Avastin

bevacizumabe Antineoplsico

Roche

APRESENTAES Soluo injetvel concentrada para infuso intravenosa. Caixa com 1 frasco-ampola de dose nica de 100 mg (4 mL) ou 400 mg (16 mL). VIA INFUSO INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIO Avastin injetvel 100 mg Princpio ativo: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado) ............... 100 mg (25 mg/mL). Excipientes: , -trealose diidratado, fosfato de sdio monobsico monoidratado, fosfato de sdio dibsico, polissorbato 20 e gua para injetveis. Avastin injetvel 400 mg Princpio ativo: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado) ............... 400 mg (25 mg/mL). Excipientes: , -trealose diidratado, fosfato de sdio monobsico monoidratado, fosfato de sdio dibsico), polissorbato 20 e gua para injetveis. INFORMAES AO PACIENTE Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informaes a seguir. Caso no esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu mdico. 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO INDICADO? Cncer colorretal metasttico (CCRm) Avastin, em combinao com quimioterapia base de fluoropirimidina, indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metasttico do clon ou do reto. Cncer de pulmo de no pequenas clulas localmente avanado, metasttico ou recorrente Avastin, em combinao com quimioterapia base de platina, indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas, no escamoso, irressecvel, localmente avanado, metasttico ou recorrente. Cncer de mama metasttico ou localmente recorrente (CMM) Avastin, em combinao com paclitaxel, indicado para o tratamento de pacientes com cncer de mama localmente recorrente ou metasttico que no tenham recebido quimioterapia. Cncer de clulas renais metasttico e/ ou avanado (mRCC) Avastin, em combinao com alfainterferona 2a, indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com cncer de clulas renais avanado e/ ou metasttico. Cncer epitelial de ovrio, tuba uterina e peritoneal primrio Avastin, em combinao com carboplatina e paclitaxel, indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com cncer epitelial de ovrio, tuba uterina e peritoneal primrio avanados (International Federation of Gynecology and Obstetrics FIGO III B, III C e IV).
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2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Avastin o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que age reduzindo a vascularizao de tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos vasos sanguneos, o crescimento dos tumores e de suas metstases inibido. O medicamento comea a agir logo aps sua administrao. 3. QUANDO NO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? No utilize Avastin se for alrgico a qualquer componente do produto ou a outros produtos que contenham substncias parecidas com bevacizumabe. Gravidez e amamentao Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. Se voc for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientaes do seu mdico, para evitar a gravidez durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da ltima dose de Avastin. Este medicamento contraindicado para uso por mulheres em fase de amamentao. No se sabe se bevacizumabe excretado no leite humano, mas muito provvel que isso ocorra. Por isso, se voc estiver amamentando, precisar interromper o aleitamento durante o tratamento e at, pelo menos, seis meses depois da ltima dose de Avastin. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Gerais A substituio de Avastin por qualquer outro medicamento biolgico exige o consentimento do mdico prescritor. Perfuraes gastrintestinais Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfurao gastrintestinal e da vescula biliar, quando tratados com Avastin. Fstula (comunicao anormal entre duas regies do corpo, como a fstula gastrintestinal: comunicao anormal entre o intestino e outra vscera abdominal ou a pele) Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fstula, quando tratados com Avastin. Hemorragia Pacientes tratados com Avastin apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. Avastin deve ser suspenso em pacientes que apresentarem sangramento durante o tratamento com Avastin, e, de acordo com o critrio mdico ser definida sua reintroduo. Baseando-se em diagnsticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metstases no sistema nervoso central (SNC) no tratadas foram rotineiramente excludos dos estudos clnicos com Avastin. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes no foi avaliado durante o tratamento em estudos clnicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os pacientes devem ser monitorados em relao aos sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o tratamento com Avastin deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano. No existe nenhuma informao sobre o perfil de segurana de Avastin em pacientes com tendncia congnita a hemorragias, alterao adquirida da coagulao ou recebendo dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo (formao de cogulo dentro de vaso sanguneo, que pode migrar para outras regies do corpo) antes do incio do tratamento com Avastin, porque pacientes com essas condies foram excludos dos estudos clnicos. Portanto,
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recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com Avastin nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com Avastin no pareceram apresentar incidncia aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena de varfarina e Avastin concomitantemente. Infeces oculares graves aps uso intravtreo (intraocular) no aprovado (vide item Reaes adversas) Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares graves foram relatados aps uso intravtreo no aprovado de Avastin, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condies inflamatrias oculares, algumas levando cegueira. Hemorragia pulmonar / hemoptise (expectorao com sangue) Pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas tratados com Avastin podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar / hemoptise grave e, em alguns casos, fatal. Hipertenso (presso alta) Hipertenso preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com Avastin. No existem informaes sobre o efeito de Avastin em pacientes com hipertenso no controlada no incio do tratamento com Avastin. O monitoramento da presso arterial recomendvel durante o tratamento com Avastin. Na maioria dos casos, a hipertenso foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva padro para a situao individual do paciente afetado. Avastin deve ser permanentemente interrompido, se a hipertenso no puder ser adequadamente controlada com medicamentos antihipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (alteraes neurolgicas por causa de presso alta). Sndrome da Encefalopatia Posterior Reversvel (SEPR) Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin que desenvolveram sinais e sintomas compatveis com os da Sndrome da Encefalopatia Posterior Reversvel (SEPR), um raro distrbio neurolgico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulses, dor de cabea, alterao do nvel de conscincia, distrbio visual ou cegueira por alterao do crebro, com ou sem hipertenso associada. Tromboembolismo arterial (formao de cogulo dentro de artria, que pode migrar para outras regies do corpo) Pacientes recebendo Avastin mais quimioterapia com histrico de tromboembolismo arterial ou idade acima de 65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo arterial durante o tratamento com Avastin. Tromboembolismo venoso (formao de cogulo dentro de veia, que pode migrar para outras regies do corpo) Pacientes sob tratamento com Avastin podem estar sob risco de desenvolver tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar (obstruo de vasos sanguneos do pulmo por cogulos de sangue). Insuficincia cardaca congestiva (quando o corao no consegue bombear sangue suficiente para as necessidades do organismo) Deve-se ter cautela ao tratar, com Avastin, pacientes com doena cardiovascular clinicamente significativa, tais como aqueles que apresentam obstruo ou outras alteraes de artrias do corao ou insuficincia cardaca congestiva (ICC) preexistente. A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de cncer de mama metasttico e tinha recebido tratamento prvio com antraciclinas, alm de radioterapia prvia na parede do hemitrax esquerdo ou outros fatores de risco, como doenas preexistentes do corao ou terapia concomitante cardiotxica.
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Neutropenia Foram observados mais casos de neutropenia (reduo do nmero de neutrfilos, que so glbulos brancos e responsveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactrias), com ou sem febre, e casos de infeco associados reduo de neutrfilos (incluindo alguns bitos) em pacientes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotxicos (txicos para a medula ssea) associados a Avastin que entre os tratados com quimioterapia sem adio de Avastin. Cicatrizao Avastin pode alterar o processo de cicatrizao. Voc no deve iniciar o tratamento com Avastin, caso tenha se submetido, nos ltimos 28 dias, cirurgia de grande porte ou se apresenta ferida cirrgica que no esteja completamente cicatrizada. Raramente pode ocorrer fasciite necrosante (infeco rara nas camadas profundas da pele) em pacientes tratados com Avastin. Ela geralmente secundria a complicaes no processo de cicatrizao, perfurao gastrointestinal ou formao de fstula. Proteinria (protenas na urina) Em estudos clnicos, surgiram mais casos de proteinria em pacientes que receberam Avastin em combinao com quimioterapia que nos que receberam apenas quimioterapia. Reaes de hipersensibilidade (reao intensa e inadequada do sistema imunolgico) e infuso Os pacientes podem ter risco de desenvolver reaes infuso e de hipersensibilidade. Por isso, o paciente precisa ser observado cuidadosamente durante e aps a administrao de bevacizumabe. Caso alguma reao ocorra, a infuso deve ser interrompida, e medidas clnicas apropriadas devem ser aplicadas. Insuficincia ovariana/ fertilidade Avastin pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com Avastinestratgias de preservao da fertilidade devem ser discutidas com seu mdico se voc tiver potencial de engravidar. Idosos A idade acima de 65 anos est associada a risco aumentado de problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tratamento com Avastin. Crianas A eficcia e a segurana de Avastin em pacientes peditricos no foram estabelecidas. Pacientes com funcionamento inadequado do fgado ou dos rins A eficcia e a segurana de Avastin em pacientes com funcionamento inadequado do fgado ou rins no foram estudadas. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veculos ou operar mquinas No foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veculos ou operar mquinas. No entanto, no existe nenhuma evidncia de que o tratamento com Avastin resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veculos ou operar mquinas. Principais interaes medicamentosas No houve diferenas clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes na depurao de Avastin em pacientes que receberam Avastin em combinao com alfainterferona 2a ou outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam monoterapia de Avastin.
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Resultados de estudos de interao medicamentosa demonstraram que Avastin no altera de forma significativa a farmacocintica do irinotecano, da capecitabina, da oxaliplatina, da alfainterferona 2a e da cisplatina. Uma concluso sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocintica da gencitabina no foi possvel, por causa de questes inerentes metodologia do estudo realizado. Combinao de bevacizumabe com maleato de sunitinibe Em dois estudos clnicos de carcinoma de clulas renais metasttico, foi relatada anemia hemoltica microangioptica (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas) em combinao com maleato de sunitinibe (50 mg por dia). AHMA uma doena hemoltica que pode se apresentar com fragmentao de glbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertenso (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurolgicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversveis com a descontinuao de bevacizumabe e maleato de sunitinibe. Radioterapia A segurana e a eficcia da administrao concomitante da radioterapia e Avastin no foram estabelecidas. At o momento, no h informaes de que bevacizumabe possa causar doping. Em caso de dvida, consulte o seu mdico. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Antes de aberto, Avastin deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2 a 8 C, protegido da luz at o momento da utilizao. O profissional da sade saber como armazenar o medicamento depois de aberto. NO CONGELAR. NO AGITAR. Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem. No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Avastin em seu frasco-ampola original um lquido estril incolor ou de colorao levemente castanho-clara. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc observe alguma mudana no aspecto, consulte o farmacutico para saber se poder utiliz-lo. Descarte de medicamentos no utilizados e/ ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos no devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo domstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponvel. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Este medicamento de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da sade, de maneira assptica (livre de microrganismos), misturado com soro fisiolgico para infuso intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por profissionais treinados e habilitados para administr-lo. Seu mdico conhece os detalhes da administrao e poder lhe fornecer todas as informaes necessrias. Cncer colorretal metasttico (CCRm) A dose recomendada de Avastin em terapia de primeira linha (se voc no recebeu outro tratamento antes) de 5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 14 dias, por infuso intravenosa, ou 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 21 dias, por infuso intravenosa. A dose recomendada em terapia de segunda linha (quando j foi feito outro tratamento antes) 10 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 14 dias, por infuso intravenosa, ou 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 21 dias, por infuso intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido continuamente at a progresso da doena de base. Cncer de pulmo de no pequenas clulas avanado, metasttico ou recorrente Avastin administrado em associao com quimioterapia base de platina, em at seis ciclos de tratamento, seguidos de Avastin em monoterapia at progresso da doena. A dose recomendada de Avastin, quando usado em associao com quimioterapia base de cisplatina, de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada trs semanas, por infuso intravenosa. A dose recomendada de Avastin, quando usado em associao com quimioterapia base de carboplatina, de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada trs semanas, por infuso intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido continuamente at a progresso da doena de base. Cncer de mama metasttico (CMM) A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada trs semanas por infuso intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido continuamente at a progresso da doena de base. Cncer de clulas renais metasttico e / ou avanado (mRCC) A dose recomendada de Avastin de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas por infuso intravenosa. Recomenda-se que o tratamento com Avastin seja mantido continuamente at a progresso da doena de base. Cncer epitelial de ovrio, tuba uterina e peritoneal primrio A dose recomendada de Avastin de 15 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada trs semanas, por infuso intravenosa. Avastin administrado em associao a carboplatina e paclitaxel por at seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de Avastin em monoterapia por 15 meses ou at progresso da doena, o que ocorrer primeiro. Instrues de dosagens especiais Crianas e adolescentes: vide item O que devo saber antes de usar este medicamento? Insuficincia renal ou heptica: vide item O que devo saber antes de usar este medicamento? Idosos: no h recomendaes especiais de doses para idosos. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico.
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7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER MEDICAMENTO? Seu mdico saber quando dever ser aplicada a prxima dose de Avastin.

DE

USAR

ESTE

Em caso de dvidas, procure orientao do farmacutico ou de seu mdico, ou cirurgiodentista. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? O perfil de segurana foi conduzido em pacientes com vrios tipos de cncer tratados com Avastin, predominantemente em combinao com quimioterapia. O perfil de segurana da populao clnica de mais de 3.500 pacientes apresentado neste item. Os eventos adversos mais graves foram: perfuraes gastrintestinais; hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemoptise, que mais comum em pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas; tromboembolismo arterial. As anlises dos dados de segurana clnica sugerem que a ocorrncia de hipertenso e proteinria durante o tratamento com Avastin so provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clnicos de pacientes que receberam Avastin foram hipertenso, fadiga (cansao) ou astenia (fraqueza), diarreia e dor abdominal. A seguir, apresentamos listagem das reaes adversas associadas com o uso de Avastin, em combinao com diferentes regimes de quimioterapia em mltiplas indicaes, que ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferena quando comparadas ao grupo de controle. Algumas reaes adversas so reaes geralmente encontradas com quimioterapia (por exemplo, a sndrome de eritrodisestesia palmoplantar, uma reao de pele em que surgem ppulas, descamao e edema, geralmente na palma das mos e planta dos ps, com capecitabina, e a neuropatia sensorial perifrica, um acometimento dos nervos perifricos que geralmente pode causar alteraes de sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina). Entretanto, uma exacerbao pela terapia com Avastin no pode ser excluda. Reaes adversas que ocorreram com diferena 2%, quando comparadas ao grupo de controle em pelo menos um estudo clnico Reao muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distrbios do sangue e do sistema linftico: neutropenia febril, leucopenia (diminuio na contagem de leuccitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuio de plaquetas no sangue, o que pode se refletir na coagulao). Distrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial perifrica. Distrbios vasculares: hipertenso. Distrbios respiratrios, torcicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe (hemorragia nasal) e rinite (inflamao da mucosa nasal). Distrbios gastrintestinais: diarreia, nusea (enjoo) e vmito. Distrbios gerais e condies do local de administrao: astenia e fadiga. Reao comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Infeces: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presena de infeco no controlada), abscesso (acmulo localizado de pus) e infeco. Distrbios do sangue e sistema linftico: anemia (diminuio dos glbulos vermelhos no sangue). Distrbios do metabolismo e de nutrio: desidratao. Distrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), sncope (desmaio), sonolncia e cefaleia (dor de cabea).

Distrbios cardacos: insuficincia cardaca congestiva e taquicardia supraventricular (tipo de arritmia cardaca que pode causar palpitao, queda na presso e perda de conscincia). Distrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstruo de veia profunda por cogulo de sangue) e hemorragia. Distrbios respiratrios, torcicos e do mediastino: embolia pulmonar, dispneia, hipxia (falta de oxignio) e epistaxe. Distrbios gastrintestinais: perfurao intestinal, obstruo do leo (parte do intestino delgado), dores abdominais, distrbios gastrintestinais e estomatite (inflamao da mucosa da boca). Distrbios da pele e tecido subcutneo: sndrome de eritrodisestesia palmoplantar. Distrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesquelticos: fraqueza muscular, mialgia (dor muscular) e artralgia (dor nas articulaes). Distrbios urinrios e renais: proteinria e infeco do trato urinrio. Distrbios gerais e condies do local de administrao: dor, letargia (sonolncia) e inflamao mucosa. Reaes adversas que ocorreram com diferena 10%, quando comparadas ao grupo de controle em pelo menos um estudo clnico Reao muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distrbios do metabolismo e nutrio: anorexia (falta de apetite). Distrbios do sistema nervoso: disgeusia (alterao do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na articulao de palavras). Distrbios oculares: distrbios oculares e lacrimejamento (produo de lgrimas) aumentado. Distrbios vasculares: hipertenso. Distrbios respiratrios, torcicos e do mediastino: dispneia, epistaxe e rinite. Distrbios gastrintestinais: obstipao (priso de ventre), estomatite, hemorragia retal e diarreia. Distrbios endcrinos: insuficincia ovariana. Distrbios da pele e tecido subcutneo: dermatite esfoliativa (descamao da pele), pele seca e manchas da pele. Distrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesquelticos: artralgia (dor nas articulaes). Distrbios urinrios e renais: proteinria. Distrbios gerais e condies do local de administrao: febre, astenia, dor e inflamao do revestimento interno dos sistemas digestrio, respiratrio e geniturinrio. Perfurao gastrintestinal Avastin vem sendo associado a casos graves de perfurao gastrintestinal. Perfuraes gastrintestinais tm sido relatadas em estudos clnicos com uma incidncia de menos de 1% em pacientes com cncer metasttico de mama e de pulmo de no pequenas clulas no escamoso e de at 2% em pacientes com cncer metasttico colorretal, de clulas renais, ou em pacientes com cncer de ovrio tratadas na primeira linha. Evoluo fatal foi relatada em, aproximadamente, um tero dos casos graves de perfurao gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com Avastin. A apresentao desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presena de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, at perfurao intestinal com abscesso abdominal e evoluo fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamao intraabdominal de base, tanto por doena ulcerosa gstrica como por necrose do tumor, diverticulite (divertculos inflamados) ou colite (inflamao do intestino grosso) associadas quimioterapia. A associao causal entre processo inflamatrio intra-abdominal, perfurao gastrintestinal e Avastin no foi estabelecida. Fstulas Avastin foi associado com casos graves de fstula, incluindo eventos que resultaram em bito. Em estudos clnicos com Avastin, fstulas gastrintestinais foram relatadas com incidncia de at 2% em pacientes com cncer colorretal metasttico e cncer de ovrio, mas tambm foram relatadas
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menos comumente em pacientes com outros tipos de cncer. Relatos incomuns ( 0,1% a < 1%) de outros tipos de fstula que envolvem reas do corpo que no o trato gastrintestinal (nos pulmes, no aparelho geniturinrio e nos canais biliares) foram observados em vrias indicaes. Fstulas tambm foram observadas na experincia ps-comercializao. Os eventos foram observados em diferentes perodos durante o tratamento, variando desde uma semana at mais de um ano aps o incio do tratamento com Avastin, a maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia. Hemorragia Em estudos clnicos realizados em todas as indicaes, a incidncia total de eventos hemorrgicos variou de 0,4% a 6,5% em pacientes tratados com Avastin, em comparao com 0 a 2,9% dos pacientes no grupo de controle da quimioterapia. Os eventos hemorrgicos observados nos estudos clnicos com Avastin foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele mnima, como epistaxe. Hemorragia associada ao tumor Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou macia foram observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas. Os possveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumticos / antiinflamatrios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prvia, teraputica com Avastin, antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artrias), localizao central do tumor e cavitao (formao de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As nicas variveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com Avastin e a histologia escamosa. Pacientes com cncer de pulmo de no pequenas clulas com histologia escamosa ou mista com predominncia de histologia escamosa foram excludos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido includos. Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou macia pode ocorrer repentinamente e em at dois teros dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal. Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido, com aspecto de borra de caf), foram observadas em pacientes com cncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor. A incidncia de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metstases de SNC no tratadas que receberam bevacizumabe no foi prospectivamente avaliada em estudos clnicos. Em anlise exploratria retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concludos em pacientes com tumores de vrios tipos, trs pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metstases cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com bevacizumabe, em comparao com um caso entre os 96 pacientes (1%) que no foram expostos ao bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metstases cerebrais tratadas (que incluram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC. Em todos os estudos clnicos de Avastin, foi observada hemorragia mucocutnea em at 50% dos pacientes tratados com Avastin. Foi relatada, mais comumente, epistaxe com durao menor que cinco minutos e resolvida sem interveno clnica, no necessitando de nenhuma alterao no esquema de tratamento com Avastin. Dados de segurana clnica sugerem que a incidncia de pequenas hemorragias mucocutneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente. Tambm houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutnea mnima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal. Hipertenso Foi observada incidncia aumentada de at 42,1% de hipertenso em pacientes tratados com Avastin, em comparao com at 14% no grupo de comparao. Nos estudos clnicos de todas as indicaes, a incidncia total de hipertenso em pacientes que receberam Avastin variou de 0,4 a
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17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em at 1,0% dos pacientes tratados com Avastin, em comparao com at 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada. Geralmente a hipertenso foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diurticos e bloqueadores do canal de clcio. Raramente resultou em descontinuao do tratamento com Avastin ou hospitalizao. Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertenso associada a Avastin no se correlacionou com as caractersticas basais dos pacientes, doena de base ou terapia concomitante. Sndrome da Encefalopatia Posterior Reversvel Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clnico. Os sintomas geralmente se resolvem ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurolgicas. Tromboembolismo Tromboembolismo arterial A incidncia aumentada de eventos tromboemblicos arteriais foi observada em pacientes tratados com Avastin, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isqumicos transitrios (alteraes neurolgicas transitrias e reversveis, por diminuio do fluxo sanguneo para alguma regio do crebro) e outros eventos tromboemblicos arteriais. Em estudos clnicos, a incidncia total variou em at 3,8% dos pacientes tratados com Avastin, em comparao com at 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam Avastin em combinao com quimioterapia, em comparao com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia. Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isqumicos transitrios) ocorreram em at 2,3% dos pacientes tratados com Avastin, em comparao com 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto em 1,4% dos pacientes tratados com Avastin, em comparao com 0,7% dos pacientes observados no grupo de controle. Em estudo clnico com pacientes com cncer colorretal metasttico que no eram candidatos a tratamento com irinotecano, eventos tromboemblicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com Avastin, em comparao com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de controle recebendo quimioterapia. Tromboembolismo venoso Em estudos clnicos, a incidncia total de eventos tromboemblicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com Avastin, em comparao com 3,2% a 15,6% nos grupos de controle recebendo quimioterapia. Eventos tromboemblicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. Pacientes que apresentaram evento tromboemblico venoso podem estar sob alto risco de recorrncia, se receberem Avastin associado quimioterapia, em comparao com quimioterapia isolada. Insuficincia cardaca congestiva (ICC) Em estudos clnicos com Avastin, insuficincia cardaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicaes avaliadas at o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com cncer de mama metasttico. Em cinco estudos clnicos, em pacientes com cncer de mama metasttico, insuficincia cardaca congestiva reportada em pacientes tratadas com Avastin em combinao com quimioterapia foi de at 3,5% comparada com at 0,9% nos braos de controle. A maioria das pacientes que desenvolveram insuficincia cardaca congestiva durante os estudos clnicos em cncer de mama metasttico apresentou melhora dos sintomas e / ou funo ventricular esquerda depois de tratamento clnico adequado. Na maioria dos estudos clnicos com Avastin, pacientes com ICC preexistente foram excludos; portanto, no h informaes disponveis sobre o risco de ICC nessa populao. A exposio prvia a antraciclinas e / ou irradiao da parede torcica podem ser possveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.

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O aumento da incidncia de insuficincia cardaca congestiva foi observado em estudos clnicos de pacientes com linfoma difuso de grandes clulas B (tipo comum de linfoma) que estavam recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2, esse estudo clnico comparou o esquema teraputico rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona (R-CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidncia de ICC foi, em ambos os braos do estudo, superior aquela observada na terapia com doxorrubicina, a taxa foi maior no brao R-CHOP e bevacizumabe. Cicatrizao de feridas Como Avastin pode ter impacto adverso sobre a cicatrizao de feridas, pacientes submetidos cirurgia de grande porte nos ltimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Avastin foram excludos da participao nos estudos clnicos. Segundo estudos clnicos realizados em cncer colorretal metasttico, no houve risco aumentado de hemorragia ps-operatria ou complicaes na cicatrizao de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 60 dias antes do incio da terapia com Avastin. Foi observado aumento na incidncia de hemorragia ps-operatria ou complicaes na cicatrizao de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Avastin na poca da cirurgia. A incidncia variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15). Nos estudos de cncer de mama metasttico e localmente recorrente, complicaes na cicatrizao de feridas foram observadas em at 1,1% dos pacientes que recebiam Avastin, em comparao com at 0,9% dos pacientes dos grupos de controle. Proteinria Em estudos clnicos, proteinria foi relatada na faixa de 0,7% a 38% dos pacientes que receberam Avastin. A proteinria variou em intensidade, desde clinicamente assintomtica, transitria, traos de proteinria at sndrome nefrtica. A proteinria observada nos estudos clnicos com Avastin no foi associada disfuno renal e raramente exigiu interrupo permanente do tratamento com Avastin. Os pacientes com histrico de hipertenso podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinria, quando tratados com Avastin. Existem evidncias sugerindo que proteinria pode estar relacionada dose de Avastin. Recomenda-se efetuar exame de proteinria antes do incio da terapia com Avastin. Reaes de hipersensibilidade e infuso Em alguns estudos clnicos, reaes anafilticas (reaes alrgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reaes anafilticas) foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com Avastin em combinao com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidncia dessas reaes, em alguns estudos clnicos de Avastin, comum (de at 5% em pacientes tratados com bevacizumabe). Insuficincia ovariana / Fertilidade A incidncia de novos casos de insuficincia ovariana, definida como ausncia de menstruao permanente por trs ou mais meses em pacientes no grvidas foi avaliado. Novos casos de insuficincia ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes recebendo bevacizumabe. Aps a descontinuao do tratamento com bevacizumabe, a funo ovariana foi recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa durao do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina so desconhecidos. Pacientes idosos Em estudos clnicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboemblicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isqumicos transitrios e infarto, em comparao com os pacientes com idade 65 anos, quando tratados com Avastin. Outras reaes com uma maior frequncia em pacientes acima de

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65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia, nusea, dor de cabea e fadiga em todos os graus. No se observou aumento na incidncia de outros eventos relacionados a Avastin, incluindo perfurao gastrintestinal, complicaes na cicatrizao de feridas, hipertenso, proteinria, insuficincia cardaca congestiva e hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam Avastin, em comparao com os pacientes com idade 65 anos tambm tratados com Avastin. Alteraes laboratoriais Reduo do nmero de neutrfilos, leucopenia e presena de proteinria podem estar associadas ao tratamento com Avastin. De acordo com os estudos clnicos, as seguintes alteraes laboratoriais foram observadas com uma incidncia aumentada ( 2%) nos pacientes tratados com Avastin, em comparao com aqueles nos grupos de controle: hiperglicemia (aumento da quantidade de acar no sangue), hemoglobina diminuda, hipocalemia (reduo do potssio no sangue), hiponatremia (reduo do sdio no sangue), nmero reduzido de clulas brancas do sangue, aumento do tempo de protrombina e da relao normatizada internacional (exames feitos no sangue e que indicam como est a coagulao). Experincia ps-comercializao Tabela 1: Reaes adversas observadas no acompanhamento ps-comercializao Reaes (frequncia1) Encefalopatia hipertensiva (muito rara); Sndrome da Encefalopatia Posterior Reversvel (rara). Microangiopatia trombtica (alterao dos vasos sanguneos) renal que se manifesta clinicamente por meio de sada de quantidade aumentada de protenas com a urina (frequncia desconhecida). Perfurao do septo que separa as duas narinas (frequncia desconhecida); presso elevada nas artrias pulmonares (frequncia desconhecida); rouquido (comum). lcera gastrintestinal (frequncia desconhecida);

Classe de sistema orgnico Distrbios do sistema nervoso

Distrbios vasculares

Distrbios respiratrios, torcicos e do mediastino

Distrbios gastrintestinais Distrbios hepatobiliares Classe de sistema orgnico

Distrbios do sistema imunolgico

Distrbios oculares (relatos provenientes de uso intraocular no aprovado)

Perfurao de vescula biliar (frequncia desconhecida). Reaes (frequncia*) Hipersensibilidade, reaes infuso (frequncia desconhecida), com as seguintes possveis comanifestaes: dispneia/ dificuldade respiratria, rubor/ vermelhido/ exantema, hipotenso (presso baixa) ou hipertenso, dessaturao (diminuio) de oxignio, dor no peito, calafrios e nuseas / vmitos. - Endoftalmite infecciosa4 (alguns casos levando cegueira permanente) (frequncia desconhecida); inflamaes intraoculares1,5 (alguns casos levando cegueira permanente), tais como endoftalmite estril ou infecciosa, uvete e
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Eventos sistmicos (que afetam o corpo de forma geral) (relatados com o uso intraocular no aprovado)

Distrbios musculoesquelticos

Infeces e infestaes
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vitrete; descolamento de retina (frequncia desconhecida); ruptura das camadas pigmentadas da retina (frequncia desconhecida); aumento da presso intraocular (frequncia desconhecida); hemorragia intraocular, tais como hemorragia vtrea ou retiniana (frequncia desconhecida); hemorragia conjuntival (frequncia desconhecida). Um estudo de banco de dados observacionais1 comparando o uso intraocular, no aprovado, de Avastin com o tratamento de terapias aprovadas de pacientes com degenerao macular exsudativa relacionada idade foi reportado aumento do risco de inflamao intraocular para Avastin e aumento do risco para cirurgia da catarata. Vrios mtodos no validados de administrao5, armazenamento e manuseio de Avastin levaram a eventos adversos oculares graves em pacientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condies inflamatrias oculares, algumas levando cegueira. A anlise combinada de dados observacionais1 do uso intraocular, no aprovado, de Avastin comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degenerao macular exsudativa relacionada idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrgico. Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade2. Estudo clnico controlado, randomizado, comparando o uso, no aprovado, de Avastin em pacientes com degenerao macular exsudativa3 com tratamentos aprovados, foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistmicos srios com Avastin, a maioria dos quais resultou em hospitalizao. Casos de osteonecrose de mandbula tm sido observados em pacientes tratados com Avastin, principalmente, em associao com o uso prvio ou concomitante de bisfosfonatos. Fasciite necrosante, geralmente secundria a complicaes na cicatrizao, perfurao gastrointestinal ou formao de fstula (raro).

Se especificada, a frequncia foi obtida de dados de estudos clnicos. Gower et al. Adverse Event Rates Following Intravitreal Injection of Avastin or Lucentis for Treating Age-Related Macular Degeneration ARVO 2011, Poster 6644, Data on file 2 Curtis LH, et al. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2010;128(10):1273-1279 3 CATT Research Group, Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. 10.1056/NEJMoa1102673 4 Um caso relatou extenso extraocular de infeco, resultando em meningoencefalite 5 Incluindo agrupamentos de eventos adversos oculares graves, levando cegueira aps administrao intravenosa de um produto quimioterpico antineoplsico

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Ateno: este produto um medicamento que possui nova indicao teraputica no pas e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu mdico. 9. O QUE FAZER SE ALGUM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? pouco provvel que voc receba dose excessiva de Avastin. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondero s reaes indesejveis descritas para o medicamento, que sero reconhecidos por seu mdico, que saber como trat-los. A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso corporal, a cada duas semanas, por via intravenosa) foi associada com enxaqueca intensa em vrios pacientes. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro mdico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes. MS 1.0100.0637 Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira CRF-RJ n 4288 Fabricado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Sua ou Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Sua por Genentech Inc, South San Francisco, EUA ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Sua ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Registrado, importado e distribudo no Brasil por: Produtos Roche Qumicos e Farmacuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22775-109 Rio de Janeiro RJ CNPJ: 33.009.945/0023-39 Indstria Brasileira Servio Gratuito de Informaes 0800 7720 289 www.roche.com.br USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIO MDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 08/05/2013.

CDS 26.0C_Pac

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