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Aloinmunizacin eritroctica fetomaterna

C. dErcole
La incompatibilidad eritroctica fetomaterna es una situacin obsttrica relativamente rara pero que puede ser peligrosa. Puede ser responsable de una anemia fetal que, en sus formas graves, es capaz de provocar una anasarca fetoplacentaria y luego la muerte in utero. Al nacimiento, el nio est expuesto a una anemia, as como a una hiperbilirrubinemia. Si la hiperbilirrubinemia es intensa, se puede producir una ictericia nuclear por toxicidad de la bilirrubina libre sobre los ncleos grises centrales. La ms frecuente es la aloinmunizacin anti-D, pero otros sistemas antignicos (Kell, Rhc y, en menor grado, Rh E) tambin pueden constituir el origen de fenmenos hemolticos graves. En Francia, la Haute Autorit de Sant (HAS) public en 2007 recomendaciones relativas a la deteccin de la aloinmunizacin. En caso de aloinmunizacin en un sistema antignico con riesgos, la atencin del embarazo corresponde a un protocolo bien sistematizado que, en los ltimos aos, se ha beneciado del aporte de la velocimetra Doppler de la arteria cerebral media, empleada para predecir el grado de anemia fetal. La utilizacin de dicha exploracin reduce cada vez ms las indicaciones de amniocentesis mediante la determinacin de la bilirrubinamnia, dada la redundancia en la informacin que aportan ambas exploraciones y el carcter no invasivo del Doppler. Cuando el feto presenta una anemia grave, la teraputica antenatal requiere transfusiones o exanguinotransfusiones fetales que a veces hay que repetir. En 2006, el Collge National des Gyncologues-Obsttriciens Franais (CNGOF) codic claramente las recomendaciones para la prevencin primaria de la aloinmunizacin Rh D. Se puede esperar que en un futuro muy prximo se generalice la genotipicacin Rh D fetal mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre materna al principio del embarazo, lo que permitir proponer una prolaxis a las mujeres que realmente presentan un riesgo de aloinmunizacin. Otra perspectiva de porvenir para la inmunoprolaxis Rhesus est representada por las tentativas de sustitucin de las inmunoglobulinas policlonales anti-D por anticuerpos monoclonales humanos anti-D.
2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Incompatibilidad eritroctica fetomaterna; Inmunoprolaxis; Anemia fetal; Transfusin fetal

Plan
Denicin. Datos epidemiolgicos. Resea histrica Denicin Epidemiologa Fisiopatologa de aloinmunizacin Rh D Paso de hemates fetales a travs de la placenta o hemorragia fetomaterna Aloinmunizacin fetomaterna y transferencia transplacentaria de los anticuerpos anti-Rh1 Desarrollo de la respuesta inmunitaria: respuesta primaria y secundaria tras HFM Consecuencias patolgicas de la aloinmunizacin Circunstancias de inmunizacin 2 2 2 2 2 2 2 3 3

Prevencin de la aloinmunizacin anti-D Medidas generales durante el embarazo Prolaxis en el primer trimestre del embarazo Prolaxis en el segundo trimestre del embarazo Prolaxis del tercer trimestre del embarazo Recomendaciones durante el parto Vigilancia de un embarazo de riesgo Evaluacin del riesgo al comienzo del embarazo Vigilancia fetal no invasiva Vigilancia fetal invasiva Particularidades de los diversos sistemas antignicos distintos de Rh D Sistema Kell Sistemas c y E Aloinmunizaciones mltiples

3 3 4 4 4 4 4 5 5 5 6 6 6 6

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E 5-020-A-20 Aloinmunizacin eritroctica fetomaterna

Estrategias curativas fetales y neonatales Teraputica in utero Tratamiento posnatal y atencin en unidad de terapia intensiva peditrica Perspectivas para el futuro

7 7 7 7

Fisiopatologa de aloinmunizacin Rh D

[3, 4]

Denicin. Datos epidemiolgicos. Resea histrica

Denicin
La aloinmunizacin eritroctica fetomaterna (AIEFM) es la presencia sobre el hemate fetal de aloanticuerpos maternos trasmitidos in utero; su diana son los antgenos de grupos sanguneos. Los complejos inmunitarios formados pueden ser responsables de una hemlisis eritroctica cuyas consecuencias dependen del tipo de antgeno implicado, el grado de inmunizacin y la edad gestacional. La AIEFM puede ser responsable in utero de una anemia fetal capaz de provocar en su forma ms grave una anasarca fetoplacentaria y luego una muerte in utero. En el nacimiento, el nio est expuesto a una hiperbilirrubinemia. Si esta ltima es grave (>200 mg/l), se puede producir una ictericia nuclear por toxicidad de la bilirrubina libre sobre los ncleos grises centrales. La prematuridad por indicacin mdica tambin complica a menudo estos embarazos.

La inmunizacin fetomaterna requiere un contacto entre un antgeno de grupo sanguneo y una madre reactiva que no lo posee. La nica posibilidad para una madre Rh1 de encontrarse con el antgeno Rh1 es la transfusin de sangre incompatible, lo cual es excepcional, o el embarazo con paso de hemates fetales a travs de la placenta.

Paso de hemates fetales a travs de la placenta o hemorragia fetomaterna

Su frecuencia y sus valores cuantitativos son mayores cuanto ms avanzada es la edad gestacional; su punto culminante es el momento del parto. En cerca del 4% de las mujeres embarazadas se produce una hemorragia fetomaterna (HFM) ya en el primer trimestre del embarazo. La posibilidad de una transferencia precoz de clulas de la lnea eritroide se ha comprobado desde las 8 semanas de amenorrea (SA) [5]. En el curso del segundo y del tercer trimestre del embarazo, la frecuencia se eleva respectivamente al 12 y al 45%, hasta el 60% en el momento del parto. El volumen de la HFM por lo general es bajo. Sin embargo, la HFM es superior a 3 ml en el 3% de las parturientas y superior 10 ml en el 0,3% de las parturientas. La capacidad de desarrollar anticuerpos anti-Rh1 es muy variable segn las mujeres. Algunas se inmunizan con mucha facilidad (una inmunizacin puede producirse incluso tras una HFM muy pequea, del orden de 0,1 ml), mientras que otras no se inmunizan prcticamente nunca: el 20% de las mujeres no desarrolla anticuerpos incluso en caso de transfusin incompatible.

Epidemiologa [1-3]
Se han identificado ms de 400 antgenos de grupos sanguneos y por lo menos 43 de ellos pueden ser responsables de fenmenos hemolticos. No obstante, slo los antgenos ms inmungenos pueden provocar una forma gravdica intensa [1]. La inmunizacin ms frecuente se observa en el sistema ABO, pero no causa una anemia fetal grave. La AIEFM Rh D ocupa el segundo lugar y representa la causa ms frecuente y ms grave de aloinmunizaciones sintomticas. En Francia, su incidencia era del 6-10 de los nacimientos antes de 1971, es decir, antes de la generalizacin de la inmunoprofilaxis; cay al 0,9 de los nacimientos en 1995. Representa el 70% de los casos diagnosticados en el nacimiento y el 90% de los que requieren un tratamiento in utero. Es sintomtica en alrededor del 50% de los casos, de los cuales un 25% desarrolla una anemia fetal grave antes del trmino de 34 semanas. Las otras AIEFM tienen una incidencia acumulada de alrededor del 0,5% de los nacimientos. La mitad corresponde a una AIEFM Rh c, Kell o Rh E. Una anemia fetal grave se puede observar en los sistemas c y Kell, rara vez en el sistema E y excepcionalmente con los otros anticuerpos. Los datos epidemiolgicos sobre las consecuencias fetales relacionadas con una AIEFM son escasos. Antes de 1945, no exista ninguna medida eficaz para prevenir la enfermedad hemoltica perinatal. En caso de enfermedad hemoltica Rhesus, el 50% de los nios mora debido a la anemia o a la hiperbilirrubinemia. En Canad, la mortalidad perinatal por AIEFM se elevaba en esa poca al 3-4 y representaba el 8-10% de las muertes perinatales. Otros datos de la literatura relativos a la AIEFM anti-D estimaban que, antes de la instauracin de la profilaxis, el 1% de los recin nacidos estaba afectado, con 1 muerte por cada 1.000 nacimientos. Con la profilaxis, el riesgo de mortalidad perinatal se estima en 1-2/100.000 nacimientos.

Aloinmunizacin fetomaterna y transferencia transplacentaria de los anticuerpos anti-Rh1

Por lo general no hay una inmunizacin detectable durante la gestacin del primer hijo Rh1 porque el volumen de la HFM suele ser reducido (<0,25 ml). Una inmunizacin respecto del antgeno Rh1 se observa en el 1% de las primigestas, pero habitualmente es sumamente pequea y tarda. En los 6 meses que siguen al parto, el porcentaje de mujeres inmunizadas es del 4-9% segn el volumen de la HFM en el momento del parto. En ausencia de prevencin, el porcentaje de mujeres inmunizadas llega al 20% a partir del segundo embarazo incompatible.

Desarrollo de la respuesta inmunitaria: respuesta primaria y secundaria tras HFM

Los primeros anticuerpos maternos que se producen son inmunoglobulinas M (IgM), progresivamente reemplazadas por IgG (respuesta inmunitaria primaria). El proceso es lento: es excepcional que los anticuerpos aparezcan antes de las 4 semanas, habitualmente a las 8-9 semanas y a veces slo 6 meses despus del primer contacto con los antgenos extraos. La respuesta secundaria se produce en el momento de una nueva exposicin antignica: entonces es rpida y de tipo IgG. Las exposiciones reiteradas aumentan an ms la rapidez y la produccin de anticuerpos. Una vez en la circulacin fetal, los anticuerpos se fijan en los antgenos de membrana correspondientes y la destruccin de los eritrocitos se efecta principalmente en el
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sistema reticuloendotelial (en particular a nivel del bazo). El fenmeno se puede producir incluso durante un primer embarazo si las HFM se repiten.

Cuadro I. Circunstancias que pueden inducir hemorragias fetomaternas durante el embarazo.

En el primer trimestre (riesgo moderado de paso de hemates fetales) Todo aborto espontneo o amenaza de aborto espontneo en el 1.er trimestre Toda interrupcin del embarazo (voluntaria o mdica), cualesquiera que sean el trmino o el mtodo empleado Embarazo molar Embarazo extrauterino Metrorragias Coriocentesis, amniocentesis Reduccin embrionaria Traumatismo abdominal Cerclaje cervical En el segundo y tercer trimestre Riesgo considerable de paso de hemates fetales Interrupcin mdica del embarazo Aborto espontneo tardo Muerte fetal in utero Versin por maniobras externas Traumatismo abdominal o plvico Intervencin quirrgica o plvica Extracciones ovulares: cordocentesis, placentocentesis Parto, cualquiera que sea la va Riesgo moderado de paso de hemates fetales Amniocentesis simple Metrorragias Cerclaje del cuello uterino Amenaza de parto prematuro que requiera tratamiento

Consecuencias patolgicas de la aloinmunizacin

La hemlisis fetal es responsable de una anemia y un aumento de un producto de degradacin de la hemoglobina, la bilirrubina. Cuando la anemia fetal es grave, conduce a la anasarca (edema generalizado) fetoplacentaria, con infiltracin hdrica del feto y sus anexos. En ausencia de tratamiento, el cuadro puede evolucionar hacia la muerte in utero o perinatal. La hiperbilirrubinemia tiene una influencia mucho menor durante la vida intrauterina, pues el organismo materno se encarga de eliminarla. En cambio, en perodo perinatal puede evolucionar hacia una ictericia calificada de hemoltica debido a su etiologa. Esta ictericia aparece cuando se sobrepasa la capacidad de glucuronidacin de la bilirrubina por la bilis, lo que provoca una acumulacin de bilirrubina no conjugada (o libre). El transporte de la bilirrubina libre, realizado por la albmina plasmtica, es saturable: cuando las capacidades de unin con la albmina se encuentran a su vez sobrepasadas, la bilirrubina libre se puede difundir en el medio extravascular, sobre todo en el cerebro, donde ejerce una toxicidad irreversible a nivel de los ncleos grises centrales (entonces se habla de ictericia nuclear).

Circunstancias de inmunizacin
Las circunstancias que pueden inducir HFM durante el embarazo [5] se presentan en el Cuadro I. Sin embargo, se calcula que alrededor del 25% de las aloinmunizaciones anti-D se produce actualmente tras una HFM sin factor de riesgo identificable, sobre todo en el tercer trimestre y, por consiguiente, escapan a una prevencin orientada.

Prevencin de la aloinmunizacin anti-D

(Cuadro II) La prevencin slo se puede considerar en el sistema Rh D. La prevencin primaria ha sido bien codificada por las recomendaciones para la prctica clnica publicadas en diciembre de 2006 [6].

Medidas generales durante el embarazo

En todas las mujeres hay que obtener en el primer trimestre del embarazo una doble determinacin de grupo sanguneo Rh D y una bsqueda de aglutininas irregulares (BAI). Si la mujer es Rh negativa: hay que proporcionarle una informacin sobre la inmunizacin anti-D: deteccin, seguimiento y prevencin. En esta ocasin, hay que documentar el grupo Rh D del cnyuge; si la mujer no est inmunizada contra el antgeno D, hay que realizar un control de BAI en el 6. mes del embarazo, lo ideal entre las 26-28 SA. Cuando se presenta una indicacin de inmunoprofilaxis: si el cnyuge es Rh D negativo y la paternidad es segura: se puede evitar la profilaxis anti-D;
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si el cnyuge es Rh D positivo o desconocido, hay que proponer la profilaxis anti-D; en dicha situacin se proporciona la informacin a la paciente y, antes de cualquier administracin de inmunoglobulinas anti-D, se recoge sistemticamente su consentimiento; antes de cualquier decisin de administrar inmunoglobulinas anti-D, hay que asegurarse de la ausencia de inmunizacin anti-D mediante una BAI de menos de 1 semana. En las situaciones de urgencia, no hay que esperar el resultado para realizar la inyeccin; cuando se puede efectuar la genotipificacin fetal Rh D en la sangre materna, se recomienda hacerlo para limitar la profilaxis Rh a las mujeres embarazadas de un nio Rh D positivo. La eficacia de la inmunoprofilaxis se basa en una dosis de anti-D adaptada y en la inyeccin de inmunoglobulinas en las 72 horas que siguen a un evento potencialmente inmunizador. Ms all de dicho lapso, se puede esperar un beneficio hasta 30 das. Cuando la forma galnica de las inmunoglobulinas anti-D autoriza la va intramuscular o la va intravenosa, esta ltima es preferible para la profilaxis tras exposicin. Se la recomienda encarecidamente cuando se acerca el plazo de 72 horas o en caso de HFM identificada. Cuando despus de una primera administracin de anti-D se produce una nueva circunstancia antenatal que indica una inmunoprofilaxis orientada, es posible abstenerse de renovar esta ltima en un plazo que depende de la dosis recibida anteriormente (9 semanas para 200 g, 12 semanas para 30 g). La abstencin se aplica en todos los casos en los que exista un riesgo moderado de paso de hemates fetales; slo si la prueba de Kleihauer es negativa supone una circunstancia de riesgo considerable de paso de hemates fetales (Cuadro I).

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Cuadro II. Mujeres Rhesus D negativas: prevencin de la aloinmunizacin anti-Rh D.

<15 SA Prevencin orientada: - aborto espontneo o provocado, EEU, IME - Metrorragias, mola, reduccin embrionaria, cerclaje, traumatismo abdominal - Puncin amnitica, biopsia del trofoblasto Kleihauer: no 15-27 SA Prevencin orientada: - Riesgo elevado de HFM: aborto tardo, IME, MIU, traumatismo abdominoplvico, cordocentesis - Bajo riesgo de HFM: amniocentesis simple, metrorragias, cerclaje tardo Kleihauer: s si HFM ++ Kleihauer: no 27-29 A Prevencin sistemtica 29 SA hasta el parto Prevencin orientada: abstencin si 300 g (28 SA), SALVO SI riesgo elevado de HFM (versin, MIU, traumatismo abdominoplvico, puncin cordn y rgano fetal) Parto Si recin nacido Rh D positivo: Inyeccin de IgRh Abstencin posible si: - <3 semanas despus IgRh - Y - Kleihauer negativo

Kleihauer: s si HFM ++ Inmunoglobulina humana anti-D 200 i.v. en las 72 h

Kleihauer: s Inmunoglobulina humana anti-D 200 i.v. en las 72 h

Inmunoglobulina humana Inmunoglobulina humana Inmunoglobulina anti-D 200 i.v. en las 72 h anti-D 200 i.v. en las 72 h humana anti-D 72 h 300 i.m. o i.v.

Antes de cualquier inyeccin de IgRh, efectuar una BAI, (sin esperar el resultado) para asegurarse a posteriori de la ausencia de inmunizacin Despus de cualquier inyeccin de IgRh, asegurarse de la trazabilidad (expediente de paciente Y farmacia: dos etiquetas en la caja) Calendario de las BAI - Primer trimestre (con grupo sanguneo, si no realizado) - 6. mes (puede corresponder a la BAI antes de la inyeccin sistemtica a las 28 SA) - 8. mes nicamente si no se ha hecho inmunoglobulina humana anti-D 300 a las 28 SA); - 4 ltimas semanas: seguridad transfusional
EEU: embarazo extrauterino; IME: interrupcin mdica embarazo; HFM: hemorragia fetomaterna; HFM++: riesgo elevado de HFM; MIU: muerte in utero.

Prolaxis en el primer trimestre del embarazo

Para todos los eventos detallados en el Cuadro I, se justifica una inyeccin nica de 200 g de inmunoglobulinas anti-D por va intravenosa. No hay lmite inferior de edad gestacional para realizar la prevencin. No es necesaria una prueba de Kleihauer (cuantificacin de los hemates fetales en la sangre materna) antes de la inyeccin de inmunoglobulinas.

Recomendaciones durante el parto

Hay que determinar el fenotipo Rh D del nio. Para ello se puede extraer sangre del cordn umbilical. Si el nio es Rh D positivo, se efecta una prueba de Kleihauer en una muestra de sangre materna extrada como mnimo 30 minutos despus de la expulsin de la placenta. Si el nio es Rh D positivo, se propone a la madre una profilaxis anti-D. La dosis y la va de administracin se adaptan en funcin de los resultados de la prueba de Kleihauer. En caso de olvido de administracin de las inmunoglobulinas en las primeras 72 horas, an es posible realizar la inyeccin hasta 30 das despus del parto. En caso de inyeccin sistemtica de inmunoglobulinas anti-D en la madre a las 28 semanas de amenorrea, la prueba de Coombs puede ser positiva en el recin nacido Rh D positivo (casi el 10% de los casos). En ausencia de sintomatologa asociada (ictericia, anemia), no se prev ninguna exploracin complementaria (elusin, identificacin de los anticuerpos fijados). Se recomienda una BAI de control 6 meses ms tarde, con el objeto de investigar la posible aparicin de anticuerpos antieritrocticos. En el Cuadro II se presenta una sntesis de la prevencin primaria de la aloinmunizacin Rh D.

Prolaxis en el segundo trimestre del embarazo

Las circunstancias que llevan a proponer una inmunoprofilaxis anti-D se presentan en el Cuadro I. En circunstancias que pueden conllevar un paso importante de hemates fetales, la dosis est guiada por una prueba de cuantificacin de los hemates fetales (Kleihauer). En todos los dems casos, dicha prueba no es necesaria; es suficiente una dosis de 200 g.

Prolaxis del tercer trimestre del embarazo

A toda mujer embarazada Rh D negativa, no inmunizada contra el antgeno D y si se sabe o se presume que el feto es Rh D, hay que proponerle una inyeccin de inmunoglobulinas anti-D de 300 g por va intramuscular a las 28 SA (1 semana). Cuando dicha inyeccin se ha realizado, no es necesario repetir ulteriormente las BAI para detectar una inmunizacin anti-D, hasta el parto. Las BAI ulteriores tienen un objetivo exclusivamente transfusional. Por consiguiente, se recomienda no realizar dicha exploracin antes del ingreso para el parto. Si la paciente no ha recibido una inyeccin de 300 g de anti-D a las 28 SA, hay que mantener la BAI del octavo mes; la profilaxis orientada se efecta como en el curso del segundo semestre.

Vigilancia de un embarazo de riesgo

[3, 7, 8]

La vigilancia de un embarazo con incompatibilidad fetomaterna incluye una observacin especfica cuyo objetivo es estimar el riesgo de anemia fetal y su gravedad. Su objetivo es determinar si es necesaria una intervencin mdica. Segn la edad del embarazo, la intervencin puede consistir en la realizacin de una o varias transfusiones fetales y/o un nacimiento prematuro con atencin adecuada al nacimiento. En caso de riesgo de anemia fetal, la atencin del embarazo debe realizarse en colaboracin con un equipo experimentado en este mbito.
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Cuadro III. Ttulos crticos de los anticuerpos anti-D, anti-Kell, anti-c, anti-E, segn la edad gestacional
Anti-D Determinacin ponderal (ttulo por lo menos igual a 1/16) Ttulo Determinacin ponderal (ttulo por lo menos igual a 1/4) 4 g/l (500 U CHP) < 1/128 3000 U CHP/ml 18 3 g/ml (750 U CHP) 1/128 1500 U CHP/ml 24

[6].

2 g/ml (500 U CHP) 1/64 1000 U CHP/ml 28

1 g/ml (250 U CHP) 1/16 750 U CHP/ml 32

0,7 g/ml (175 U CHP) 1/16 500 U CHP/ml 36

Anti-Kell Anti-C

CHP: centro de hemobiologa perinatal. Determinacin ponderal: slo el anti-D se expresa habitualmente en g/ml (1 g = 5 UI = 250 U CHP).

En caso de aloinmunizacin conocida, es importante que la pareja pueda beneficiarse de una consulta preconceptiva, para evaluar los riesgos posibles de un futuro embarazo. Es indispensable que una mujer que presenta un riesgo de aloinmunizacin grave conozca, antes de concretar un proyecto de embarazo, los imperativos del seguimiento, las posibles teraputicas invasivas que se le podrn proponer, as como los riesgos que corren el feto y el nio.

Evaluacin del riesgo al comienzo del embarazo

El riesgo a priori se puede valorar a partir de los siguientes elementos: el tipo de aloinmunizacin, teniendo en cuenta que las inmunizaciones Rh D, c, Kell y en menor grado E, presentan un riesgo para el feto; el devenir de los embarazos anteriores, dado que la gravedad de la aloinmunizacin aumenta en el curso de embarazos incompatibles sucesivos; la determinacin del fenotipo del cnyuge, a fin de determinar cul es la probabilidad de que el feto sea portador del grupo sanguneo con riesgo; en caso de aloinmunizacin Rh D, actualmente es posible realizar una genotipificacin Rh D del feto a partir de una muestra sangunea materna. La sensibilidad de la prueba es buena a partir de las 10 SA y excelente a partir de las 15 SA.

Figura 1. Medida de la velocidad mxima a nivel de la arteria cerebral media.

Vigilancia fetal no invasiva

La vigilancia incluye esencialmente los aspectos siguientes: la titulacin y determinacin ponderal (que no se puede realizar por los anti-Kell) de los anticuerpos as como de su cintica. El ttulo de anticuerpos maternos correlaciona con el riesgo hemoltico [3] . Los valores de titulacin y determinacin ponderal se interpretan en funcin del trmino del embarazo (Cuadro III); la ecografa, para buscar los signos que hagan sospechar un comienzo de anasarca, signo de una insuficiencia cardaca fetal vinculada con la anemia. Sin embargo, se trata de signos tardos, que sugieren una anemia ya profunda. El sndrome precoz de descompensacin se caracteriza por uno o varios de los elementos siguientes: asas intestinales anormalmente ecognicas, visualizacin de la pared intestinal, lmina de ascitis, hepatomegalia, imagen de doble contorno cutneo discreta a nivel del crneo, derrame pericrdico, exceso de lquido amnitico, aumento del espesor de la placenta y aumento del dimetro de la vena umbilical en su trayecto intra o extraheptico [3]; la exploracin Doppler de los flujos sanguneos es un mtodo no invasivo que debe completar la vigilancia.
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Varios estudios recientes han demostrado la gran utilidad del estudio del pico de velocidad sistlica a nivel de la arteria cerebral media para predecir el grado de anemia fetal [9, 10]. Se han publicado tablas de referencia que permiten prever a partir de dicha medida, con una buena fiabilidad, el riesgo de anemia grave y, por tanto, indicar una transfusin fetal. El ritmo de vigilancia recomendado por diversos autores es semanal. Tambin se ha evaluado la utilidad de esta exploracin para medir el riesgo de reaparicin de una anemia fetal tras transfusin in utero. El valor del Doppler de la arteria cerebral media se ha comparado con el de la amniocentesis para predecir la anemia fetal (Fig. 1). Los autores concluyen o bien que el valor es idntico o bien que el Doppler es superior. Oepkes et al [10], a partir de 165 fetos examinados, de los cuales 74 presentaban una anemia grave, encontraron una sensibilidad del 88% y una especificidad del 82% del Doppler para detectar una anemia grave, frente al 76 y 77%, respectivamente, de la amniocentesis. Dado el carcter no invasivo y la facilidad de repeticin de esta exploracin, es evidente que el Doppler de la arteria cerebral media reemplazar en la gran mayora de los casos a la amniocentesis antes de la etapa de la cordocentesis. El estudio del ritmo cardaco fetal a partir de las 25-26 SA permite objetivar signos de descompensacin fetal: ritmo microoscilante, taquicardia o ritmo sinusoidal (patognomnico de una gravedad extrema) (Fig. 2).

Vigilancia fetal invasiva

La amniocentesis permite: determinar el grupo sanguneo fetal por amplificacin de los cidos nucleicos: Rh1, c, E, Kell, etc.; medir la bilirrubinamnia: la presencia de bilirrubina en el lquido amnitico se manifiesta, cuando el estudio se realiza con un largo de onda de 450 nm, por un aumento de la densidad ptica.

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La atencin a una paciente aloinmunizada en un sistema con riesgos que no es D, es decir, sobre todo Kell, c y E, presenta puntos comunes con el seguimiento habitual de una aloinmunizacin D. No obstante, hay particularidades propias de cada sistema antignico.

Sistema Kell [12-17]

La aloinmunizacin Kell es la ms frecuente despus de la inmunizacin Rhesus D. Su frecuencia es del 1-3; alrededor de 1 de cada 10.000 recin nacidos se encuentra afectado. La incidencia del antgeno Kell es baja en la poblacin general (9% en la poblacin blanca y 2% en la poblacin negra) y la mayor parte de los individuos positivos para Kell son heterocigotos. El juego de probabilidades hace que, en caso de aloinmunizacin producida por transfusin en un embarazo con otro padre, el riesgo de que en el embarazo siguiente el feto sea positivo para Kell es de alrededor del 5%. Si la aloinmunizacin se produce en un embarazo con el mismo padre, el riesgo es del 50%. En caso de aloinmunizacin con un feto positivo para Kell, el riesgo de anemia fetal depende a la vez de la hemlisis y de la supresin de la eritropoyesis por los anticuerpos anti-Kell, puesto que el antgeno Kell se expresa por los progenitores eritroides. Esta particularidad explica la falta de sensibilidad de la bilirrubinamnia para predecir la gravedad de la anemia fetal, as como el riesgo de anemia posnatal prolongada. La vigilancia de estos embarazos tiene que tener en cuenta las siguientes particularidades: riesgo considerable de anemia fetal grave y precoz; necesidad de obtener el genotipo del cnyuge dada la rareza del grupo Kell; el ttulo de anticuerpos no siempre es predictivo del riesgo fetal. Aunque la mayor parte de las anemias graves se han descrito con ttulos de anticuerpos superiores o iguales a 1/32, varios autores han sealado afectaciones fetales con ttulos bajos de anti-Kell (dos casos con ttulos de 1 sobre 2 y 1 sobre 4 segn Van Hamelen [16]); el valor del Doppler de la arteria cerebral media [15] y, a la inversa, la falta de sensibilidad de la bilirrubinamnia para predecir el grado de anemia fetal.

Figura 2.

Ritmo cardaco fetal sinusoidal (anemia grave).

0,400 0,300 0,200 0,150

0,100 0,090 0,080 0,070 0,060 0,050 0,040 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Figura 3. Diagrama de Liley.

El diagrama de Liley se establece con las semanas de gestacin en el eje de abscisas y el ndice de Liley en el de ordenadas. Se determinan tres zonas (Fig. 3): inferior, media y superior, que corresponden respectivamente a una afectacin leve, moderada y grave. A veces se subdivide la zona de afectacin moderada en dos semizonas, llamadas 2a y 2b. La amniocentesis se emplea cada vez menos, dado que el Doppler de la arteria cerebral media parece tener un valor predictivo por lo menos equivalente en cuanto al grado de anemia fetal. Por consiguiente hay que preferir el Doppler, que no es una exploracin invasiva. Si la vigilancia hace sospechar una anemia fetal grave, se propone una extraccin de sangre fetal por cordocentesis, con el fin de comprobar la concentracin de hemoglobina y realizar al mismo tiempo una transfusin fetal si la anemia grave se confirma. El objetivo de las transfusiones reiteradas es alcanzar una edad gestacional que permita evitar un nacimiento extremadamente prematuro. Desde el punto de vista tcnico, el acceso sanguneo fetal es difcil antes de las 20 SA. Ms all de las 34 SA, la tendencia general es provocar el nacimiento del nio.

Sistemas c y E
La atencin de las aloinmunizaciones en estos dos sistemas ha sido analizada en dos artculos recientes [18, 19]. En estas series, se constat un 26% de formas graves en caso de inmunizacin c y un 15% en caso de inmunizacin E. Hay que averiguar el fenotipo del padre. En cambio, a pesar de que existen pruebas de laboratorio para determinar el grupo sanguneo fetal en la sangre materna, dicho anlisis est reservado a algunos laboratorios muy especializados y an no est disponible para el uso corriente. El umbral del ttulo de anticuerpos por encima del cual hay que temer una enfermedad fetal que puede ser grave es de 1/32; es posible la determinacin ponderal de los anticuerpos. La vigilancia durante el embarazo se efecta segn las modalidades descritas en el prrafo precedente.

Particularidades de los diversos sistemas antignicos distintos de Rh D

En Francia, la deteccin de la aloinmunizacin se efecta, segn las recomendaciones de la Haute Autorit de Sant (HAS), por una bsqueda sistemtica en toda embarazada durante la primera visita prenatal y en el sexto mes [11].

Aloinmunizaciones mltiples
En caso de aloinmunizaciones mltiples, la presencia del anti-D es el factor ms importante del pronstico. Sin embargo, la gravedad de la anemia fetal y la cantidad de transfusiones necesarias son mayores cuando existen aloanticuerpos mltiples que cuando slo el anti-D est presente [20].
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Estrategias curativas fetales y neonatales

[3, 7]

Teraputica in utero
La puncin de sangre fetal (PSF) permite analizar la sangre fetal, pero tambin se utiliza para las posibles transfusiones o exanguinotransfusiones en caso de anemia fetal grave. La sangre transfundida tiene que reunir una serie de condiciones: grupo O Rhesus negativo (y fenoidntico a la madre en los sistemas antignicos ms inmungenos), fresca (<7 das) e irradiada, con un hematcrito tan elevado como sea posible para limitar el volumen transfundido y, por ltimo, verificada para el virus de la hepatitis B y C (VHB/VHC), el citomegalovirus (CMV) el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la sfilis. La primera transfusin intravascular se puede realizar como muy pronto a partir de las 18-20 SA. El ritmo de transfusiones depende de la concentracin de hemoglobina inicial y de la concentracin que se alcanza al final de la transfusin. La prdida media diaria de hemoglobina es de alrededor de 0,3 g. Hay que ajustar la frecuencia de las transfusiones con base en el seguimiento de la evolucin de las concentraciones de hemoglobina en el nio y del Doppler a nivel de la arteria cerebral media. Como promedio, estas transfusiones reiteradas se realizan cada 2-4 semanas hasta que nace el nio. El parto prematuro se realiza antes de 34 semanas en caso de sufrimiento fetal o fracaso de la transfusin fetal. El trmino mnimo de extraccin fetal depende de los equipos y hay que discutirlo con los padres; lo ideal es alcanzar por lo menos 30 SA para reducir los riesgos de mortalidad y morbilidad posnatales. Si se prev el principio de una extraccin fetal prematura, es necesario realizar una corticoterapia de maduracin pulmonar. El tratamiento se prev en cuanto el riesgo parece inminente. Despus de las 34 SA, se tiende a prever el nacimiento si el riesgo fetal es elevado. El modo de nacimiento (provocado o por cesrea) depende del supuesto nivel de gravedad de la aloinmunizacin, de los signos de mala tolerancia fetal y de las condiciones cervicales. En todos los casos, hay que prever el nacimiento en un centro especializado, cuyo nivel de atencin est adaptado a la enfermedad del nio. Los resultados del tratamiento por exanguinotransfusiones fetales son satisfactorios: en las formas anmicas puras, el 95% los nios est sano y en las formas con anasarcas, el 7% est sano, segn Poissonnier [3].

La fototerapia convencional constituye el tratamiento de primera intencin de la ictericia neonatal: consiste en someter el recin nacido ictrico a la accin de rayos ultravioletas que oxidan la bilirrubina libre en producto atxico. Si es necesario, se recurre a la fototerapia intensiva continua (irradiacin superior a 2 mW/cm2 en 360). La exanguinotransfusin neonatal en sangre total de 2-3 masas sanguneas se instaura slo en caso de hiperbilirrubinemia masiva pues, a pesar de su gran eficacia (disminucin de ms del 90% de la bilirrubinemia libre), sigue existiendo una mortalidad deplorable, del orden del 1%. El tratamiento de estos nios prematuros, frgiles, anmicos, que incluso padecen de insuficiencia cardaca, requiere un medio de terapia intensiva peditrico pluridisciplinaria. La vigilancia tiene que ser particularmente atenta, incluso cuando han pasado varias semanas: el riesgo de anemia persiste hasta la eliminacin de los anticuerpos maternos (1-4 meses) y se acenta por la depresin fisiolgica posnatal de la eritropoyesis. En las 2 primeras semanas de vida se puede instaurar una anemia grave, poco o nada sintomtica en los primeros das.

Perspectivas para el futuro

[21]

Tratamiento posnatal y atencin en unidad de terapia intensiva peditrica

El objetivo principal de los 5 primeros das es la prevencin de la ictericia nuclear. Debido a su inmadurez funcional heptica, el recin nacido no puede eliminar la gran cantidad de bilirrubina no conjugada y su albmina plasmtica, rpidamente saturada, no puede retener la bilirrubina en el sector vascular. Si no se emprende de inmediato un tratamiento, puede suceder que la bilirrubina libre atraviese la barrera hematoenceflica. La determinacin de la bilirrubina en la sangre del cordn, tras las determinaciones sanguneas diarias, permite seguir la cintica de la hiperbilirrubinemia, que hay que esforzarse por mantener por debajo de 200 mg (340 mol).
Ginecologa-Obstetricia
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La dcada de 1970 se caracteriz por la generalizacin de la profilaxis de la aloinmunizacin Rh D y la dcada de 1980, por la teraputica in utero de la anemia fetal por transfusiones. Recientemente se han realizado progresos notables en varios campos: la prevencin de la aloinmunizacin Rhesus D por la aplicacin de las recomendaciones para la prctica clnica; la atencin de las mujeres aloinmunizadas mediante instrumentos diagnsticos no invasivos (Doppler); la genotipificacin Rh D fetal en el lquido amnitico y en la sangre materna mediante biologa molecular, que permite orientar las acciones de prevencin y de tratamiento en las mujeres portadoras de un feto Rhesus D positivo. Es legtimo esperar en un futuro muy prximo una generalizacin de l genotipificacin Rh D fetal por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre materna, precoz en el embarazo, lo que permite proponer una profilaxis nicamente a las mujeres con un riesgo real de aloinmunizacin. Otra perspectiva de porvenir para la inmunoprofilaxis Rhesus est constituida por las tentativas de sustitucin de las Ig policlonales anti-D por anticuerpos monoclonales humanos anti-D. La elaboracin de anticuerpos monoclonales con capacidades de neutralizacin de los eritrocitos Rh D positivos comparables a las IgRh policlonales es delicada. Se ha puesto a punto una nueva generacin de anticuerpos monoclonales humanos anti-D, con resultados clnicos preliminares prometedores, pero que requieren una evaluacin a gran escala y largo plazo.

Bibliografa
[1] [2] [3] Lobo GA, Nardozza LM, Camano L. Non antiD antibodies in red-cell alloimmunization. Int J Obstet Gynecol 2006;94: 139-40. Branger B, Winer N. pidmiologie de lallo-immunisation anti-D pendant la grossesse. J Gyncol Obstt Biol Reprod 2006;35(suppl1):1S87-1S92. Poissonnier MH, Brossard Y, Souli JC, Maynier M, Larsen M, De Lachaux V, et al. Incompatibilit fto-maternelle rythrocytaire. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Obsttrique, 5-020-A-20, Pdiatrie, 4-002-R-25, 1998 : 12p.

E 5-020-A-20 Aloinmunizacin eritroctica fetomaterna

Wirthner D, Hohlfeld P, Tissot JD. Maladie hmolytique prinatale Physiopathologie. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1998;27:135-43. [5] Cortey A, Brossard Y. Prvention de lallo-immunisation Rhsus D fto-maternelle. Aspects pratiques. J Gyncol Obstt Biol Reprod 2006;35(suppl1):1S123-1S130. [6] Prvention de lallo-immunisation Rhsus D ftomaternelle. Texte des recommandations. J Gyncol Obstt Biol Reprod 2006;35(suppl1):1S131-1S135. [7] DErcole C. Suivi des grossesses allo-immunises. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2007;36(supp1):3-6. [8] Brossard Y. Cytopnies immunes nonatales. Rev Prat 2001; 51:1571-6. [9] Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise Jr. KJ, et al. Non invasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000;342:9-14. [10] Oepkes D, Seaward PG, Vandenbussche FP, Windrim R, Kingdom J, Beyene HH, et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006;355:156-64. [11] Suivi et orientation des femmes enceintes en fonction des situations risque identies. Recommandations pour la pratique clinique. HAS 2007. [12] Gariod S, Brossard Y, Poissonnier MH, Vuillez B, Deutsch V, Jouk PS, et al. Allo-immunisation anti-Kell et grossesse. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2004;33:637-48.

[4]

[13] Mc Kenna DS, Nagaraja HN, OShaugnessy R. Management of pregnancies complicated by anti-Kell isoimmunization. Obstet Gynecol 1999;96:667-73. [14] Collinet P, Subtil D, Puech F, Vaast P. Successful treatment of extremly severe fetal anemia due to Kell alloimmunization. Obstet Gynecol 2002;100:1102-5. [15] Van Dongen H, Klumper FJ, Sikkel E, Vandenbussche FP, Oepkes D. Non invasive tests to predict fetal anemia in Kellallo-immunized pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:341-5. [16] Van Hamelen DJ, Klumper FJ, de Haas M, Meerman RH, Van kamp IL, Oepkes D. Obstetric history and antibody titer in estimating severity of Kell allo-immunization in pregnancy. Obstet Gynecol 2007;109:1093-8. [17] Santiago JC, Ramos-Corpas D, Oyonarte S, Montoya F. Current clinical management of anti-Kell allo-immunization in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol 2008;136:151-4. [18] Hackney DN, Knudtson EJ, Rossi K, Krugh D, OShaughnessy RW. Management of pregnancies comicated by anti-c isoimmunization. Obstet Gynecol 2004;103:24-30. [19] Joy SD, Rossi KQ, Krugh D, OShaughnessy RW. Management of pregnancies complicated by anti E alloimmunization. Obstet Gynecol 2005;105:24-8. [20] Spon CY, Porter AE, Queenan JT. Management of isoimmunization in the presence of multiple maternal antibodies. Am J Obstet Gynecol 2001;185:481-4. [21] Cortey A, Brossard Y, Bliard R, Bourel D. Prvention de lallo-immunisation Rhsus D fto-maternelle. Perspectives. J Gyncol Obstt Biol Reprod 2006;35(suppl1): 1S119-1S122.

C. dErcole (claude.dercole@ap-hm.fr). Service de gyncologie-obsttrique, Hpital Nord, chemin des Bourrelys, 13015 Marseille, France. Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: dErcole C. Allo-immunisation ftomaternelle rythrocytaire. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Obsttrique, 5-020-A-20, 2010.

Disponible en www.em-consulte.com/es
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