18. Transportul sangvin a substantelor toxice.

Majoritatea toxicelor actioneaza asupra tesuturilor organismului si doar o mica parte din ele actioneaza strict la nivelul sangvin (heparina, hidrogenul sulfurat, unele veninuri naturale) ori predominant asupra acestuia (substantele methemoglobinizante si hemolizante: CO). Transportul substantelor toxice se face fie prin dizolvarea lor fizica in plasma, fie ca sunt transportate pe un anumit transportor, de care se leaga reversibil. Dintre substantele exogene transportate pe cale sangvina sunt mai bine studiate medicamentele. Dupa cum se stie, capacitatea albuminelor de a lega substantele medicamentoase este limitata la ~200 micrograme/ml ser pentru un medicament standard cu greutatea moleculara 200. in cazul cind aceasta capacitate este depasita, respective creste concentratia formei libere sau active a medicamentului. Medicamnetele si substantele toxice liposolubile si cu caracter acid sunt mai puternic legate de proteine. Substantele liposolubile pot fi vehiculate de singe, fiind legate de lipoproteinele plasmatice sau, intr-o anumita masura , de membranele eritrocitare. Eritrocitele au un rol deosebit de important in transportul unor gaze, cum ar fi: CO2, gazul metan, peroxidul de azot. 19. Distributia tisulara a substantelor toxice. Substantele toxice se distribuie la diferite organe si sisteme pe cale sangvina. Transferal acestora spre tesuturi este un process fizicochimic, care decurge in baza principiilor generate ale difuziei si osmozei la nivel capilar. Distributia tisulara a toxicelor circulante depinde de o multitudine de factori: hemodinamici , de biodisponibilitatea tisulara, de concentrarea toxicului in tesuturi. Dintre factorii determinanti ai hemodinamicii fac parte: debitul cardiac, presiunea de prefuzie tisulara, viteza de circulatie a singelui in capilare, caracteristicele reologice ale singelui (hematocritul, coagulabilitatea intravasculara). Factorii determinanti ai biodisponibilitatii tisulare a toxicului sunt: concentratia toxicului in singe, constanta de ionizare si pH-ul sangvin. Concentratia toxicului in tesuturi este determinate de gradul de liposolubilitate a substantelor chimice, de afinitatea fata de proteine, starea morfo-fiziologica a endoteliului capilar si constantele acido-bazice ale mediului intracellular. De exemplu, CO pe masura patrunderii in organism

20 farmacologica ca un system tricompartimental: compartimentul vascular, cel tisular cerebral sic el al LCR, intre aceste compartimente pot avea loc transferuri de substante. De mentionat ca substantele care trec prin membrane celulara trec si prin bariera hematoencefalica si invers. Dupa cum se stie, capilarele barierei hematoencefalice, spre deosebire de celelalte sisteme capilare, sunt invelite intr-un manson format sin prelungiri celulare gliale, atasate intim de membrana bazala a endoteliului capilar. In aceste prelungiri celulare gliale exista jonctiuni foarte strinse, care nu permit trecerea substantei chimice din singe spre lichidul intestinal cerebral. De aceea pot partunde in SNC numai substantele chimice care poseda toate calitatile fizicochimice corespunzatoare conditiilor de pasaj transmembranar cellular (liposolubilitate, lipsa incarcarii electrostatice, gradient mare de concentratie). Transferul transplacentar al toxicelor. In toxicologia chimica are o deosebita importanta determinarea gradului de afectare a fatului a gravidelor intoxicate. In general, placenta prezinta o membrane bogata in lipide, cu o mare suprafata de transfer, din care cauza este foarte putin permeabila pentru substantele hidrosolubile si cele ionizate. 21.Biotransformarea toxicelor. Sediul si fazele biotransformarii toxicelor Totalitatea transformarilor pe care le sufera compusii exogeni toxici reprezinta biotransformarea si metabolizarea acestora. Notiunea de compus exogen defineste acea substanta care, patrunsa in organism prin diferite cai, nu este folosita pentru producerea de energies au pentru biosinteza componentilor celulari si tisulari. Organul in care se metabolizeaza, de exemplu un toxic, nu reprezinta intotdeauna sediul principal al actiunii lui toxice. Astfel, alcoolul metilic se metabolizeaza in ficat, dar actiunea o exercita prin metabolitii sai, indeosebi asupra retinei, SNC si rinichilor, tetraetilul de plumb se metabolizeaza in ficat iar metabolitii care iau nastere din biotransformarea lui, isi exercita actiunea toxica asupra SNC. 22.Principalele reactii ale biotransformarii toxicelor. Biotransormarea substantelor toxice comporta dupa Williams, 2 faze: in prima faza, un compus (A) active sau inactiv din punct de vedere biologic, este transformat prin reactii de oxido-reducere sau hidroliza intr-un alt compus

22.a 2 consta intr-o reactie de conjugare sau sinteza pe parcursul careia gruparile reactive introduce in molecula toxicului in prima faza se combina cu diferiti compusi, printer care acidul glucuronic, sulfuric, glicolu, glutamine, cisteina. De mentionat ca, nu toate substantele toxice exogene se metabolizeaza in 2 etape. Astfel, biotransformarea alcoolului etilic se face in intregime in prima faza, iar cea a fenolului, in cea de a 2 faza, deoarecwe aceste substante poseda grupari reactive. 23.Toxicodinamia substantelor otravitoare. Actiunea toxicelor asupra organismului se exercita local sau general, la diferite niveluri de organizare a materiei vii. Actiunea locala se realizeaza prin contactul dintre toxic si bariera care sta in calea patrunderii lui in organism (piele, mucoase, membrane alveo-capilara). Actiunea generala, caracteristica marii majoritati a toxicelor, este independenta de actiunea locala, excretinduse dup ace toxicul a patruns in tesuturi si cellule. Unele toxice exercita o actiune selective asupra unor anumite organe, care au fost numite organ-tinta. Organul tinta, de regula, reprezentat prin SNC, rinichi, ficat, cord si pulon. Toxicul actioneaza intotdeauna la nivelul unor molecule integrate in anumite infrastructure celulare functionale. Aceste infrastructure pot fi enzyme, receptori, codoni genetici, etc. Prin interactiunea toxicmolecula receptive se altereaza respective functie in care molecula este implicate. Efectele acestei actiuni depend de capacitatea celulara de compensare a deficitului produs. Efectele produse prin actiunea unui anumit toxic sunt cele care, prin simptomele produse, determina tabloul semiologic al intoxicatiei. Totalitatea efectelor descries clinic si experimental, ca urmare a actiunii unui toxic, constituie mecanismul fisio-patologic de producere a starii respective de intoxicatie. Actiunea specifica a toxicului determina gradul de influenta asupra unui anumit substrat molecular receptor. Deci pentru ca un toxic sa genereze efecte specifice actiunii lui va trbui sa prezinte atit specificitate de substrat, cit si de organ. 24.Reversibilitatea actiunii toxice. Reversibilitatea actiunii toxice este dependenta de disociabilitatea complexului toxic-substrat care la rindul sau este determinat de tipul si numarul legaturilor care s-au produs. Din acest punct de vedere, disociabilitatea poate fi spontana(conform legii actiunii maselor), indusa endogen (prin sisteme

15.Clasificarea substantelor toxicilor dupa toxicitatea selective. a)Toxice cardiace. Actiunea cardiotoxica dereglarea ritmului si conductibilitatii cordului, distrofia toxica a miocardului. Ex. Glicozide cardiace(digitalice:digoxina, lanatozida etc); antidepresive triciclice(imipramina, amitriptilina);toxice vegetale (aconite, strigoaica); chinica; toxice animale (tetrodotoxina); sarurile bariului, potasiului. b)toxice neurologice. Actiunea neurotoxicadereglarea activitatii psihice , coma toxica, hiperkinezie si paralizie toxica. Ex.: preparate psihofarmacologice (analgezice locale, tranchilizante, sedative); compusi organofosforici; oxid de carbon, derivatii izoniazidei (tubazid, ftifazid); alcoolul si surogatii sai. c)Toxice hepatice. Actiunea hepatotoxicadistrofie hepatica toxica. Ex. Hidrocarburi clorurate(dicloretan); ciuperci otravitoare(bureti pestriti),fenoli si aldehide. d)toxice renale. Actiunea nefrotoxica-nefropatie toxica. Ex.Compusii metalelor grele, etilenglicol, acid oxalic. e)toxice ale singelui. Actiunea hematotoxica15.hemoliza,methemoglobine mie. Ex.anilina si compusii sai; nitrite, hydrogen arseniat. f)toxice gastrointestinale.Actiunea gastrointestinala toxicagastroenterita toxica. Ex. Acizii si bazele concentrate;compusii metalelor grele si arseniului. 16.Clasificarea toxicological a substantelor toxice. Dupa caracterul general al actiunii toxice deosebim: a)actiune neuroparalitica (bronhospasm, asfixie, convulsii si paralizii)insecticidele organofosforice (clorofos, carbofos etc.), nicotina, anabazina, toxice militare (Vi-X, zarina). b) actiune cutanatresorbtiva ( schimbari inflamatoare sau necrotice locale associate cu simptome resorbtive toxice generale)dicloretan, hexacloran, toxice militare (iprita, luisita), esenta de otet, arseniu si compusii lui, mercur (clorura mercurica) c)actiune toxica generala (convulsii hipoxice, coma, edem cerebral, paralizii)cianura de hydrogen si compusii eii oxid de carbon, alcoolu etilic si surogatii lui, toxice militare(clocianura) d)actiune asfixianta (edem pulmonary toxic)- oxizii de azot, toxice militare (fosgen, difosgen) e)actiune iritanta si lacrimogena (iritarea mucoaselor externe)clorpicrina, toxice militare (SiEs, adamsita),acizi si baze tari. f)actiune psihotropa( dereglarea activitatii psihice a constiintei)- analgezice apiace

afecteaza toate constantele hemodinamice (scade debitul sistolic,, volumul circulant, creste viscozitatea sanguina, presiunea venoasa). 20.Patrunderea substantelor toxice in sistemul nervos central (SNC) si in lichidul cefalorahidian (LCR)si transplacentar. Pentru a patrunde in spatiul extracelular cerebrospinal si in lichidul cefalorahidian (LCR), substantele chimice trebuie sa aiba capacitatea de a trece prin bariera hematoencefalica. SNC se comporta in procesul de distributie 17.Toxicocinetica a substantelor otravitoare. Pentru ca un compus chimic sa isi poata exercita efectul toxic, el trebuie sa vina in contact cu sistemul biologic asupra caruia actioneaza. Efectul poate sa fie local, la nivelul caii de patrundere , sau systemic , dupa absorbtia in organism. Dupa patrunderea in organism toxicele urmeaza mai multe faze pina la producerea efectului toxic. Aceste sunt: faza de expunere, faza toxicocinetica si faza toxicodinamica. Natura si intensitatea efectelor substantei toxice depinde de concentratia acesteia la nivelul organelor-tinta care la rindul sau este determinate de :doza administrate si absorbtie, distributie,capacitatea de fixare, excretia din organism. Toxicocinetica studiaza absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia toxicelor in conditii in care se poate produce toxicitatea sau in caz de expunere excesiva.Organismul este alcatuit din o suma de organe, tesuturi, cellule si organite subcelulare, fiecare din acestea fiind protejate de invelisuri specializate sau membrane protectoare. Pentru ca o molecula de substanta toxica sa fie absorbita, distribuita si in final excretata din organism dup ace si-a exercitat efectul, ea trebuie sa traverseze aceste membrane protectoare. Procesul toxicocinetic implica deci, o serie de etape de translocare, care cresc posibilitatea expunerii substantei exogene la o serie de molecule endogene voluminoase, cum ar fi proteinele, ce pot lega efficient aceste substante, modificindu-le functia si indepartindu-le din organism.

activ(B) sau inactiv(B1). In faza a doua, compusii A,B,B1 se transforma intr-un compus C, care este in general, rezultatul unor reactii de sinteza , fiind inactiv din punct de vedere biologic. Biotransformarea toxicelor in prima faza se realizeaza prin reactii de oxidare, reducere si hidroliza, in rezultatul carora in molecula toxicului apoi unele grupe reactive si cu polaritate crescuta OH,-SH,COOH,-NH2. Toate aceste reactii sunt controlate de enzyme specifice din grupul oxidazelor , reductazelor si hidrolazelor. Procesul de biotransformare a toxicelor in faza 13.Clasificarea chimicopatologica a substantelor toxice. Mecanismul de actiunea a substantelor toxice asupra fermentilor: a) Analogii structurali ai fermentului dat interactioneaza cu ei dupa tipul inhibitiei concurenteCompusi organofosforici si alte . Cicloserina, malonat, ciclosterina b) Analogi ai mediatorilorInhibitorii monoaminoxidrazei (iprazid) c) Analogi ai confermentilorAntivitamina: PP (hidrazid a acidului izonicotinic)B6 s.a. d) Analogi ai aminoacizilorPenicilina, levomicetina, aureomicina s.a e) Precursori ai analogilor structurali din care se formeaza inhibitorii fermentilor- Alcoolii superiori (etilenglicol), alcool metilic s.a. f) Compusi ce blochiaza grupelefunctionale ale proteinei sau confermentilorCianide. Hidrogensulfat, oxidul de carbon, compusi ce formeaza methemoglobina g) Compusi care izoleaza actiunea asociata a fermentilorDinitrofenol: gramicidina, fluoride, unele stupefiante s.a h) Compusi ce denatureaza protein- Acizi tari si baze, unii solvent organic i) Substante toxice biologice ce contin fermenti si care distrug structurile proteiceSubstantele toxicepolifermenti secretate de serpi si unele insect, toxinele bacteriene (colagenaza).

activatoare) sau indusa farmacologic. Disociaia indusa farmacologic se realizeaza prin antidoturi. Disociabilitatea spontana este caracterizata pentru toate toxicele care poseda legaturi slabe cu substratul afectat. Disociabilitatea indusa prin sisteme enzimatice de protectie actioneaza continuu asupra unor toxici la care organismul se poate adapta functional, pina la un anumit nivel de acumulare.

(cocaine, opiu), atropine, toxice militare (Bi-Z, LSDdietilamida, acidul liserginic).

14. Otravirile de natura naturala. Otravirile de natura naturala se clasifica: otrvurile animale care atac sistemul nervos (neurotoxine) i cele care dezechilibreaz sistemul sanguin (hemotoxinele). Totui, nu sunt rare nici cazurile n care s-au identificat i otrvuri naturale complexe care conin un amestec de neuro i hemotoxine. Acestea sunt deosebit de periculoase. Dac neurotoxinele atac sistemul nervos central i provoac pe lng dureri i ameeli att leinul, ct i stopul cardiac sau apneea, hemotoxinele - care otrvesc sngele - se manifest prin aciuni nocive temporare sau permanente asupra esuturilor. Otrvurile naturale mixte pot distruge globulele sau alte elemente ale sngelui, ncetinnd sau stimulnd coagularea sngelui i determinnd n unele cazuri - oblitetarea vaselor sanguine. Demn de remarcat este ns faptul c toxicitatea unei astfel de otrvi nu depinde numai de puterea veninului, ci i de constituia victimei i rezistena specific proprie a organismului victimei. n lume sunt numeroase specii de vieuitoare care dispun de venin, ncepnd de la arahnide, cum ar fi cele 1.400 tipuri de scorpioni ntlnii n zonele tropicale i subtropicale, continund cu pienjenii, petii, reptilele, batracienii, albinele, viespile i nu numai. In Europa Central i de Est, albina este n fruntea topului vieuitoarelor de care omul ar trebui s se team. Tocmai ea, care ne ofer mierea!... Foarte adevrat este i faptul c antidoturile se realizeaz tot pe baz de venin, materie prim de baz pentru multe medicamente care pot salva viaa oamenilor. Cel mai sigur, ns, este s manifestm o atitudine de extrem pruden n faa tuturor speciilor necunoscute, pentru c altfel riscm enorm, ntruct exist i specii veninoase pasive.