Sunteți pe pagina 1din 7

SUSPENSII USCATE RECONSTITUIBILE

Suspensiile uscate se numesc i reconstituibile, pentru a caracteriza preparatul medicamentos ca form farmaceutic solid care, la administrare, se transform n form fluid, reconstituind suspensia. Instabilitatea fizic a suspensiilor n mediu apos a determinat formularea de pulberi precondiionate pentru prepararea ex-tempore a suspensiei destinate administrrii interne. Prepararea suspensiei n forma final, n vederea administrrii de ctre pacient, se realizeaz prin dispersarea amestecului de pulberi format din substana medicamentoas insolubil i alte substane auxiliare sau a unui granulat care conine acelai amestec, n ap sau ntr-un vehicul apos aromatizat. Suspensia astfel reconstituit se utilizeaz ntr-o perioad scurt de timp (24 ore - 3 zile; max. 8 zile), fiind pstrat la temperaturi sczute. Substanele medicamentoase solubile n ap, dar care prezint o foarte slab stabilitate chimic n stare de dispersie moleculare, ionic (soluie) sunt formulate ca pulberi care la administrare sunt dizolvate ntr-un volum de ap (pulbere instant).

Caracteristicile suspensiilor uscate


Formularea suspensiilor reconstituibile este motivat de instabilitatea fizic a substanelor medicamentoase solide, insolubile ntr-un mediu apos. Spre deosebire de suspensiile convenionale, care au o stabilitate asigurat pe termen lung, la suspensiile uscate se urmrete stabilitatea n faza apoas pe o perioad scurt. Aceasta face posibil administrarea n form fluid unor substane medicamentoase, cu stabilitate limitat (n faza apoas), cum ar fi unele peniciline pentru administrare oral. Suspensiile reconstituibile sunt preferate n medicaia pediatric unde este contraindicat administrarea de comprimate i capsule i sunt favorizate tratamentele cu antibiotice, sulfamide, suspensii care, prin gustul dulce i aromat, cresc acceptabilitatea din partea pacientului (copil). Un alt motiv al formulrii suspensiei uscate l constituie problemele stabilitii fizice, deseori ntlnite n cadrul suspensiilor convenionale. Aceste probleme includ posibile creteri ale solubilitii medicamentului datorate schimbrilor pH-ului, transformarea formei polimorfe, creterea cristalelor, fenomene de cimentare, degradarea chimic, interaciuni ntre ingrediente, modificarea vscozitii etc. Formularea suspensiilor uscate prezint avantajul reducerii greuti produsului final, ce poate atrage i o reducere a costului privind transportul. Produsul uscat poate fi, ambalat i transportat fr a lua
1

n considerare temperaturile sezoniere, atta timp ct stabilitatea sa fizic este mai puin schimbtoare la temperaturile externe n comparaie cu suspensiile convenionale. n suspensiile reconstituibile, proprietile fizico-chimice ale substanelor active trebuie meninute n faza de obinere a pulberii, n timpul reconstituirii suspensiei i pe perioada de administrare. Dup realizarea preparatului, pulberea trebuie s fie omogen, fr aglomerri, pentru a nu rezulta erori n ceea ce privete dozajul. n faza de reconstituire a suspensiei, amestecul uscat trebuie s se disperseze rapid n ap, care va favoriza creterea vscozitii cu o distribuire omogen a particulelor, n toat masa lichidului. Suspensia obinut prin agitare de ctre pacient trebuie s prezinte o curgere corespunztoare pentru o dozare corect pe durata administrrii. Substanele auxiliare, cu rol aromatizant, edulcorant, colorant sunt incluse n suspensiile uscate, avnd o deosebit importan pentru copil.

Componentele suspensiilor uscate


Componentele folosite la prepararea suspensiilor uscate sunt n numr mai mic dect cele ale suspensiilor convenionale. Criteriile pentru selectarea ingredientelor se bazeaz pe compatibilitatea ntre substane i posibilitatea de reconstituire rapid a suspensiei. Fiecare formulare de suspensie uscat este unic, iar ingredientele trebuie determinate prin experimentri. Numrul ingredientelor trebuie meninut la un nivel minim. Substanele auxiliare trebuie s realizeze o funcie necesar pentru produsul final. O metod obinuit pentru reducerea numrului de componente este de a folosi un ingredient care s ndeplineasc mai multe funcii. Zaharoza poate deine dou sau trei funcii (diluant, edulcorant, agent de vscozitate). Cele mal multe substane medicamentoase prelucrate ca suspensii uscate fac parte din categoria antibioticelor: ampicilin trihidrat, cefalexin, etilsuccinat de eritromicin, penicilina V etc. Concentraia substanei medicamentoase este de obicei stabilit pentru o doz pediatric. n timp ce dicloxacilina sodic se dizolv n ap, se folosete n suspensii o form insolubil pentru a masca gustul i mirosul neplcut al formei solubile. Penicilina V potasic este de asemenea solubil n ap, dar se prepar i suspensii uscate cu fenoximetil penicilina, insolubil n ap. Alegerea mrimii particulelor substanelor active pentru suspensii se face urmrind cerinele de mai jos: - o mrime optim a particulelor pentru realizarea aciunii biologice; - viteza de dizolvare la suprafeele de separaie dintre faze (n soluie apoas i n alte lichide, care s imite fluidele biologice); - omogenitatea raportului fazelor solide i lichide;
2

- proprietile de reconstituire; - stabilitatea amestecului, posibilitatea de separare n faza solid. - proprietile de coeziune i de curgere. Substanele auxiliare folosite frecvent n formularea suspensiilor reconstituibile sunt: agent de vscozitate (de suspendare), de umectare, edulcorant, aromatizant, colorant, sistem tampon, conservant. n cazuri speciale, numrul de ingrediente crete cu: agent de floculare, antiaglomerant (anti-caking), diluant solid, antispumant, dezagregant i lubrifiant (n cazul granulelor sau comprimatelor). Agenii de suspendare trebuie s se disperseze cu uurin printr-o agitare n timpul refacerii suspensiei. Muli dintre acetia necesit timp pentru hidratare, temperaturi ridicate. Concentraia necesar din fiecare agent de suspendare pentru o redispersare uoar este stabilit prin experimentri individuale. Metilceluloza i silicatul de aluminiu i de magneziu au fost folosii n formula cephalexin-ulul i n formula etilsuccinatulul de eritromicin, fr a fi recomandai n mod special. Combinaia celulozei microcristaline cu carboximetilceluloza sodic este un agent de suspendare utilizat n astfel de preparate. Gumele naturale - arabic i tragacanta - au fost folosite ca ageni de vscozitate n suspensii uscate. Mucilagiile de tragacanta sunt foarte vscoase i au fost folosite pentru a suspenda particulele cu densitate mare. n acelai scop se utilizeaz alginaii i guma de xantan (produs prin fermentaie microbian). Guma xantan prezint o vscozitate independent de pH. Un dezavantaj al acestor produse naturale este variaia culorii i a vscozitii. Agenii de umectare se asociaz unei formulri pentru umectarea fazei solide insolubile i asigur reconstituirea suspensiei n ap. Substanele hidrofile sunt uor umectate de ctre un vehicul apos, fr intervenia unui umectant. Umectarea substanelor hidrofobe se poate mbunti prin adugarea substanelor cu proprieti tensioactive. Natura i cantitatea tensioactivului se aleg cu pruden, pentru a reduce efectul de spumare i gustul neplcut. Tweenul 80 este un agent de umectare frecvent utilizat n concentraii de 0,1%; fiind neionic este compatibil cu substante anionice i cationice. Laurilsulfatul de sodiu este folosit ca agent umectant anionic, dar este incompatibil cu substanele cationice. O nalt eficien a tensidelor se realizeaz prin prelucrarea pulberii n granulat prin metoda de granulare umed. Dac substana tensioactiv se adaug amestecului de pulberi, reconstituirea suspensiei se va face cu aglomerri la suprafaa superioar a lichidului. Adugarea de polimeri (PVP, derivai hidrosolubili ai celulozei sau amidonului) n formula granulatelor mbuntete umectarea i formarea suspensiei, cu o distribuie uniform a particulelor insolubile. Edulcoranii, aromatizanii, coloranii sunt componente care se includ n preparatele orale pentru a crete gradul de acceptabilitate de ctre pacieni.
3

Gustul dulce poate masca gustul neplcut al unor ingrediente ce constituie amestecul uscat. Zahrul, pe 1ng faptul c este ndulcitor, servete i ca pulbere diluant i adsorbant a unor uleiuri volatile. Adugarea altor ndulcitori cum ar fi manitolul, sorbitolul, dextroza este recornandat din punct de vedere tehnologic. ndulcitorii sintetici (zaharina, aspartam) sunt folosii n formulrile cu amestec pulverulent n cantitate mare sau pentru diabetici. Alegerea unul ndulcitor ntr-o formulare de suspensie se face avnd n vedere: compatibilitatea cu substanele farmaceutice, gustul pe care l imprim dup reconstituire etc. Ca aromatizani, sunt folosite att aromele naturale, ct i cele artificiale (viine, ananas, cpuni etc.). Coloranii se folosesc pentru a realiza o prezentare estetic a produsului final. Aceti ageni sunt alei n concordan cu aromatizantul folosit (roz pentru gust de cpune; galben pentru banan). Alte componente incluse n formulare pot fi: sistemele tampon, conservanii, ageni desicani. n anumite cazuri se recomand adugarea de substane care realizeaz stabilitatea suspensiei prin prezena unor sisteme tampon. Sistemele tampon sunt folosite pentru a menine pH-ul optim de stabilitate necesar tuturor componentelor. Agenii de suspendare cu structur polimeric prezint o vscozitate maxim la un pH optim care trebuie s fie i pH-ul sistemului pe toat perioada de pstrare a produsului dup reconstituire. Prezena conservanilor n formulele de pulberi i granulate multidoze este necesar pentru a evita dezvoltarea microorganismelor n mediul lichid. Alegerea conservanilor n suspensiile uscate este limitat, deoarece majoritatea acestora prezint o solubilitate sczut (acid sorbic, nipaesteni). Benzoatul de sodiu i propionatul de sodiu sunt folosite curent n suspensia uscat. Curgerea dificil a pulberii, ca i formarea unor aglomerri de particule n stare uscat, pot fi cauzate de absorbia umiditii. Agenii desicani (silicagel) ndeprteaz umiditatea, separ particulele uscate i previn unirea n aglomerate. Dificultile ntmpinate la obinerea suspensiilor din amestec de pulberi sunt determinate i de curgerea modificat, de ncrcarea electrostatic. Alegerea substanelor auxiliare corespunztoare nltur posibilele fenomene din amestecul pulverulent pentru a se transforma n suspensie de calitate i pentru a preveni sedimentarea sau cimentarea. Agenii de vscozitate separ particulele i scad posibilitatea de contopire dintre particule, prin bariera mecanic format de macromolecule i stratul de solvatare.

Prepararea suspensiilor uscate


Realizarea suspensiilor reconstituibile recurge la metode de obinere a unor forme farmaceutice ca: pulberi, granulate, asocieri pulbere cu granulat, comprimate. Pulberi suspendabile

Procedeul cel mai des utilizat n obinerea unor astfel de suspensii este prin intermediul pulberii formate din toate ingredientele ce constituie formula amestecului uscat. n prima faz de amestecare se vor asocia substanele n cantitate mic cu o parte din ingredientul predominant al pulberii finale (dispersarea umectantului, adsorbia unor cantiti de uleiuri volatile pe suprafaa unei pulberi diluante etc.). n a doua etap se continu amestecarea ingredientelor rmase. Avantajele pulberii ca form de obinere a suspensiei sunt: stabilitate chimic mare; umiditate foarte sczut, echipament i energie minime. Principalul dezavantaj al pulberilor este omogenitatea sczut la refacerea suspensiei. Granulate pentru suspensii Procedeul de a realiza suspensii prin dispersarea granulatelor ntr-un solvent este practicat n cazul cnd din amestecul de pulberi nu poate rezulta o suspensie fin dispersat, omogen i stabil. Metoda granulrii cuprinde etapa de obinere a amestecului de pulberi din substana activ insolubil i substanele auxiliare (umectani, diluani, edulcorani etc.). n faza a doua, granulatele se obin prin granulare umed, folosind ca lichid de granulare apa sau o soluie medicamentoas. Substana medicamentoas poate fi adus n amestecul de pulberi ca soluie de aglutinare sau poate fi transformat n suspensie n fluidul de granulare. Granulatele formate cu ajutorul granulatoarelor sunt uscate n etuve, camere de uscare, la temperatura de 50 600C. Granulatele astfel uscate sunt apoi selecionate ntr-un sistem de site vibratoare sau ntr-un granulator oscilant pentru a se ndeprta pulberea i granulele necorespunztoare. Granulatele se prezint sub form de fragmente sferice, cilindrice, vermiculare, uniforme, care, dispersate n volumul de solvent, formeaz suspensia. Avantajele granulatului fa de o pulbere sunt: - caracteristici de curgere mbuntite; - capacitate de separare limitat (particulele mari fa de cele mici); - redispersare omogen n solvent. Dezavantajele constau n echipamentul complex, consumul de energie i efectele lichidului de granulare i ale temperaturii asupra stabilitii preparatului. Asocierea granulate cu pulberi

n cazul unor substane termolabile se recurge la o granulare a componentelor rezistente la temperatura de 50 600C i apoi amestecarea cu ingredientele cu stabilitate mai mic. Granulatele se pot obine prin metoda clasic, n granulatoare sau prin pulverizare n pat fluidizat. Dezavantajul metodei const n lipsa uniformitii dintre substanele sub forma de pulbere i granulate, ceea ce necesit un control riguros al prezenei diferitelor fraciuni ce constituie amestecul. Comprimate pentru suspensii Prin tehnologia specific obinerii comprimatelor se realizeaz comprimate care conin substane insolubile i ageni necesari unei suspensii. La administrare, comprimatul se transform n suspensie prin agitare cu ap.

Condiionarea suspensiilor reconstituibile


Pulberile, granulatele i comprimatele sunt condiionate n plicuri termosudabile, flacoane de sticl sau material plastic. Prin dispersare (agitare) n vehiculul prevzut se obine suspensia care poate constitui o doz ce se administreaz imediat, sau mai multe doze cu limit de utilizare (24 ore - 8 zile). Solventul se poate asocia flaconului cu produsul condiionat n pulbere sau granulat sau se indic utilizarea unui volum precis de ap cu o msur ataat medicamentului.

Controlul stabilitii suspensiilor uscate


n cazul suspensiilor reconstituibile intereseaz stabilitatea chimic a componentelor (substana medicamentoas, conservani) pe o durat scurt de timp, att n faza uscat ct i n suspensia final. Se urmrete influena temperaturii asupra mrimi particulelor, degradrii substanelor, creterea solubilitii substanei active etc. Fluctuaiile de temperatur i umiditate (n timpul pstrrii produsului uscat) pot influena curgerea amestecului solid (pulbere sau granulat) sau formarea de agregate greu dispersabile. Capacitatea de curgere a preparatului se apreciaz prin unghiul de repaus. Determinarea const n turnarea pulberii pe o suprafa orizontal, formnd conuri cu unghiuri de pn la 38 0 - la o curgere foarte bun; 38-420 - curgere bun; peste 420 - curgere redus. O pulbere cu o curgere bun va avea tendina de aplatizare n loc s formeze conuri pe vertical. Suspensiile reconstituite n flacoanele originale trebuie s pstreze un coninut de substan activ de cel puin 90% dup 14 zile de depozitare la frigider. Stabilitatea fizic a suspensiei reconstituite n stare lichid ridic mai puine probleme, deoarece se presupune c este suficient un timp de 14 zile pentru verificrile respective. Raportul de sedimentare se determin n condiii de temperatur diferit: 2 30C i 37 450C.
6

Determinrile la diferite temperaturi pot releva schimbrile de vscozitate sau de solubilitate ale substanei active suspendate. Influena luminii este studiat asupra formei solide ct i asupra suspensiei finale. Procesul de reconstituire a suspensiei este diferit de la pulbere la granulate i comprimate. Pulberea trece prin faza de umectare, imersie (scufundare) i apoi dispersare a particulelor n volumul lichidului. La granulate i comprimate, aceste faze se desfoar concomitent. Dispersarea particulelor iniiale este favorizat de umectani i polimerii hidrofili prezeni n formulare.