntre sursa de radiaii i germenii distrui, deoarece radiaiile U.V. acioneaz prin iradiere direct. Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte grave) personalul care lucreaz n aceste condiii trebuie s poarte echipament de protecie, s-i protejeze ochii cu lentile fumurii. Sterilizarea prin radia ii ionizante, numit i radiosterilizare folose te radiaiile gamma sau beta negative. Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care provin din izotopi radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai sczut dect Co6o, ns n ambele cazuri se iau precauii de protejare a mediului i operatorului. Camera de iradiere izolat, izotopul sub forma de pelete, este inclus n tuburi din otel inoxidabil, inut sub ap. Oficializat pentru materiale chirurgicale de unic folosin, articole de pansament, sutur, seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializ. 121

Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt accelerate la energie foarte nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o vitez mai mare dect radiaiile. Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre specializate supuse unor norme speciale. Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri: a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz; b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formnduse radicali liberi i peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere. Rezistenta microorganismelor la radia ii crete prin ngheare, dar se micoreaz sensibilitatea radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme. Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul sulfhidril interacioneaz cu radicalii liberi. Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probeaz trecerea radiaiilor prin produsul supus sterilizrii. Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin; policlorura de vinil elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou. Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus sphaericus. Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor. Efectul depinde de proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de I.R. i materiale. Condiionarea aseptic a medicamentelor are loc n blocurile sterile. Se utilizeaz acest procedeu, n ncperi speciale cu o asepsie ct mai riguros posibil, pentru produsele ce nu pot fi sterilizate n recipientul de condiionare final. Spaiul sterilizat, are diverse dimensiuni: vitrin - box steril; un spaiu ce nconjoar o main de umplut i nchis fiole; o sal ntreag - bloc steril. Dificultile depind de dimensiunea spaiului. n boxele sterile toate operaiile sunt comandate din exterior, n timp ce n slile sterilizate operatorul ptrunde n interior, astfel cel care lucreaz devine surs de infectare. La aerul sterilizat, s in seama de condiiile de confort ale operatorului. Condiiile care trebuie ndeplinite n aceste spa ii sterile sunt n funcie de produsele ce se fabric. Condiiile sunt mai puin riguroase la condiionarea unor pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu de dezvoltare a microorganismelor, i mai riguroase dac se nfioleaz o soluie apoas dintr-un produs opoterapic. Cele mai importante surse de contaminare: a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi contaminat cu particule cu diveri germeni; 122

b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia; c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu microorganisme, saprofii, drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal ) sau germeni patogeni sub form de spori (la cele de origine animal). Cele de sintez sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz corespunztor. d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-) pseudomonas. e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare. Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafe ele instalaiilor, se depun particule ncrcate cu germeni patogeni. O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant , cu filtre cu pori de dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m. ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen i o flor accidental, de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni existeni n stare de spori: streptococi, stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri; acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer nu supravie uiesc mult. Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni mici, plutesc mai mult n aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de pic turile din mucoasele nazale i faringiene ale oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se deshidrateaz, transformnduse n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni. De aici reiese necesitatea steriliz rii aerului, nainte de a fi introdus n camer. Sterilizarea este precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare parte din microorganisme i se mpiedic colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau uscat. Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de celuloz sau vat de sticl. Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus radiaiilor U.V.. Introducerea i circulaia aerului se realizeaza prin doua metode: 1. Curgerea convenional - turbulent, cnd aerul filtrat este pompat n camer, pentru a produce o presiune pozitiv. Are o curgere turbulent, cur i ndeprteaz particulele ce se depun. 2. Curgerea laminar. n instalaiile de aer, se mic n camera aseptica n linii paralele, fr a produce vrtejuri. Utilizate filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particoles de l'Aine). Confecionate din fibre legate cu rezine sau liani acrilici; iniial din celuloz sau azbest. Azbestul nlocuit cu fibre de sticl , Filtre Hepa din sticl , sunt plci pliante n form de armonic, incluse n peretele prin care ptrunde aerul. 123

Apirogenitatea. O condiie de calitate important este absena impuritilor pirogene. Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impuriti pirogene produce diferite rspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri musculare la picioare i dorsal; alterarea strii generale, leucopenie i ridicarea temperaturii mult peste normal; (de unde i provine i numele de pirogene genereaz cldur). Aceste fenomene sunt trectoare, ns la anumii pacieni, n stare critic, dau ocuri grave. Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar i virusuri. Sunt endotoxine secretate de peretele celular. Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substan e macromoleculare, cu greutate molecular depind un milion, de natur lipidic. Aciunea lor este mrit de proteine i n special de fraciunile polizaharidice care mresc solubilitatea fraciunii lipidice. Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase: - de la solveni, cea mai important surs fiind apa; - unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin biosintez; - unii adjuvani; - aparatura folosit la preparare; - recipiente incorect preg tite i condiii de stocare necorespunztoare ntre preparare i sterilizare. Distrugerea acestor impuriti, odat prezente n preparatele injectabile, este dificil, fiind termostabile. Nu pot fi ndep rtate prin sterilizare obinuit, sunt solubile n ap i nu sunt afectate de bactericidele obinuite. Pirogenele sunt nevolatile i teoretic ar trebui ndep rtate din ap printr-o distilare corect condus. Exist posibilitatea antrenrii de ctre vapori a unor picturi mici de ap care trec n condensat fr a fi supuse vaporizrii, atunci cnd apa care a fost supus distilrii este pirogen. Acest fenomen este numit primaj" i este favorizat de o fierbere turbulent, de inexistena obstacolelor n calea vaporilor de ap , care s opreasc picturile sau utilizarea unei ape brute cu o duritate mare. Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare aceasta trebuie deionizat, cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa n exterior (se favorizeaz primajul). Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat, care trebuie s aib un vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi cu vitez redus, evitnd fierberea violent i micornd posibilitatea de antrenare a picturilor de ap.

124

Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime antrenarea picturilor, colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap. Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care s se condenseze picturile de ap. Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important n asigurarea calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spa iul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face n recipiente sterilizate n prealabil i care sunt nchise etan dup umplere. Lipsa particulelor insolubile (solutiile). Soluiile injectabile trebuie s fie limpezi, lipsite de particule insolubile. Se n elege prin particule insolubile, particule vizibile cu ochiul liber, respectiv: particule de substan nedizolvate, materiale biologice i nebiologice cu dimensiuni ce le fac observabile (fibre de celuloz , de azbest, scame, plastomeri, cauciuc, amidon, bacterii i fungi, etc). Aceast condiie obligatorie de calitate este asigurat prin operaia de filtrare. Sursele de impurificare a solu iilor injectabile sunt deosebit de variate: impuriti aduse din recipiente, din etapa de nchidere a recipientelor, din spa iul de producte, unele pot apare chiar n timpul conservrii sau n momentul administrrii. Dintre impuriti cele mai periculoase sunt fibrele de azbest care pot determina apariia cancerului pulmonar, motiv pentru care la ora actual azbestul este contraindicat pentru operaiile de filtrare ale soluiilor parenterale. Pentru prevenirea impurificrii preparatelor parenterale se vor lua msuri la prepararea lor, astfel nct s reduc la minimum prezena impuritilor vizibile sau invizibile. Inocuitatea. Este o condiie de calitate obligatorie pentru preparatele parenterale, fiind absolut necesar ca ele s nu prezinte toxicitate, s fie inofensive pentru organism. Inocuitatea este o condi ie esenial pentru substanele medicamentioase condiionate n preparate parenterale, pentru solven ii folosii, ct i pentru substanele auxiliare. Este o proprietate care depinde de puritatea materiilor prime folosite, care trebuie s corespund condiiilor de calitate impuse pentru medicamentele sterile: s prezinte puritate chimic, fizic i microbiologic. Izotonia. Soluiile injectabile care intr n contact cu lichidele tisulare dup administrare, trebuie s aib pe ct posibil aceeai presiune osmotic cu aceste lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din snge, a fi bine tolerate nedureroase i resorbabile. Presiunea osmotic este una dintre cele patru propriet i coligative ale soluiilor, cea mai important din punct de vedere farmaceutic (acela care depind de numrul de ioni sau molecule dizolvate ntr-un anumit volum de solu ie, deci depind de concentraia molar).

125

Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor coligative, deci i a presiunii osmotice (greu de apreciat i de msurat) aproape egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g. Prin administrarea unei solu ii n organism apar o seri de modific ri n metabolismul apei i electroliilor, manifestate prin fenomenul de osmoz, n care intervine presiunea osmotic (fig nr.16).

Fig.nr.16. Influena soluiilor cu presiuni osmotice diferite asupra globulelor roii (a. soluie hipotonica; b. soluie izotonica; c. soluie hipertonica) Procesul de osmoz se refer la difuziunea spontan a solventului din soluia cu concentraia mai mic, n soluia cu concentraia mai mare printr-o membran semipermeabil ce separ cele dou soluii, permeabil numai pentru solvent cu intenia de a se egaliza concentraia dintre cele dou compartimente. Importana pe care o are presiunea osmotic n biologia celular, membranele biologice comportndu-se ca membrane semipermeabile, schimbnd constituenii cu mediul extern. Izotonia soluiilor administrate parenteral sau n contact direct cu mucoasele (oftalmice, pentru splarea cavitilor interne) se va realiza ori de cte ori este posibil. Condiia de izotonie este important n cazul soluiilor injectabile administrate intravascular. Apar astfel, termeni izoosmotic i izotonic. Considerndu-se c soluiile izoosmotice (cu aceea i presiune osmotic cu serul sanguin i mucoasa conjunctivala) sunt i izotonice, totui membranele biologice nu func ioneaz totdeauna ca membrane semipermeabile, permi nd ptrunderea unor particule de substan dizolvat. Ele sunt permeabile pentru ap i pentru unele din substanele dizolvate. n acest caz trebuie s se fac distincie ntre izoosmotic i izotonic. n sens biologic o solu ie este izotonic cu serul sanguin atunci cnd nu modific dimensiunea i forma eritrocitelor. Practic izotonizare se realizeaz prin aducerea soluiei la o concentraie n particule dizolvate, egal cu cea a sngelui.

126

Soluiile care au aceeai concentraie molar, la o temperatur constant, aceeai presiune osmotic i acelai punct de congelare cu serul sangiun sunt considerate izotonice. Soluiile mai diluate, au o presiune osmotic mai mic dect a serului sanguin, sunt soluii hipotone(hipotonice), iar cele care sunt mai concentrate sunt hipertone(hipertonice). Importana izotoniei se demonstreaz urmrind comportarea globulelor roii n soluia de NaCl 9. n soluia de NaCl 9, hematiile nu se modific deci rmn intacte; plasate ns ntr-o soluie de NaCl 4 vor suferi o mrire de volum turgescena hipotonic. Pentru a se creea un echilibru, apa din solu ie ptrunde n interiorul hematiilor; n final hematiile plesnesc, hemoglobina iese n exterior instalandu-se fenomenul de hemoliz. Dac hematiile sunt plasate ntr-o soluie hiperton 50 de clorur de sodiu; hematiile se aplatizeaz, se zbrcesc, se creneleaz, apa intern trece n exteriorul hematiei, se instaleaza fenomenul de plasmoliz. Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca solu iile hipotone s se izotonizeze, conform recomandarilor FR X. Este o condi ie obligatorie pentru soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie pentru soluiile hipotone administrate n volume de 5 ml sau mai mari. La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza. Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice. De cele mai multe ori aceste concentraii sunt diferite. Dintre substanele la care cele dou concentraii sunt egale amintim: NaCl n concentratie de 9; sorbitolul n concentratie de 5,5; lactatul de sodiu la o concentratie de 18. Exista o serie de substan e care se comport diferit: clorura de amoniu traverseaz membrana hematiilor. Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de uree, de aminofilin, de fenobarbital sodic (indiferent de concentraie). Sunt substane care au o presiune osmotic inferioar la concentraia izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic este izoosmotic cu serul sanguin la 5%, practic este izotonic la 10%. Alte substane acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor hemolitice sau precipit proteinele plasmatice. Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a presiunii osmotice este greu de realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o proprietate coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de NaCl 9 este egal cu 0,520C (t = -0,520). Pentru substanele care disociaz intervine coeficientul de disociere, pentru soluiile foarte diluate, poate fi egal cu num rul de ioni n care poate disocia substana.

127

Metoda de calcul oficializat de farmacopee este stabilit pe baza observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor injectabile cu presiune osmotic diferit fa de globulele roii. La substanele care disociaz apar coeficienii de disociere: n doi ioni = 1,5 n trei ioni = 2 n patru ioni = 2,5. Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c = m=, 0,2308 (ci + c' i1 + c2i2 + ...) M r 0. i1 Trebuie izotonizat o soluie hipoton i trebuie stabilit cantitatea de izotonizant. Toate aceste metode determin concentraia izoosmotic. Cnd izoosmoza nu este egal cu izotonia pentru determinarea concentra iei izotonice se folosesc metode biologice: 1. metoda hemolitic - soluia de studiat se amestec cu snge uman defibrinat; dup amestecarea cu perle de sticl, este centrifugat i se msoar culoarea lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau mai puin intens n funcie de gradul de hemoliz produs de soluia hipoton. Se face o scar etalon cu acest snge tratat n aceleai condiii cu concentraii hipotone diferite de clorur de sodiu. 2. metoda hematocritului - const n determinarea volumului de globule roii n condiii determinate. Globulele roii se separ de snge = bulion sau piure de globule roii, se ia un anumit volum i se aduce n 2 eprubete, aducnd la acelai volum. ntr-o eprubet este plasat plasm uman; n cealalt este 1 ml soluie de studiat. Dup un timp de contact se msoar volumul ocupat de hematii. Dac volumul este mai mare dect din eprubeta cu plasm soluia este hipoton. Dac volumul este mai mic solu ia este hiperton. Sunt izotonice NaCl 9, glucoza 100. Importana izotoniei la administrarea i.v. Volume mari de soluii hipotone duc la hemoliz, iar n organism are loc invadarea cu ap , anemie hemolitic, icter hemolitic, anemii, edeme, convulsii. Administrarea i.v. de solu ii hipertone n volume mari d hiperglicemie, deshidratare celular, diurez osmotic, pierderea apei i a electroliilor cu deshidratare general, com. Uneori folosim soluii hipertone i.v. deoarece pentru soluiile izotonice ar fi nevoie de cantiti prea mari de ap. Se prefer soluiile hipertone administrate i.v. lent ntr-o ven cu debit mare, fluxul sanguin diminund concentraia.

128

La administrarea intrarahidian , soluiile trebuie s fie izotonice pentru c lichidul cefalorahidian se afl n cantitate mic (160 ml), nu poate dilua i are o circulaie (vitez) lent. Pentru administrarea i.m. solu ia apoas trebuie s fie uor hiperton realiznd o exoosmoz, crete resorbia. Administrarea s.c. necesit volume mici i soluiile pot fi hipo- sau hipertone, deoarece administrate n esutul gras nu dau senzaii nedorite. Intracutanate - n volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc toxine pentru a vedea rspunsul). Prin inflamaia produs se vede rspunsul organismului, de aceea soluia trebuie s fie izoton, pentru ca inflamaia s fie determinat de substana test, nu de hipo- sau de hipertonicitate. Izohidria. Tolerana. Stabilitatea. Izohidria - ajustarea pH-ului solu iilor injectabile. Izohidria nu se realizeaz dect n anumite cazuri. Deci se urmrete administrarea soluiei injectabile, la acela i pH cu lichidele biologice. Acestea (sngele, limfa, lichidul cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 - 7,45. pH-ul are importan n formularea i prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el condiioneaz tolerarea de ctre organism i n special de ctre hematii a preparatelor injectabile, precum i stabilitatea i deci conservarea i uneori activitatea preparatelor injectabile. pH-ul ideal 7,35 - 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substane active (exemplu soluia injectabil de epinefrin, stabil la un pH 3,5 - 4; soluia de acid ascorbic la pH 5 - 6; unii alcaloizi baz precipit dac pH-ul scade sub 7). Adesea tolerana i stabilitatea unui produs variaz cu pH-ul i aceste dou caliti nu sunt totdeauna maxime la acelai pH. Deoarece uneori, administrarea la neutralitate mic oreaz stabilitatea, se recurge la un compromis, alegnd un pH nu prea greu de tolerat i care s asigure totodat o stabilitate acceptabil. Tolerana organismului la variaia de pH este n funcie de prezena sau absena unei substane tampon la formulare. Prin studiu s-a stabilit c esuturile organismului (n special sngele) posed o capacitate de tamponare, ce face ca ele s suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind ntre 4 i 10. la extreme, respectiv la pH = 4 i pH = 10, durerea este lejer i trectoare. La soluiile tamponate reaciile sunt diferite; soluiile injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai pu in tolerate dect soluiile netamponate la acelai pH. S-a demonstrat prin experimentri pe animale stabilirea pragului durerii, pentru soluii tamponate i netamponate. esuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluiile injectabile netamponate. Dac soluia este tamponat cele dou sisteme tampon (al soluiei i al esuturilor) intr n competiie i

129

restabilirea neutralitii se face mai lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de lezare a esuturilor. Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu se foloseasc sisteme tampon, ci s se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz (soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de atropin cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte sensibil i zona de pH de maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n concentraii mici. Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub form de pulbere steril, n flacoane unidoz, urmnd s se disperseze n momentul folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl 9). n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea sistemelor tampon. Cel mai utilizat sistem tampon este NaH2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii, putand ajusta pH -ul la valori intre 5,4 - 8; capacitatea de tamponare este maxim la pH 6,8. Alte sisteme tampon admise sunt: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO3/Na2CO3. n alegerea sistemului tampon se ine seama de compatibilitatea cu al i constitueni ai soluiei. Administrarea i.m. de cantiti mici de soluii cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezint probleme pentru c pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari pot sa apara reactii de intoleranta: senzaie de durere, proteinele de la locul de injectare coaguleaz , formndu-se o pung ce mpiedic resorbia. Organismul tolereaza mai putin soluiile alcaline. F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s asigure stabilitatea substanelor active. 12.3.5. Materii prime Formularea preparatelor injectabile reprezint pe langa asigurarea condiiilor de calitate i stabilirea compoziiei acestora. Prin compoziie se nelege: 1). substanele active; 2). vehiculele - solveni (este mai corect vehicul pentru c la suspensii nu are loc solubilizarea substanelor); 3). substanele auxiliare (uneori pot lipsi) - substan e tampon; izotonizani; stabilizani chimici - antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani antimicrobieni; ageni de stabilizare sau ngroare la suspensii; emulgatori la emulsii; 4). ambalajul - recipientele, considerate la injec ii tot materie prim (deci recipientele i sistemele de nchidere). 130

Formula n care se prelucreaza substanele - forma farmaceutic aleas este n funcie de calea de administrare i de solubilitatea substanelor active, de volumul de lichid ce poate fi injectat, i de durata efectului - de rspunsul terapeutic urmrit. 1. Substanele medicamentoase - toate substanele utilizate la prepararea medicamentelor injectabile trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de farmacopee i/sau de normele de caliate n vigoare, respectiv s prezinte puritate maxim din punct de vedere chimic, fizic i microbiologic. Pentru anumite substane medicamentoase F.R. prevede sorturi comerciale cu exigene deosebite, care fie sunt nscrise n monografii separate, fie la monografia substanei respective se menioneaz c trebuie s ndeplineasc anumite condiii. O astfel de substanta este glucoza, n monografia c reia se precizeaz c la soluiile injectabile glucoza s fie lipsit de impuriti pirogene. Substanele trebuie condiionate n recipiente i ambalaje care s asigure att stabilitatea fizico-chimic , ct i evitarea impurificrii cu alte substan e sau microorganisme. Prezena unor impuriti ce n-au importan n administrarea per os creeaz dificultati la prepararea soluiilor injectabile. Astfel sulfatul de magneziu, la administrarea peroral poate conine urme de fier, dar n soluiile injectabile acestea pot duce la colorarea soluiei n timpul sterilizrii la cald, fiind deci interzis prezena urmelor de fier n acest caz. Impuritile ce dau coloraii prin descompunerea substanelor active se pot ntlni la: glucoz, acid ascorbic, care la sterilizare se degradeaz i se coloreaz. Urmele de oxalat de calciu din gluconatul de calciu dau precipitate n timpul sterilizrii. Carbonatul disodic prezent peste o anumit limit n carbonatul acid de sodiu face ca acesta s nu poat fi utilizat la perfuzii (determinand un pH prea alcalin). Prezena impuritilor n preparatele opoterapice - albuminele care acioneaz ca sensibilizante pot flocula n timp. Importana impuritilor biologice (microorganisme, fungi, levuri, virusuri sau produsele lor de metabolizare - substane pirogene). F.R. X le numete impuriti pirogene i prevede controlul lor(acid ascorbic, clorhidrat de dopamin - soluie concentrat i diluat, glucoz, trinitrat de gliceril- soluie concentrat i diluat, heparin sodic, hidroxiprogesteron caproat, piracetam, clorhidrat de procain). Produsele chimice de sintez sunt obinute fr impuriti pirogene, n timp ce produsele de origine biologic - antibiotice, glucoz, gluconat de calciu, heparina, aminoacizii, care se preteaz la dezvoltarea microorganismelor, pot conine impuriti pirogene. n special sunt impurificate cu substan e pirogene cele care conin ap de cristalizare (glucoza .1H2O), levulinat de calciu, gluconat de calciu .1H2O. nainte de folosirea substanelor higroscopice sau delicvescente (cele care absorb ap din atmosfer) se recomand uscarea acestora i pstrarea n condiii corespunztoare. Se prefer utilizarea substanele anhidre pentru a asigura un dozaj 131

corect, iar pentru a evita subdozajul substanele higroscopice i delicvescente se usuc la etuv. Ori de cte ori este posibil substanele medicamentoase trebuie s fie livrate n cantiti mici, iar la preparare se recomand s fie folosit toat cantitatea din flacon. 2. Vehiculul sau solventul trebuie s fie inert din punct de vedere farmacologic, netoxic, compatibil cu sngele, nesensibilizant, neiritant. Condiiile de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca solventii sunt: s menin solubilitatea substanelor active n timp; sa mentina stabilitatea din punct de vedere chimic i fizic; s nu fie afectat de variaii de pH; s nu interacioneze cu aciunea terapeutic a substanei active. Se impune o testare atent a lipsei de toxicitate, puritate i a lipsei de aciune farmacologic proprie nainte de folosire. Apa este vehiculul ideal pentru cele mai multe medicamente injectabile. Este perfect suportat de organism, are putere de dizolvare mare, dizolv un numr mare de substane active, asigur o resorbie i o aciune rapid a substanelor dizolvate i este economic - apa fiind cel mai economic solvent. Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor parenterale se foloseste Apa distilat pentru preparate injectabile". Se obine din apa potabil folosindu-se pentru distilare un distilator din sticl neutr, din cuar sau inox. Se recomand o utilizare corect a distilatorului pe parcursul procesului de obinere a apei distilate. Colectarea i conservarea se face astfel nct s se previn orice fel de contaminare. Conform F.R. X apa distilat pentru preparate injectabile trebuie s corespund monografiei Aqua destillata ad iniectabilia". Aceast monografie conine n plus fa de monografia Aqua destillata" urmtoarele prevederi: aspect limpede, practic lipsit de impuriti n suspensie, absena impuritilor pirogene. Un control al sterilitii este obligatoriu la apa distilat utilizat la prepararea aseptic a unor soluii injectabile, la dizolvarea pulberilor sterile pentru preparate injectabile, sau pentru diluarea preparatelor concentrate pentru administrare parenteral. Apa distilat care este pstrat timp ndelungat dup recoltare, fr precauii speciale de conservare, se contamineaz , fiind mediu prielnic pentru microorganisme. Dac apa distilat nu este folosit n interval de 4 ore de la distilare, se poate steriliza cu cldur sau U.V. pstrnd-o corespunztor. Dac apa distilat proaspt colectat se pstreaz n flacoane ermetic nchise la o temperatur de 8-100C poate fi conserv 24 de ore. Este preferat apa bidistilat, care se obine prin redistilarea apei distilate n prezen de KMnO4 n mediu alcalin sau K 2Cr2O7 n mediu acid. Substanele

132

organice din ap sunt oxidate i transformate n produi stabili neantrenabili prin distilare. Alte impuriti care nu trebuie sa existe n apa distilata pentru soluii injectabile sunt ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau o el inoxidabil special cu proporii diferite de crom, nichel, cobalt. Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO2. n unele cazuri aceste gaze pot afecta stabilitatea solu iilor injectabile care con in barbiturice, sulfamide, aminofilin, solubile numai n mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap distilat cu H2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau teofilina. n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare: feniramina, clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina. Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10 minute nainte de utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor), iar pentru cantiti mari, prin barbotarea n ap distilat a unui gaz inert(azot pur) care elimin gazele dizolvate. Apa distilat nu poate fi folosit n cazul: - substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii formndu-se produi mai puin activi, ineri sau toxici; - unei solubiliti reduse n ap a unor substane active, cnd se impune folosirea altor solveni. Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile sunt uleiul de floarea soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa. Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare sau solubilizare, de polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate, toxicitate i aciune fiziologic proprie. Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; al ii sunt miscibili cu apa n orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta. Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea medicamentelor injectabile i viteza lor de aciune. Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular mare - PEG-uri, face medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie cedarea substanelor active. Sunt avantajoi la preparatele cu aciune ntrziat. Solvenii neapoi prezint un avantaj n asigurarea stabilitatii soluiilor fiind mai greu invadai de microorganisme. Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, mai putin toxici. Pentru produii de sintez trebuie verificat absena produilor secundari toxici. Cea mai important este aciunea fiziologic proprie. Nici un alt solvent, n afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii: - lips de toxicitate; - tolerabilitate perfect; 133

- rezorbie bun; - lipsa de aciune fiziologic proprie. Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa. Solveni neapoi miscibili cu apa Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt impracticabile. Nu se folosete singur ci asociat n proporii mici cu apa i ali solveni miscibili cu apa, uurnd dizolvarea urmtoarelor substane active: digoxina, ergotamina, fenitoina. Dintre dezavantaje amintim: - aciune fiziologic proprie; - senzaie de durere; - deteriorarea esuturilor la folosirea neatent. Deoarece n concentraii mari precipit proteinele, nu se folosesc solu ii concentrate; se recomand ca nainte de administrare s fie diluate - injecie de melfalan cu alcool de 95c, se dilueaz la administrare cu ap sau soluie de clorur de sodiu 9. Esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil. Au aceleai proprieti cu alcoolul. Dintre polioli, cei mai folositi sunt: 1-3 i 1-2 propan-diolul. Propilenglicolul este cel mai puin toxic; n proporie de 40% propilenglicol, alturi de 10% alcool etilic i ap tamponat, sau soluie tamponat la pH = 7, este un solvent potrivit pentru a obine o soluie injectabil de digoxin, administrat fr diluare, fata de soluia de digoxin preparat cu alcool de 70c care se administreaz i.v. dup diluare. Propilenglicolul singur este folosit ca solvent pentru o solu ie stabil de fenobarbital 10% (F.R. X.). Se poate steriliza la 1000C fr descompunere. Este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat i eliminat. La administrarea i.m. sau s.c. cauzeaz iritaii severe la locul de administrare, de aceea se asociaz cu anestezice - alcool benzilic. PEG fluizi sunt utilizai n asociere cu ali solveni hidrofili, pentru a micora viteza de hidroliz a derivailor barbiturici, cloramfenicolului, rezerpinei. Sunt netoxici, dar se pot descompune n formaldehid la sterilizare. Glicerina este folosit mai rar, pentru a mri capacitatea de dizolvare a apei; soluiile respective se administreaza numai i.m. Nu trebuie folosita intr - o propor ie mai mare de 30%; proporia optim este de 5% fiind cea mai bine tolerat i mai stabil. Este folosit pentru condiionarea unor glicozide. Glicofurolul este eter al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic. Nu este toxic, n amestec cu apa 10% pn la 40%. Folosit la prepararea solu iilor injectabile cu anestezice: novocaina, xilina sau cloramfenicol.

134

Alcoolul benzilic este miscibil cu apa i uleiurile vegetale (solveni apolari). Mrete coeficienul de solubilitate al unor substan e n ap i n uleiuri, asigurnd o bun stabilitate; este antiseptic, cu aciune anestezic proprie. Se foloseste pentru obtinerea soluiilor injectabile de moruat de sodiu, cu aciune sclerozant. Solveni nemiscibili cu apa Din acest grup se folosesc uleiurile vegetale, esterii sau eterii(de sintez ) oleat de etil, miristat de izopropil, benzoat de benzil. Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe, cel mai folosit fiind uleiul de floarea soarelui. Conform FR X se folosete uleiul neutralizat cu indice de aciditate de cel mult 0,2 i sterilizat la etuv, la 140-1600C timp de 2 sau 3 ore. Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face n cazurile cnd substana activ este solubil numai n ulei, insolubil n ap, sau cnd se urmrete o vitez de resorbie mai mic, deci obtinerea unor preparate cu aciune prelungit. Soluiile uleioase se resorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile uleioase au cea mai mic vitez de resorbie; aciunea este cea mai lent. Se administreaz numai i.m. cu mare aten ie, pentru c la absorbie incomplet dau flegmoane. Administrate s.c. dau irita ii locale, iar i.v. dau embolii pulmonare. Se mai folosesc: uleiul de arahide, m sline, migdale, soia, germeni de porumb, ulei de ricin - care este mai vscos, se resoarbe uor i este bine tolerat. Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot con ine totui ageni antimicrobieni. Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin rncezirea), acizi sau alte impuriti. Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai pu in vscos ca uleiul. Este administrat mai uor, mai ales iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi. Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron. Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se prefer soluii uleioase, n loc de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor dozajul exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai mare. 3. Substanele auxiliare (Aditivi sau adjuvan i). Sunt substane folosite pentru mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile. Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a preparatelor injectabile se realizeaz utiliznd substane cu rol de: - solubilizani; izotonizani; - corectori de pH; - stabilizani chimici; - conservani; 135

- ageni de suspensie; - emulgatori, etc. Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate.De exemplu, folosirea benzoatului de sodiu pentru solubilizarea cafeinei(Solutia injectabila de cafeina i benzoat de sodiu), levulinatul de calciu(din Soluia injectabil de gluconat de calciu). Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu cea a serului sanguin, mrind astfel tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu i glucoza. Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane fiziologic compatibile cu calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii i au o capacitate de tamponare suficient, n zona de pH ce trebuie respectat . Se folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic, asocia i cu srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de sodiu, fosfat disodic/fosfat monosodic. Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un anumit pH. Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus pentru a nu influena sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii. Stabilizanii chimici sunt n principal: 1. antioxidanii - substane cu potenial redox mai mic dect al substan ei sensibile la oxidare; 2. ageni de chelatare - care complexeaz urmele de metale grele; 3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor de chelatare; substanele sinergice sunt acizi cu multe grupri OH; 4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din spaiul de deasupra soluiei din recipient. Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din preparatele injectabile. Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care ntrzie sau mpiedic degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci intr i corectorii de pH i stabilizanii chimici). Conservanii antimicrobieni sau ageni antimicrobieni, se adaug n preparatele condiionate n recipiente multidoze (care pot fi invadate cu microorganisme la prelevri repetate de doza) sau la preparate ce nu pot fi sterilizate prin metodele clasice(au substane termolabile). Formele farmaceutice ce nu permit sterilizarea sunt reprezentate de suspensii i emulsii. Nu sunt lipsii de aciune proprie, pot fi toxici i conform Farmacopeei, nu se adaug ageni antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile ce se administreaz n volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de administrare, fiind interzi i la preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac, intraocular - indiferent de volumul administrat. 136

Agenii de suspensie utilizai de obicei sunt macromolecule de semisintez: metilceluluza, carboximetilceluloza sodic sau stearatul de aluminiu, ca agent de gelificare tixotrop, alturi de umectani de tipul polisorbailor sau span-urilor. Macromoleculele sunt folosite pentru a m ri vscozitatea preparatelor iar umectanii favorizeaz umectarea pulberilor hidrofobe. Emulgatorii se folosesc pentru obinerea emulsilor injectabile de tip U/A: lecitina sintetic, fosfatidele din soia, fraciunea fosfolipidic din glbenuul de ou, plus substanele tensioactive - polisorbai sau pluronici (amestec de polimeri ai oxidului de etilen cu oxid de propilen). 4. Recipiente i sisteme de nchidere. Nu intr n formularea propriu-zis. Recipientele sunt materii auxiliare de prim importan, dup unii reprezint o parte integrant a formulrii preparatelor injectabile, deci sunt considerate o component , deoarece nu exist un recipient care s nu afecteze coninutul, mai ales dac este soluie apoas. n majoritatea cazurilor soluiile fiind sterilizate la cald, recipientele pot suferi modificari importante datorit cedrii n soluia injectabil a unor substane solubile sau de particule insolubile, din materialul din care sunt fabricate. La alegerea lui se va ine seama de compozi ia materialului, recipientului, compoziia preparatului ce se condiioneaz i de tratamentul la care preparatul injectabil este supus pentru sterilizare. Alegerea se face i n funcie de volumul ce trebuie condiionat, de modul de administrare i de posibilitile de fabricaie. Condiiile esentiale pe care trebuie sa le indeplineasca recipientele folosite pentru condiionarea preparatelor injectabile sunt: - s nu afecteze coninutul; - s suporte temperaturile i presiunile mari din timpul sterilizrii; - s protejeze medicamentele de factorii externi: lumin , umiditate, aer, etc; - s permit examinarea coninutului, detectnd schimbrile ce-l fac inutilizabil; - s fie destul de ieftin, pentru a fi nl turat dup folosire, sau uor de curat n cazul reutilizri (la flacoane). Cele mai importante recipiente: fiolele, flacoanele de sticl i recipientele de material plastic. Fiolele sunt recipiente de sticl, cu perei subiri, de form cilindric, sau mai rar alte forme, terminate cu o prelungire la unul sau ambele capete, care se nchid prin topire i sudare. Sunt ermetic nchise, con innd o singur doz, avnd capacitatea de 0,5 - 50 ml (cea mai folosit este cilindru cu fundul plat).

137

Fig.17. Tipuri de fiole Fiolele de tip A au gtuitura ce limiteaz impurificarea i este i locul de tiere al fiolei. Fiole de tip B - au fundul rotund, sunt folosite pentru condi ionarea suspensiilor injectabile; fundul rotund uureaz aspirarea cu acul de sering. Fiole tip C, cu 2 prelungiri, deschise la ambele capete sunt utilizate pentru condiionarea preparatelor buvabile (vitamina D, vitamina A + D). O caracterisitca importanta a fiolelor este capacitatea. Fiolele standardizate au capacitatea de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml mai rar de 50 ml. Capacitatea nominal se refer la volumul de lichid ce va fi administrat. Volumul real este ceva mai mare, pentru c au loc pierderi la aspirare n sering (1 ml = 1,1 ml).

Fig.nr.18. Tipuri de flacoane

138

Recipiente multidoz sunt flacoane de sticl mici prevzute cu dop de cauciuc (a), care este fixat ermetic(sertizare) cu ajutorul unei capsule metalice de aluminiu (b). Au o capacitate de 1 - 20 ml, foarte rar chiar 50 ml. Se folosesc pentru condiionarea pulberilor liofilizate, a comprimatelor pentru solu ii sau suspensii injectabile, care se prepar ex-tempore" i a preparatelor injectabile multidoze sub form de soluii. Flacoane multidoze pentru preparatele injectabile sunt de mai multe tipuri; 1,2 - flacon tip antibiotic; 3 - tub multidoze (insulin); 4 flacon multidoze 50 ml; Materia prim pentru fiole este sticla, care din punct de vedere chimic este format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, complex sau alte metale. Sticla trebuie s fie amorf, obinut din rcirea amestecului topit de substane anorganice. Se obtine din SiO2 cu cantiti variabile de ali oxizi. Funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint, sticla se clasific n patru grupe: 1. tipul I: sticla neutr sau boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt; 2. tipul II: sticla silico-sodico-calcic tratat la suprafa cu rezisten hidrolitic nalt; 3. tipul III: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic moderat; 4. tipul IV: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic joas. Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de sticl difereniat: - pentru fiole se foloseste - tipul I - pentru ca nu cedeaz ioni n soluiile apoase (conine acid boric, silicat de aluminiu, bora i de aluminiu, calciu, magneziu). Are un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru flacoanele de perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare; - pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se indic sticla tipul II tratat la suprafa; - sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz numai pentru divizarea i condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup dizolvarea ex-tempore; Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO 2, cnd avem i anhidrid boric, oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai foarte slab n interstiiile reelei, deci au un anumit grad de libertate - de micare, ce le permite s migreze. Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd la creterea pH-ului cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active. Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip I sau sticla de borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de 139

alcalii la sterilizare i sticla tip II sau sticla ordinar - sodo-calcic cu oxid de sodiu i oxid de calciu, dar tratat la suprafa. Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratament special cu anhidrid sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai solubili, eliminai la splri repetate cu ap distilat. Rmne astfel la suprafa un strat de de SiO2 fr ioni alcalini. Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere. Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr s cedeze alcalinitate; are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten chimic mare i coeficient termic de expansiune sczut. Dezavantajul este dat de valoarea sa de pret de cost ridicat, se prelucreaz greu. Sticla sodo-calcic tratat(de tip II) se topete la o temperatur mai mic. Dezavantajul consta n faptul ca la un tratament termic agresiv( n timpul sterilizarii se poate altera stratul superficial neutralizat) deci nu se poate folosi dect o singur dat. Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru condiionarea preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru condiionarea substanelor solide, anhidre, n flacoane unidoz care se dizolv sau se suspend nainte de utilizare - antibiotice (n absena apei ionii nu migreaz). 12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale Pentru realizarea unor medicamente parenterale corepunzatoare trebuie sa tine seama de masurile care trebuiesc luate pentru a evita contaminarea chimica, fizica i micrtobiologica atat a materiilor prime ct i a produsului finit n timpul prepararii dar i a depozitarii i expeditiei. In acest sens, atat n spatiile de productie ct i n laboratoarele farmaciilor de spital, trebuie sa existe cateva compartimente distincte i anume: 1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane active, recipieni de condiionare, ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s corespund condiiilor de calitate cerute de FR. 2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i flacoanelor, precum i a dispozitivelor de nchidere i ustensilelor. Acest compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instala ii cu jeturi puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare. 3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la volum, filtrarea; n alt ncpere se face umplerea recipientelor i nchiderea lor. Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire. 4. compartimentul de sterilizare , n care se afl autoclave mari, perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu vapori de ap supranclzii furnizai de un generator amplasat n alt cldire.

140

5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul - claritatea soluiei. 6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n cutii de carton - opera ie numit i condiionare secundar. 7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este necesar n unitile mari n care stau pn primesc certificatul de calitate, urmrinduse n special pirogenitatea. Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare; proiectate astfel nct trebuie s evite contaminarea. Principalele operaii de pregtire a medicamentelor parenterale se vor succede intr-un flux tehnologic continuu. Fazele principale n tehnologia de obtinere a medicamentelor parenterale sunt: pregtirea fiolelor i flacoanelor; prepararea soluiilor injectabile - aceste dou faze realizandu-se concomitent. Urmtoarele faze se succed: umplerea i nchiderea fiolelor, numit i nfiolare sau condiionare primar; sterilizarea soluiilor nfiolate; controlul nchiderii fiolelor; controlul vizual al con inutului; condiionarea final, care se refer la ambalare sau nti signarea fiolelor i apoi ambalarea. Se efectueaz un control final precum i control pe tot parcursul procesului de fabricaie. 1. Pregtirea fiolelor Fiolele vor fi supise unor operatii riguroase de curatire inainte de sterilizare. Ele pot fi aduse nchise sau deschise la vrf. Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se realizeaza cu pile de carboround sau de oel. Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi pentru ca se pot produce particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt aspirate n interior, fiind greu de ndeprtat. Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate. n industrie se spalarea se realizeaza cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.La fel se spal i flacoanele. Spalarea fiolelor i flacoanelor este necesara pentru indepartarea impuritatilor mecanice i pentru a reduce alcalinitatea sticlei. Sunt pregatite n mod corespunzator i dopurile de cauciuc i capsulele metalice din aluminiu. 2. Inscripionarea (signarea) consta n imprimarea fiolelor sau flacoanelor cu un text care sa cuprinda: - denumirea preparatului; - concentraia soluiei; - coninutul n volum (uneori); 141

numrul arjei; modul de administrare; marca fabricii productoare; termenul de valabilitate. Inscriptionarea se poate efectua automat i cel mai adesea dupa sterilizare. Se poate face inscriptionarea i nainte de umplere, pentru a se evita confuziile dar trebuie folosit un tu de calitate care s reziste la sterilizare. Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de calea de administrare. Astfel, Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i Venena); Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.; Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.; Negru - pentru produse veterinare. Pentru fiolele colorate se folose te cerneal alb sau galben pentru vizualizare. Se menin n casete i se menin la 180-2000C pentru fixarea cernelii. 3. Prepararea soluiilor injectabile Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substan elor auxiliare n ap distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de fabricaie, inandu-se seama de solubilitatea acestora. Dizolvarea se face la rece sau la cald, ntr-un volum mai mic de solvent, luand n considerare solubilitatea; dup dizolvare se aduce la volumul final cu restul de solvent (metnionam ca prepararea i exprimarea concentratiilor n substanta activa se face n unitati m/V). Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate innd seama de raportul mas/volum(densitate). Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald. Filtrarea se realizeaza prin materiale filtrante folosind filtre poroase(din sticl ) sau membrane filtrante. Se realizeaza fie sub presiune, fie sub vid pentru volume mari. Se poate utiliza i metoda de filtrare cu aer sub presiune sau pentru solu ii cu substane uor oxidabile se realizeaza n atmosfera de dioxid de carbon sau azot. Prepararea i filtrarea se efectueaza n vase mari de sticl neutr sau de oel inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta pentru nclzire i ventilatie de admisie i evacuare a soluiei. Dup filtrare, operatie realizata n circuit nchis, solu ia se aduce n recipiente cu inchidere etan i este adus n ncperea de umplere i nchidere a fiolelor. 4. Repartizarea n recipiente (fiole i flacoane) Pentru a repartiza medicamentele parenterale n recipiente se folosesc dou metode: umplerea unitar, aplicat att la fiole ct i la flacoane i respectiv, umplerea colectiv, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului. n industrie se folosesc maini care fac umplerea i nchiderea recipientelor. 142

Recipientele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntrun buncr de alimentare aranjate n grupe de cte trei n celule de material plastic i plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine soluia, apoi aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea. La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub presiune, care au i un filtru pentru ultima filtrare a soluiei. Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material plastic sau inox, care acioneaz ca o pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia fiind aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend presiune, lichidul deschide clapeta i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid rmne pe ac, se nchide clapeta (fig.nr.19).

Fig.nr.19. Umplerea unitar a fiolelor Pentru soluiile ce contin substane sensibile la oxidare, exist trei ace prin care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de carbon); apoi se introduce solu ia injectabil (la alte instalaii se fac concomitent). Dup umplere, urmeaz nchiderea cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit este ncins (fig.nr.20); apoi sunt transportate i sunt incluse n casete pentru sterilizare. Fiolele trebuie s aib deschidere larg, pentru a putea introduce acul ce aduce soluia.

143

Fig.nr.20. nchiderea fiolelor Umplerea colectiv, bazat pe un principiu asemntor splrii. Se aduc fiolele cu gura n jos n casolete, cu soluii; cu ajutorul vidului se umplu fiolele cu solu ie. Pentru a elimina picturile care rmn pe gtul fiolei, le rsturnm i le supunem vidului, obligatoriu splarea gtului cu vapori sau jet de ap filtrat. Fiolele trebuie s aib aceeai dimensiune pentru o umplere uniform, gtul ct mai subire pentru a uura nchiderea ce se face cu sufltor. n cadrul umplerii unitare a flacoanelor, nchiderea se poate face fie manual fie automat. 5. Sterilizarea se realizeaza n autoclave de nalt capacitate sau aplicand alte metode de sterilizare care sa asigure stabilitate preparatului. 6. Controlul inchiderii recipientelor Dup sterilizare se realizeaza imediat controlul nchiderii fiolelor, aducnd fiolele calde ntr-o baie cu soluie de colorant: albastru de metilen, iar pentru soluii cu substane care se oxideaz se folosete fluoresceina. Fiolele scoase din baie, se spal i se ndeprteaz cele colorate. 7. Controlul vizual al coninutului Este o etapa obligatorie pentru toate recipientele. Se realizeaz n compartiment special, de personal selectat i antrenat n acest scop. Metoda este descris n FR X: se analizeaz soluia dup cteva rsturnri succesive n faa unui ecran a recipientelor cu soluia parenterala. Dar aceast metod este subiectiv. Se pot folosi i alte metode mai perfecionate, prin examinarea la microscop sau control de particule sau trecerea soluiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaz impuritile. Mentionam ca se poate folosi i lumina polarizat. 144

8. Ambalarea sau condiionarea secundar Recipientele ce contin soluiile parenterale se ambaleaza n cutii de carton, care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar. Cutiile de carton au diferite mrimi, n interior fiind prev zute cu jgheaburi n form de U, compartimente ondulate sau sistem de grtar, n care asezam fiolele i le protejm de spargere. n cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute: numrul arjei, data fabricaiei, numrul operatorului, termenul de expirare. n cutie se introduce prospectul i daca este cazul o pil de oel pentru tiere. Pe cutie se menioneaz: denumirea produsului, modul de administrare, marca productorului, termenul de valabilitate. 9. Controlul calitii preparatelor parenterale ca produs finit Controlul de calitate se refera la verificarea calitatii materiilor prime, a produsului n fazele intermediare de lucru ct i controlul calitatii produsului finit. In ceea ce priveste controlul materiilor prime, se realizeaza dupa criteriile generale i au la baza prevederile din farmacopee dar i din normele de calitate n vigoare. Pentru unele substane i solventi se urmareste i controlul pirogenitatii. Mentionam ca la produsele parenterale care se prepara n condi ii aseptice se folosesc materii prime sterile. Efectuarea controlului calitatii n fiecare etapa de lucru este o condi ie obligatorie a oricarui producator. n fiecare etapa de productie este necesar sa se respecte cu strictete regulile de buna fabricatie ca produsul final sa corespunda condiiilor de calitate necesare. Controlul integral al medicamentelor parenterale cuprinde numeroase probe de natura fizico-chimica, biologica, microbiologica i clinica. - aspectul: soluiile parenterale terbuie s fie limpezi, lipsite de particule n suspensie. Claritatea este o condi ie esenial a acestor preparate. Controlul se realizeaza conform prevederilor FR X. ; eventualele impurit i pot proveni din: recipiente care n-au fost bine splate; filtre ca las scame (azbest sau celuloz); sistemele de nchidere; aer la umplerea i nchiderea fiolelor sau se pot forma prin cristalizarea unor componente din soluie sau datorit alcalinitii cedate de sticl. Este greu de realizat controlul marimii particulelor dar vom tine cont de faptul ca exist o anumit toleran n ceea ce privete mrimea particulelor.

145

Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i deci prezena lor trebuie redus la minim. - culoarea se verifica n conformitate cu etaloanele de culoare prevazute n FR X. - pH-ul se verifica prin metoda poteniometrica. - variantele de volum depinde de volum i densitate. Se va tine seama de faptul ca volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul declarat pentru a evita pierderile de la prelevarea dozelor. - determinarea cantitativa se efectueaza aplicand metode caracterisitice fiecarei substane medicamentaose. - controlul impuritilor pirogene este o prob de control specific pentru soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml sau mai mare, o singur dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime: opoterapice, glucoz, gluconat de calciu. Testul de pirogenitate urm rete creterea temperaturii la iepuri dup administrarea unui medicament care ar putea fi impurificat cu pirogene(conform FR X). Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot pirogenitatea soluiei. n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Extractul de Limulus se tulbur n prezena impuritilor pirogene. Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la toate categoriile de impuriti pirogene. - Controlul sterilitii Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele oficinale de la controlul sterilitii. Conform prevederilor din Farmacopeea Europeana i Farmacopeea Romn ediia a X-a, Supliment din 2001, n timpul fabric rii, condiionrii, depozitrii i distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz: Categoria 1 - preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice respective i alte preparate etichetate sterile; Categoria 2 - preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excep ia preparatelor obligatoriu sterile i a dispozitivelor transdermice. Categoria 3 - preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i anumite preparate pentru administrare pe cale oral care conin materii prime de origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o pretratare antimicrobian. Categoria 4 - medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate). 146

- uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare - se realizeaz pe 20 de recipiente individuale; n cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentual fa de masa medie de 10%. Dac masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg nu se determin uniformitatea masei ci uniformitatea coninutului preparatelor. - uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual n substan activ al fiecrui recipient individual este cuprins ntre 85 - 115% din coninutul mediu. - volumul extractibil se aplic preparatelor injectabile i perfuzabile. Se realizeaz difereniat pentru recipiente unidoz (cu volumul nominal mai mic de 5 ml i recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartu e i seringi preumplute i preparate perfuzabile. n cazul preparatelor injectabile se utilizeaz 6 recipiente, din care 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i seringii utilizate. - contaminarea cu particule vizibile - este reprezentat de particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste soluii. Se realizeaz prin detectare vizual cu ajutorul dispozitivului prezentat n figura nr. 21 .

Fig.nr.21. Aparat pentru determinarea particulelor vizibile Dup ndeprtarea etichetelor i agitarea recipientului evitnd formarea bulelor se observ 5 s n faa panoului alb i apoi n faa panoului negru. - contaminarea cu particule: metode microscopic. Este reprezentat de particule str ine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste preparate. Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din o el inoxidabil sau din sticl care conine o membran filtrant cu gril milimetric, de porozitate i culoare adecvat, un microscop binocular cu obiectiv cromatic de grosisment 10. 147

12.3.7. Alte preparate injectabile 1. Pulberi sterile. Sunt condiionate sub form de pulbere sau comprimate pentru soluii injectabile, substanele medicamentoase care sunt instabile n mediu apos, fie n timpul sterilizarii, fie n timpul conservarii. Astfel, substan ele solide solubile n apa sunt condiionate sub forma de pulbere liofilizata i sterila. Aceste produse uscate se dizolv sau se disperseaz n vehicul n momentul administrrii. In general, sunt preparate unidoz, fiind o modalitate de condiionare a unor antibiotice, hormoni i alte medicamente biologice. Aceste preparate sunt realizate n industrie, folosind linii de condi ionare aseptic, automatizate, fiind redusa la minim intervenia uman. Se evita astfel, riscul de contaminare. Schema de functionare a unei linii tehnologice este urmatoarea: Splarea i sterilizarea flacoanelor i a sistemelor de nchidere; Aprovizionarea mainii cu pulbere steril; Umplerea flacoanelor i nchiderea lor; Sertizarea - sigilarea cu capsul de aluminiu; Ambalarea i etichetarea. Toate operaiile se efectueaza n spaiu steril. Preparatele liofilizate se ob in prin operaia de liofilizare. Prin liofilizare se intelege procedeul de criodesicare(criosublimare): constand n procesul tehnologic de deshidratarea(desicare) la temperatur i presiune sczut a unor soluii apoase sau alcoolice a unor substan e medicamentoase. Astfel, se permite o uscare menajat i conservarea unor substane sensibile. n acesta categorie sunt cuprinse preparatele opoterapice, serul, plasma i substanele n soluie. Operaia const n congelarea preparatului la temperatur joas, urmat de sublimarea gheii formate, sub vid, urmat de nclzirea la 20-600C, formndu-se o pulbere fin, cu aspect spongios, numita liofilizat. Aceste pulberi vor fi higroscopice. Metoda este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, n condi ii aseptice, sau crend dispozitive n care produsele sunt condi ionate sub form de soluie, n flacoane sterile, care nu se nchid complet, deci dopul nu este nchis complet, permind nghearea soluiei i sublimarea gheii. Dup eliminarea complet a apei, flacoanele de nchid complet sub vid. Sterilizarea va avea loc tot sub vid. 2. Fiolele autoinjecatbile (fiole seringi) reprezint un alt tip de preparate unidoz. Sunt fiole speciale, care permit nu numai conservarea dar i administrarea soluiei. Sunt confecionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia fiind ndeplinit de presiunea exercitat asupra pereilor fiolei. n cazul n care fiolele sunt confectionate din sticl, sunt prevzute cu piston, i inchise cu un cap de cauciuc. 148

Sunt prevzute cu ac ataat de la nceput sau livrat separat. Sunt preparate sterile, condiionate n ambalaje care asigur sterilitatea pn n momentul folosirii. 3. Cartuele injectabile sunt tot recipiente unidoz, constituite dintr-un tub de sticl, nchis cu cauciuc la unul sau la ambele capete(unul c tre acul port-cartu, iar la cellalt capt, cauciucul reprezint capul unui piston care prin nurubare preseaz soluia din cartu n acul de sering. Cartuele injectabile sunt folosite n stomatologie. Prezinta capacitate de 1 ml, prezentnd avantajul unei administrri uoare (nu mai trebuie rupta fiola i aspirat n sering). 4. Emulsii injectabile. Sunt folosite mai rar, fiind utilizate doar emulsii de tip U/A(L/H). Sunt sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faz intern lichida(faza uleioasa sau lipofila) i o faz extern lichid apoasa(hidrofila). Emulsiile injectabile se pot administra i.v., dar vor fi dispersii de tip U/A. Se impune realizarea unei dispersii ct mai fine i omogene a fazei uleioase, dimensiunea picturilor de ulei fiind sub 1 m; dac au dimensiuni mai mari pot obtura vasele de sange cu diametrul mai mic. Emulsiile se realizeaza prin folosirea unor agen i de stabilitate(emulgatori), compatibili cu administrarea parenteral(i.v.). Dintre emulgatori se pot folosi: lecitina, gelatina, tween 80, pluronici, metilceluloza sau albumina din ser. Se impune asigurarea sterilitatii acestor preparate deoarece componentele sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Avand n vedere ca stabilitatea emulsiilor este influentata de cldura determinand coalescena picturilor de ulei i astfel destabilizarea emulsiei iar filtrarea bacterian este imposibilia datorita dimensiunilor particulelor, aceste medicamente se vor prepara pe cale aseptica. Atunci cand se foloseste ca i agent de emulsionare lecitina este permisa sterilizarea la 1210C timp de 18 minute. Emulsii parenterale se pot administra i prin perfuzie. Emulsiile injectabile i perfuziile pot avea i aciune prelungit, n functie de modalitatea de condiionare. 5. Medicamente injectabile cu ac iune retard - dept. Sunt preparate obtinute prin formarea unui depozit din care substana activ este cedat lent intr-un anumit interval de timp. n cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare convenional, debutul aciunii ncepe la cteva secunde sau minute, de la administrare. Formele farmaceutice parenterale retard sau dept sunt forme farmaceutice cu eliberare modificat. Viteza de cedare a substan ei medicamentoase este schimbat n funcie de formulare. Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorb ie a substanelor active. 149

Aceste preparate conin o cantitate de substan medicamentoasa superioar fa de formele clasice i sunt concepute pentru prelungirea duratei de ac iune, prin modificarea sau diminuarea frecven ei administrrii, cu diminuarea efectelor secundare nedorite. n general, aceste preparate administrate parenteral, se administreaza i.m., uneori s.c.(in cazul n care preparatele conin substane hidrosolubile, neiritante cum este insulina). Aceste grup de preparate prezinta o serie de dezavantaje: posibilitatea de sensibilizare la locul de aciune; o cedare neuniform, cu supradozare, i chiar apariia efectelor toxice nedorite; instalarea acestor efecte fiind determinate de calea de administrare; formulare este mai complexa pentru a putea asigura farmacocinetica substanelor. Astfel, n asigurarea unei bune biodisponibilitati a acestor preparate un factor important de care se va tine cont este cel de irigare a locului de administrare. Cedarea substan ei medicamentoase se va realiza mai repede dintr-un esut muscular, bogat vascularizat dect dintr-unul gras, cu vascularizatie sczut. Clasificarea acestor preparate se efectueaza dupa unele criterii dependent de forma galenic, de metoda de prelungire a actiunii, astfel deosebim: 1) Suspensii apoase - cand substanele active greu solubile sunt dispersate uniform n vehicule apoase cu ajutorul agentilor de suspendare; 2) Soluii de substane active dipersate n vehicule hidrofile sau lipofile vascoase determinand ntrzierea difuzrii substanei medicamentoase n esuturi; 3) Suspensii uleioase cand substanele greu solubile sunt dipersate n vehicule lipofile; 4) Implantele Menionm ca viteza de cedare a substan ei medicamentoase din aceste preparate descrete de la suspensiile apoase la implante, determinand prelungirea aciunii. Suspensiile apoase i uleioase injectabile se obin prin: metode chimice: transformarea chimica a unei substan e medicamentoase intr-un "analog structural" al sau greu solubil(prin esterificare, eterificare, complexare) dar care n vivo se scindeaza, eliberand substanta medicamentoasa; procedee fizice: prin adaugarea de macromolecule care prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie incetinesc viteza de eliberare a substanei sau utilizarea de vehicule uleioase, etc. Mrimea particulelor de substanta medicamentoasa influen eaz mult viteza de absorbie. Substanele suspendate trebuie s fie complet insolubile n ap, pentru a evita creterea cristalelor. Pentru asigurarea calitatilor acestor preparate se pot aduga i alte substane auxiliare, din grupul: substan elor tampon, agenilor de 150

suspendare clasici, respectiv umectan i tensioactivi din grupa polisorba ilor sau umectanti anioni activi(dioctilsulfosuccinat de sodiu) i macromolecule(derivai de celuloz: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic ; sau alcool polivinilic, polietilenglicoli). De mentionat ca n timpul sterilizarii prin c ldur a suspensiilor injectabile poate apare fenomenul de cre tere a cristalelor cu modificarea structurii macromoleculelor, prin depolimerizarea moleculelor, micornd vscozitatea. Nici filtrarea sterilizant nu este aplicabil, motiv pentru care prepararea se va efectua n condiii aseptice, cu componente n prealabil sterilizate, produsul realizat fiind repartizat n recipiente sterile, nchise ermetic. Coninutul n substana activ, poate varia ntre 0,5-5 g% chiar dep ind concentratia de 5g%; dar n aceste cazuri pot apare dificulti la administrare, pentru c vscozitatea crete, i astfel administrarea devene mai dificil. Substanele active pot fi condiionate i dub forma de pulberile sterile ce se suspend n vehicul n momentul administrrii. Controlul suspensiilor apoase i uleioase: In aceste sens se urmareste verificarea caracterisiticilor preparatului, astfel: control organoleptic: suspensiile injectabile, dup agitare 1-2minute trebuie s prezinte un aspect omogen, f r reziduuri pe fundul sau gtul fiolei, respectiv flaconului; determinarea mrimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia omogenizat prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering adecvat, apoi se evacueaz n jet continuu, ntr-un recipient, prin acul de seringa num rul 16; particulele trebuie s aib diametru mai mic dect diametrul acului. Dup un repaus de 15 minute se repet operaia. Produsul este corespunz tor, dac la cele doua ncercri toat cantitatea de suspensie a trecut n jet continuu. Dac n monografie este dat mrimea particulelor, aceasta se controleaz prin examinare la microscop. Recomandri la administrarea suspensiilor injectabile: Datorita vascozitatii lor, suspensiile uleioase trebuiesc nc lzite la 370C, nainte de administrare. Pulberile insolubile care se suspend n momentul folosirii, trebuiesc mai nti agitate, apoi suspendate. Cele mai utilizate sunt suspensia cu derivai insolubili din insulina. Aciunea acestor preparate este n general de 12-36 ore, fiind influen at de mrimea particulelor.

151

Soluii de substane active n vehicule hidrofile In acest caz, substanele medicamentoase sunt aduse n dispersii de macromolecule, care au vscozitate mrit cu posibilitatea formrii de compleci ntre macromolecul i substana dizolvat. Acestea duc la micorarea vitezei de difuziune a substanelor active din depozitul format la locul de injectare. Viteza de cedare va fi influenata de mrimea moleculelor i de concentraia macromoleculelor, de caracterul ionogen al substanelor active i al substanelor auxiliare dar i de valoarea de pH a dispersiei. Astfel, pentru condi ionarea heparinei se utilizeaza o dispersie de carboximetilceluloza sodic ; pentru procain i insulin, polivinilpirolidona. Suspensii uleioase i suspensii n geluri lipofile sau hidrofile sunt considerate ca avand aciunea cea mai lent. Ca urmare, combinarea unei substane greu solubile cu un vehicul ce ntrzie procesul de absorbie, d o cedare deosebit de lent. Pentru a mri vscozitatea suspensiilor uleioase se adaug 2% stearat de aluminiu care formeaz un gel tixotrop. Uleiul n care s-a ad ugat stearatul de aluminiu se nclzete la 1300C, se rcete, formndu-se gelul tixotrop. Exemplu suspensia de benzil-procain-penicilin. Implantele sunt microcomprimate, de dimensiuni mici, care sunt administrate pe cale s.c.sau prin incizie. Din aceste forme farmaceutice substan ele sunt cedate foarte lent uneori chiar dupa luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru administrarea principiilor active din grupa hormonilor. Pentru condiionarea lor se folosesc excipien i nedegradabili(de exemplu polimeri ai derivailor de silicon) care se amestec cu substanele active, apoi tot amestecul este adus n capsule gelatinoase, ce vor fi implantate. Unul din dezavantajele acestor preparate este dat de structura excipientilor nedegradabili i care trebuiesc eliminati dupa eliberarea substanei active. In timp, insa au fost nlocuii cu excipieni obinui din polimeri ai acidului lactic, care sunt biodegradabili i vor putea fi eliminati de organism.

12.4. Preparate perfuzabile - perfuzii (Infundibilia)


12.4.1. Consideratii generale. Definitie. Sunt medicamente parenterale lichide, care con in electrolii, substane energetice, substane reconstituante, nlocuitori de plasm i uneori substane medicamentoase, care se administreaz i.v. n cantiti mari, pictura cu pictur (goutt a goutt) cu ajutorul unui dispozitiv special, numit perfuzor. Sunt inscrise n Farmacopeea Romana editia a X a n monografia - Infundibilia. 152

Aceste preparate se utilizeaza n practica medicala pentru a restabilirea echilibrului hidroelectrolitic ale organismului dupa accidente sau pentru a efectua o alimentare parenteral cnd nu este posibil utilizarea cii digestive. Uneori se pot alege pentru a administra medicamente a cror vitez de eliminare este mai mare i necesit realizarea unei concentra ii constante n snge, pe toat durata tratamentului. F.R. X le definete ca soluii sau emulsii U/A, izotonice, sterile i apirogene, care se administreaz i.v, n volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare. Tot n aceast categorie de preparate farmaceutice sunt incluse i lichidele pentru dializ peritoneal i hemodializ. nlocuirea cii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor se realizeaza cu mare precautie deoarece aceasta cale de administrare necesit o foarte mare atenie pe toata durata tratamentului cu aceste preparate, putand apare o serie de pericole. Din acest motiv, perfuzia este considerata un mijloc temporar de tratament, pentru readucerea rapid a pacientului la starea normal, dup care vom administra medicamentul pe o cale obi nuit, mai accesibila. Perioada de tratament prin administrare de perfuziei va fi de numai cteva zile i doar n cazuri excepionale, durata tratamentului poate fi sptmni sau chiar luni. Administrarea de perfuzii este o cale administrare " i.v. de urgen". Pentru o utilizare corecta a preparatelor perfuzabile n continuare vom tine cont i de avantajele i dezavantajele utilizarii lor n terapie. Avantajele preparatelor perfuzabile: a). conduce la un efect sistemic direct i asigur nivelul sanguin dorit; b). dau posibilitatea administr rii unei numar mare de substane i de volume mult mai mari de lichid dect prin cile obinuite de administrare. c). pot fi folosite i ca vehicule pentru dizolvarea unor substan e medicamentoase sau amestecarea de solu ii injectabile de substane active, ce se administreaz concomitent cu perfuzia, evitndu-se iritarea provocat de un alt mod de administrare. d). permit administrarea i.v. att a substan elor nutritive(glucide, lipide protide), electrolii,vitamine ct i a celor medicamentoase de urgenta. e). cnd organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de calea parenteral. Astfel, la subiectii n stare de incontien, nsoit de vom, medicamentele vor fi administrate numai sub form de perfuzii. n ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile utilizate n spitale a crescut foarte mult, ele reprezentnd 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate n terapie. Dezavantajele administrarii de perfuzii: a) Administrarea i.v. poate fi insa uneori un dezavantaj determinand instalarea rapida a efectelor adverse ale unor medicamente(astfel 153

prima doz de penicilin nu se va administra i.v., evitndu-se reaciile alergice sau ocul anafilactic - ce poate duce uneori la moarte). n astfel de cazuri se administreaz i.v. de la prima doz numai n situaii de maxima urgenta. b) Dezavantajele trebuie prevenite cu precau ie. Astfel, se va lua n considerare faptul ca, la pacienii cu ateroscleroz grav, administrarea de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace i insuficien cardiac. c) Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot aprea: hipertensiune pulmonar, edeme pulmonare; reacii pirogene (febr); reacii neurogene(nroirea pielii, prurit, tahicardie, slbiciune i senzaii subiective) care dispar dupa administrarea unui sedativ. Pot da reacii alergice: urticarie sau edeme; greuti n respiraie, dureri precordiale sau cianoz. d). instalarea tromboflebitei ce poate fi cauzat mecanic, de acul (cateterul), introdus n ven sau de iritarea chimic sau bacterian. Dificultatile ce apar la administrarea perfuziilor pot determina i o serie de efecte nedorite sau chiar accidente. Se va tine seama de faptul ca n timpul manipularii n vederea administrarii preparatele pot fi contaminate, cu modificarea calitatilor preparatelor, astfel: Contaminarea fizic: a). Prin injectare, contaminarea cu microorganisme se poate produce datorit modului de administrare a soluiei care se administreaz, a locului de injectare daca nu este suficient dezinfectat, sau a personalului. Contaminarea const n faptul c microorganismele vin direct n circuitul sanguin, determinnd septicemii, mboln viri cu virusul hepatitei, infec ii fungice dar i posibilitatea infestarii cu HIV. Pericolul contaminarii cu microorganisme este determinat: de distrugerea integrit ii recipientului, dopurile care nu sunt noi i pot prezenta orificii prin care pot ptrunde microorganismele. Microorganismele pot patrunde n momentul introducerii n perfuzie a altor soluii injectabile(cand se realizeaza cocktaill-urile medicamntoase) sau din aerul utilizat pentru a m ri presiunea, dac acesta n-a fost n prealabil sterilizat. b). Instalarea emboliei se datoreaza aerului introdus prin perfuzie ce determin o complicaie. Se instaleaza atunci cnd perfuziile sunt f cute n venele centrale din recipient rigid, care necesit introducerea de aer pentru curgerea soluiei; la pacientul hipovolemic cnd cateterul inserat n pozi ia semiculcat sau culcat; cnd presiunea negativ rezultat n vas, poate introduce un volum de aer fie la introducerea cateterului n ven fie atunci cnd setul de perfuzare se poate desprinde numit accident de cateter. 154

c). Accidentele provocate de impuritile insolubile sunt foarte rare, perfuziile fiind controlate vizual i cele necorespunztoare sunt indepartate. d). Fibrele provenite din filtrele de celuloz pot da natere la granuloame; iar particulele insolubile la edem pulmonar. Contaminarea chimic se poate instala atunci cand preparatele sunt ambalate n recipiente de material plastic. n aceste caz plasticizan ii materialelor plastice pot fi cedai n soluie fiind periculoi pentru bolnavii ce primesc perfuzii pe termen lung sau transfuzii masive (exemplu: cedarea di -2- etilhexilftalatul, plasticizant al P.V.P.). Luand n considerare toate aspectele prezentate mai sus, administrarea preparatelor perfuzabile trebuie f cut raional, stabilindu-se debitul i viteza de absorbie a apei din organism astfel incat s se sesizeze aparitia edemelor periferice, funcionabilitatea cardiac i pulmonar. Perfuziile sunt utilizate n special n urmtoarele dou cazuri. - ca terapia de substitutie(inlocuire) Pierderea brusc a lichidului biologic din diferite motive, necesit nlocuirea rapid. Restabilirea echilibrelor organismului se realizeaza prin administrarea soluiilor perfuzabile pe cale i.v. n urmatoarele situatii: hemoragii, pentru lichidele pierdute n stare de vom; n diaree prelungit; obstrucii intestinale sau n faze de redresare a insuficienei renale acute: pentru nlocuirea apei extracelulare pierdut n diabetul insipid, transpiraie excesiv, com prelungit. - n tratamentul de intretinere(meninere) cand prin administrarea i.v. se asigura tot necesarul de lichide, electroli i, substane energetice, n cazul cnd absorbia lichidelor pe cale oral este inutilizabil, datorit unei peritonitei, a unei interventii chirurgicale abdominale sau a unor infecii sistemice grave. Utilizarea perfuziilor este esenial, pentru tratarea unor stri clinice, chiar daca nu apar modificri evidente ale echilibrului fiziologice ale organismului. 12.4.2. Formularea perfuziilor In procesul de formulare al perfuziilor apar acelea i probleme ca i n cazul medicamentelor injectabile. Astfel, se vor respecta aceleai condiii de calitate ale unei forme farmaceutice sterile, administrate parenteral, respectiv: s fie sterile i apirogene; lipsite de particule n suspensie; izotonice; izohidrice i s prezinte stabilitatea chimic. Coninutul n substana activ se va exprima n uniti de mas /1000 ml soluie; n milimoli la 1000 ml solu ie(mmoli/l); n miliechivalen i(mEq) la 1000 ml soluie(mEq/l). Coninutul n substane energetice se exprim uneori n calorii (cal). Materiile prime trebuie s ndeplineasc aceleai condiii de calitate ca pentru soluiile injectabile.

155

Prepararea se face n spaii special amenajate, numite blocuri sterile, sau n spaii special amenajate, evitndu-se contaminarea preparatelor. In cazul perfuziilor pot apare probleme particulare la preparare datorita volumului mare de soluii care se prepara. Ele pot fi obtinute atat n spitale ct i n industrie. Din acest considerent se vor folosi la preparare recipiente mari. Operaiile se efectueaza n flux continuu, fr ntreruperi. Medicamentele perfuzabile se condiioneaza fie n flacoane din sticl fie n recipiente din material plastic; rigide sau suple. Recipientele sunt confecionate din diferite materiale: 1. sticl neutr(borosilicat sau tip I) acestea putnd fi refolosite; 2. sticl sodo-calcic neutralizat la suprafa(tip II) dar flacoanele nu se refolosesc, pentru c n timpul sterilizrii, cedeaz alcalinitatea. Flacoanele au capacitate mare(100 ml, 250 ml, 300 ml, 500 ml); au pere ii groi i sunt gradate n sens invers, de jos n sus, deoarece la folosire se rstoarn i se urmrete volumul de lichid administrat. Pentru a mri rezistena hidrolitic se siliconeaz n interior, cu dimetilsilicon, sub form de soluie cloroformic la 3000C timp de 30 minute, cnd are loc hidrofobizarea crescnd i rezistena. 3. material plastic(pot fi sub forma de saci, pungi sau flacoane) suple, semirigide sau rigide, cu capacitate intre 125 - 2000 ml. Sunt recipiente unidoz, soluiile nefolosite se arunc , aruncndu-se i recipientele din material plastic i dopurile de cauciuc sau plastic. mpreun cu recipientele se elibereaz i setul de administrare. Controlul calitatii perfuziilor In controlul calitatii perfuziilor se urmaresc aceeasi parametri ca i pentru preparatele injectabile. Astfel, conform FR.X. se urmrete: Aspectul - soluiile perfuzabile trebuie s fie lichide limpezi, lipsit de particule n suspensie. Proba se face n acelea i condiii ca la soluiile injectabile, pe 10 flacoane; dac soluia perfuzabil este condiionat n recipiente din material plastic, aceasta trebuie transvazat n flacoane din sticl. Pentru aspectul emulsiilor perfuzabile, farmacopeea prevede obligativitatea de a prezenta un aspect omogen, dup agitare, i s nu prezinte nici o tendin de separare a fazelor. Diametrul picturilor de ulei determinat la microscop, s nu depeasc 5 m. Culoarea; pH-ul; uniformitatea volumului, impurit ile pirogene, sterilitatea i coninutul n substanele active. Conservarea se realizeaza n recipiente nchise etan , cele din farmacie putnd fi conservate 24 de ore, pn la 30 zile, iar cele industriale au o perioad de conservare de 1-2 ani; uneori fiind necesar verificarea lor, nainte de folosire. 156

12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic 1). Perfuzii cu electrolii, destinate corectrii tulburrilor survenite n balana hidroelectrolitic a organismului 2). Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic, cand este necesara administrarea unor soluii care sa readuca organismul la pH -ul normal fiziologic. De obicei aceste dou tipuri de perfuzii se asociaza deoarece cele doua dezechilibre apar concomitent. 3). Perfuzii cu substane energetice - perfuzii cu hidrai de carbon i cu lipide; hidraii de carbon se pot asocia i cu alcool; 4). Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant cele cu aminoacizi sau hidrolizate de proteine. 5). Perfuzii de dispersii coloidale ale nlocuitorilor de plasm. 6). Perfuzii medicamentoase. 7). Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ sunt soluii cu electrolii la care se pot asocia substane energetice, antibiotice i au un mod diferit de administrare: intracorporal sau extracorporal bazndu-se pe schimbul osmotic prin membran semipermeabil. 1. Perfuziile cu electrolii Sunt preparate folosite pentru men inerea echilibrului hidro-electrolitic al organismului la bolnavii operai pentru nlocuirea apei i electroliilor. Se pot folosi i pentru compensarea dezechilibrului acido-bazic i tratamentului ocului cauzat de perturbri hemodinamice. Dezechilibrele n balana hidro-electrolitic sunt datorate pierderilor mari de ap i electrolii, sau aportul insuficient al acestora i se produc n stri patologice nsoite de febr i transpiraie, vomismente, diaree, pierderi de snge, arsuri, sau n urma tratamentului cu unele perfuzii. n strile normale, printr-un sistem complex de reglare, organismul re ine apa i electroliii necesari, i elimin surplusul prin mecanismul numit homeostazie (deriv de la cuvintele: homoios = asemntor i stais = stare). Homeostazia apei i electroliilor este reglat de unele glande: hipofiza, suprarenala, paratiroida, precum i impulsurile nervoase de la diverse nivele ale S.N.C. Un rol important l au: rinichiul, plmnii i pielea. Apa din organism este repartizat n dou mari compartimente: apa celular i apa extracelular. Cea extracelular este compusa din: apa interstiial i apa intravazal. Apa celular reprezint cea mai mare proporie; la brbai reprezentnd 40% din greutatea total a corpului, iar la femei 30%. Apa interstiial reprezint 15%, iar cea intravazal 5%.

157

In fiecare compartiment apar diferen e n ceea ce priveste compozitia lichidelor biologice; dar deosebirea cea mai mare apare ntre compoziia electroliilor dintre lichidul interstiial i cel intracelular. n lichidul interstiial predomin ionul de sodiu, n cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni intalnim: n lichidul intersti ial Cli HCO3-, n cel intracelular PO42- i proteine. Deosebirea dintre lichidul intracelular i cel intravazal const n concentraia n proteine, fiind mai mare n plasm. Lichidele organismului au aceeai concentraie n constitueni osmotic activi; lichidele intra i extracelulare sunt separate prin peretele celular i vascular care acioneaz ca membrane semipermeabile, migrarea lichidului f cndu-se dintr-un spaiu n cellalt, pe baza procesului de osmoza. Exist o restricie n difuzarea liber a solvenilor, apa fiind solventul care difuzeaza liber prin toate membranele. Serul sanguin are un anumit num r de cationi, i anioni, care alcatuiesc ionograma serului sanguin; concentratia se exprima n mEq/l sau mval/l de plasm. Serul sanguin conine 302 - 304 mEq anioni i cationi/1. Necesarul zilnic de ap este asigurat prin aportul alimentar i oxidrile celulare, existnd un echilibru, ntre apa primit i cea eliminat. Cnd pierderile depesc cantitatea de ap primit(aproximativ 2,0 - 2,5 l/zi) pot fi corectate n stare normal prin alimentaie, dar n stare patologic pe cale parenteral. Pierderile mari de lichide produse de diferite stari patologice(v rsturi, diaree grav, transpiraie excesiv, arsuri) nu schimb numai volumul, ci i compoziia lichidului extracelular. Pierderile de Na+, cu scderea concentraiei sale n lichidul extracelular produc n general o migrare de ap ctre celule; invers, nc rcarea cu Na+ cu creterea concentraiei sale n lichidul extracelular produce migrarea apei din spaiul intracelular ctre cel extracelular. Pot fi antrenai i K+ , eliminai n final prin urin. Pierderile de Na+ i K+ dau perturbri grave i vor fi compensate n special pierderile de K+, deoarece particip la excitaia musculaturii inimii i la procesele anabolizante ale acizilor aminai. La administrarea perfuziilor cu electroli i s se in seama de raportul cationi/anioni, din snge, astfel incat sa refacem ionograma serului sanguin. n tratamentul de corectare, cnd lipsesc numai anumi i ioni, trebuie s cunoatem elementele deficitare, cu care s preparm perfuzia respectiv. Se folosesc n acest scop: Soluia perfuzabil de NaCl 9, soluia perfuzabila de clorura de sodiu i potasiu; soluia de clorura de sodiu compus - Ringer. 2. Perfuzii folosite pentru restabilirea echilibrului acido - bazic Pierderile de electroli i aduc modificri i n echilibrul acido-bazic. pH-ul lichidului extracelular este determinat de concentra iile acizilor i bazelor din sistemele tampon. n strile normale pH-ul lichidelor biologice este de 7,35 - 7,45.

158

Un pH mai mare de 7,45 conduce la starea de alcaloz iar un pH mai mic de 7,35 conduce la starea de acidoz. Limitele de pH compatibile de pH la care organismul uman poate sa traisca sunt intre 6,90 - 7,95. Modificarile n echilibrul acido-bazic se produc datorit variaiei raportului componentelor sistemului H2CO3/NaHCO3 care este principalul sistem tampon al lichidului extracelular(1/20). Acest sistem nu are capacitate mare de tamponare, dar este eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede modificat de activitatea plmnului, rinichiului. Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a CO2 prin leziune organic, de exemplu n emfizem pulmonar sau prin constric ia bronhiolelor. Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul, rinichiul intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit. Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar a CO2 eliminat mai repede i mai mult; presiunea CO 2 alveolar scade, scade concentraia H2CO3 n snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei de NaHCO3. Alcaloza produs prin vrsturi cand se pierd cantiti mari de suc gastric, scade concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de H2CO3 i pH-ul crete cu formare de NaHCO3. Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca urmare a transfuziei unor cantiti mari de snge conservat cu citrat de sodiu. Atat n acidoza ct i n alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin modificarea minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau datorit funciei homeostatice a rinichiului. n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante. Aceste perfuzii refac echilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale organismului. Astfel, n alcaloz: forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+ (sub form de KCl); n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu KCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, i n plus soluii perfuzabile de clorhidrat de arginin 1 - 8% uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se administreaz soluia perfuzabil de clorhidrat de lizinin. Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; deoarece prin metabolizarea NH4- rmne Cl-. Prezinta i dezavantajul efectului hemolitic, apar fenomene cerebrale, fiind contraindicat n insuficiena hepatic. La acidoza metabolic , instalata prin pierderea secre iei alcaline intestinale, fistule biliare, diabet, oc, arsuri, intoxica ii cu somnifere, se administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3 1,3%; soluii perfuzabile de lactat de

159

sodiu sau de acetat de sodiu, solu ii de THAM(trometamol) - n cazul cnd este contraindicat aportul de Na+. 3. Perfuzii cu substane energetice Reprezint un grup de preparate folosite pentru tratament temporar, pn la restabilirea pacientului, care este apoi alimentat pe cale normal . Se administreaza timp de cteva zile, mai rar tratamentul se prelungeste pana la cteva sptmni. Normal, necesarul energetic mediu al unui adult cu greutatea de 70 Kg este de 2500 calorii la o munc obinuit. Aceste necesar variaz n funcie de sex, vrst, greutate corporal, efortul depus i starea fiziologic a pacientului. n stri patologice, necesarul energetic cre te. Astfel dupa o interven ie chirurgical, arsuri grave, necesarul energetic se ridica la mai mult de 4000 calorii pe zi; creterea temperaturii corpului cu un grad, mrete acest necesar cu 12%. Ca substane energetice se folosesc dintre monozaharide: glucoza, fructoza, hexoli rezultai prin reducerea glucozei(sorbitol i manitol); alcool etilic i uleiuri vegetale sub form de emulsii U/A. Toate substanele energetice se oxideaz elibernd energie. Dup natura acestor substane, aportul energetic pe care aceste substane il aduc organismului difera, astfel: - glucide = 4,1 calorii; - alcool etilic = 7,1 calorii; lipidele = 9,3 calorii. De retinut ca nu toate se consum integral, difereniindu-se i prin viteza de transformare n organism. 1. Glucoza se foloseste sub forma de solu ie perfuzabil 5% i 10% considerate izoosmotice, comportndu-se ca soluii izoosmotice. Solutiile perfuzabile cu glucoza dau probleme legate de stabilitate i contaminare cu substane pirogene dar i n cazurile cnd glucoza nu este asimilat de organsm sau este chiar contraindicat. 2. Fructoza se condiioneaza n soluii perfuzabile 5,4%; 10% i 40%. Aceste soluii se caracterizeaza printr - un pH acid (pH=4), se transform mai rapid ca i glucoza, n ficat fiind metabolizata independent de insulin . La diabetici se administreaz cu pruden pentru c o parte se poate transforma n glucoz . Fructoza se asociaz cu insulina (n forme grave). Are aciune hepatoprotectoare, este bine suportat de pacientii invarsta, neproducnd tromboze, chiar la folosire ndelungat. Se asociaz cu alcool etilic, furniznd prompt, o cantitate mai mare de energie. Combustia alcoolului este condiionat de prezena acidului piruvic 4-5%, plus fructoza. 3. Alcoolul n perfuzii se administreaz lent, pentru a se metaboliza evitndu-se riscul apariiei n snge a unei concentraii de peste 0,8%.

160

4. Sosorbitol se foloseste n perfuzie n concentratie 5% dand o solu ie izoosmotic, iar soluiile l0% i 40% sunt hipertonice. Nu se metabolizeaz total n organism, se pierde n proportie de 10 - 15%. Soluia perfuzabila de sorbitol 40% este folosit n osmoterapie pentru eliminarea excesului de Na+ i Cl-. Nu este afectata concentraia ionilor de K+ Se administreaz n edeme pulmonare, edem encefalic i glaucom. Este bine suportat i de pacientii diabetici. Se se transform la nivelul ficatului n fructoz. Este folosit pentru efectul rapid care se instaleaza imediat dupa administrare; are efect detoxifiant, independent de insulin. Se menine mai mult timp n circulaia sanguin, trecnd mai lent prin membranele biologice comparativ cu glucoza. 5. Manitolul se foloseste n soluii 5%, 10% i 20%. Soluia 5% este cunoscuta i sub denumirea de soluia Fleig i este izoosmotic. Este o substan calorigen, dar este folosit i pentru diurez osmotic (10% i 20%), recomandat n edeme (retenii hidrosaline) i insuficien renal acut. 6. Perfuziile cu lipide sunt folosite ca surs major de energie dand o cantitate dubl de energie. Se folosesc i pentru compensarea carenei n lipide a organismului. Se condiioneaza sub forma de emulsii U/A; pentru emulsionare se folosesc emulgatori naturali, purifica i = lecitine purificate i parial hidrogenate, obinute din soia sau glbenu de ou iar ca i ageni de umectare (pluronic E 68 sau polisorbai). Faza interna(lipofila) este cuprinsa n ulei din semine de bumbac, soia, susan. Faza extern va fi intotdeauna apa, care trebuie s fie izotonic folosind glucoz, sorbitol, xilitol sau glicerin. Izotonizarea previne hemoliza produs de substanele tensioactive (folositi ca stabilizani ai emulsiei). Diametrul picturilor va fi cuprins intre 0,5 - 1 m, fiind i dimensiunea sistemelor de transport ale grsimilor din snge. Pericolul coalescenei picturilor i formarea de picturi mai mari induc posibilitatea instalarii trombozei. Vscozitatea trebuie s aib valori care s le asigure stabilitatea la temperaturi cuprinse ntre 4 - 250C. Astfel, prin adugarea unui volum egal de alcool sau de soluie de NaCl nu trebuie s se modifice stabilitatea acestor emulsii. Sunt intrebuintate n arsuri extinse i leziuni grave, subnutriie grav, fiind tolerate de nou - nscui i sugari. Dar sunt contraindicate n maladii cronice ale ficatului, splinei, atereseleroz avansat, stare de oc, sindrom nevrotic. Se administreaz lent, 10 picturi/minut sau 500 ml emulsie perfuzabil administrat n 6 ore. Pentru a accelera transportul gr similor din snge se poate asocia cu heparina. Reaciile secundare i cele nedorite pot sa se instaleze imediat sau n timp.

161

Prepararea emulsiilor perfuzabile ridic probleme de sterilitate, realizndu-se pe cale aseptic; uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute. 4. Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant Dac lipidele i hidraii de carbon sunt folosite pentru metabolismul energetic al organismului, proteinele sunt utilizate de organism n metabolismul reconstituant metabolismul de refacere, un proces continuu prin care celulele i esuturile se rennoiesc permanent, pe calea alimenta iei, din proteine n stri normale. Cnd acest proces nu este posibil, se utilizeaz pe cale parenteral, soluii de aminoacizi sau hidrolizate proteice, n proporii corespunztoare necesitilor fiziologice. a. Terapia parenteral cu aminoacizi are la baz folosirea aminoacizilor, reprezentnd compuii finali ai digestiei proteinelor care dup rezorbie particip la refacerea celulelor organismului (refacerea proteinelor). Dintre aminoacizi(n numr de 22), 8 sunt aminoacizi eseniali, care nu pot fi sintetizai de organism i sunt primii prin alimentaie: leucina, izoleucina, valina, lizina, fenilalamima, metionina, treonina, triptofanul. Doi aminoacizi semieseniali(arginina i histidina) pot fi sintetizai de organism. Perfuzii cu aminoacizi, pe baza hidrolizatelor de proteine plasmatice bovine sau hidrolizai de casein - obinute prin hidroliz enzimatic. Aceste hidrolizate conin toi aminoacizii din proteine i o cantitate redusa de peptide. b. Hidrolizatele acide provin prin hidroliza acid a fibrinei purificate sau hidroliza acid a caseinei. Aceast hidroliz acid dei conduce la distrugerea unor aminoacizi(lizina i triptofanul) prezint avantajul c au un coninut mai mic de peptide dect cele obinute pe cale enzimatic. c. Perfuzii cu aminoacizi puri, obtinuti prin sinteza, se folosesc n diverse proporii, i nu mai conin peptide. Avantajul acestora const n faptul c nu dau efecte secundare i accidente antigenice, datorate resturilor peptidice. Cu ajutorul lor se realizeaz perfuzii mai concentrate, cu posibilitatea de modificare a compoziiei. Aminoacizii se utilizeaza asociai n perfuzii cu vitamine, substane energetice sorbitol i sruri minerale, pentru meninerea echilibrului electrolitic. De asemenea sunt utilizai n tulburri grave cu caracter hipoproteinic, dup operaii mari, arsuri ntinse, stri grave de denutriie. Sunt contraindicai n afeciuni grave hepatice sau renale. Sunt preparate n condiii aseptice, fiind medii prielnice pentru microorganisme. 5. Perfuzii cu nlocuitori de plasm Sunt dispersii coloidale compensatoare de volum plasmatic. Cel mai bun substituent al sngelui este nsu i sngele uman, dar furnizarea lui este dificil(trebuie s inem seama de grupa sanguin corespunztoare); se poate infecta organismul cu maladii de la donator, iar costul este prea mare.

162

Aceste preparate coloidale sunt menite s menin lichidul administrat i.v. ct mai mult timp n circuitul vascular. Dar nu pot ndeplini funciile biologice ale sngelui, nu sunt substitueni ai sngelui, ci nlocuiesc numai volumul de lichid pierdut. Sunt dispersii coloidale cu proprieti fizico-chimice asemanatoare plasmei, cu aceeai aciune coloid osmotic, mpiedic ieirea apei din vasele sanguine sau pierderea prin rinichi. Plasmaespander - denumite astfel, pentru c dup administrarea i.v. a acestor preparate, creterea volumului de lichid intravazal este mai mare dect cantitatea perfuzat, fcndu-se apel la plasma rmas n capilare. Numai dextranii(40 i 70) corespund acestei defini ii, dar s-a extins i la celelalte preparate. Dispersiile coloidale trebuie s indeplineasca o serie de condiii de calitate: sa prezinte aceeai presiune osmotic cu plasma; o vscozitate asemntoare cu a sngelui, s se menin n circulaie 12 - 24h; s nu se elimine sau s nu se metabolizeze prea repede; s nu se depun n esuturi i s nu aib aciune duntoare asupra lor; s nu fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene; s nu determine coagularea sngelui; s fie sterilizabile i conservabile; s rmn lichide n domeniu mare de temperatur, s nu nghee la 0oC. Se folosesc: soluii de dextrani, soluii de proteine plasmatice pasteurizate, fie ser nativ, o soluie de albumin; dispersii coloidale de gelatin modificat, dispersii de gum arabic, de alginat de sodiu,e de P.V.P. Sunt folosite mai rar solu ii de cristaloizi, niste soluii cu electrolii. Dextranul 40 are aciune antitrombotic i previne agregarea hematiilor. Preparatele cu dextrani sunt folosite pentru prevenirea i tratamentul ocului hipovolemic, cnd sunt edeme, pentru restabilirea circulaiei nainte i dup operaii. Se pot asocia cu soluii de electrolii sau glucoz. Se pot steriliza la 1200C - 20 de minute, sunt stabile pn la 10 ani, substana uscat avnd stabilitate nelimitat. Viteza de perfuzare a acestor perfuzii este de 50 - 80 pic turi/minut, la prima interventie se perfuzeaz mai rapid 500 ml n 15 minute. 6. Soluii perfuzabile medicamentoase Se folosesc atunci cnd substanele active au vitez mare de eliminare, i este necesar s se asigure o concentraie terapeutic constant, pe un timp ndelungat, dar att ct este necesar pentru efectul farmacodinamic. In utlizarea soluiilor perfuzabile medicamentoase se tine cont i de faptul ca administrarea parenteral este mai bine tolerat dect calea oral. Se pot administra ca atare sau asociate cu perfuzii de electrolii sau substane energetice, prin aducere n setul de perfuzare, utiliznd man onul pentru perfuzare exterioar.

163

Sub forma de soluii perfuzabile se administreaza tuberculostaticele, unele antibiotice, antitricomonozice i antilambliazici(exemplu: perfuzia cu Metronidazol i Tinidazol). Se foloseste i perfuzia de uree pentru activitatea sa diuretica, n concentraie hiperosmotic 30%, asociat cu glucoz, fructoz sau clorur de sodiu, ca decompresiv intracranian n edeme cerebrale. 7. Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ Soluiile pentru dializ peritoneal sunt soluii de electrolii, izotonice i izohidrice cu plasma sanguin, sterile i apirogene, utilizate pentru dezintoxicarea organismului, de obicei n cazurile n care unitatile de spital nu detin rinichi artificial. Se administreaza prin peritoneu(semipermeabil) care este bine irigat, cu o suprafa de 2 m2. Admistreaza prin osmoz, avnd loc un schimb de substane, de la concentraie mai mare la concentraie mai mic, pn la echilibrarea concentraiei n cele dou compartimente. Se introduce soluia n cavitatea abdominal folosind dou catetere, unul pentru intrare, altul pentru evacuarea soluiei; sau introducerea intermitent a soluiei prin acelai cateter, prin care se elimin. Prin peritoneu, difuzeaz ap, electrolii, urce, substane rezultate din metabolism, substane toxice ce trebuiesc eliminate. Se introduc 2 l solu ie la 370C i se las 1/2 or, apoi este ndeprtat. Operaia se repet la 6 sau 12 ore cu o soluie proaspt cand decongestionam organismul de substane toxice. Se elimin i excesul de ap, folosind o soluie hiperosmotic(cu dubl osmolaritate fa de cea obinuit). Aceste soluii conin electrolii, glucoz, sorbitol, lactat de sodiu(in cazul instalarii acidozei, antibiotice(tetraciclin pentru combaterea infeciilor pentru ca nu traverseaz membrana peritoneal). Se prepar soluii concentrate care se dilueaz inainte de ntrebuinare. n caz de hiperkalemie se scade continutul de K+. Concentraia se exprima pentru electrolii n g/l; g sau mg din ioni/l, mEq/1. Soluiile pentru hemodializ au aceeai compoziie numite i soluii pentru rinichi artificiali. Sunt folosite n insuficiena renal grav, intoxicaii cu somnifere, sau pentru epurarea sngele de elemente toxice. Pentru administrare este necesar un aparat ce prezinta o membran

semipermeabil; astfel, de o parte aducem solu ia de electrolii, cu coninut asemntor plasmei (300-400 mosmoli/l), n cealalt parte este adus extracorporal sngele bolnavului; prin membran se produc schimburile de substane. Sunt necesare volume mari, intre 150 - 300 1itri 1ichid pentru o hemodializ de 6ore. Se prepara soluii concentrate care se dilueaz la folosire. Hemodializa se realizeaza extracorporal.