Sunteți pe pagina 1din 12

Curs nr.

12

SUPOZITOARE

Potrivit F.R. X, supozitoarele sunt definite ca preparate farmaceutice solide, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate administrrii pe cale rectal, vaginal sau uretral. Sunt incluse n aceeai monografie. Tendina de a le trata mpreun a aprut n literatur datorit modului de preparare asemntor i faptului c la obinerea lor sunt folosii aceeai excipieni, cu diferenieri nete din punctul de vedere al utilizrii i modului de aciune (sistemic - local) atrgnd modificri n formulare, mod de dozare i forma acestor preparate.

Supozitoare rectale form conic cilindric de torpil

Supozitoare vaginale ovul globul

Supozitoare uretrale

Dup unii autori sunt considerate supozitoare toate preparatele de form, consisten i dimensiuni potrivite, destinate a fi introduse n cavitile organismului, excluznd pe cea bucal, pentru a exercita o aciune terapeutic (n aceast categorie intr i preparatele pentru nas, urechi i comprimatele administrate intravaginal i care mpreun cu ovulele se numesc pesarii). Denumirea folosit, mai ales pentru supozitoarele rectale, provine de la cuvntul supponere a pune n loc, a nlocui amintind de utilizarea supozitoarele n locul clismelor pentru aciunea purgativ. Supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice solide, cilindrice, conice sau form de torpil cu lungime, diametru i greutate variabil: 1-2 g pentru copii, 2-3 g pentru aduli, limita maxim fiind de 4 g.

ISTORIC Sunt forme farmaceutice vechi, folosite din antichitate, n prescripiile medicilor greci i evrei (Hipocrate). Iniial au fost formate dintr-un corp inert confecionat din metale, corn, rdcin sau tulpina, acoperit cu substan activ folosite pentru aciunea purgativ. ncepnd din secolul XIX apar sub forma actual, fiind nscrise in farmacopee ca amestecuri de substane active i excipient. n F.R. ed. I apar supozitoare din unt de cacao numite cepoare, folosite n constipaie, acionnd mecanic ca lubrifiant; n F.R. IV apare monografie de generaliti privind supozitoarele i globulele; n ediia V sunt introduse bujiurile; n ediia VI apar separat; ediia VII elimin monografia de bujiuri; ncepnd cu ediia VIII toate trei formele sunt incluse ntr-o singur monografie.

Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local, n prezent sunt folosite i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea oral sau parenteral. Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale.

Conin substane: astringente,

antiseptice locale, vaso-constrictoare, antiinflamatoare, precum i ageni de calmare i protecie; n aceast categorie sunt incluse i cele cu aciune laxativ. Avantaje - administrarea rectal pentru o aciune sistemic este indicat cnd pacientul nu poate lua medicamente pe cale oral: datorit strii de vom sau a unor tulburri gastro-intestinale, dup intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv, pacientul nu poate nghii (este n com), substanele active au aciune iritant asupra mucoasei gastrice, substanele active administrate oral sunt inactivate fie de sucurile gastrointestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea prin ficat (efectul primului pasaj hepatic), cnd pacienii au tulburri de deglutiie (de nghiire): copii i btrnii, bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor medicamente, pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la sinucideri barbiturice. Dezavantaje tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de tradiia, astfel adsorbia este uneori lent i incomplet, dnd variaii n efectul terapeutic, pacientul trebuie s stea culcat la administrare, la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale rectului, din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale industrial, conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur.

America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa admite administrarea rectal,

Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate prezenta avantaje pentru pacient. Biodisponibilitatea substanelor active administrate pe aceast cale depinde de factorii fiziologici care influeneaz absorbia din rect, precum i de factorii tehnologici legai de formulare i preparare: substane active, excipieni, adjuvani.

Pentru a nelege cum are loc absorbia medicamentelor, deci biodisponibilitatea este necesar s cunoatem cteva date despre anatomia i fiziologia rectului. Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus i ajung n partea cea mai de jos a intestinului gros, n rect. Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminal a colonului formnd ultimii 10-15 cm din tubul intestinal. Rectul este format din: canal rectal i ampula rectal. Ampula formeaz 80% din rect, 20% rectul fiind desprit de mediul extern prin muchiul circular, fr viloziti, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu unistratificat, alctuit din celule cilindrice i celule n form de cup, care secret mucus. Volumul total de mucus este estimat la aproximativ 3 ml i este rspndit pe toat suprafaa peretelui rectal 300 cm2 deci stratul de mucus pe suprafaa mucoasei rectale are o grosime de 100 m. Mucusul rectal are capacitate de tamponare mic i un pH de aproximativ 7,5. n condiii normale rectul este gol i umplerea lui provoac efectul de defecaie aflat normal sub control.

Absorbia substanelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului general este influenat de irigarea acestui organ, n special de drenarea venoas. La nivelul rectului ajung trei vene separate: vena hemoroidal inferioar, vena hemoroidal median, vena hemoroidal superioar. Venele hemoroidale inferioar i median se scurg n venele iliace, apoi n vena cav inferioar, trecnd apoi n circuitul sistemic. Vena hemoroidal superioar se vars n vena port i ajunge n ficat. La nivelul ficatului medicamentele sunt parial metabolizate inactivate, deci biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mic. Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor n partea cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6 cm, dar acest lucru nu poate fi garantat, deoarece medicamentul nu rmne n zona sfincterului anal, fiind propulsat n intestin, pe baza activitii sfincterului. Cam 80% din substanele active trec n circuitul sistemic i 20% ajung la nivelul ficatului. Comparativ cu rezorbia pe cale oral, biodisponibilitatea este mai mare pe care rectal, deoarece substanele active administrate oral trec prin ficat. Dup administrare pe cale rectal, dependent de caracteristicile excipientului, supozitoarele: fie se dizolv n fluidul rectal, dac excipientul este hidrosolubil, fie se vor topi pe mucoasa rectal la 370C dac excipientul este liposolubil. Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificil, necesitnd un exces de ap. Datorit efectului osmotic al excipientului, apa este atras din vasele sanguine sau lichidul interstiial dnd o senzaie de jen, fiind preferai de excipienii care elibereaz substanele active dup topire excipieni grai. Indiferent de tipul de excipient substana activ dizolvat n supozitor, dup topire sau dizolvare, va difuza spre mucoasa rectal prin stratul mucos, urmnd s fie absorbit. Substana activ suspendat, va trebui, dup topire sau dizolvare s fie eliberat, fie datorit gravitaiei, fie motilitii intestinale, urmnd faza de dizolvare n fluidul rectal, moleculele vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectal i va fi apoi absorbit n circuitul sanguin. Absorbia este un proces de difuziune pasiv ca la toate nivelele tubului digestiv.

Factorii fiziologici care influeneaz absorbia rectal:

1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului, 2. proprietile mucusului rectal, 3. coninutul rectal, 4. motilitatea peretelui intestinal. n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid, fie prin atracie osmotic excipientului, fie n stare de diaree. 1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului 3 ml mucus ridic probleme pentru substanele care au o foarte mic solubilitate ex.: fenitoina, 2. proprietile mucusului rectal compoziia, vscozitatea, tensiunea superficial sunt necunoscute, fiind estimate din datele obinute asupra fluidului de la alte nivele ale tubului digestiv pot avea o influen asupra absorbiei. 3. coninutul rectal - rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate sau transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal. Rectul poate exercita o presiune asupra supozitorului cu 2 feluri de consecine prin 2 mecanisme diferite: - organele abdominale preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie vertical, rspndirea mase dizolvate sau topite a supozitorului i absorbia. - motilitatea muchiului rectal prin unde de contracie din peretele colonului n direcie caudal spre exterior, care mpreun cu rezidiile alimentare din colon, duce la expulzare. Biodisponibilitatea depinde i de particularitile individuale de gradul de anastomozare a venelor hemoroidale. Circulaia limfatic de la acest nivel este mai lent i mai mic, i joac rol n abrobia pe cale limfatic. Starea membranei rectale, intact acioneaz ca o pelicul, fiind o barier la trecerea liber a substanelor. Factorii tehnologici care influeneaz absorbia. Un rol important n cedarea substanelor active l are solubilitatea substanelor active n excipieni. Dac substana are afinitate pentru excipient deci se va afla n proporie mare, sau total dizolvat n excipient, cedarea n fluidul rectal va fi lent. O oarecare solubilitate este necesar pentru penetrarea prin membrana rectal. Pentru a grbi viteza de eliberare (cedare) care este pasul hotrtor n absorbia substanelor solubile n excipient, se recomand ca pentru substanele hidrosolubile s se aleag un excipient liposolubil, iar pentru cele solubile n grsimi un excipient hidrosolubil. Dac substanele active au solubilitate mic n ap sau grsimi se recomand utilizarea substanelor active aduse la grad de diviziune ct mai mic micronizarea lor, grbind astfel stimulnd a

viteza de dizolvare, n cantitatea mic de fluid rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este pasul hotrtor n viteza de absorbie. Dac substana activ este solubil n ap o ncorporm n excipient gras i invers - pasul hotrtor n viteza de cedare din excipient. Cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele active sunt ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U. Transferul moleculelor de substan activ va fi lent, acestea trebuind s strbat nveliul lipidic Pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap sub form de suspensie n excipient gras. Dimensiunea particulelor de substan solid dispersat are importan din punct de vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct de vedere al biodisponibilitii dar i tehnologic. Pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid particulele trebuie s fie sub 150 m. Cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 m, care nu dau iritaii i au viteza de dizolvare mai mare se recomand deci micronizarea. Trebuie evitat tendina de aglomerare a particulelor datorit creterii forei de atracie Van der Waals, produs n timpul mrunirii. Nu necesit mrunire substanele solubile n ap. Particulele cu dimensiuni mai mari au dat nivele sanguine mai nalte dect cele cu dimensiuni mai mici (s fie ntre 50-100 m). Particulele mai mici de 5 m nu asigur transportul prin vehicul topic, iar cele mai mari de 100 m risc s sedimenteze. Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de etalare a excipientului topit pe o suprafa mai mare. Cnd densitatea depete o anumit valoare pentru pulberi grele, dense la cele organice sub 150 m, densitatea influeneaz puin capacitatea de cedare. Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de absorbie, depinznd de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o dat i jumtate fa de cea oral. Cu ct concentraia este mai mare cu att rezorbia este mai crescut. Cantitatea prea mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de aglomerare, depinznd de dimensiunea particulelor i adjuvanii folosii. De asemenea concentraia crescut poate mri vscozitatea masei de supozitor care poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea excipientului pe mucoasa rectal. Agenii de ngroare mresc vscozitatea: dioxidul de siliciu coloidal, monostearatul de aluminiu n concentraie 1-2% n masa de excipient creeaz un sistem asemntor unui gel i micoreaz viteza de cedare a substanelor active.

Alte substane adugate micoreaz vscozitatea ex.: lecitina favorizeaz etalarea, ca urmare a micorrii vscozitii. Substanele tensioactive utilizate ca ageni de umectare pot influena cedarea. Astfel, favoriznd capacitatea de ntindere a masei topite pe mucoasa rectal, favorizeaz rezorbia legat i de motilitatea intestinal. Dac substanele tensioactive favorizeaz formarea emulsiilor A/U ele micoreaz biodisponibilitatea pentru c micoreaz viteza de cedare din excipient.

FORMULAREA SUPOZITOARELOR

Supozitoarele sunt alctuite dintr-un vehicul sau excipient n care este ncorporat substana activ (una sau mai multe) alturi de care se afl uneori substane auxiliare. Coninutul n substane active variaz n limite largi 0,1-40%. Cea mai mare parte este constituit din excipient care d forma supozitorului i asigur eliberarea substanelor active. Excipienii se mpart n 2 mari clase: 1. grai de obicei gliceride ale acizilor grai superiori; 2. hidrosolubili geluri de macromolecule, - geluri de P.E.G., mai exist i o a treia grup important: 3. excipieni autoemulsionabili sau hidrodispersabili.

Caracteristicile excipienilor: - s se dizolve sau s se topeasc dup inserie n cavitatea respectiv pentru eliberarea rapid i integral a substanelor active ncorporate;

- excipienii grai s aib p.t. sub 36-370C noaptea temperatura corpului este de 360C; - n timpul solidificrii s aib o contracie de volum corespunztoare, care s permit scoaterea din forme, neimpunndu-se lubrifierea acestora; n caz contrar formele vor trebui gresate cu un lichid nemiscibil cu excipientul; - vscozitatea masei topite trebuie s fie corespunztoare pentru a se asigura n timpul preparrii o curgere uniform n tipare, omogenitatea masei i etalarea pe mucoasa rectal; - s fie stabili din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, att n timpul pstrrii ca materii prime, precum i dup preparare; - s nu prezinte incompatibiliti cu substanele active sau alte substane asociate; - inocuitatea i buna toleran pe mucoasa rectal; - s se preteze la ct mai multe metode de preparare: modelare manual, presare, topire i turnare n forme; - s confere preparatelor o rezisten mecanic satisfctoare.

EXCIPIENII GRAI Sunt, de regul, trigliceride naturale sau derivai ai acizilor modificai prin sintez parial sau produse de sintez. Untul de cacao (oleum cacao, butirum cacao) este cel mai cunoscut. Se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate de Theobroma cacao. Mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare. Abia dup al II-lea rzboi mondial au aprut produse de semisintez sau sintez ca urmare a aprovizionrii deficitare cu unt de cacao. Din punct de vedere chimic untul de cacao, conine trigliceride ale acidului palmitic, stearic i oleic palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%. Se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu sprtur ceroas, albglbui, cu miros plcut i gust dulceag. Trebuie s corespund prevederilor din F.R. X: p.t., indice de refracie, indice de aciditate, indice de iod, indice de saponificare. Avantaje:

- duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite manipularea uoar, - zona de ramolisment destul de scurt, care permite prelucrarea uoar, - p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea n rect i eliberarea substanelor active (sub 350C), - inert din punct de vedere fiziologic, - ncorporeaz multe substane active cu care este compatibil, - se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea la topire i turnare. Dezavantaje: gliceridele pot exista n cele trei forme cristaline:

, ' , . Forma este forma

stabil care se topete la 32-350C. Formele ' i se obin atunci cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare fenomenul de supratopire. Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie s depim temperatura de 370C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de solidificare mai sczute. Aceste forme dup un repaus de 2-3 zile trec n forma ; are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipesc de matri, fiind necesar datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi, conservarea este dificil, la aer i la gresarea formelor; n bloc; emulsionare; se poate micora punctul de solidificare , prin asociere cu diverse substane solubile: cloral hidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.; pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de semisintez sau sintez utiliznd uleiuri sau grsimi comestibile, n special uleiuri vegetale. Uleiurile hidrogenate se obin din uleiuri naturale, dirijnd gradul de hidrogenare pentru a rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C. Prezint n mare avantajele untului de caca, avnd o sensibilitate mai mic la oxidare, fiind eliminate dublele legturi ale acidului oleic. Nu au capacitate de emulsionare. Provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul din smburi de palmier, Lipex cremao obinute prin fracionare selectiv cu solveni corespunztori i hidrogenare. nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare, necesitnd ageni de lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid cnd este mrunit, de aceea se pstreaz

10

Gliceridele de semisintez reprezint un alt grup de excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor. Sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai, cu 12-18 atomi de carbon (chiar 10-18 atomi de carbon), alturi de proporii variabile de mono i digliceride ale acizilor grai, cunoscute sub denumirea de Adeps solidus. Se obin prin dou procedee: a. gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator alcalin metilat de sodiu, plus 23% glicerin. O parte din gliceride sunt alcoolizate de ctre glicerin, dnd mono i digliceride:
CH2 CH CH2 O O O COR CH2 OH OH OH CH2 CH CH2 OH OH O + COR CH2 CH CH2 OH O O COR COR

COR + CH COR CH2

b. are loc hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului tehnologic, realizm amestecuri de mono-, di- i trigliceride ale acizilor grai saturai. Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse (denumiri comerciale): masa Estarinum Estaram, baze de supozitoare Witepsol, Suppocire, Suppoweis, Lassupol. Fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite proprieti care le fac recomandbile pentru realizarea anumitor formulri de supozitoare. Avantaje: au procent foarte mic de acizi grai nesaturai, sunt greu oxidabili, au mai puini acizi grai cu greutate molecular mic, sunt lipsii de aldehide, cetone i peroxizi, sunt conservabile pe o perioad de mai muli ani, chiar la temperatur ridicat, cele care au p.t. sczute se folosesc pentru supozitoare cu aciune local, iar cele cu p.t.

ridicate se utilizeaz pentru ncorporarea substanelor care micoreaz p.t. al excipientului sau supozitoarele produse pentru rile calde. Se fac asocieri de gliceride cu indice de hidroxil: apoase. mic pentru substanele sensibile la hidroliz, ex. aspirin. Anumite sorturi se folosesc pentru ncorporarea unor cantiti mari de pulberi. Amestecurile de mono-, di- i trigliceride plus o fraciune de suport microcristalin sau amestecuri cu proprieti tixotrope, folosite pentru rile calde. mare monogliceride i digliceride cu capacitate are de emulsionare a soluiilor

11

Se pot asocia n diverse proporii i se pot ncorpora n ele diverse substane liposolubile, emulsionate, stabile n absena gruprii hidroxil.

12